NO168703B - Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en forbindelse som kan anvendes som et mellomprodukt for fremstilling av 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidininacetamid (oksiracetam) og dets N-derivater som er nyttige psykotrope forbindelser som gir tilbake kognitiv funksjon i dyr og mennesker som har blitt skadet som et resultat av forskjellige sykdommer.

Målet for den foreliggende oppfinnelsen er å frembringe en alternativ metode for framstilling av oksiracetan og dets N-alkylanaloger ved å benytte forskjellige startreagenser som er kommersielt tilgjengelige til økonomisk intressante priser.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet en forbindelse som kan anvendes, ifølge fremgangsmåten vist i norsk patent nr. 165.676, for fremstilling av 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinderivater med strukturen:

hvor Y er NR1!*2 eller OR, hvor R<1> og R<2>, som kan vær like eller forskjellige, er hydrogen eller C^-3 alkyl og R er C-L-3-alkyl. ;Den nye forbindelse har formelen (1) ;hvor X er klor eller brom, og Y er NR1!*2 eller OR hvor R<1 >og R<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C-^- 3 alkyl, og R er C^-3 alkyl. R<3> er en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser. Ved å cyklisere forbindelsen med struktur (1) i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base dannet av et alkalimetall får man forbindelsen med struktur (2)

hvor R<3> er en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser, og Y er -NR-<L>r<2> eller 0R> og hvor gruppen R<3> blir fjernet under sure betingelser, og valgfritt å reagere produktene hvor Y er OR med en amin av formelen HNR<1>R<2>.

Hydroksylblokkerende grupper som er stabile under basiske betingelser og fjernbare under sure betingelser er generelt kjent i faget og beskrevet i standard lærebøker, f. eks. forskjellige etergrupper som beskrevet på side 14 osv. i "Protective Groups in Organic Chemistry" av T.W. Greene (John Wiley 1981). Blokkeringsgruppen som er valgt, bør ikke være for sterisk omfattende til å hindre cykliserings-reaksjonen. Det er funnet at forbindelsen med struktur (2) hvor R<3> er trimetylsilyl ikke lett kan bli cyklisert, og det antas at dette trolig er på grunn av ufordelaktige steriske hindringer forårsaket av at den blokkerende gruppen skjermer karbonatomet som ligger ved siden av karbinolgruppen for nukleofilt angrep. Fortrinnsvis er R<3> tetrahydropyranyl, eller oc-etoksyetyl, og spesielt foretrukket tetrahydropyranyl .

Tetrahydropyranylderivater blir fremstilt ved reaksjon med dihydropyran og fortrinnsvis utføres denne reaksjonen ved romtemperatur i et løsningsmiddel valgt fra for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, toluen, benzen etc. i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis pyridin para-toluensulfonat (PPTS). Eksempler på andre sure katalysatorer er p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforyl-klorid og polyfosforsyre. Når PPTS blir brukt er mengden PPTS som er benyttet fortrinnsvis 10 % i forhold til forbindelse (1) på molar basis. Fortrinnsvis benyttes ca. 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter av dihydropyran.

Fortrinnsvis er Y NR<1>R<2> og fortrinnsvis er R<1> og R<2> begge hydrogen.

Når Y er OR er det fortrinnsvis -0C2H5.

Fortrinnsvis er den sterke ikke-nukleofile basen natriumhy-drid eller kalium t-butoksyd. Fortrinnsvis blir cyklise-ringsreaksjonen utført ved en temperatur på -10 °C til + 3 0°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C i et passende løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran (THF), toluen, metylenklorid (CH2C12) eller dioksan.

Alkyl 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinderivatene (3) kan de-blokkeres ved oppvarming, f. eks. ved 20°C - 70"C i et passende løsningsmiddel, f. eks. etanol, metanol, isopropanol eller vann, i nærvær av en sur katalysator. Fortrinnsvis er den sure katalysatoren pyridin, p-toluensulfonat (PPTS), p-toluensulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre.

Alkyl 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinacetatene ((2) Y = OR) kan bli omdannet til forbindelser med struktur (2) hvor Y = NR<1>R<2> ved aminolyse med et amin HNR<1>R<2> i et løsningsmiddel så som vann, metanol eller etanol ved en temperatur mellom

-10°C og +50°C.

Forbindelsene med struktur (1) kan framstilles ved å redusere en forbindelse av struktur (3)

Passende reduksjonsmidler er slike av hydridklassen. Foretrukket er reduksjonsmiddelet natriumborohydrid (NaBHjj) . Fortrinnsvis blir reduksjonen foretatt ved -10°C til +30°C, og mest foretrukket ved ca. 0°C i et løsningsmiddel valgt fra f. eks. dimetoksyetan, tetrahydrofuran etyleter, 2-metoksyetanol, etanol, metanol, isopropanol eller vann.

Forbindelsene med struktur (3) kan fremstilles ved å reagere gamma-bromoacetoacetylbromid eller gamma-kloroaceto-acetyl-klorid med et glycinderivat av struktur (4)

hvor Y er NR<1>R<1> eller OR hvor R er C^-3 alkyl. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved lav temperatur fra -78"C til +10°C, fortrinnsvis -50°C til -20°C, under vannfrie betingelser i et oppløsningsmiddel valgt fra metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller toluen. Fortrinnsvis blir bromoacetoacetylbromid eller kloroacetoacetylklorid framstilt in situ ved å reagere diketen med brom eller klor. Fortrinnsvis tilsettes halogenet til diketenet i oppløs-ningsmiddelet enten som en oppløsning eller ved å boble det gjennom som en gass, og så blir glycinesteret eller amidet med struktur (4) tilført i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Når en glycinester blir brukt blir det fortrinnsvis frigjort in situ fra en av dets salter dvs. hydrokloridet. Fortrinnsvis benyttes et ekvimolart forhold av reagensene, selv om det er mulig å bruke et overskudd av den ene eller den andre.

Det er underforstått at forbindelsene med struktur (1) og (2) har minst ett kiralt karbonatom og når R<3> er tetrahydro-furanyl har forbindelser med strukturene (1) og (2) to furanyl har forbindelser med strukturene (1) og (2) to kirale karbonatomer. Denne oppfinnelse omfatter racemater og de separerte optiske isomere og diastereoisomere blan-dinger av de beskrevne forbindelser.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Metyl 2-( 4- bromo- 3- oksobutanamido) acetat

4,8 ml diketen oppløses i 30 ml metylenklorid. Oppløsning-en blir avkjølt til -50°C og en oppløsning med 3,24 ml brom oppløst i 20 ml metylenklorid blir tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 min. Blandingen blir rørt om i 2 timer ved romtemperatur. Ved -40°C blir det tilsatt en oppslemmet løsning med 20 g finmalt Na2C03 og 7,9 g glycinmetylesterhydroklorid på en gang. Det blir foretatt omrøring i ytterligere 90 min, for å gjøre at blandingen vender tilbake til romtemperatur. Saltet blir filtrert av raskt og filtratet blir konsentrert in vacuo ved romtemperatur. Oljeresiduet blir renset ved kromatografi på silica og eluert med etylacetat. Den ønskede forbindelse blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt 76-77°C.

Eksempel 2

Met<y>l 2-( 4- bromo- 3- hydroksybutanamido) acetat

1,5 metyl 2-(4-bromo-3-oksobutanamido)acetat oppløses i 15 ml dimetoksyetan. Oppløsningen blir avkjølt til 0°C og 60 mg NaBH4 blir tilsatt. Etter 5 min fordampes oppløsningen i vakuum og residuet blir kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Tittelforbindelsen blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt 60 til 61°C.

Eksempel 3

Met<y>l 2-( 4- bromo- 3- hvdroksybutanamido) acetat

0,76 ml diketen blir oppløst i 3,5 ml metylenklorid. Oppløs-ningen blir avkjølt til -30°C og en oppløsning av 0,5 ml brom i 3,5 ml metylenklorid blir sakte tilført dråpevis hvoretter omrøring blir foretatt ved -30°C i 10 min. Denne oppløsningen blir raskt tilført dråpevis til en oppløsning

med glycinmetylester framstilt ved å suspendere 1,25 g glycin metylester hydroklorid i 20 ml metylenklorid inneholdende 2,8 ml trietylamin, og omrørt i 3 0 min ved avkjøling til -30°C. Temperaturen blir ført tilbake til romtemperatur under kontinuerlig omrøring. Etter filtrering og evapoering i vakuum ved romtemperatur blir den gjenværende oljen oppløst i 20 ml etanol, avkjølt til 0°C og behandlet med 100 mg NaBH4. Etter 5 min blir det overflødige hydrid ødelagt med fortynnet syre, etanolen blir fordampet og residuet tatt opp med etylacetat, hvorpå oppløsningen blir vasket med saltlake, tørket, fordampet og renset ved kromatografi på kiselgel og eluert med etylacetat. Tittelforbindelsen blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt på 60-61°C.

Eksempel 4

Etyl 2- f4- bromo- 3- hydroksvbutanamido) acetat

Fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ved å benytte 1,4 g glycin etylester hydroklorid. Det blir erholdt et hvitt pulver med smeltepunkt 59-61°C.

Eksempel 5

Metyl 2 - ( 4- bromo- 3-( tetrahvdropyran- 2- yloksy) butanamido)-acetat

Til en oppløsning av 300 mg metyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)acetat i 50 ml metylenklorid blir det tilført 30 mg pyridinium p-toluensulfonat og 1 ml dihydropyran. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer blir oppløsningsmid-delet fordampet i vakuum og residuet blir kromatografert på kiselgel og eluert med eter. En fargeløs olje erholdes (92%), Rf 0,33 (kiselgel plater, tykkelse 0,25 mm, elueringsvæske dietyleter).

Eksempel 6

Etyl 2-( 4- bromo- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy) butanamido)-acetat

Til en oppløsning av 1 g etyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)acetat i 30 ml metylenklorid blir det tilsatt 100 mg pyridinum p-toluensulfonat og 1 ml dihydropyran. Omrøring blir foretatt i 3 timer ved romtemperatur, løsningsmiddelet blir fordampet i vakuum og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med eter. En lys gulfarget olje ble erholdt (91 %) Rf 0,5 (kiselgelplater, tykkelse 0,25 ml, elueringsvæske etylacetat).

Eksempel 7

Etyl 2-( 4- kloro- 3- oksobutanamido) acetat

5,08 diketen blir oppløst i 40 ml CH2C12. Oppløsningen blir avkjølt til -30°C og klor blir boblet gjennom i 1 time. Oppløsningen blir så tilsatt dråpevis og raskt til en oppløsning av glycin etylester, preparert ved å suspendere 9,30 g glycin etylester hydroklorid i 160 ml metylenklorid inneholdende 18,6 ml trietylamin, og blandingen blir omrørt i 3 0 min og avkjølt til -30°C. Omrøring blir foretatt i ytterligere 30 min, hvorpå løsningsmiddelet blir fordampet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Saltene blir filtrert fra, løsningsiddelet blir fordampet og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Forbindelsen som erholdes er et hvitt pulver med smeltepunkt 96-70°C.

Eksempel 8

Etyl 2-( 4- kloro- 3- hvdroksybutanamido) acetat

5,08 ml diketen blir oppløst i 40 ml CH2<C>12' Oppløsningen blir avkjølt til -30°C og klor blir boblet gjennom i 90 min.

Oppløsningen blir så raskt tilført dråpevis til en oppløs-ning med glycin etylester 160 ml CH2C12 fremstilt som i det foregående eksempel. Etter omrøring i 30 min blir løsnings-middelet fordampet i vakuum og residuet blir tatt opp i etylacetat og saltene blir filtrert av. Oppløsningsmiddelet blir evaporert og det oljeaktige residium blir oppløst i 150 ml etanol, avkjølt på is og 1,26 g NaBH4 blir tilført por-sjonsvis. Etter 3 0 min blir et par dråper fortynnet saltsyre tilsatt, oppløsningsmiddelet blir evaporert, residuet tatt opp i etylacetat, vasket med saltlake og tørket. Opp-løsningsmiddelet blir fordampet og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Den erholdte forbindelse er et hvitt pulver med smeltepunkt 53-40"C.

Eksempel 9

Etyl 2-( 4- kloro- 3- tetrahvdropyran- 2- vloksy) butanamido)-acetat 1 g etyl 2-(4-kloro-3-hydroksybutanamido)acetat blir oppløst i 10 ml CH2C12. 100 mg pyridin p-toluensulfonat og 0,5 ml dihydropyran blir tilsatt. Blandingen omrøres i 7 timer. Oppløsningsmiddelet blir fordampet og residuet kromatografert og eluert med etylacetat. En fargeløs olje erholdes, Rf 0,5 (kiselgelplater, tykkelse 0,25 mm, elueringsvæske etylacetat).

Claims (3)

1. Forbindelse med den generelle formel: karakterisert ved at X er klor eller brom, Y er NR<1>R<2> eller OR hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C1_3 alkyl og R er C1_ , og R<3> er hydrogen eller en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> er hydrogen eller tetrahydropyranyl og Y er metoksyl eller etoksyl.

3. Forbindelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppene (I) metyl eller etyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)-acetat (II) metyl eller etyl 2-(4-bromo-3-(tetrahydropyran-2-yloksy))butanamido acetat (III) etyl 2-(4-kloro-3-hydroksybutanamido)acetat (IV) etyl 2-(4-kloro-3-(tetrahydropyran-2-yloksy))-butanamido acetat.