NO168703B - Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater - Google Patents
Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO168703B NO168703B NO901712A NO901712A NO168703B NO 168703 B NO168703 B NO 168703B NO 901712 A NO901712 A NO 901712A NO 901712 A NO901712 A NO 901712A NO 168703 B NO168703 B NO 168703B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acetate
- ethyl
- solution
- bromo
- hydroxybutanamido
- Prior art date
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CQPVELBRIJTJPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-bromo-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(O)CBr CQPVELBRIJTJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AIWQHCBDTMNERH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloro-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(O)CCl AIWQHCBDTMNERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 ethoxyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NQHHGFATKGBBCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(=O)CBr NQHHGFATKGBBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoyl bromide Chemical compound BrCC(=O)CC(Br)=O KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCUVXVHFRMANM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-chloro-3-oxobutanoyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(=O)CCl BGCUVXVHFRMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRQQCJWKVFRDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-bromo-3-(oxan-2-yloxy)butanoyl]amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CC(CBr)OC1CCCCO1 PGRQQCJWKVFRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- YLSQKWDIBHDXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-3-hydroxybutanoyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(O)CBr YLSQKWDIBHDXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNOQZGGRPSWFCX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-bromo-3-(oxan-2-yloxy)butanoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CC(CBr)OC1CCCCO1 QNOQZGGRPSWFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler en forbindelse som kan anvendes som et mellomprodukt for fremstilling av 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidininacetamid (oksiracetam) og dets N-derivater som er nyttige psykotrope forbindelser som gir tilbake kognitiv funksjon i dyr og mennesker som har blitt skadet som et resultat av forskjellige sykdommer.
Målet for den foreliggende oppfinnelsen er å frembringe en alternativ metode for framstilling av oksiracetan og dets N-alkylanaloger ved å benytte forskjellige startreagenser som er kommersielt tilgjengelige til økonomisk intressante priser.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet en forbindelse som kan anvendes, ifølge fremgangsmåten vist i norsk patent nr. 165.676, for fremstilling av 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinderivater med strukturen:
hvor Y er NR1!*2 eller OR, hvor R<1> og R<2>, som kan vær like eller forskjellige, er hydrogen eller C^-3 alkyl og R er C-L-3-alkyl. ;Den nye forbindelse har formelen (1) ;hvor X er klor eller brom, og Y er NR1!*2 eller OR hvor R<1 >og R<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C-^- 3 alkyl, og R er C^-3 alkyl. R<3> er en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser. Ved å cyklisere forbindelsen med struktur (1) i nærvær av en sterk ikke-nukleofil base dannet av et alkalimetall får man forbindelsen med struktur (2)
hvor R<3> er en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser, og Y er -NR-<L>r<2> eller 0R> og hvor gruppen R<3> blir fjernet under sure betingelser, og valgfritt å reagere produktene hvor Y er OR med en amin av formelen HNR<1>R<2>.
Hydroksylblokkerende grupper som er stabile under basiske betingelser og fjernbare under sure betingelser er generelt kjent i faget og beskrevet i standard lærebøker, f. eks. forskjellige etergrupper som beskrevet på side 14 osv. i "Protective Groups in Organic Chemistry" av T.W. Greene (John Wiley 1981). Blokkeringsgruppen som er valgt, bør ikke være for sterisk omfattende til å hindre cykliserings-reaksjonen. Det er funnet at forbindelsen med struktur (2) hvor R<3> er trimetylsilyl ikke lett kan bli cyklisert, og det antas at dette trolig er på grunn av ufordelaktige steriske hindringer forårsaket av at den blokkerende gruppen skjermer karbonatomet som ligger ved siden av karbinolgruppen for nukleofilt angrep. Fortrinnsvis er R<3> tetrahydropyranyl, eller oc-etoksyetyl, og spesielt foretrukket tetrahydropyranyl .
Tetrahydropyranylderivater blir fremstilt ved reaksjon med dihydropyran og fortrinnsvis utføres denne reaksjonen ved romtemperatur i et løsningsmiddel valgt fra for eksempel metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, toluen, benzen etc. i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis pyridin para-toluensulfonat (PPTS). Eksempler på andre sure katalysatorer er p-toluensulfonsyre, svovelsyre, fosforyl-klorid og polyfosforsyre. Når PPTS blir brukt er mengden PPTS som er benyttet fortrinnsvis 10 % i forhold til forbindelse (1) på molar basis. Fortrinnsvis benyttes ca. 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter av dihydropyran.
Fortrinnsvis er Y NR<1>R<2> og fortrinnsvis er R<1> og R<2> begge hydrogen.
Når Y er OR er det fortrinnsvis -0C2H5.
Fortrinnsvis er den sterke ikke-nukleofile basen natriumhy-drid eller kalium t-butoksyd. Fortrinnsvis blir cyklise-ringsreaksjonen utført ved en temperatur på -10 °C til + 3 0°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C i et passende løsnings-middel, f.eks. tetrahydrofuran (THF), toluen, metylenklorid (CH2C12) eller dioksan.
Alkyl 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinderivatene (3) kan de-blokkeres ved oppvarming, f. eks. ved 20°C - 70"C i et passende løsningsmiddel, f. eks. etanol, metanol, isopropanol eller vann, i nærvær av en sur katalysator. Fortrinnsvis er den sure katalysatoren pyridin, p-toluensulfonat (PPTS), p-toluensulfonsyre, saltsyre eller svovelsyre.
Alkyl 4-hydroksy-2-okso-l-pyrolidinacetatene ((2) Y = OR) kan bli omdannet til forbindelser med struktur (2) hvor Y = NR<1>R<2> ved aminolyse med et amin HNR<1>R<2> i et løsningsmiddel så som vann, metanol eller etanol ved en temperatur mellom
-10°C og +50°C.
Forbindelsene med struktur (1) kan framstilles ved å redusere en forbindelse av struktur (3)
Passende reduksjonsmidler er slike av hydridklassen. Foretrukket er reduksjonsmiddelet natriumborohydrid (NaBHjj) . Fortrinnsvis blir reduksjonen foretatt ved -10°C til +30°C, og mest foretrukket ved ca. 0°C i et løsningsmiddel valgt fra f. eks. dimetoksyetan, tetrahydrofuran etyleter, 2-metoksyetanol, etanol, metanol, isopropanol eller vann.
Forbindelsene med struktur (3) kan fremstilles ved å reagere gamma-bromoacetoacetylbromid eller gamma-kloroaceto-acetyl-klorid med et glycinderivat av struktur (4)
hvor Y er NR<1>R<1> eller OR hvor R er C^-3 alkyl. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved lav temperatur fra -78"C til +10°C, fortrinnsvis -50°C til -20°C, under vannfrie betingelser i et oppløsningsmiddel valgt fra metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran eller toluen. Fortrinnsvis blir bromoacetoacetylbromid eller kloroacetoacetylklorid framstilt in situ ved å reagere diketen med brom eller klor. Fortrinnsvis tilsettes halogenet til diketenet i oppløs-ningsmiddelet enten som en oppløsning eller ved å boble det gjennom som en gass, og så blir glycinesteret eller amidet med struktur (4) tilført i nærvær av en organisk eller uorganisk base. Når en glycinester blir brukt blir det fortrinnsvis frigjort in situ fra en av dets salter dvs. hydrokloridet. Fortrinnsvis benyttes et ekvimolart forhold av reagensene, selv om det er mulig å bruke et overskudd av den ene eller den andre.
Det er underforstått at forbindelsene med struktur (1) og (2) har minst ett kiralt karbonatom og når R<3> er tetrahydro-furanyl har forbindelser med strukturene (1) og (2) to furanyl har forbindelser med strukturene (1) og (2) to kirale karbonatomer. Denne oppfinnelse omfatter racemater og de separerte optiske isomere og diastereoisomere blan-dinger av de beskrevne forbindelser.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Metyl 2-( 4- bromo- 3- oksobutanamido) acetat
4,8 ml diketen oppløses i 30 ml metylenklorid. Oppløsning-en blir avkjølt til -50°C og en oppløsning med 3,24 ml brom oppløst i 20 ml metylenklorid blir tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 min. Blandingen blir rørt om i 2 timer ved romtemperatur. Ved -40°C blir det tilsatt en oppslemmet løsning med 20 g finmalt Na2C03 og 7,9 g glycinmetylesterhydroklorid på en gang. Det blir foretatt omrøring i ytterligere 90 min, for å gjøre at blandingen vender tilbake til romtemperatur. Saltet blir filtrert av raskt og filtratet blir konsentrert in vacuo ved romtemperatur. Oljeresiduet blir renset ved kromatografi på silica og eluert med etylacetat. Den ønskede forbindelse blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt 76-77°C.
Eksempel 2
Met<y>l 2-( 4- bromo- 3- hydroksybutanamido) acetat
1,5 metyl 2-(4-bromo-3-oksobutanamido)acetat oppløses i 15 ml dimetoksyetan. Oppløsningen blir avkjølt til 0°C og 60 mg NaBH4 blir tilsatt. Etter 5 min fordampes oppløsningen i vakuum og residuet blir kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Tittelforbindelsen blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt 60 til 61°C.
Eksempel 3
Met<y>l 2-( 4- bromo- 3- hvdroksybutanamido) acetat
0,76 ml diketen blir oppløst i 3,5 ml metylenklorid. Oppløs-ningen blir avkjølt til -30°C og en oppløsning av 0,5 ml brom i 3,5 ml metylenklorid blir sakte tilført dråpevis hvoretter omrøring blir foretatt ved -30°C i 10 min. Denne oppløsningen blir raskt tilført dråpevis til en oppløsning
med glycinmetylester framstilt ved å suspendere 1,25 g glycin metylester hydroklorid i 20 ml metylenklorid inneholdende 2,8 ml trietylamin, og omrørt i 3 0 min ved avkjøling til -30°C. Temperaturen blir ført tilbake til romtemperatur under kontinuerlig omrøring. Etter filtrering og evapoering i vakuum ved romtemperatur blir den gjenværende oljen oppløst i 20 ml etanol, avkjølt til 0°C og behandlet med 100 mg NaBH4. Etter 5 min blir det overflødige hydrid ødelagt med fortynnet syre, etanolen blir fordampet og residuet tatt opp med etylacetat, hvorpå oppløsningen blir vasket med saltlake, tørket, fordampet og renset ved kromatografi på kiselgel og eluert med etylacetat. Tittelforbindelsen blir erholdt som et hvitt pulver med smeltepunkt på 60-61°C.
Eksempel 4
Etyl 2- f4- bromo- 3- hydroksvbutanamido) acetat
Fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ved å benytte 1,4 g glycin etylester hydroklorid. Det blir erholdt et hvitt pulver med smeltepunkt 59-61°C.
Eksempel 5
Metyl 2 - ( 4- bromo- 3-( tetrahvdropyran- 2- yloksy) butanamido)-acetat
Til en oppløsning av 300 mg metyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)acetat i 50 ml metylenklorid blir det tilført 30 mg pyridinium p-toluensulfonat og 1 ml dihydropyran. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer blir oppløsningsmid-delet fordampet i vakuum og residuet blir kromatografert på kiselgel og eluert med eter. En fargeløs olje erholdes (92%), Rf 0,33 (kiselgel plater, tykkelse 0,25 mm, elueringsvæske dietyleter).
Eksempel 6
Etyl 2-( 4- bromo- 3-( tetrahydropyran- 2- yloksy) butanamido)-acetat
Til en oppløsning av 1 g etyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)acetat i 30 ml metylenklorid blir det tilsatt 100 mg pyridinum p-toluensulfonat og 1 ml dihydropyran. Omrøring blir foretatt i 3 timer ved romtemperatur, løsningsmiddelet blir fordampet i vakuum og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med eter. En lys gulfarget olje ble erholdt (91 %) Rf 0,5 (kiselgelplater, tykkelse 0,25 ml, elueringsvæske etylacetat).
Eksempel 7
Etyl 2-( 4- kloro- 3- oksobutanamido) acetat
5,08 diketen blir oppløst i 40 ml CH2C12. Oppløsningen blir avkjølt til -30°C og klor blir boblet gjennom i 1 time. Oppløsningen blir så tilsatt dråpevis og raskt til en oppløsning av glycin etylester, preparert ved å suspendere 9,30 g glycin etylester hydroklorid i 160 ml metylenklorid inneholdende 18,6 ml trietylamin, og blandingen blir omrørt i 3 0 min og avkjølt til -30°C. Omrøring blir foretatt i ytterligere 30 min, hvorpå løsningsmiddelet blir fordampet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Saltene blir filtrert fra, løsningsiddelet blir fordampet og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Forbindelsen som erholdes er et hvitt pulver med smeltepunkt 96-70°C.
Eksempel 8
Etyl 2-( 4- kloro- 3- hvdroksybutanamido) acetat
5,08 ml diketen blir oppløst i 40 ml CH2<C>12' Oppløsningen blir avkjølt til -30°C og klor blir boblet gjennom i 90 min.
Oppløsningen blir så raskt tilført dråpevis til en oppløs-ning med glycin etylester 160 ml CH2C12 fremstilt som i det foregående eksempel. Etter omrøring i 30 min blir løsnings-middelet fordampet i vakuum og residuet blir tatt opp i etylacetat og saltene blir filtrert av. Oppløsningsmiddelet blir evaporert og det oljeaktige residium blir oppløst i 150 ml etanol, avkjølt på is og 1,26 g NaBH4 blir tilført por-sjonsvis. Etter 3 0 min blir et par dråper fortynnet saltsyre tilsatt, oppløsningsmiddelet blir evaporert, residuet tatt opp i etylacetat, vasket med saltlake og tørket. Opp-løsningsmiddelet blir fordampet og residuet kromatografert på kiselgel og eluert med etylacetat. Den erholdte forbindelse er et hvitt pulver med smeltepunkt 53-40"C.
Eksempel 9
Etyl 2-( 4- kloro- 3- tetrahvdropyran- 2- vloksy) butanamido)-acetat 1 g etyl 2-(4-kloro-3-hydroksybutanamido)acetat blir oppløst i 10 ml CH2C12. 100 mg pyridin p-toluensulfonat og 0,5 ml dihydropyran blir tilsatt. Blandingen omrøres i 7 timer. Oppløsningsmiddelet blir fordampet og residuet kromatografert og eluert med etylacetat. En fargeløs olje erholdes, Rf 0,5 (kiselgelplater, tykkelse 0,25 mm, elueringsvæske etylacetat).
Claims (3)
1. Forbindelse med den generelle formel:
karakterisert ved at X er klor eller brom, Y er NR<1>R<2> eller OR hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C1_3 alkyl og R er C1_ , og R<3> er hydrogen eller en hydroksylblokkerende gruppe som er stabil under basiske betingelser og fjernbar under sure betingelser.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<3> er hydrogen eller tetrahydropyranyl og Y er metoksyl eller etoksyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 2, karakterisert ved at den er valgt fra gruppene (I) metyl eller etyl 2-(4-bromo-3-hydroksybutanamido)-acetat (II) metyl eller etyl 2-(4-bromo-3-(tetrahydropyran-2-yloksy))butanamido acetat (III) etyl 2-(4-kloro-3-hydroksybutanamido)acetat (IV) etyl 2-(4-kloro-3-(tetrahydropyran-2-yloksy))-butanamido acetat.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO901712A NO168703C (no) | 1984-04-02 | 1990-04-18 | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
NO851330A NO165676C (no) | 1984-04-02 | 1985-04-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. |
NO901712A NO168703C (no) | 1984-04-02 | 1990-04-18 | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO901712L NO901712L (no) | 1985-10-03 |
NO901712D0 NO901712D0 (no) | 1990-04-18 |
NO168703B true NO168703B (no) | 1991-12-16 |
NO168703C NO168703C (no) | 1992-03-25 |
Family
ID=27273057
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO901712A NO168703C (no) | 1984-04-02 | 1990-04-18 | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO168703C (no) |
-
1990
- 1990-04-18 NO NO901712A patent/NO168703C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO168703C (no) | 1992-03-25 |
NO901712L (no) | 1985-10-03 |
NO901712D0 (no) | 1990-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE862605L (en) | Preparation of disubstituted pyridine -2,3- dicarboxylates | |
GB2155475A (en) | Novel pyridyloxyaniline intermediates for phenylbenzoylureas useful for combating pests | |
EP0156655B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
US4803270A (en) | Process of producing fluoroaniline derivatives | |
HU181742B (en) | Process for producing new azetidinone derivatives | |
NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
US5461157A (en) | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives | |
NO168703B (no) | Utgangsforbindelse for anvendelse ved fremstilling av pyrrolidinderivater | |
US4251659A (en) | Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds | |
EP0839800B1 (en) | Process for preparing halogenoacetamide derivatives | |
US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
US6121476A (en) | Process for preparing dithiocarbonimide derivatives | |
US3804844A (en) | Process for preparing pyridylcarbamates | |
CA1268472A (en) | Intermediates for the preparation of pyrrolidine derivatives | |
NO161491B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aroyl-5-okso-2-pyrrolidinpropansyre-derivater. | |
Shimadzu et al. | Studies on furan derivatives. XIV. Nucleophilic substitution of methyl 5‐nitro‐2‐furancarboxylate and 5‐Nitrofuran‐2‐nitrile | |
US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
US4549019A (en) | Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates | |
US5175313A (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
JPS5920676B2 (ja) | 新規なピリミド〔4,5−d〕ピリミジン誘導体の製造法 | |
US4900841A (en) | 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine | |
US4814500A (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
NO315157B1 (no) | 1-cyano-1-acylaminosyklo-pentanforbindelser og fremgangsmåte for fremstilling derav |