HU193749B - Process for preparing pyrrolidone derivatives - Google Patents
Process for preparing pyrrolidone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193749B HU193749B HU851236A HU123685A HU193749B HU 193749 B HU193749 B HU 193749B HU 851236 A HU851236 A HU 851236A HU 123685 A HU123685 A HU 123685A HU 193749 B HU193749 B HU 193749B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- gamma
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány szerinti új eljárással pirrolidonszármazékokat és intermedierjeiket állítjuk elő. Részletesebben a találmány a 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid (oxiracetám) és nitrogénen helyettesített származékainak előállítására és intermedierjeire vonatkozik. Ezek a vegyületek értékes pszichotropikus szerek, amelyek emberben és állatban egyaránt visszaállítják a különböző betegségek által károsított észlelőképességet.
A technika állásából az oxiracetámnak és analogonjainak előállítására ismeretes már néhány eljárás. Ezek közül megemlítjük az 1 588 074 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárást, amely gamma-amino-béta-hidroxi-vajsavból indul ki, míg a 19 802A/84 számú olasz szabadalmi bejelentés szerinti eljárásban glicin-amid és epoxi-vajsavas-észter a kiindulási anyag.
A találmány célja volt olyan alternatív eljárás kidolgozása oxiracetámra és nitrogénen helyettesített analogonjaira, amely az előbbiektől különböző, a kereskedelemben gazdaságosan beszerezhető kiindulási anyagokat használ.
A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű pirrolidonszármazékok, a képletben
Y jelentése -NR'R2 vagy -OR csoport, amelyben —R' és R2 jelentése hidrogénatom —R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, előállítását úgy végezzük, hogy egy (2) általános képletű vegyület, a képletben X jenetése klór-, vagy brómatom,
Y jelentése a fentiekben megadott, hidroxilcsoportját bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoporttal védjük, majd egy kapott (3) általános képletű vegyületet, a képletben Prot jelentése bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoport, alkálifémből képzett valamilyen erős bázis, kivéve nukleofil bázis, jelenlétében egy (4) általános képletű vegyületté ciklizáljuk,— —a képletben Prot és Y jelentése a fentiekben megadott,—majd a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk és kívánt esetben azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben
Y jelentése -OR egy HNR'R2 általános képletű aminnal—a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott—reagáltatjuk.
A bázikus körülmények között stabilis és savas körülmények között eltávolítható védőcsoportok ismertek a technika állásából és szerepelnek kézikönyvekben, így például a különböző éter jellegű csoportok megtalálhatók T.W.Greene „Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley 1981) 14. oldalán. A választott védőcsoport nem lehet túlságosan nagy térkitöltésű, mert megakadályozza a gyűrűzárási reakciót. Ügy találtuk, hogyha a (3) általános képletű vegyületben Prot jelen2 tése trimetil-szilil-csoport, a cikíizáció nem hajtható végre könnyen, valószínűleg azért, mert a védőcsoport által okozott kedvezőtlen térbeli gátlás a nukleofil támadás elől leárnyékolja a karbinolcsoport melletti szénatomot.
A (3) általános képletű vegyületekben Prot jelentése előnyösen tetrahidropiranil vagy etoxi-etil, még előnyösebben tetrahidropiranil-csoport.
A tetrahidropiranil-származékokat dihidropiránnal, előnyösen szobahőmérsékleten, metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, toluol, benzol stb. oldószerek valamelyikében savkatalizátor, előnyösen piridin-p-toluolszulfonát (PPTS), jelenlétében állítjuk elő. Egyéb lehetséges savkatalizátorok a következők: p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforil-klorid és foszforsav. Amennyiben PPTS-t alkalmazunk katalizátorként, ennek mennyisége a (2) általános képletű vbgyület, 10 mól%-a. Az alkalmazott dihidropirán mennyisége elányösén 1,0—1,5 mólekvivalens.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösek azok a (2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése a fentiekben megadott,
Y jelentése -NR'R2 csoport, amelyben —R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
Abban az esetben, ha (2) általános képletű vegyületben
Y jelentése -OR, akkor
R jelentése előnyösen etilcsoport.
Az erős, nem nukleofil bázis előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid. A gyűrűzárási reakciót —10—(-30°C-on, előnyösen 0°C körül valamilyen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), toluolban, metilén-kloridban vagy dioxánban hajtjuk végre.
A (4) általános képletű 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-származékokról, amelyekben Y és Prot jelentése a fentiekkel megegyező, a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet megfelelő Oldószerben például etanolban, metanolban, izo-propanolban vagy vízben, 20— —70°C-on savkatalizátor jelenlétében melegítjük. A savkatalizátor piridin-p-toluolszulfonát (PPTS), p-toluolszulfonsav, sósav vagy kénsav lehet.
Azok a (4) általános képletű 4-hidroxi-2oxo-1-pirrolídin-ecetsav-alkíl-észterek, ame'yek képletében
Y jelentse -OR és
R jelentése a fentiekben megadott, egy HNR'R2 általános képletű aminnal,—a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott--10 és -j-50°C közötti hőmérsékleten vízben, metanolban vagy etanolban végrehajtott aminolízissel olyan (4) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelvnek képletében
Y jelentése -NR'R2 csoport és —R' és R2 jelentése a fentiekben megadott.
A (2) és (3) általános képletü vegyületek,—a képletben X, Y és Prot jelentése a fentiekben megadott—újak.
A (2) általános képletü vegyületet,—a képletben
X és Y jelentése a fentiekben megadott— egy (6) általános képletü vegyület,—a képletben
X és Y jelentése a fentiekben megadott— redukciójával állíthatjuk elő.
A megfelelő redukálószerek a hidridek csoportjába tartoznak. Előnyösen használható redukálószer a nátrium-bórhidrid (NaBHJ. A redukciót 10—30°C közötti, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten, oldószerben, mint például dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, 2-metoxi-etanolban, etanolban. metanolban, izopropanolban vagy vízben végezzük.
A (6) általános képletü vegyületet,—a képletben
X és Y jelentése a fentiekben megadott— gamma-bróm-acetoacetil-b romidnak vagy gamma-klör-acetoacetit-kloridnak és egy (7) általános képletü glicinszármazéknak,—a képletben Y jelentése a fentiekben megadott— —reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót alacsony, —78—(-10°C, előnyösen —50—
--20°C hőmérsékleten, vízmentes körülmények között oldószerben, mint például 'metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy toluolban hajtjuk végre. A bróm-acetoacetil-bromidot, illetve a klór-acetoacetil-kloridot in situ állítjuk elő diketén és bróm, illetve klór reakciójával. A halogént előnyösen pldat vagy gáz formájában adjuk a diketén valamilyen oldószeres oldatához. A reakcióelegyhez ezután valamilyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy (7) általános képletü glicinésztert, vagy amidot,— a képletben
Y jelentése a fentiekben megadott— adunk hozzá. Ha glicin-észtert használunk, akkor azt in situ szabadítjuk föl valamilyen sójából, például hidrokloridjából. A reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de lehetséges valamelyikből felesleget használni.
Az (1), (2), (3) és (4) általános képletü vegyületek legalább egy királis szénatommal rendelkeznek, de ha Prot jelentése tetrahidropiranil-csoport, akkor a (3) és (4) általános képletü vegyületeknek két-két királis szénatomja van. A találmány szerinti eljárással a racém keverékeket, a rezolvált optikai izomereket és a vegyületek diasztereomer keverékeit is előállíthatjuk.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük:
1. példa
2-(4-Bróm-3-oxo-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása
4,8 ml diketént 30 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot —50°C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt, cseppenként 3,24 ml bróm 20 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át kevertetjük. Ezután —40°C-on egyszerre hozzáadjuk 20 g finoman porított nátrium-karbonátnak és 7,9 g glicin-metil-észter-hidrokloridnak a keverékét. A keverést 90 percig folytatjuk. Ezalatt az elegy szobahőmérsékletre melegszik fel. Ekkor a sót gyorsan kiszűrjük, a szűrletet vákuum alkalmazásával szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradék olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot használva, tisztítjuk. A termék fehér porszerű anyag. Olvadáspontja: 76—77°C. Hozam: 12%.
2. példa
2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása
1,5 g 2-(4-Bróm-3-oxo-butiril-amino)-ecetsav-metil-észtert 15 ml dimetoxi-etánban oldunk. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és 60 mg nátrium bórhidridet adunk hozzá. 5 perc múlva az oldószert vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, tisztítjuk. A termék a címszerinti vegyület, fehér porszerű anyag, olvadáspontja: 60—61 °C. Hozam: 66%.
3. példa
2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter előállítása
0,76 ml diketént 3,5 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot —30°C-ra hűtjük és lassan, cseppenként 0,5 ml bróm 3,5 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá. További 10 percen át kevertetjük —30°C-on. Ezt az oldatot gyorsan 1,25 g glicin-metil-észter-hidroklorid 20 ml metilén-kloridos szuszpenziójából 2,8 ml trietil-aminnal előállított glicin-metil-észter oldatához csepegtetjük. Ezután még 30 percig kevertetjük a reakcióelegyet 30°C-on, majd a hőmérsékletet, állandó keverés közben, hagyjuk szobahőfokra felemelkedj. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajat 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 0°C-ra hűtjük és 100 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. 5 perc múlva a hidrid feleslegét híg savval megbontjuk, az etanolt vákuum alkalmazásával ledesztilláljuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerkérit etil-acetátot alkalmazva, tisztítjuk. Ily módon a címszerinti vegyületet kapjuk, fehér por formájában. Olvadáspontja: 60—61 °C. Hozam: 59%.
4. példa
2-(4-Bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter előállítása
A fent ismertetett módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy glicin-metil3
-3193749
-észter helyett 1,4 g glicin-etil-észtert használunk. A termék fehér por. Olvadáspontja: 59—61°C. Hozam: 17%.
5. példa
2-[4-Bróm-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butiril-aminoj-ecetsav-metil-észter előállítása
300 mg 2-(4-bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-metil-észter 50 ml metilén-kloridos oldatához 30 mg piridínium-p-toluolszulfonátot és 1 ml dihidropiránt adunk. A reakcióelegyet 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagél lel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel eluálószerként dietil-észtert használva tisztítjuk. Színtelen olajat nyerünk, melynek 0,25 mm vastagságú szilikagél lemezen R/ értéke = = 0,33 (dietil-éter futtatószerben). Hozam: 92%.
6. példa
2- [4-Bróm-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter előállítása g 2-(4-bróm-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter 30 ml metilén-kloridos oldatához 100 mg piridínium-p-toluolszulfonátot és 1 ml dihidropiránt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A mardékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel eluálószerként dietil-étert használva tisztítjuk. A maradék halvány szalmaszínű olaj, melynek R; értéke szilikagél lemezen 0,5 (etil-acetát futtatószerben). Hozam: 91%.
7. példa
2-(4-Klór-3-oxo-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter előállítása
5,08 ml diketént 40 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot —30°C-ra hűtjük és 1 órán keresztül klórgázt vezetünk keresztül rajta. Ezután ezt az oldatot gyorsan 9,3 g glicin-etil-észter-hidrokloridnak 18,6 ml trietil-amint tartalmazó 160 ml metilén-klorid szuszpenziójából előállított glicin-etil-észter oldatához csepegtetjük, az elegyet 30 percig kevertetjük és —30°C-ra hűtjük. További 30 percig kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel eluálószerként etil-acetátot alkalmazva tisztítjuk. Termékként fehér porszerű anyagot' nyerünk. Olvadáspontja: 96—97°C. Hozam: 4%.
8. példa
2-(4-Klór-3-hidroxi-butiril-amino)-ecetsav-etil-észter előállítása
5,08 ml diketént 40 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot —30°C-ra hűtjük és 90 percen keresztül klórgázt vezetünk keresztül rajta. Ezután ezt az oldatot gyorsan a 7. példában ismertetett módon előállított glicin-etil-észter 160 ml metilén-kloridos olda4 tához csepegtetjük. 30 perces keverés után az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, majd a kivált sókat kiszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával ismét elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 150 ml etanolban oldjuk, az oldatot jéggel hűtjük, majd részletekben 1,26 g nátfium-bórhidridet adunk hozzá. 30 perc elteltével néhány csepp híg sósavat csepegtetünk az elegyhez, az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot felvesszük etil-acetátban, sósvízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot vákuum alkalmzásával bepáioljuk» majd a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot használva, tisztítjuk. A címszerinti vegyületet fehér por Tormájában kapjuk. Olvadáspontja: 53—54°C. Hozam: 21%.
9. példa
2- [4-Klór-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-butiril-amino]-ecetsav-etil-észter előállítása g 2-(4-klór-3-hidroxi-butiril-amino)ecetsav-etil-észtert 10 ml metilén-kloridban oldunk, majd 100 g piridin-p-toluolszulfonátot és 0,5 ml dihidropiránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot eluálószerként etil-acetátot alkalmazva kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A tisztítás után színtelen olajat nyerünk. R; értéke 0,5, 0,25 mm vastagságú szilikagél lemezen, etiT-acetát eluálószert alkalmazva. Hozam: 100%.
10. példa
2-Oxo-4-(tetrahidropiran-2-ii)-l-pirrolidin-ecetsav-etil-észter előállítása
150 mg nátrium-hidridet 20 ml tetrahidroíuránban szuszpendálunk, majd az elegyet jeges vízzel lehűtjük és a szuszpenzióhoz 2,5 g 2- [4-bróm-3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) -buíiril-amino]-ecetsav-etil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 percig kevertetjük, majd keverés közben 1 ml ecetsav és 10 ml víz 0°Cra hűtött elegyébe öntjük. Ezt az oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sósvízzel mossuk, szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az így nyert nyers olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, tisztítjuk. Színtelen olajat nyerünk, melynek R/ értéke 0,32, (0,25 mm vastagságú szilikagél lemezen, etil-acetát eluálószert alkalmazva). Hozam: 70%.
11. példa
2-Oxo-4-(tetrahidropiran-2-il )-l -pirrolidin-ecetsav-etil-észter előállítása
A 10. példában leírt módszer szerint járunk el, azzal'a különbséggel, hogy 2-[4-bróm -3 -(tetrahidropiran -2-il-oxi)-butiril-4193749
-amino] -ecetsav-etil-észter helyett 2,24 g 2- [4- klór-3- (tetrahidropiran-2-il-oxi) -butiril-amino]-ecetsav-etil-észtert alkalmazunk. Színtelen olajat kapunk, melynek R/ értéke 0,32 (0,25 mm vastagságú szilikagél lemezen, etil- 5 -acetát eluálószert alkalmazva). Hozam: 36%.
12. példa
4-Hidroxi-2-oxo-l-pírról idin-ecetsav-eti I-észter előállítása
0,16 g 2-oxo-4-(tetrahidropiran-2-il)-l» -pirrolidin-ecetsav-etil-észtert 16 mg piridínium-p-toluolszulfonátot tartalmazó 5 ml etanolban oldunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 35°C-on tartjuk, majd az etanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így nyert termék színtelen olaj. Hozam: 62%. 2Q
13. példa
4-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
7,1 g 12. példában nyert 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav-etil-észter 7,1 ml am- 25 mónia oldattal (d25 = 0,9) készült oldatát szobahőmérsékleten 15 órán át kevertetjük. Ez után 140 ml acetonnal felhígítjuk'és az elegyet addig kevertetjük, amíg a kivált gumiszerű anyag fehér kristállyá alakul át. A kristályokat vákuum alkalmazásával leszűrjük 30 és megszárítjuk. A kapott anyag 4-hidroxi-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamid. Olvadáspontja: 160—162°C. Hozam: 90%.
Claims (7)
1. Eljárás az (1) általános képletű pirrolidonszármazékok előállítására, a képletben
Y jelentése -NR'R2 vagy -OR csoport, amelyben —R1 és R2 jelentése hidrogénatom, — R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános kép- . letü vegyület — a képletben ^5
X jelentése klór- vagy brómatom,
Y jelentése a tárgyi körben megadott — hidroxilcsoportját bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoporttal védjük, majd egy kapott (3) általános képletű vegyületet— a képletben Prot jelentése bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoport, előnyösen tetrahidropiranil-csoport—egy alkálifémből képzett erős bázis—kivéve nukleofil bázis—jelenlétében egy (4) általános képletű vegyületté ciklizáljUK — a képletben Pröt és Y jelentése a fentiekben megadott —, majd a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk és kívánt esetben azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -OR csoport, egy HNR'R2 általános képletű aminnal — a képletben R* és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőcsoportként tetrakid ro-piranil- vagy α-etoxi-etil-csoportot alkalmazunk.
4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése az 1. igénypontban megadott és Y jelentése -OC2H5 csoport.
5. Az 1—4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amit egy (6) általános képletű vegyület—a képletben X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott—redukciójával állítunk elő.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (6) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amit gamma-bróm-acetoacetil-bromid vagy gamma-klór-acetoacetil-klorid és egy (7) általános képletű glicinszármazék — a képletben Y jelentése az 1. igénypontban megadott — reakciójával állítunk elő.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként diketénből és brómból vagy klórból in situ előálított gamma-bróm-acetoacetil-bromidot vagy gamma-klór-acetoacetil-kloridot alkalmazunk.
1 lap rajz képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38310A HUT38310A (en) | 1986-05-28 |
| HU193749B true HU193749B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=11166012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851236A HU193749B (en) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Process for preparing pyrrolidone derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4629797A (hu) |
| EP (1) | EP0156655B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0610191B2 (hu) |
| KR (1) | KR920000047B1 (hu) |
| AR (1) | AR240917A1 (hu) |
| AT (1) | ATE38832T1 (hu) |
| AU (1) | AU568274B2 (hu) |
| CA (1) | CA1241334A (hu) |
| DE (1) | DE3566403D1 (hu) |
| DK (1) | DK145485A (hu) |
| ES (4) | ES8700655A1 (hu) |
| FI (1) | FI82035C (hu) |
| GR (1) | GR850819B (hu) |
| HU (1) | HU193749B (hu) |
| IL (2) | IL74779A (hu) |
| IT (1) | IT1173768B (hu) |
| NO (1) | NO165676C (hu) |
| NZ (1) | NZ211705A (hu) |
| PT (1) | PT80202B (hu) |
| ZA (1) | ZA852263B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1992-01-29 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH680293A5 (hu) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100498268B1 (ko) * | 1997-12-09 | 2005-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제 |
| US8904443B2 (en) * | 2005-09-07 | 2014-12-02 | Sony Corporation | System and method for improving home network GUI response time and presentation |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN102603601B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-12-25 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦的制备方法 |
| CN102603598B (zh) * | 2011-01-21 | 2014-07-16 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
| CN102627596B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 天津景寅医药生物技术发展有限公司 | 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| US9069141B2 (en) | 2012-12-10 | 2015-06-30 | Baker Hughes Incorporated | Fiber optic termination arrangement and method of making the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
-
1984
- 1984-04-02 IT IT20358/84A patent/IT1173768B/it active
-
1985
- 1985-03-25 CA CA000477420A patent/CA1241334A/en not_active Expired
- 1985-03-26 ZA ZA852263A patent/ZA852263B/xx unknown
- 1985-03-28 FI FI851244A patent/FI82035C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 JP JP60064068A patent/JPH0610191B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-29 AU AU40704/85A patent/AU568274B2/en not_active Ceased
- 1985-03-29 US US06/718,242 patent/US4629797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-29 AR AR299917A patent/AR240917A1/es active
- 1985-03-30 KR KR1019850002148A patent/KR920000047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 DE DE8585302244T patent/DE3566403D1/de not_active Expired
- 1985-04-01 GR GR850819A patent/GR850819B/el unknown
- 1985-04-01 NO NO851330A patent/NO165676C/no unknown
- 1985-04-01 EP EP85302244A patent/EP0156655B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 DK DK145485A patent/DK145485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-01 ES ES541811A patent/ES8700655A1/es not_active Expired
- 1985-04-01 HU HU851236A patent/HU193749B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 PT PT80202A patent/PT80202B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 AT AT85302244T patent/ATE38832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-02 IL IL74779A patent/IL74779A/xx unknown
- 1985-04-04 NZ NZ211705A patent/NZ211705A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555009A patent/ES8800136A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555010A patent/ES8706613A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555011A patent/ES8706601A1/es not_active Expired
- 1986-08-29 US US06/902,268 patent/US4788300A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-28 IL IL84951A patent/IL84951A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193749B (en) | Process for preparing pyrrolidone derivatives | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| AU2006268907A1 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
| US4435322A (en) | Heterocyclic compounds containing an alkoxycarbonyl and a substituted methyl group | |
| MXPA05004064A (es) | Derivados de alfa-fenil acetanilida que tienen una actividad inhibidora de acil coa colesterol o-acil transferasa y la aplicacion terapeutica de los mismos. | |
| EP0839800B1 (en) | Process for preparing halogenoacetamide derivatives | |
| US4141895A (en) | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| WO1995009155A2 (en) | Process and intermediates for the enantiospecific synthesis of benzo [d]naphth[2,1-b]azepines | |
| RU2027704C1 (ru) | Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов, ортозамещенное фенациловое производное и способ его получения | |
| HU187822B (en) | Process for producing tetra-substituted cyclopropane derivatives | |
| CA1255326A (en) | 2-(4-halo-3-oxobutanamido)acetic acid derivatives as intermediates in the preparation of pyrrolidine derivatives | |
| KR910008666B1 (ko) | O-아릴 n-아릴-n-치환메틸 카르바메이트 유도체 | |
| KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
| JP2000501091A (ja) | キラルな３―ヒドロキシ―２―ピロリジノン誘導体の製造方法 | |
| RU2040526C1 (ru) | Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли | |
| KR880001540B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| HUT61528A (en) | Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JP3025706B2 (ja) | 光学活性なビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸誘導体 | |
| EP0218415A1 (en) | Process for intermediates to 1-carbapenems and 1-carbacephems | |
| FR2784379A1 (fr) | Derives de quinazolinedione, leurs preparations et leurs applications en therapeutique | |
| HU187186B (en) | Process for producing esters of azetidinone-caeboxylic acids | |
| IE45983B1 (en) | Azido-, amino- and protected aminoazetidinylacetic acid derivatives | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |