FI82035C - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82035C FI82035C FI851244A FI851244A FI82035C FI 82035 C FI82035 C FI 82035C FI 851244 A FI851244 A FI 851244A FI 851244 A FI851244 A FI 851244A FI 82035 C FI82035 C FI 82035C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prot
- ethyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 82035
Pyrrolidonijohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av pyrrolidonderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on pyrrolidonijohdosten ja tällaisten yhdisteiden välituotteiden valmistusmenetelmä. Tarkemmin sanoen esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä ja välituotteet 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin (oksirasetaami) ja sen N-johdosten valmistamiseen. Nämä yhdisteet ovat hyödyilisiä psykotrooppisia yhdisteitä, jotka palauttavat eläimissä ja ihmisellä kognitiivisen funktion, joka on erilaisten patologisten tilojen johdosta vahingoittunut.
Oksirasetaamin ja sen analogien valmistamiseksi on olemassa tällä hetkellä monia menetelmiä. Brittiläisessä patentissa 1588074 on kuvattu eräs menetelmä, jossa lähdetään gamma-amino-beta-hydroksivoihaposta. Italialaisessa patenttihakemuksessa 19802A/84 on kuvattu toinen menetelmä, jossa lähdetään suojatusta glysiiniamidistu ja epoksibutanoaatista.
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin vaihtoehtoinen menetelmä oksirasetaamin ja sen N-alkyylianalogian valmistamiseksi käyttämällä erilaisia lähtöaineita, jotka ovat saatavissa kaupallisesti taloudelliselta kannalta mielenkiintoiseen hintaan.
Esillä oleva keksintö tuo esiin kaavan (1) mukaisten 4- hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiinijohdosten valmistusmenetelmän HO.
rv (1)
CH2COY
jossa Y on N R ^ R ^ tai OR, jossa R ^ ja R ^, j otk a voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliä ja R on ^ alkyyli, jossa menetelmässä suojataan 2 82035
kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä HO
^ CH-CH2 ch2x CO (2)
NHCH CQOR
jossa X on kloori tai bromi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmällä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteis-sa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (3) mukainen yhdiste
Prot-Ov .
\h-CH2 CH-X CO (3)
i 2 I
NHCH2COOR
jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poiscaa happamissa olosuhteissa, syklisoidaan kaavan (3) mukainen yhdiste vahvan ei-nukleofiilisen, alkalimetallista muodostetun emäksen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan (4) mukainen yhdiste
Prot-0\ <4)
CH COOR
3 82035 jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, poistetaan ryhmä Prot happamissa olosuhteissa ja valinnaisesti saatetaan tuotteet reagoimaan kaavan HNR1!*2 mukaisen amiinin kanssa.
Hydroksiryhmän suojaryhmät, jotka ovat pysyviä emäksisissä olosuhteissa ja jotka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, ovat alalla yleisesti tunnettuja ja niitä on kuvattu normaaleissa oppikirjoissa, esimerkiksi erilaiset eetteriryhmät, joita on kuvattu sivulla 14 ja eteenpäin T.W. Greene'n kirjassa 'Protective Groups in Organic Chemistry’ (John Wiley 1981). Valitun suojaryhmän ei tulisi olla steerisesti niin suuri, että se estää syklisen reaktion. Olemme havainneet, että kaavan (3) mukaista yhdistettä, jossa Prot on trimetyylisilyyli, ei voida helposti syklisoida ja uskomme tämän johtuvan siitä epäsuotuisasta eteerisestä esteestä, jonka aiheuttaa suojaryhmä, joka estää nukleo-fiilisen hyökkäyksen karbinoliryhmän viereisiin hiiliato-meihin. Prot on parhaiten tetrahydropyranyyli tai alfa-etoksi-etyleeni, erityisesti parhaiten tetrahydropyranyyli.
Tetrahydropyranyylijohdokset valmistetaan saattamalla reagoimaan dihydropyraanin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa liuottimessa, joka on valittu esimerkiksi metyleenikloridista, kloroformista, tetrahydrofuraanista , tolueenista, bentseenistä jne., ja happokatalyytin, parhaiten pyridiinipara-tolueenisulfonaatin (PPTS) läsnäollessa. Esimerkkejä muista happokatalyyteistä ovat p-tolueenisulfo-nihappo, rikkihappo, fosforyylikloridi ja poly fosforihappo.
Kun käytetään PPTS-katalyyttiä, käytetty PPTS-määrä on parhaiten 10 % yhdisteen (2) moolimäärästä laskettuna. Parhaiten käytetään dihydropyraania noin 1,0 - 1,5 mooli-ekvivalenttia.
4 82035
Kun Y on OR, se on parhaiten
Vahva ei-nukleofiilinen emäs on parhaiten natriumhydridi tai kalium-t-butoksidi. Syklisointireaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa -10 - +30°C, parhaiten noin 0°C:ssa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa (THF), tolueenissa, metyleenikloridissa (CH^Cl^) tai dioksaa-nissa.
Suojaus voidaan poistaa alkyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidii-nijohdoksista (4) kuumentamalla, esimerkiksi 20 - 70°C:ssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, metanolissa, isopropanolissa tai vedessä, kun mukana on happokatalyyttiä. Happokatalyytti on parhaiten pyridiini p-tolueenisulfonaatti (PPTS), p-tolueenisulfonihappo, suolahappo tai rikkihappo.
Alkyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaatit (4) voidaan muuntaa kaavan (4) mukaisiksi yhdisteiksi joissa Y on NR^R^, aminolysoimalla amiinin HNR^R^ liuottimessa, kuten vedessä, metanolissa tai etanolissa lämpö-tiloissa välillä -10 ja +50°C.
·: Kaavan (2) ja (3) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja muodostavat keksinnön tärkeän osan.
Kaavan (2) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (6) mukainen yhdiste ϋ (6) XCH2CCH2CONHCH2COOR (6)
Sopivat pelkistimet on valittu hydridiryhmästä. Pelkistin on parhaiten natriumboorihydridi (NaBH^). Pelkistäminen suoritetaan parhaiten -10 - +30°C:ssa, parhaiten noin . 0°C:ssa, liuottimessa, joka on valittu esimerkiksi dimetoksi- etaanista, tetrahydrofuraanista, etyylieetterista, 2-metoksieta- nolista, etanolista, metanolista, isopropanolista tai vedestä.
5 82035
Kaavan (6) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla gamma-bromiasetoasetyylibromidi tai gamma-klooriasetoasetyyli-kloridi reagoimaan kaavan (7) mukaisen glysiinijohdoksen kanssa NH2CH2COOR (7) jossa R on alkyyli.
Reaktio suoritetaan parhaiten alhaisissa lämpötiloissa -78 - +10°C, parhaiten -50 - -20°C:ssa, vedettömissä olosuhteissa liuottimessa, joka on valittu metyleenikloridistä, kloroformista, tetrahydrofuraanista tai tolueenista. Parhaiten bromiasetoasetyylibromidi tai klooriasetoasetyylikloridi valmistetaan in situ saattamalla diketeeni reagoimaan bromin tai kloorin kanssa. Parhaiten lisätään halogeeni liuottimeen liuotettuun diketeeniin joko liuoksena tai kuplittamalla -- se kaasuna ja sen jälkeen lisätään kaavan (7) mukainen glysiiniesteri tai amidi orgaanisen emäksen läsnäollessa.
Kun käytetään lgysiiniesteriä, se vapautetaan parhaiten in situ jostakin suolastaan, esimerkiksi hydrokloridista. Parhaiten käytetään yhtä suuret moolimäärät reagensseja, vaikkakin on mahdollista käyttää jompaa kumpaa ylimäärä.
Huomionarvoista on, tettä kaavojen (1), (2), (3) ja (4) muakisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraalinen hiiliatomi, ja esimerkiksi, kun Prot on tetrahydropyranyyli, kaavan (3) ja (4) mukaisissa yhdisteissä on kaksi kiraalista hiiliatomia. Tämä keksintö koskee myös raseemisia seoksia ja kuvattujen yhdisteiden erotettuja optisia isomeerejä ja diastereoisomeerisiä seoksia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
β 82035
Esimerkki 1
Metyyli 2-(4-bromi-3-oksobutaaniamido)asetaatti 4,8 ml diketeeniä liuotetaan 30 mitään metyleenikloridia.
Liuos jäähdytetään -50°C:een ja lisätään tipottain 30 minuutin aikana liuos, joka sisältää 3,24 ml bromia liuotettuna 20 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. -40°C:ssa lisätään yhdellä kertaa hyvin sekoitettu seos, jossa on 20 g hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia ja 7,9 g glysiinimetyyliesteri-hydro-kloridia. Sekoittamista jatketaan 90 minuuttia antamalla seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan. Suola suodatetaan nopeasti, suodos väkevöidään ympäristön lämpötilassa.
Jäljelle jäänyt öljy puhdistetaan kromatograafisesti silikalla eluoimalla etyyliasetaatilla. Haluttu yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 76-77°C.
Esimerkki 2
Metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 1,5 g metyyli 2-(4-bromi-3-oksobutaaniamido )asetaattia liuotetaan 15 ml:aan dimetoksietaania. Liuos jäähdytetään Q°C:een ja lisätään 60 mg natriumboorihydridiä. 5 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromato-grafoidaan silikalla eluoimalla etyyliasetaatilla. Otsikko-yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 60-61°C.
Esimerkki 3
Metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 0,76 ml diketeeniä liuotetaan 3,5 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -30°C:een ja lisätään hitaasti tipottain liuos, joka sisältää 0,5 ml bromia 3,5 ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan 10 minuuttia 7 82035 -30°C:ssa. Tämä liuos lisätään -30°C:ssa jäähdyttäen nopeasti tipottain 30 minuutin aikana ja samalla sekoittaen glysiini-metyyliesterin liuokseen, joka on valmistettu suspendoimalla 1,25 g glysiinnnetyyliesteri-hydrokloridia 20 ml:aan metylee-nikloridia, jossa on 2,8 ml trietyyliamiinia. Lämpötilan annetaan palata ympäristön lämpötilaan samalla koko ajan sekoittaen. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 20 ml:aan etanolia, jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään 100 mg:lla natriumboorihydridiä. Ylimääräinen hydridi hävitetään 5 minuutin kuluttua laimealla hapolla, etanoli haihdutetaan ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin; liuos pestään suolaliuoksi.· 11a, kuivataan, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatograaf.i.sesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla. Otsikkoyhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 60-61°C.
Esimerkki 4
Etyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)-asetaatti
Toimitaan samalla tavoin kuin edellä käyttämällä 1,4 g glysiinietyyliesteri-hydrokloridia. Saadaan valkoista jauhetta, sp. 59-61°C.
Esimerkki 5
Metyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaatti
Liuokseen, jossa on 300 mg metyyli 2-(4-bromi-3-hydroksi-butaaniamido)asetaattia 50 m 1 : s s a metyleenikloridia, lisätään 30 mg pyridinium p-tolueenisulfonaatlia ja 1 ml dihydro-pyraania. Sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 20 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden eetterillä. Saadaan väritöntä öljyä (92?0), Rf. 0,33 ( silikayee 1 i le vy t, paksuus 0,25, 8 82035 eluenttina dietyyiieetteri ) .
Esimerkki 6
Etyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)butaani-amido)ase teetti
Liuokseen, jossa on 1 g etyyli 2-(4-bromi-3-hydroksibutaani-amido)asetaa11ia 30 ml:ssa metyleenikloridia , lisätään 100 mg pyridinium p-tolueenisulfonaattia ja 1 ml dihydropy-raania. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia ympäristön lämpötilassa, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromato-grafoidaan silikaila eluoiden eetterillä. Saadaan vaaleaa öljynväristä öljyä (9L°0), Rf 0,5 ( si 1 ikagee 1 i levy t, paksuus 0,25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 7
Etyyli 2-(4-kloori-3-oksobutaaniamido)asetaatti 5,08 ml diketeeniä liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -30°C:een ja sen läpi johdetaan 1 tunnin ajan klooria. Sen jälkeen liuos lisätään nopeasti tipottain ! glysiinietyy1iesterin liuokseen, joka on valmistettu sus- pendoimalla 9,30 g glysiinietyyliesteri-hydrokloridia : 160 mlsaan metyleenikloridia, jossa on 18,6 ml trietyyli- amiinia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja jäähdytetään -30°C:een. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia, liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Suolat erotetaan suodattamalla, liuotin (laihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikaila eluoiden etyyliasetaatilla. Saatu yhdiste on valkoinen jauhe, sp. 96-7°C.
Esimerkki 8
Etyyli 2-(4-kloori-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti 9 82035 5,08 ml diketeeniä liuotetaan 40 ml:aan metyieenikloridia.
Liuosjäähdytetään -30°C:een ja liuoksen läpi johdetaan klooria 90 minuutin ajan. Sen jälkeen liuos lisätään nopeasti tipottain edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla valmistettuun glysi ini etyy1ie sterin liuokseen 160 ml:ssa metyleeni-kloridia. Sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja suolat erotetaan suodattamamila. Liuotin haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 150 ml:aan etanolia, jäähdytetään jäissä ja lisätään annoksittain 1,26 g natriumboo-rihydridiä. 30 minuutin kuluttua lisätään muutama pisara laimeaa suolahappoa, liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan etyyliasetaattiin, pestään suolaliuoksella ja kuivataan.
Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Yhdiste saadaan valkoisena jauheena, sp. 53-4°C.
Esimerkki 9
Etyyli 2-(4-kloori-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaatti 1 g etyyli 2-(4-kloori-3-hydroksibutaaniamido)asetaattia * liuotetaan 10 ml:aan metyIeenikloridia. Lisätään 100 mg pyridiini p-tolueenisulfonaattia ja 0,5 ml dihydropyraania. Seosta sekoitetaan 7 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaari eluoiden etyyliasetaatilla. Saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,5 (silikageelilevyt, paksuus 0,25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 10
Etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-l-pyrrolidiini-asetaatti 150 mg natriumhydridiä suspendoidaan 20 ml:aan tetrahydrofu-raania ja seos jäähdytetään jäissä. Tähän suspensioon 1° 82035 lisätään liuos, joka sisältää 2,5 g etyyli 2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaaniamido)asetaattia 30 mlrssa tetrahydrof uraania. Seosta sekoitetaan AO minuuttia, minkä jälkeen kaadetaan sekoittaen 0°C liuokseen, jossa on 1 ml etikkahappoa 10 ml:ssa vettä. Liuos uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, sen jälkeen pestään suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu pudistamaton öljy puhdistetaan kromatograafisesti silikalla eluoiden etyyliasetaatilla. Saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,32 (silikageelilevyt, paksuus 0,25 mm, eluent tina etyyliasetaatti).
Esimerkki 11
Etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-l-pyrrolidiiniase- t a a 11 i
Toimitaan samalla tavoin kuin edellä. Käyttämällä 2,24 g etyyli 2-(4-kloorr-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaani-amido)asetaattia saadaan väritöntä öljyä, Rf 0,32 (silikagee-lilevyt, paksuus 0.25 mm, eluenttina etyyliasetaatti).
Esimerkki 12
Etyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaatti
Liuos, joka sisältää 0,16 g etyyli 2-okso-4-(tetrahydropyran-2-yyli)-1-pyrrolidiiniasetaattia , liuotetaan 5 ml:aan etanolia, jossa on 16 mg pyridinium p-tolueenisulfonaattia. Seosta kuumennetaan A tuntia 35°C:ssa, etanoli haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikalla. Yhdiste saadaan värittömänä öljynä (62 %).
Esimerkki 13 A-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi “ 82035
Liuosta, joka sisältää 7,1 g esimerkissä 12 saatua etyyli 4-hydroksi-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaattia 7,1 ml:ssa ammoniakkiliuosta (d s0,90), sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Sen jälkeen se laimennetaan 140 mlslla asetonia ja seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, kunnes saostunut kumi jähmettyy valkoisiksi kiteiksi. Suodatettaessa tyhjiössä ja kuivattaessa saadaan 4-hydroksi-2-okso-1-pyrro 1idilnia setamidia, sp. 160-162°C.
Claims (9)
1. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmä HO ζχ CH2COY jossa Y on NR*R2 tai OR, jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai C1-3 alkyyliä ja R on C1-3 alkyyli, tunnettu siitä, että suojataan kaavan (2) mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä HO ^ CH - CH2 II CH2X CO (2) NHCH2C00R jossa X on kloori tai bromi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, suojaryhmällä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (3) mukainen yhdiste Prot-0 CH---CH2 I I CH2X CO (3) NHCH2C00R jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, syklisoidaan kaavan (3) mukainen yhdiste vahvan ei-nukleofiilisen, ai kaiimetal1ista muodostetun emäksen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan (4) mukainen yhdiste i3 82035 Prot-0 y~v \ /\ <4> nn 0 <!:h2coor jossa Prot on hydroksiryhmän suojaryhmä, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa, poistetaan ryhmä Prot happamissa olosuhteissa ja valinnaisesti saatetaan tuote reagoimaan kaavan HNRXR2 mukaisen amiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahva emäs on natriumhydridi tai kalium t-butok-sidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Prot on tetrahydropyranyyli tai alfa-etoksietyyli.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaikissa kaavojen (1), (2), (3) ja (4) mukaisissa yhdisteissä R on -CaHa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (2) mukainen yhdiste valmistetaan pelkistämällä kaavan (6) mukainen yhdiste O \l XCH2CCH2CONHCH2COOR (6) jossa R on Ci-3-alkyyli. 14 82035
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (6) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla gamma-bromiasetoasetyy1ibromidi tai gamma-klooriasetoase-tyylikloridi reagoimaan kaavan (7) mukaisen g 1ysiinijohdoksen kanssa NH2CH2COOR (7) jossa R on C1-3 alkyyli.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että gamma-bromiasetoasetyylibromidi tai gamma-kloori-asetoasetyylikloridi valmistetaan in situ saattamalla diketeeni reagoimaan bromin tai kloorin kanssa.
8. Kaavan (5) mukainen yhdiste R3° CH---CH2 l I CH2X CO (5) i NHCH2COOR jossa X on kloori tai bromi ja R on C1-3 alkyyli, ja R3 on vety tai hydroksiryhmän suojaryhmä, kuten tetrahydropyranyy1i, joka on pysyvä emäksisissä olosuhteissa ja joka voidaan poistaa happamissa olosuhteissa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste valittuna seuraa-v i sta: (i) metyli- tai etyy1i-2-(4-bromi-3-hydroksibutaaniamido)-asetaatt i (ii) metyyli tai etyy1i-2-(4-bromi-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butaaniamidoasetaatti (i i i) etyyli-2-(4-k 1oori-3-hydroksibutaaniamido)asetaatti (iv) etyyli-2-(4-kloori-3-(tetrahydro-pyran-2-yy1ioksi)-butaaniamidoasetaatti. 11 82035
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| IT2035884 | 1984-04-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851244A0 FI851244A0 (fi) | 1985-03-28 |
| FI851244L FI851244L (fi) | 1985-10-03 |
| FI82035B FI82035B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82035C true FI82035C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=11166012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851244A FI82035C (fi) | 1984-04-02 | 1985-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4629797A (fi) |
| EP (1) | EP0156655B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0610191B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000047B1 (fi) |
| AR (1) | AR240917A1 (fi) |
| AT (1) | ATE38832T1 (fi) |
| AU (1) | AU568274B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241334A (fi) |
| DE (1) | DE3566403D1 (fi) |
| DK (1) | DK145485A (fi) |
| ES (4) | ES8700655A1 (fi) |
| FI (1) | FI82035C (fi) |
| GR (1) | GR850819B (fi) |
| HU (1) | HU193749B (fi) |
| IL (2) | IL74779A (fi) |
| IT (1) | IT1173768B (fi) |
| NO (1) | NO165676C (fi) |
| NZ (1) | NZ211705A (fi) |
| PT (1) | PT80202B (fi) |
| ZA (1) | ZA852263B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| CH680293A5 (fi) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100498268B1 (ko) * | 1997-12-09 | 2005-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제 |
| US8904443B2 (en) * | 2005-09-07 | 2014-12-02 | Sony Corporation | System and method for improving home network GUI response time and presentation |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN102603598B (zh) * | 2011-01-21 | 2014-07-16 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN103739538B (zh) * | 2011-01-21 | 2016-03-16 | 温州智创科技有限公司 | 一种（s）-奥拉西坦的制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
| CN102627596B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 天津景寅医药生物技术发展有限公司 | 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| US9069141B2 (en) | 2012-12-10 | 2015-06-30 | Baker Hughes Incorporated | Fiber optic termination arrangement and method of making the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
-
1984
- 1984-04-02 IT IT20358/84A patent/IT1173768B/it active
-
1985
- 1985-03-25 CA CA000477420A patent/CA1241334A/en not_active Expired
- 1985-03-26 ZA ZA852263A patent/ZA852263B/xx unknown
- 1985-03-28 FI FI851244A patent/FI82035C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-29 AR AR299917A patent/AR240917A1/es active
- 1985-03-29 US US06/718,242 patent/US4629797A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-29 AU AU40704/85A patent/AU568274B2/en not_active Ceased
- 1985-03-29 JP JP60064068A patent/JPH0610191B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-30 KR KR1019850002148A patent/KR920000047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 ES ES541811A patent/ES8700655A1/es not_active Expired
- 1985-04-01 GR GR850819A patent/GR850819B/el unknown
- 1985-04-01 DE DE8585302244T patent/DE3566403D1/de not_active Expired
- 1985-04-01 PT PT80202A patent/PT80202B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 EP EP85302244A patent/EP0156655B1/en not_active Expired
- 1985-04-01 HU HU851236A patent/HU193749B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 AT AT85302244T patent/ATE38832T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-01 NO NO851330A patent/NO165676C/no unknown
- 1985-04-01 DK DK145485A patent/DK145485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-02 IL IL74779A patent/IL74779A/xx unknown
- 1985-04-04 NZ NZ211705A patent/NZ211705A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555011A patent/ES8706601A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555010A patent/ES8706613A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 ES ES555009A patent/ES8800136A1/es not_active Expired
- 1986-08-29 US US06/902,268 patent/US4788300A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-28 IL IL84951A patent/IL84951A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82035C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidonderivat. | |
| US4576750A (en) | Tryptophan derivative | |
| SK142003A3 (en) | Shortened synthesis of 3,3-diarylpropylamine derivatives | |
| IE56543B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| US5008384A (en) | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine | |
| US5461157A (en) | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives | |
| EP0839800B1 (en) | Process for preparing halogenoacetamide derivatives | |
| EP0285270B1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| CA1255326A (en) | 2-(4-halo-3-oxobutanamido)acetic acid derivatives as intermediates in the preparation of pyrrolidine derivatives | |
| US5654477A (en) | Processes for preparing (S)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intemediates thereof | |
| CA1117125A (en) | 2-cyano-3-azabicyclo¬3.1.0|hexane compounds | |
| JP3259191B2 (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| US5545744A (en) | Cyano naphthalene compounds | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| NO168703B (no) | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater | |
| US4594191A (en) | Process for preparing a benzodiazepinedione derivative | |
| KR0127750B1 (ko) | 피톨리돈 유도체의 제조방법 | |
| CA1084939A (en) | Preparation of novel pyrrolidone derivatives | |
| US5026845A (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane and intermediates for the preparation thereof | |
| HUT61528A (en) | Process for producing aromatic amines suitable for the production of tetrahydroisoqinolino/2,1-c//1,3/benzodiazepines | |
| HU180608B (en) | Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group | |
| GB2122629A (en) | Novel silyl derivatives | |
| JPS6357419B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: I.S.F. S.P.A. |