JPH0610191B2 - ピロリドン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピロリドン誘導体の製造方法

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JPH0610191B2 JP60064068A JP6406885A JPH0610191B2 JP H0610191 B2 JPH0610191 B2 JP H0610191B2 JP 60064068 A JP60064068 A JP 60064068A JP 6406885 A JP6406885 A JP 6406885A JP H0610191 B2 JPH0610191 B2 JP H0610191B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピロリドン誘導体の製造方法及びその中間体に
関する。更に詳しくは、本発明は4−ヒドロキシ−2−
オキソ−1−ピロリジンアセトアミド(オキシラセタ
ム)及びその誘導体の製造方法並びにその中間体に関
し、この化合物及びその誘導体は各種の病気の結果ダー
メジを受けた人間及び動物の認知作用を回復させる有用
な精神治療用化合物である。
〔従来の技術〕
現在、オキシラセタム及びその誘導体の製造方法はいく
つか存在する。ガンマ−アミノ−ベータ−ヒドロキシ酪
酸から出発する方法は英国特許1588074号に記載され、
保護グリシナミド及びエポキシブタノエイトから出発す
る別の方法はイタリア特許出願19802A/84に記載されて
いる。本発明は経済的に興味あるコストで入手し得る他
の出発原料を用いるオキシラセタム及びそのN−アルキ
ル類似体の別の製造方法を提供するものである。
〔発明の概要〕
本発明による式(1) (式中、YはNR1R2又はORであり、R1及びR2は同一又は
異なるものであって、水素又はC1-3アルキルであり、及
びRはC1-3アルキルである)の4−ヒドロキシ−2−オ
キソ−1−ピロリジン誘導体の製造方法は、式(2) (式中、Xは塩素又は臭素であり、及びYは上記定義の
とおりである)の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式(3) (式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件下で
除去できる水酸基保護基であり、X及びYは上記定義の
とおりである)の化合物とし、該式(3)の化合物をアル
カリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在下に環
化して式(4) (式中Prot及びYは上記定義のとおりである)の化合物
とし、この化合物から酸性条件下でProt基を除去するこ
とを含み、所望により、YがORである生成物を式HNR1R2
(式中、R1及びR2は上記定義のとおりである)のアミン
と反応させてもよい。
塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去されうる水
酸基保護基は知られており、例えばT.W.Greene著「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」(John Wiley
1981年刊)の第14頁以降に記載されたエーテル基
など、一般的なテキストブックに記載されている。この
保護基は環化反応をさまたげる程大きくてはならない。
Protがトリメチルシリルである式(3)の化合物は容易に
環化し得ないことがわかり、これは保護基がカルビノー
ル基に隣接する炭素原子を求核攻撃から守るために起る
立体的障害によると考えられる。好ましいProtはテトラ
ヒドロピラニル又はアルファ−エトキシエチルであり、
特にテトラヒドロピラニルが好ましい。
テトラヒドロピラニル誘導体はジヒドロピランとの反応
によって製造され、好ましくはこの反応は、例えばメチ
レンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で酸触媒、好ましくはピ
リジンパラ−トルエンスルホネイト(PPTS)の存在下に
室温で実施される。他の酸触媒の例は、P−トルエンス
ルホン酸、硫酸、ホスホリルクロライド及びポリリン酸
である。PPTSを使用する場合、その量は化合物(2)に対
して10モル%が好ましい。好ましくは約1.0〜1.5モ
ル当量のジハイドロピランを使用する。
好ましくは、YはNR1R2であり、好ましくはR及びR
は共に水素である。
YがORの場合、これは好ましくは-OC2H5である。
好ましくは、非求核性強塩基は水素化ナトリウム又はt
−ブトキシカリウムである。好ましくは、環化反応は、
例えばテトラヒドロフラン(THF)、トルエン、塩化メ
チレン(CH2CL2)又はジオキサンのような適当な溶媒中
で、−10℃〜+30℃、好ましくは約0℃、で実施す
る。
アルキル4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン
誘導体(4)は、例えばエタノール、メタノール、イソプ
ロパノール又は水などの溶媒中にて、酸性触媒の存在下
に、例えば20〜70℃に加熱することにより脱保護さ
れる。好ましくは、酸性触媒はピリジンP−トルエンス
ルホネイト(PPTS)、P−トルエンスルホン酸、塩酸又
は硫酸である。
アルキル4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジン
誘導体((4)Y=OR)は、例えば水、メタノール又はエ
タノールのような溶媒中で、−10℃〜+50℃で、ア
ミンHNR1R2でのアミン分解によりYがNR1R2である式(4)
の化合物に転化できる。
式(2)及び(3)の化合物は新規であり、本発明の重要な一
部でもある。
式(2)の化合物は式(6)の化合物の還元により製造でき
る。
好適な還元剤は水素化物である。好ましい還元剤はナト
リウムボロハイドライド(NaBH4)である。好ましく
は、この還元は、例えばジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、2−メトキシエタノール、
エタノール、メタノール、イソプロパノール又は水のよ
うな溶媒中において、−10℃〜+30℃、好ましくは
約0℃で実施される。
式(6)の化合物はガンマ−ブロモアセトアセチルブロマ
イド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドと式
(7)のグリシン誘導体との反応により製造できる: NH2CH2COY (7) (式中、YはNR1R2又はORであり、RはC1〜3アルキルで
ある)。
好ましくは、この反応は、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒
中にて、無水条件下で−78℃/+10℃、好ましくは−
50℃〜−20℃の低温で実施する。好ましくは、ブロ
モアセトアセチルブロマイド又はクロロアセトアセチル
クロライドはジケトンを臭素又は塩素とその場で反応さ
せることにより製造される。好ましくは、ハロゲンは溶
媒に溶かしたジケトンに溶液として又はガスのバブリン
グとして添加し、その後有機又は無機塩基の存在下にグ
リシンエステル又は式(7)のアミンを添加する。グリシ
ンエステルを使用する場合、その塩、例えば塩酸塩、の
ひとつからその場で解離されるものが好ましい。いずれ
かを過剰に使用できても、等モル量の反応体を使用する
ことが好ましい。
式(1),(2),(3)及び(4)の化合物は少なくともひとつの
chiral炭素原子を有し、例えばProtがテトラヒドロピラ
ニルである式(3)及び(4)の化合物は2個のchiral炭素原
子を有する。本発明は上記した化合物のラセミ混合物、
各光学異性体及びジアステロ異性体混合物に関する。
〔実施例〕
以下の実施例は本発明を限定するものではない。
実施例1 メチル2−(4−ブロモ−3−オキソブタナミド)アセ
テイト 4.8mのジケトンを30mのメチレンクロライドに
溶解した。溶液を−50℃に冷却し、20mのメチレン
クロライドに溶解した3.24m臭素の溶液を30分で
滴下した。この混合物を雰囲気温度で2時間攪拌した。
−40℃で、20gのNa2CO3微粉末及び7.9gのグリシ
ンメチルエステルハイドロクロライドの混合物を加え
た。90分攪拌し、混合物を雰囲気温度に戻した。塩を
過して、液を雰囲気温度で真空中で濃縮した。残留
油をシリカ上にて酢酸エチルで溶離するクロマトグラフ
ィにより精製した。所望の化合物は融点76〜77℃の
白色粉末として得られた。
実施例2 メチル2−(4−ブロモ−3−ヒドロキシブタナミド)
アセテイト 1.5gのメチル2−(4−ブロモ−3−オキソブタナミ
ド)アセテイトを15mのジメトキシエタンに溶解し
た。溶液を0℃に冷却し、60mgのNaBH4を加えた。5
分後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカ上にて酢酸
エチルでのクロマトグラフにより溶離した。標記の化合
物が融点60〜61℃の白色粉末として得られた。
実施例3 メチル2−(4−ブロモ−3−ヒドロキシブタナミド)
アセテイト 0.76mのジケテンを3.5mのメチレンクロライド
に溶解した。溶液を−30℃に冷却し、3.5mのメチ
レンクロライドに溶解した0.5mの臭素の溶液をゆっ
くり滴下し、その後−30℃で10分間攪拌を続けた。
この溶液を、2.8mのトリエチルアミンを含む20m
のメチレンクロライド中に1.25gのグリシンメチル
エステルハイドロクロライドを懸濁させて製造した溶液
に滴下し、−30℃に冷却しつつ30分間攪拌した。攪
拌を続けながら温度を室温に戻した。過及び雰囲気温
度での真空蒸発の後、残留油を20mエタノールに溶
解し、0℃に冷却し、100mgのNaBH4で処理した。5
分後、過剰の水素化物を希酸で分解し、エタノールを蒸
発させ、残留物を酢酸エチルで取り上げた;この溶液を
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカ上で酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィにより精製した。標記の
化合物が融点60〜61℃の白色粉末として得られた。
実施例4 エチル2−(4−ブロモ−3−ヒドロキシブタナミド)
アセテイト 1.4gのグリシンエチルエステルハイドロクロライドを
用いて上記の通り実施した。融点59〜61℃の白色粉
末が得られた。
実施例5 メチル2−(4−ブロモ−3−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)ブタナミド)アセテイト 50mのメチレンクロライド中の300mgのメチル2
−(4−ブロモ−3−ヒドロキシブタナミド)アセテイ
トの溶液に30mgのピリジニウムP−トルエンスルフォ
ネイト及び1mのジヒドロピランを添加した。雰囲気
温度で20時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物をシリカ上でエーテルで溶離するクロマトグラフィに
より精製した。無色の油が得られた(92%)、Rf0.3
3(シリカゲルのプレート、厚さ0.25、溶離剤ジエチ
ルエーテル)。
実施例6 エチル2−(4−ブロモ−3−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)ブタナミド)アセテイト 30mのメチレンクロライド中の1gのエチル2−
(4−ブロモ−3−ヒドロキシブタナミド)アセテイト
の溶液に100mgのピリジニウムP−トルエンスルホネ
イト及び1mのジヒドロピランを添加した。雰囲気温
度で3時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて残留物をシリ
カ上にてエーテルで溶離した。青味がかった麦わら色の
油が得られた(91%)、Rf0.5(シリカゲルのプレー
ト、厚さ0.25mm、溶離剤酢酸エチル)。
実施例7 エチル2−(4−クロロ−3−オキソブタナミド)アセ
テイト 5.08mのジケテンを40mのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−30℃に冷却し、その中に塩素を1時間通
した。その後、18.6mのトリエチルアミンを含む1
60mのメチレンクロライド中に9.30gのグリシン
エチルエステルハイドロクロライドを懸濁した溶液を一
緒にし、混合物を30分間攪拌して−30℃に冷却し
た。攪拌を30分間続け、溶媒を真空蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に取り入れた。塩を別し、溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカ上にて酢酸エチルで溶離した。化
合物は融点96〜97℃の白色粉末として得られた。
実施例8 エチル2−(4−クロロ−3−ヒドロキシブタナミド)
アセテイト 5.08mのジケテンを40mのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−30℃に冷却し、その中に塩素を90分間
通した。その後、この溶液を前記実施例のように製造し
た160mCH2Cl2中のグリシンエチルエステル溶液中
に滴下した。30分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物を酢酸エチル中に取り入れ、塩を別した。溶媒を蒸
発させ、油状残留物を15mのエタノールに溶解し、
氷中で冷却し、1.26gのNaBH4を少量づつ加えた。3
0分後に希塩酸を数滴加え、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル中に取り入れ、塩水で洗浄して乾燥した。溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカ上において酢酸エチルで
溶離した。融点53〜54℃の白色粉末が得られた。
実施例9 エチル2−(4−クロロ−3−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)ブタナミド)アセテイト 1gのエチル2−(4−クロロ−3−ヒドロキシブタナ
ミド)アセテイトを10mのCH2Cl2に溶解した。10
0gのピリジンP−トルエンスルホネイト及び0.5m
のジヒドロピランを加えた。混合物を7時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶離した。無色
の油が得られた、Rf0.5(シリカゲルのプレート、厚さ
0.25mm、溶離剤酢酸エチル。) 実施例10 エチル2−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−2−イ
ル)−1−ピロリジンアセテイト 20mのテトラヒドロフランに150mgのNaHを懸濁
させ、混合物を氷中で冷却した。この懸濁液に、30m
のテトラヒドロフラン中の2.5gのエチル2−(4−
ブロモ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
ブタナミド)アセテイトの溶液を加えた。混合物を40
分間攪拌し、10mの水中の1mの酢酸の溶液中に
0℃で攪拌しながら注ぎ入れた。溶液をエーテルで抽出
し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルを用
いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製した。無
色の油が得られた、Rf0.32(シリカゲルのプレート、
厚さ0.25mm、溶離剤酢酸エチル)。
実施例11 エチル2−オキソ−4−(テトラヒドロピラン−2−イ
ル)−1−ピロリジンアセテイト 2.24gのエチル2−(4−クロロ−3−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)ブタナミド)アセテイトを
使用して、前記の方法を実施し、無色の油を得た、Rf0.
32(シリカゲルのプレート、厚さ0.25mm、溶離剤酢
酸エチル)。
実施例12 エチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンア
セテイト 0.16gのエチル2−オキソ−4−(テトラヒドロピラ
ン−2−イル)−1−ピロリジンアセテイトの溶液を、
16mgのピリジニウムP−トルエンスルホネイトを含む
15mのエタノールに溶解した。混合物を35℃で4
時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残留物をシリカ上
でクロマトグラフ処理した。無色の油が得られた(62
%)。
実施例13 4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−ピロリジンアセタミ
ド 実施例12で得られた7.1gのエチル4−ヒドロキシ−
2−オキソ−1−ピロリジンアセテイトの7.1mアン
モニア溶液(d25=0.90)を雰囲気温度で15時間攪拌
した。その後、140mのアセトンで希釈し、沈澱した
ガムが白色結晶に固定化するまで攪拌した。真空過
し、乾燥して、融点160〜162℃の4−ヒドロキシ
−2−オキソ−1−ピロリジンアセタミドを得た。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(1) (式中、YはNR又はORであり、R及びR
    は同一又は異なるものであって、水素又はC1-3アルキ
    ルであり、及びRはC1-3アルキルである)の化合物の
    製造方法において; 式(2) (式中、Xは塩素又は臭素であり、及びYは上記定義の
    とおりである)の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
    であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式
    (3) (式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件
    下で除去できる水酸基保護基であり、X及びYは上記定
    義のとおりである)の化合物とし、該式(3)の化合物
    をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
    下に環化して式(4) (式中、Prot及びYは上記定義のとおりである)の
    化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
    望によりYがORである生成物を式HNRのアミ
    ンと反応させることを含む、上記式(1)の化合物の製
    造方法。
  2. 【請求項2】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリウ
    ムt−ブトキシドである、特許請求の範囲第1項に記載
    の方法。
  3. 【請求項3】上記Protがテトラヒドロピラニル又は
    アルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第1
    項又は第2項に記載の方法。
  4. 【請求項4】上記YがNRであって、R及びR
    がともに水素である、特許請求の範囲第1項ないし第
    3項のいずれか1項に記載の方法。
  5. 【請求項5】上記Yが−OCである、特許請求の
    範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の方法。
  6. 【請求項6】式(1) (式中、YはNR又はORであり、R及びR
    は同一又は異なるものであって、水素又はC1-3アルキ
    ルであり、及びRはC1-3アルキルである)の化合物の
    製造方法において; 式(6) (式中、YはNR又はORであり、R及びR
    は同一又は異なるものであって、水素又はC1-3アルキ
    ルであり、及びRはC1-3アルキルであり、及びXは塩
    素又は臭素である)の化合物を還元することにより式
    (2) (式中、Xは塩素又は臭素であり、及びYは上記定義の
    とおりである)の化合物とし、該式(2)の化合物の水
    酸基を塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去でき
    る保護基で保護して式(3) (式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件
    下で除去できる水酸基保護基であり、X及びYは上記定
    義のとおりである)の化合物とし、該式(3)の化合物
    をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
    下に環化して式(4) (式中、Prot及びYは上記定義のとおりである)の
    化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
    望によりYがORである生成物を式HNRのアミ
    ンと反応させることを含む、上記式(1)の化合物の製
    造方法。
  7. 【請求項7】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリウ
    ムt−ブトキシドである、特許請求の範囲第6項に記載
    の方法。
  8. 【請求項8】上記Protがテトラヒドロピラニル又は
    アルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第6
    項又は第7項に記載の方法。
  9. 【請求項9】上記YがNRであって、R及びR
    がともに水素である、特許請求の範囲第6項ないし第
    8項のいずれか1項に記載の方法。
  10. 【請求項10】上記Yが−OCである、特許請求
    の範囲第6項ないし第8項のいずれか1項に記載の方
    法。
  11. 【請求項11】式(1) (式中、YはNR又はORであり、R及びR
    は同一又は異なるものであって、水素又はC1-3アルキ
    ルであり、及びRはC1-3アルキルである)の化合物の
    製造方法において; ガンマ−ブロモアセトアセチルブロミド又はガンマ−ク
    ロロアセトアセチルクロライドと式(7) NHCHCOY (7) (式中、YはNR又はORであり、R又はR
    は同一又は異なるもので、水素又はC1-3アルキルであ
    り、及びRはC1-3アルキルである)のグリシン誘導体
    の反応により式(6) (式中、YはNR又はORであり、R及びR
    は同一又は異なるものであって、水素又はC1-3アルキ
    ルであり、及びRはC1-3アルキルであり、及びXは塩
    素又は臭素である)の化合物を形成させ、該式(6)の
    化合物を還元することにより式(2) (式中、Xは塩素又は臭素であり、及びYは上記定義の
    とおりである)の化合物とし、該式(2)の化合物の水
    酸基を塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去でき
    る保護基で保護して式(3) (式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件
    下で除去できる水酸基保護基であり、X及びYは上記定
    義のとおりである)の化合物とし、該式(3)の化合物
    をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
    下に環化して式(4) (式中、Prot及びYは上記定義のとおりである)の
    化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
    望によりYがORである生成物を式HNRのアミ
    ンと反応させることを含む、上記式(1)の化合物の製
    造方法。
  12. 【請求項12】上記ガンマ−ブロモアセトアセチルブロ
    ミド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドはジ
    ケトンと臭素又は塩素の反応によりその場で形成され
    る、特許請求の範囲第11項に記載の方法。
  13. 【請求項13】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリ
    ウムt−ブトキシドである、特許請求の範囲第11項又
    は第12項に記載の方法。
  14. 【請求項14】上記Protがテトラヒドロピラニル又
    はアルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第
    11項ないし第13項のいずれか1項に記載の方法。
  15. 【請求項15】上記YがNRであって、R及び
    がともに水素である、特許請求の範囲第11項ない
    し第14項のいずれか1項に記載の方法。
  16. 【請求項16】上記Yが−OCである、特許請求
    の範囲第11項ないし第14項のいずれか1項に記載の
    方法。
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