PT80202B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidona - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
0 presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados da pirrolidona e intermediários destes prodju tos. 0 presente invento refere-se, particularmente, ao processo e intermediários para preparar 2-(2-oxo-4-hidroxipirrolidino)acetamida (oxiracetam) e seus N-derivados que são compostos psicotrópicos que restabelecem a função cognitiva, nos animais e no homem, que foi lesada em consequência de várias patologias.
Presentemente, existem vários processo para a preparação da oxiracetam e seus análogos. E descrito, na Patente Britânica 1 588 074, um processo que parte do ácido gama-amino-beta-hidroxibutírico e um outro processo que parte de uma glicinamidá protegida e um epoxibutanoato é descrito no Pedido da Patente Italiana nS. 19802 A/84. 0 objectivo do presente
invento ê fornecer um processo alternativo para a preparação do oxiracetam e seus N-alquil análogos usando diferentes materiais de partida que estão comercialmente à disposição a custos economicamente interessantes.
De acordo com um dos aspectos do presente invento nós fornecemos o processo para a preparação de derivados da 2-oxo-4-hidroxipirrolidina de estrutura (l),
12 17
na qual Y é NR R ou OR, em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo e R é alquilo
que compreende a protecção do grupo hidroxílico de um composto de estrutura (2),
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CASE 47 ISF
3H0
CH,
:h2x
CO
(2)
NHCH2C0Y
,1„2
na qual X é cloro ou bromo e Y ê NR R ou OR em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo C^ 3 e R é alquilo C^ com um grupo protector que é estável sob condições básicas e removível sob condições ácidas, para dar o composto de estrutura (3),
Prot-0
CH ch2x
CHO I 2 CQ
I
NHCH2C0Y
(3)
na qual Prot é um grupo protector de hidroxi que é estável sob condições básicas e removível sob condições ácidas; a cicliza ção do composto de estrutura (3) na presença de uma base nõo-nucleéfila, forte, formada a partir de um metal alcalino, para dar um composto de estrutura (4),
(4)
na qual Prot é um grupo protector de hidroxi que é estável sob 1 ?
condições básicas e removível sob condições ácidas e Y é -NR R ou OR; e a remoção do grupo Prot sob condições ácidas e em opção a reacção dos produtos em que Y é OR com uma amina de fórmula HNR1R2.
Os grupos protectores de hidroxi que são estáveis sob condições básicas e removíveis sob condições ácidas são qe
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CASE 47 ISF
ralmente conhecidos na arte e são descritos em livros de texto correntes, como por exemplo, vários grupos éter são descritos nas pag, 14 e segs. em "Protective Groups in Organic Chemistry" editado por T.W. Greene, John Wiley, 1981. De modo a não impedir a reacção de ciclização, o grupo protector escolhido não pode ser estereoquimicamente volumoso. Nós encontrá mos que o composto de estrutura (3), em que Prot ê trimetilsililo, não ê facilmente ciclizável e pensamos que isto é devido, provavelmente, ao impedimento estereoquímico desfavorável, caju sado pelo grupo protector, que protege, os átomos de carbono adjacentes ao grupo carbinol, do ataque necleófilo. Prot é de preferência, tetra-hidropiranilo ou CA-etoxietil, com particii lar preferência para o tetra-hidropiranilo.
Os derivados de tetra-hidropiranilo são preparados por reacção com di-hidropirano e esta reacção é, de preferência, realizada à temperatura ambiente, com um solvente escolhi do de entre cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, tolueno, benzeno, etc. e na presença de um catalisador ác_i do, de preferência para-tolueno-sulfonato de piridina (PPTS). Exemplos de outros catalisadores ácidos são, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido sulfúrico, cloreto de fosforilo e ácido pol_i fosfórico. Quando é usado PPTS, a quantidade de PPTS a usar é de 10% relativamente ao composto (2), numa hase molar. Usa-se de preferência, 1,0 a 1,5 equivalentes-molar de di-hidropirano.
cia ambos hidrogénio.
Quando Y é 0R é, de preferência, -OC2H5.
A base não-nucleófila forte é, de preferência, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio. A reacção de ciclização é, preferentemente realizada a uma temperatura de -10SC a + 30SC, de preferência a cerca de OSC, num solvente adequado co mo por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), tolueno, cloreto de metileno (CF^C^) pu dioxano.
Os derivados alquilo da 2-oxo-4-hidroxipirrolidina,
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5 *·
(4), podem ser desprotegidos por aquecimento, p.e. a 202 - 702C num solvente adequado como por exemplo, etanol, metanol, isopro panol ou água, na presença de um catalisador ácido. 0 catalisador ácido é, de preferência, p-tolueno-sulfonato de piridina (PPTS), ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
Os 2-(2-oxo-4-hidroxipirrolidino)acetatos de alquilo
((4) Y = 0R) podem ser convertidos, em compostos de estrutura
Σ 2 12
(4) em que Y ê NR R , por aminação com uma amina HNR R num solvente tal como água, metanol ou etanol, a uma temperatura entre -102C e +50SC.
Os compostos (2) e (3) são novos e constituem um aspe_ç to importante deste invento.
0 composto de estrutura (2) pode ser preparado por re dução de um composto de estrutura (6)
xch2cch2conhch2coy (6)
Os agentes redutores adequados são os da classe dos hidretos. 0 agente redutor é, de preferência, boro-hidreto de sódio (NaBH^). A redução é, preferentemente, realizada a uma temperatura entre -102 e +302C, de preferência cerca de Q2C, num solvente seleccionado, por exemplo, de entre dimetoxi-etano, tetra-hidrofurano, éter etílico, 2-metoxi-etanol, etanol, metanol, isopropanol ou água.
Os compostos de estrutura (6) podem ser preparados por reacção do brometo de gama-bromoacetoacetilo ou cloreto de gama-cloroacetoacetilo com um derivado da glicina, de estrutura (7),
NH2CH2C0Y (7)
12 1
na qual Y é NR R ou 0R em que R é alquilo A reacção é,
de preferência, realizada a baixas temperaturas, entre -7820 e
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CASE 47 ISF
-6-
+102C, preferentemente de -502C a -202C, sob condições anidras num solvente seleccionado de entre cloreto de metileno, cloro fórmio, tetra-hidrofurano ou tolueno.
0 brometo de bromoacetoacetilo ou o cloreto de cloroacetoacetilo são, preferivelmente, preparados in situ por reaç ção do diceteno com bromo ou cloro. 0 halogénio é, de preferência, adicionado, ao diceteno, dissolvido num solvente, quer como solução quer fazendo-o borbulhar como um gâs, adicionand_q -se, então, o éster ou amida da glicina de estrutura (7) na pre sença de uma base orgânica ou inorgânica. Quando se usa um és, ter da glicina ele é, preferivelmente, libertado em situ, de um dos seus sais, p.e. o cloridrato. Usa-se, de preferência uma razão equimolar, de reagentes, embora também seja possível usar um excesso de um ou de outro.
Dever-se-á ter em consideração que os compostos de es, trutura (l), (2), (3) e (4) têm pelo menos um átomo de carbono quiral e quando, por exemplo, Prot é tetra-hidropiranilo, os compostos de estrutura (3) e (4) têm dois átomos de carbono quirais. Este invento refere-se a misturas racêmicas e a isjfi meros épticos resolvidos e misturas de diastereômeros dos com postos descritos.
Os Exemplos que se seguem, ilustram o invento, mas não o limitam.
Exemplo 1
2-(3-oxo-4-bromobutanamido)acetato de metilo
Dissolveu-se 4,8 ml de diceteno em 30 ml de cloreto de metileno. A solução é arrefecida até -502C e adiciona-se-lhe, gota a gota, uma solução de 3,24 ml de bromo dissolvidos em 20 ml de cloreto de metileno, durante 30 min. A mistjj ra ê deixada em agitação durante 2 h à temperatura ambiente. Quando se atingem os -402C adiciona-se, de uma vez, uma mistu ra íntima de 20 g de Na2C03, moído muito fino, e 7,9 g de hidrocloreto de ester de metil glicina. A agitação é continuada
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-7durante 90 min. deixando que a mistura retome a temperatura ambiente. 0 sal é rapidamente filtrado, o filtrado é concentrado no vácuo, à temperatura ambiente. 0 óleo residual é pu. rificado por cromatografia em sílica, eluíndo com acetato de etilo. 0 composto desejado é obtido sob a forma de um pó braji co, p.f. 76-779C.
Exemplo 2
2-(3-hidroxi-4-bromobutanamido)acetato de metilo
Dissolvem-se 1,5 g de 2-(3~oxo-4-bromobutanamido)ace tato de metilo em 15 ml de dimetóxietano. A solução é arrefe cida até 02C e adicionam-se 60 mg de NaBH^. Após 5 min., o sol. vente é evaporado no vácuo e o residuo cromatografado em silica, eluindo com acetato de etilo. 0 composto em título é obti do como um pó branco, p.f. 60-612C.
Exemplo 3
2-(3-hldróxi-4-bromobutanamido)acetato de metilo
Dissolvem-se 0,76 ml de diceteno em 3,5 ml de cloreto de metileno. A solução é arrefecida atê -3Q2C e é lhe adjÍ cionada lentamente, gota a gota, uma solução de 0,5 ml de bro mo em 3,5 ml de cloreto de metileno, após o que se continua a agitação durante 10 min., a -302C. Esta solução é rapidamente adicionada, gota a gota, a uma solução de ester de metil glicina, preparada por suspensão de 1,25 g de hidrocloreto de éster de metil glicina em 20 ml de cloreto de metileno contejg do 2,8 ml de trietilamina, agitando durante 30 min. e arrefecendo atê -302C. Continuando a agitar permite-se que a solução volte à temperatura ambiente. Após filtração e evaporação no vácuo, à temperatura ambiente, o óleo residual á dissolvido em 20 ml de etanol, arrefecido a 02C e tratado com 100 mg de NaBH^. Após 5 min., o hidreto em excesso é destruído com ácido diluído, o etanol é evaporado e o resíduo recupera-se ao acetato de etilo? a solução é lavada com água de sal63 607
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-8-
moura, seca, evaporada e purificada por cromatografia em sili. ca, eluíndo com acetato de etilo. 0 composto em título é obtido sob a forma de um pó branco, p.f. 60-619C.
Exemplo 4
2-.(3-hidróxi-4-bromobutanamido)acetato de etilo
Procede como descrito acima, usando 1,4 g de hidrocloreto de éster de etil glicina obtém-se um pó branco, p.f. 59-61BC.
Exemplo 5
2-(3-( tetra-hidropirano-2-ilóxi)-4-bromobutanamido)acetato de
metilo
São adicionados, a uma solução de 300 mg de 2-(3-hidróxi-4-bromobutanamido)acetato de metilo em 50 ml de cloreto de metileno, 30 mg de p-tolueno-sulfonato de piridina e 1 ml de di-hidropirano. Após agitação durante 20 h, à temperatura ambiente, o solvente é evaporado no vácuo e o resíduo cromato grafado em silica eluíndo com éter. E obtido um óleo incolor (92%), Rp 0,33 (placas de silica gel, espessura 0,25 mm, eluente éter dietílico).
Exemplo 6
2-(3-(tetra-hidropiraηο-2-ilóxi)-4-bromobutanamido)acetato de
etilo
São adicionados, a uma solução de 1 g de 2-(3-hidroxi-4-bromobutanamido)acetato de etilo em 30 ml de cloreto de metileno, 100 mg de p-tolueno-sulfonato de piridina e 1 ml de di-hidropirano. A agitação é contínua durante 3 h, à tempera tura ambiente, o solvente ê evaporado no vácuo e o resíduo cromatografado em silica, eluíndo com éter. E obtido um óleo cor de palha clara (91%), R^ 0,5 (placas de silica gel, espejs sura 0,25 mm, eluente acetato de etilo).
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-9-
Exemplo 7
2-(3-oxo-4-clorobutanamido)acetato de etilo
Dissolvem-se 5,08 ml de diceteno em 40 ml de CF^Cl^.
A solução é arrefecida até -30SC e passa-se cloro através dela durante 1 h. A solução é, então, rapidamente adicionada, gota a gota, a uma solução de éster de metil glicina, prepara da por suspensão de 9,30 g de hidrocloreto de éster de metil glicina em 160 ml de cloreto de metileno contendo 18,6 ml de trietilamina, sendo a mistura agitada durante 30 min. e arrefecida até -30SC, Continua-se a agitação por 30 minutos, o solvente é evaporado no vácuo, e o resíduo recuperado em acetato de etilo. Os sais são separados por filtração, o solveri te é evaporado e o resíduo cromatografado em silica, eluído com acetato de etilo. 0 composto é obtido sob a forma de um pé branco, p.f. 96-97SC.
Exemplo 8
2-(3-hidroxi-4-clorobutanarnido)acetato de etilo
Dissolvem-se 5,08 ml de diceteno em 40 ml de CF^Cl^.
A solução é arrefecida até -30SC e passa-se cloro através dela durante 90 min.. A solução é, então, rapidamente adiciona
t
da, gota a gota, a uma solução de ester de metil glicina em 160 ml preparada corno no exemplo precedente. Após agi
tação durante 30 min., o solvente é evaporado no vácuo, o resí. duo ê recuperado com acetato de etilo e os sais são, separados por filtração. 0 solvente ê evaporado, o resíduo oleoso é dis solvido em 150 ml de etanol, arrefecido em gelo, e são adicio nadas, em porçães, 1,26 g de NaBH^. Apés 30 min., são adicio, nadas algumas gotas de ácido clorídrico diluído, o solvente é evaporado, o resíduo ê recuperado com acetato de etilo, lavado com água de salmoura seco. 0 solvente ê evaporado e o resJL duo cromatografado em silica, eluindo com acetato de etilo. 0 composto é obtido sob a forma de um pé branco, p.f. 53-54SC.
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-10-
Exemplo 9
2-(3-(2-il6xi-tetra-hidropirano)-4-clorobutanamido)acetato de
etilo
Dissolve-se 1 g de 2-(3-hidróxi-4-clorobutanamido)ace tato de etilo em 10 ml de Ch^C^. Adicionam-se 100 mg de p-tolueno-sulfonato de piridina e 0,5 ml de di-hidropirano. A mistura ê agitada durante 7 h* 0 solvente ê evaporado e o re síduo cromatografado, eluíndo com acetato de etilo. Obtém-se um éleo incolor, R^ 0,5 (placas de silica gel, espessura 0,25 mm, eluente acetato de etilo).
Exemplo 10
2-(2-oxo-4-(2-ilo-tetra-hidropirano)pirrolidinaÍ)acetato de etil
Suspendem-se 150 mg de NaH em 20 ml de tetra-hidrofΌ rano e a mistura é arrefecida em gelo. A esta suspensão é adicionada uma solução de 2,5 g de 2-(3-(2-ilõxi-tetra-hidropirano)-4-bromobutanamido)acetato de etilo em 30 ml de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante 40 min., então dejs peja-se com agitação numa solução de 1 ml de ácido acético em 10 ml de água, a 02C. A solução é extratada com éter, a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO^, depois lavada com água de salmoura, seca e evaporada. 0 Óleo cru obtido é purificado por cromatografia em silica, eluindo com acetato de etilo. Obtém-se um éleo incolor, R^ 0,32 (placas de silica gel, espessura 0,25 mm, eluente acetato de etilo).
Exemplo 11
2-(2-oxo-4-(2-il-tetra-hidropÍrano)pirrolidino)acetato de
etilo
Procedendo como anteriormente descrito e usando 2,24 g de 2-(3-(2-ilóxi-tetra-hidropirano)-4-clorobutanamido)aceta to de etilo obtém-se um éleo incolor, Rp 0,32 (placas de sili. ca gel, espessura 0,25 mm, eluente acetato de etilo).
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Exemplo 12
2-(2-oxo-4-hidroxipirrolidino)acetato de etilo
Dissolve-se uma solução de 0,16 g de 2-(2-oxo-4-(2-ilo-tetra-hidropirano)pirrolidino)acetato de etilo em 5 ml de etanol contendo 16 mg de p-tolueno-sulfonato de piridina.
A mistura ê aquecida 4 h a 35SC, o etanol é evaporado e o resíduo cromatografado em silica. Obtêm-se o composto sob a fo_r ma de um óleo incolor (62%).
Exemplo 13
2-(2-oxo-4-hidroxipirrolidino)acetamida
Agita-se uma solução de 7,1 g de 2-(2-oxo-4-hidroxipirrolidino)acetato de etilo, obtido no Exemplo 12, em 7,1 ml de solução de amónia (d25=0,90), durante 15 h, à temperatura ambiente. Dilui-se, então, com 140 ml de acetona e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, até que a goma que precipi. ta solidifique em cristais brancos. Após filtração no vácuo e secagem, obtém-se o 2-(2-oxo-4~hidroxipirrolidino)acetamida, p.f. 160-162SC.
Claims (2)
1 - Processo para preparação de um composto de estru
tura (1),
12 12
na qual Y é NR R ou OR em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo C^ que compreende: a protecção do grupo hidroxílico de um composto de estrutura (2),
63 607
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-12H0
CH
ch2x
ΐΗ2
Í0
(2)
NHCH2C0Y
em que X ê cloro ou bromo e Y é definido como acima, com um grupo protector que ê estável sob condições básicas e removi vel sob condições ácidas, para dar um composto de estrutura
(3),
Prot-o
\
CH -
CO (3)
I
NHCH2C0Y
na qual Prot ê um grupo protector de hidróxi que é estável sob condições básicas e removível sob condições ácidas; a ciç lização do composto de estrutura (3) na presença de uma base forte não-nucleófila formada a partir de um metal alcalino, para dar o composto de estrutura (4),
(4)
na qual Prot ê um grupo protector de hidróxi que ó estável sob
condições básicas e removível sob condições ácidas e Y é 1 2
-NR R ou 0R; e a remoção do grupo Prot sob condições ácidas e em opção a reacção do produto, em que Y é QR, com uma amina de fórmula HNR1R2.
2 - Processo, de acordo com a reivindicação 1, no
-1363 607
CASE 47 ISF
qual a base forte é hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio.
3 - Processo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qual Prot á tetrahidropiranilo ou alfa-etóxietilo.
4 - Processo, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, no qual Y é, em todos os compostos de estruturas (l), (2), (3) e (4), NrIr^ e R^s R^ são ambos hidrogénio.
5 - Processo, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, no qual Y é -OC^H^ em todos os compostos de es. truturas (l), (2), (3) e (4).
6 - Processo, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5, no qual o composto de estrutura (2) é preparado por redução de um composto de estrutura (6)
0
II
XCH2CCH2C0NHCH2C0Y (6)
12 12
na qual Y é l\IR R ou OR em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo e R é alquilo
Cl-3*
7 - Processo, de acordo com a reivindicação 6, no qual 0 composto de estrutura (ó) é preparado por reacção do brometo de gama-bromoacetoacetil ou cloreto de gama-cloroacetoacetil com um derivado de glicina de estrutura (7)
NH2CH2C0Y (7)
12 12
em que Y é NR R ou OR em que R e R são hidrogénio ou alqui lo e R ê alquilo
8 - Processo, de acordo com a reivindicação 7, no qual 0 brometo de gama-bromoacetoacetil ou 0 cloreto de gama-cloroacetoacetil é preparado in situ por reacção de diceteno com bromo ou cloro.
65 607
CASE 47 ISF
-149 - Processo, para a preparação de um composto de es. trutura (5)
R30
CH
(5)
;h2x
co
NHCH2C0Y
12 12
no qual X é cloro ou bromo, Y ê NR R ou OR em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo
.j e R é alquilo e R^ é hidrogénio ou um grupo prote_ç
tor de hidróxi que é estável sob condições básicas e removível sob condições ácidas.
10 - Processo, de acordo com a reivindicação 9, no qual fP fi, no composto de estrutura (5), hidrogénio ou tetrahidropiranilo e Y ê metoxi ou etóxi.
11 - Processo,de acordo com a reivindicação 10, em que o referido composto é seleccionado entre:
(i) 2-(3-hidroxi-4-bromobutanamido)acetato de metilo ou etilo
(ii) 2-(3-(2-ilóxi-tetra-hidropirano)-4-bromobutanamido)ace tato de metilo ou etilo
(iii) 2-(3-hidróxi-4-clorobutanamido)acetato de etilo
(iv) 2-(3-(2-11óxi-tetra-hidropirano)-4-clorobutanamido)ace tato de etilo
12 - Processo de preparação de um composto de estrutura (ó)
0
xch2cch2conhch2coy
(6)
r
63 607
CASE 47 ISF
-1512 12
na qual X é cloro ou bromo e Y é NR R ou OR em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio ou alquilo
2 e R é alquilo C^
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