JP3259191B2 - ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 - Google Patents
２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤或いはそ
の合成中間体として有用な２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン誘導体の合成法に関するものである。
の合成中間体として有用な２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン誘導体の合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】チミン系のヌクレオシド誘導体はアラビ
ノシルチミンのように抗ウイルス作用を示すものが多
く、アジドチミジンのように抗ウイルス剤（例えばエイ
ズ治療剤）として実用化されているものも幾つかある。
これらチミン系のヌクレオシド誘導体はＤＮＡの構成成
分であるチミジンを除いて、多くは化学合成法によって
合成されている。
ノシルチミンのように抗ウイルス作用を示すものが多
く、アジドチミジンのように抗ウイルス剤（例えばエイ
ズ治療剤）として実用化されているものも幾つかある。
これらチミン系のヌクレオシド誘導体はＤＮＡの構成成
分であるチミジンを除いて、多くは化学合成法によって
合成されている。
【０００３】チミン系ピリジンヌクレオシド誘導体の合
成法として、従来、チミンとリボース，アラビノース或
いはデオキシリボースなどの糖類の誘導体との縮合反応
による方法が知られている。しかし、この方法では反応
工程が長くなるうえ、反応の選択性が低い場合が多く、
目的生成物の収率が低い欠点がある。
成法として、従来、チミンとリボース，アラビノース或
いはデオキシリボースなどの糖類の誘導体との縮合反応
による方法が知られている。しかし、この方法では反応
工程が長くなるうえ、反応の選択性が低い場合が多く、
目的生成物の収率が低い欠点がある。
【０００４】天然から得られるウリジン或いはチミジン
を出発原料に用い、化学交換を行って目的とするチミン
系ヌクレオシド誘導体を合成する方法もある。しかし、
これらの化学交換法においては出発原料のウリジン或い
はチミジンが高価であり、製造コストが高くなる。
を出発原料に用い、化学交換を行って目的とするチミン
系ヌクレオシド誘導体を合成する方法もある。しかし、
これらの化学交換法においては出発原料のウリジン或い
はチミジンが高価であり、製造コストが高くなる。
【０００５】一方、アラビノースとシアンアミドよりア
ラビノアミノオキサゾリンを合成した後、シアノアセチ
レンなどのアセチレン誘導体と反応させることにより、
制癌剤である２，２′−アンヒドロシチジン，アラビノ
シルシチジン或いは２，２′−アンヒドロウリジンを合
成する方法が報告されている〔ロバート エイ． サン
チェス（Robert A. Sanchez ）ら，ジャーナル オブ
モレキュラー バイオロジー（J. Mol. Biol. ），４
７，５３１−５４３（１９７０）；ジャーナルオブ オ
ーガニック ケミストリー（J. Org. Chem. ），３８，
５９３（１９７３）参照〕。しかし、この方法ではアセ
チレン誘導体を用いるためチミン誘導体など５位置換ピ
リジンヌクレオシド誘導体の合成は不可能である。
ラビノアミノオキサゾリンを合成した後、シアノアセチ
レンなどのアセチレン誘導体と反応させることにより、
制癌剤である２，２′−アンヒドロシチジン，アラビノ
シルシチジン或いは２，２′−アンヒドロウリジンを合
成する方法が報告されている〔ロバート エイ． サン
チェス（Robert A. Sanchez ）ら，ジャーナル オブ
モレキュラー バイオロジー（J. Mol. Biol. ），４
７，５３１−５４３（１９７０）；ジャーナルオブ オ
ーガニック ケミストリー（J. Org. Chem. ），３８，
５９３（１９７３）参照〕。しかし、この方法ではアセ
チレン誘導体を用いるためチミン誘導体など５位置換ピ
リジンヌクレオシド誘導体の合成は不可能である。
【０００６】このため、最近、アラビノアミノオキサゾ
リンとβ−ブロモメタクリル酸メチルとをトリエチルア
ミン−ジエチルアミノピリジン存在下で反応させ、チミ
ジン誘導体を合成する方法（特開平２−５９５９８号公
報参照）、或いはアラビノアミノオキサゾリンの水酸基
をｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機珪素化合物
で保護した後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成し
た付加体に対してジクロロジシアノキノンにより脱水素
化反応を行ってチミン誘導体を合成する方法（アメリカ
合衆国特許第５０７７４０３号明細書参照）が発表され
た。
リンとβ−ブロモメタクリル酸メチルとをトリエチルア
ミン−ジエチルアミノピリジン存在下で反応させ、チミ
ジン誘導体を合成する方法（特開平２−５９５９８号公
報参照）、或いはアラビノアミノオキサゾリンの水酸基
をｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機珪素化合物
で保護した後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成し
た付加体に対してジクロロジシアノキノンにより脱水素
化反応を行ってチミン誘導体を合成する方法（アメリカ
合衆国特許第５０７７４０３号明細書参照）が発表され
た。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
チミジン誘導体又はチミン誘導体の合成法は反応時間が
長く且つ収率が低い、或いはアラビノアミノオキサゾリ
ンの水酸基の保護や特殊な脱水素化剤が必要である、な
どの欠点を有する。
チミジン誘導体又はチミン誘導体の合成法は反応時間が
長く且つ収率が低い、或いはアラビノアミノオキサゾリ
ンの水酸基の保護や特殊な脱水素化剤が必要である、な
どの欠点を有する。
【０００８】本発明者らは上記実情に鑑み鋭意研究した
結果、アラビノースとシアンアミドから得られるアラビ
ノアミノオキサゾリンから保護基を用いず且つ簡単な操
作で収率良くチミン系ヌクレオシド誘導体を合成する方
法を想到し、本発明を完成するに至った。
結果、アラビノースとシアンアミドから得られるアラビ
ノアミノオキサゾリンから保護基を用いず且つ簡単な操
作で収率良くチミン系ヌクレオシド誘導体を合成する方
法を想到し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明のアラビノ
シルチミン類の合成法は、次式ＩＶ：
シルチミン類の合成法は、次式ＩＶ：
【化１２】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ：
【化１３】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ：
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ：
【化１４】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をカリ
ウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して次式Ｉ：
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をカリ
ウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して次式Ｉ：
【化１５】 で表わされる２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン
及び次式ＩＩＩ：
及び次式ＩＩＩ：
【化１６】 で表わされるアラビノシルチミンを得ることを特徴とす
る。また、本発明の２，２′−アンヒドロアラビノシル
チミン誘導体の合成法は、次式ＩＶ：
る。また、本発明の２，２′−アンヒドロアラビノシル
チミン誘導体の合成法は、次式ＩＶ：
【化１７】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ：
【化１８】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ：
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ：
【化１９】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をナト
リウムメトキシドを用いて閉環して次式ＩＩ：
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をナト
リウムメトキシドを用いて閉環して次式ＩＩ：
【化２０】 で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることを特徴とする。
ウリジンを得ることを特徴とする。
【００１０】上記各式で表わされる化合物において、式
ＶＩで表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体及び式ＩＩで表わ
される２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジ
ン以外の化合物は全て公知であり、例えば、特開平２−
５９５９８号公報、アメリカ合衆国特許第５０７７４０
３号明細書、特開平３−８６８９７号公報、ケミカル
アブストラクツ（Chemical abstracts），１１３，１９
９０；１１３：４１２２９ｂ、シーエイ セレクツ：カ
ーボハイドレイツ（ケミカル アスペクツ）〔CA Selec
ts:Carbohydrates(Chemical Aspects)〕，別版（Issue
）１１，１９９２，第１８頁，１１６：１９４８０１
ｕ、に記載されている。
ＶＩで表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体及び式ＩＩで表わ
される２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジ
ン以外の化合物は全て公知であり、例えば、特開平２−
５９５９８号公報、アメリカ合衆国特許第５０７７４０
３号明細書、特開平３−８６８９７号公報、ケミカル
アブストラクツ（Chemical abstracts），１１３，１９
９０；１１３：４１２２９ｂ、シーエイ セレクツ：カ
ーボハイドレイツ（ケミカル アスペクツ）〔CA Selec
ts:Carbohydrates(Chemical Aspects)〕，別版（Issue
）１１，１９９２，第１８頁，１１６：１９４８０１
ｕ、に記載されている。
【００１１】出発物質である式ＩＶで表わされるアラビ
ノアミノオキサゾリン及び式Ｖで表わされるα−ブロモ
メチルアクリル酸エステルは公知方法によって合成する
ことができる。
ノアミノオキサゾリン及び式Ｖで表わされるα−ブロモ
メチルアクリル酸エステルは公知方法によって合成する
ことができる。
【００１２】前記反応の結果得られる式ＶＩで表わされ
るアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアク
リル酸エステル付加体は新規化合物である。それ故、本
発明は式ＶＩ〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わ
す〕で表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体にも関するもので
ある。
るアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアク
リル酸エステル付加体は新規化合物である。それ故、本
発明は式ＶＩ〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わ
す〕で表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体にも関するもので
ある。
【００１３】式ＶＩで表わされる付加体とカリウムｔ−
ブトキシド又はナトリウムメトキシドとの反応は、極性
溶媒例えばｔ−ブタノールやメタノール中で行うことが
できる。反応温度、反応時間、反応中の攪拌状態、反応
雰囲気等の反応条件は適宜選択する。
ブトキシド又はナトリウムメトキシドとの反応は、極性
溶媒例えばｔ−ブタノールやメタノール中で行うことが
できる。反応温度、反応時間、反応中の攪拌状態、反応
雰囲気等の反応条件は適宜選択する。
【００１４】式ＶＩで表わされる付加体をカリウムｔ−
ブトキシドを用いて閉環すると、目的とする式Ｉで表わ
される２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン及び式
ＩＩＩで表わされるアラビノシルチミンの外に副生成物
として式ＶＩで表わされる付加体のエステル基部分が加
水分解した次式ＶＩＩ：
ブトキシドを用いて閉環すると、目的とする式Ｉで表わ
される２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン及び式
ＩＩＩで表わされるアラビノシルチミンの外に副生成物
として式ＶＩで表わされる付加体のエステル基部分が加
水分解した次式ＶＩＩ：
【化１５】 で表わされる化合物がかなりの量生成する。それ故、反
応混合物を慣用の適当な分離・精製手段例えばカラムク
ロマトグラフィーによって分離・精製して目的物質を得
るとよい。
応混合物を慣用の適当な分離・精製手段例えばカラムク
ロマトグラフィーによって分離・精製して目的物質を得
るとよい。
【００１５】式Ｉで表わされる２，２′−アンヒドロア
ラビノシルチミンは、加水分解（例えばアンモニア水で
処理する）することにより式ＩＩＩで表わされるアラビ
ノシルチミンに変換することができる。
ラビノシルチミンは、加水分解（例えばアンモニア水で
処理する）することにより式ＩＩＩで表わされるアラビ
ノシルチミンに変換することができる。
【００１６】他方、式ＶＩで表わされる付加体をナトリ
ウムメトキシドを用いて閉環すると、目的とする式ＩＩ
で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることができる。この場合も、前記の如き
慣用の適当な分離・精製手段を用いて目的物質を得ると
よい。式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−５，
６−ジヒドロウリジンは新規化合物である。それ故、本
発明は更に式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−
５，６−ジヒドロウリジンに関するものである。
ウムメトキシドを用いて閉環すると、目的とする式ＩＩ
で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることができる。この場合も、前記の如き
慣用の適当な分離・精製手段を用いて目的物質を得ると
よい。式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−５，
６−ジヒドロウリジンは新規化合物である。それ故、本
発明は更に式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−
５，６−ジヒドロウリジンに関するものである。
【００１７】目的とする物質の確認は、慣用の分析・同
定手段例えば融点測定、ＩＲ，ＵＶ，ＮＭＲ，マス等の
各スペクトル分析によって行うことができる。
定手段例えば融点測定、ＩＲ，ＵＶ，ＮＭＲ，マス等の
各スペクトル分析によって行うことができる。
【００１８】
【作用】式ＶＩで表わされる付加体をカリウムｔ−ブト
キシド又はナトリウムメトキシドを用いて閉環すること
によって、目的とする２，２′−アンヒドロアラビノシ
ルチミン誘導体が容易且つ高収率で得られる。
キシド又はナトリウムメトキシドを用いて閉環すること
によって、目的とする２，２′−アンヒドロアラビノシ
ルチミン誘導体が容易且つ高収率で得られる。
【００１９】
【実施例】以下の実施例により、本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
【００２０】Ｉ．出発物質の合成 Ｉ−１．アラビノアミノオキサゾリン（式ＩＶで表わさ
れる化合物）の合成 従来の合成法に若干の改良を加えて、収率の向上を図っ
た。以下、本合成法について説明する。
れる化合物）の合成 従来の合成法に若干の改良を加えて、収率の向上を図っ
た。以下、本合成法について説明する。
【００２１】Ｄ−アラビノース３．０７ｇ、シアンアミ
ド１．０１ｇ及び炭酸カリウム０．１３ｇからなる混合
物を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で５０℃で１８
時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応液
に酢酸エチル１２ｍｌをゆっくり滴下した後１時間放置
し、更に４℃で１時間放置した。生成した結晶を濾別
し、酢酸エチル次いでジエチルエーテルで洗浄した後減
圧乾燥して、白色結晶としてアラビノアミノオキサゾリ
ン３．４３ｇ（収率９６％）を得た。 融点：１７０−１７１℃。
ド１．０１ｇ及び炭酸カリウム０．１３ｇからなる混合
物を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で５０℃で１８
時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応液
に酢酸エチル１２ｍｌをゆっくり滴下した後１時間放置
し、更に４℃で１時間放置した。生成した結晶を濾別
し、酢酸エチル次いでジエチルエーテルで洗浄した後減
圧乾燥して、白色結晶としてアラビノアミノオキサゾリ
ン３．４３ｇ（収率９６％）を得た。 融点：１７０−１７１℃。
【００２２】Ｉ−２．α−ブロモメチルアクリル酸エス
テル（式Ｖで表わされる化合物）の合成 以下の又はの方法で合成した。
テル（式Ｖで表わされる化合物）の合成 以下の又はの方法で合成した。
【００２３】α−ブロモメチルアクリル酸エチルの合
成 パラホルムアルデヒド３２．０ｇ、水７３ｍｌ及び１Ｎ
燐酸３ｍｌからなる混合溶液を９０℃で１時間攪拌した
後、室温まで冷却して調製したアルデヒド水溶液に、亜
燐酸化酢酸ジエチル５９．９ｇを加えた。この溶液を水
浴で３５−４０℃に保ちながら、炭酸カリウム４０．２
ｇを水４０ｍｌに溶解した水溶液をゆっくり滴下した。
４０℃で１０分間反応させた後、氷浴で冷却しながジエ
チルエーテルを用いて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去して
油状のα−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル粗生成物
を得た。次いで、このα−ヒドロキシメチルアクリル酸
エチル粗生成物をジエチルエーテル３００ｍｌに溶解
し、氷−塩浴で−１０℃に冷却した後、攪拌しながら三
臭化燐５７ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、−１０
℃で３０分間、次いで室温で２．５時間攪拌しながら反
応させた。氷冷しながら反応混合物に水を加えて反応を
停止させ、次いでｎ−ヘキサンを用いて生成物を抽出
し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
残部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸エチル
２７．４ｇ（収率５５％）を得た。 沸点：７２−７７℃／９ｍｍＨｇ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．４３，
５．９５（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，＝ＣＨ2 ）；４．２
８（２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2 −）；４．１９
（２Ｈ，−ＣＨ2 Ｂｒ）；１．３４（３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，−ＣＨ3 ）
成 パラホルムアルデヒド３２．０ｇ、水７３ｍｌ及び１Ｎ
燐酸３ｍｌからなる混合溶液を９０℃で１時間攪拌した
後、室温まで冷却して調製したアルデヒド水溶液に、亜
燐酸化酢酸ジエチル５９．９ｇを加えた。この溶液を水
浴で３５−４０℃に保ちながら、炭酸カリウム４０．２
ｇを水４０ｍｌに溶解した水溶液をゆっくり滴下した。
４０℃で１０分間反応させた後、氷浴で冷却しながジエ
チルエーテルを用いて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去して
油状のα−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル粗生成物
を得た。次いで、このα−ヒドロキシメチルアクリル酸
エチル粗生成物をジエチルエーテル３００ｍｌに溶解
し、氷−塩浴で−１０℃に冷却した後、攪拌しながら三
臭化燐５７ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、−１０
℃で３０分間、次いで室温で２．５時間攪拌しながら反
応させた。氷冷しながら反応混合物に水を加えて反応を
停止させ、次いでｎ−ヘキサンを用いて生成物を抽出
し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
残部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸エチル
２７．４ｇ（収率５５％）を得た。 沸点：７２−７７℃／９ｍｍＨｇ1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．４３，
５．９５（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，＝ＣＨ2 ）；４．２
８（２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ2 −）；４．１９
（２Ｈ，−ＣＨ2 Ｂｒ）；１．３４（３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，−ＣＨ3 ）
【００２４】α−ブロモメチルアクリル酸メチルの合
成 １００ｍｌの耐圧容器中に、アクリル酸メチル１７．６
ｇ、パラホルムアルデヒド１５．５ｇ、ジアザビシクロ
オクタン１．１ｇを入れ、攪拌しながら９５℃で１時間
反応させた。反応液を室温に冷却後４７％臭化水素酸−
濃硫酸混合液１００ｇを加え、攪拌しながら室温で１日
反応させた。次いで、反応液にｎ−ヘキサンを加えて生
成物を抽出し、有機相を水，飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液，飽和食塩水で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸メチル
８．９ｇ（収率１７％）を得た。
成 １００ｍｌの耐圧容器中に、アクリル酸メチル１７．６
ｇ、パラホルムアルデヒド１５．５ｇ、ジアザビシクロ
オクタン１．１ｇを入れ、攪拌しながら９５℃で１時間
反応させた。反応液を室温に冷却後４７％臭化水素酸−
濃硫酸混合液１００ｇを加え、攪拌しながら室温で１日
反応させた。次いで、反応液にｎ−ヘキサンを加えて生
成物を抽出し、有機相を水，飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液，飽和食塩水で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸メチル
８．９ｇ（収率１７％）を得た。
【００２５】ＩＩ．アラビノアミノオキサゾリン−α−
ブロモメチルアクリル酸エステル（エチルエステル）付
加体（式ＶＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン１．０ｇをジメチルアセト
アミド５ｍｌ中に懸濁し、α−ブロモメチルアクリル酸
エチル１．３ｍｌ（１．８７ｇ）を加えて室温で１８時
間攪拌した。次いで、反応液に塩化メチレン１５ｍｌを
加え、混合液を攪拌しながらｎ−ヘキサン１００ｍｌ中
に滴下した。白色沈澱として付加体２．０ｇ（収率９５
％）を得た。 融点：１５０−１５１．６℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．５４，
６．１２（２Ｈ，ｄ，＝ＣＨ2 ）；６．０６（１Ｈ，
ｄ，１′−Ｈ）；５．３４（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；
４．５８（１Ｈ，ｄ，３′−Ｈ）；４．３９（２Ｈ，
ｓ，−ＣＨ2 −）；４．２８（１Ｈ，４′−Ｈ）；４．
２６（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ2 −）；３．５９（２Ｈ，ｄ，
５′−Ｈ）；１．３１（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２８７（Ｍ−Ｂｒ）+ ｍ／ｚ ＩＲスペクトル（ｃｍ- ）：１６９８，１２９８，１２
７１
ブロモメチルアクリル酸エステル（エチルエステル）付
加体（式ＶＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン１．０ｇをジメチルアセト
アミド５ｍｌ中に懸濁し、α−ブロモメチルアクリル酸
エチル１．３ｍｌ（１．８７ｇ）を加えて室温で１８時
間攪拌した。次いで、反応液に塩化メチレン１５ｍｌを
加え、混合液を攪拌しながらｎ−ヘキサン１００ｍｌ中
に滴下した。白色沈澱として付加体２．０ｇ（収率９５
％）を得た。 融点：１５０−１５１．６℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．５４，
６．１２（２Ｈ，ｄ，＝ＣＨ2 ）；６．０６（１Ｈ，
ｄ，１′−Ｈ）；５．３４（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；
４．５８（１Ｈ，ｄ，３′−Ｈ）；４．３９（２Ｈ，
ｓ，−ＣＨ2 −）；４．２８（１Ｈ，４′−Ｈ）；４．
２６（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ2 −）；３．５９（２Ｈ，ｄ，
５′−Ｈ）；１．３１（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２８７（Ｍ−Ｂｒ）+ ｍ／ｚ ＩＲスペクトル（ｃｍ- ）：１６９８，１２９８，１２
７１
【００２６】ＩＩＩ．２，２′−アンヒドロアラビノシ
ルチミン（式Ｉで表わされる化合物）及びアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 減圧下で乾燥したアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エチル付加体１．６９ｇに、窒素
雰囲気下でカリウム金属６００ｍｇ及びｔ−ブタノール
３０ｍｌより調製したカリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブ
タノール溶液を加えて室温で１日攪拌した。反応混合物
にメタノール８０ｍｌを加え、溶媒を一部留去した後沈
澱を濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：１５％メタノール／塩化メチレン）に付
して反応物を分離精製し、２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン３５４ｍｇ（収率３２％）及びアラビノシ
ルチミン１６３ｍｇ（収率１４％）を得た。 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン 融点：２１０℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７９（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．５３（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
５．４５（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．６６（１Ｈ，
ｍ，３′−Ｈ）；４．４０（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；
３．５５（１Ｈ，ｄ，５′−Ｈ）；１．９６（３Ｈ，
ｓ，５−ＣＨ3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２４１（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ アラビノシルチミン 融点：２４２．５−２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７０（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．１８（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
４．４３（１Ｈ，ｄｄ，２′−Ｈ）；４．１５（１Ｈ，
ｄｄ，３′−Ｈ）；４．０１−３．８０（３Ｈ，ｍ，
４′−Ｈ，５′−Ｈ）；１．９１（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ
3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２５８（Ｍ）+ ｍ／ｚ
ルチミン（式Ｉで表わされる化合物）及びアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 減圧下で乾燥したアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エチル付加体１．６９ｇに、窒素
雰囲気下でカリウム金属６００ｍｇ及びｔ−ブタノール
３０ｍｌより調製したカリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブ
タノール溶液を加えて室温で１日攪拌した。反応混合物
にメタノール８０ｍｌを加え、溶媒を一部留去した後沈
澱を濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：１５％メタノール／塩化メチレン）に付
して反応物を分離精製し、２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン３５４ｍｇ（収率３２％）及びアラビノシ
ルチミン１６３ｍｇ（収率１４％）を得た。 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン 融点：２１０℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７９（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．５３（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
５．４５（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．６６（１Ｈ，
ｍ，３′−Ｈ）；４．４０（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；
３．５５（１Ｈ，ｄ，５′−Ｈ）；１．９６（３Ｈ，
ｓ，５−ＣＨ3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２４１（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ アラビノシルチミン 融点：２４２．５−２４４℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７０（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．１８（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
４．４３（１Ｈ，ｄｄ，２′−Ｈ）；４．１５（１Ｈ，
ｄｄ，３′−Ｈ）；４．０１−３．８０（３Ｈ，ｍ，
４′−Ｈ，５′−Ｈ）；１．９１（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ
3 ） マススペクトル（ＦＤ）：２５８（Ｍ）+ ｍ／ｚ
【００２７】ＩＶ．２，２′−アンヒドロアラビノシル
チミン（式Ｉで表わされる化合物）からのアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン２０ｍｇを１
Ｍアンモニア水１ｍｌに加えて、７０℃で１４時間反応
させた。反応液を濃縮後、水から再結晶させてアラビノ
シルチミン１４ｍｇ（収率６５％）を得た。
チミン（式Ｉで表わされる化合物）からのアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン２０ｍｇを１
Ｍアンモニア水１ｍｌに加えて、７０℃で１４時間反応
させた。反応液を濃縮後、水から再結晶させてアラビノ
シルチミン１４ｍｇ（収率６５％）を得た。
【００２８】Ｖ．２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒ
ドロウリジン（式ＩＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリ
ル酸エチル付加体１５７ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解
した。この溶液に、ナトリウム金属１２ｍｇ及びメタノ
ール２ｍｌより調製したナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
１５％メタノール／塩化メチレン）に付して反応物を分
離精製し、２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウ
リジン６２ｍｇ（収率５３％）を得た。 融点：１５５−１５７℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１′−Ｈ）；５．３２（１
Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．５７（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ）；４．３２（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；３．９２−
３．５（６Ｈ，−ＣＨ2 Ｏ−，５′−Ｈ，６−ＣＨ
2 −）；３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3 ）；３．１４
−２．９８（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） マススペクトル（ＦＤ）：２７３（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ ＵＶスペクトル：λmax ２７３ｎｍ（ε＝３．０×１０
3 ）
ドロウリジン（式ＩＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリ
ル酸エチル付加体１５７ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解
した。この溶液に、ナトリウム金属１２ｍｇ及びメタノ
ール２ｍｌより調製したナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
１５％メタノール／塩化メチレン）に付して反応物を分
離精製し、２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウ
リジン６２ｍｇ（収率５３％）を得た。 融点：１５５−１５７℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１′−Ｈ）；５．３２（１
Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．５７（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ）；４．３２（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；３．９２−
３．５（６Ｈ，−ＣＨ2 Ｏ−，５′−Ｈ，６−ＣＨ
2 −）；３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3 ）；３．１４
−２．９８（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） マススペクトル（ＦＤ）：２７３（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ ＵＶスペクトル：λmax ２７３ｎｍ（ε＝３．０×１０
3 ）
【００２９】
【発明の効果】上述の如く、本発明の２，２′−アンヒ
ドロアラビノシルチミン誘導体の合成法は、アラビノア
ミノオキサゾリンとα−ブロモメチルアクリル酸エステ
ルとから得られるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体を、カリウムｔ−
ブトキシドを用いて閉環して２，２′−アンヒドロアラ
ビノシルチミン及びアラビノシルチミンを得るか、又は
前記付加体をナトリウムメトキシドを用いて閉環して
２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジンを得
るため、従来のチミン系ヌクレオシド誘導体の合成法に
比べて、特に保護基や特殊な反応試薬を用いる必要もな
く簡単な操作で収率良く目的物質を得ることができる。
ドロアラビノシルチミン誘導体の合成法は、アラビノア
ミノオキサゾリンとα−ブロモメチルアクリル酸エステ
ルとから得られるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体を、カリウムｔ−
ブトキシドを用いて閉環して２，２′−アンヒドロアラ
ビノシルチミン及びアラビノシルチミンを得るか、又は
前記付加体をナトリウムメトキシドを用いて閉環して
２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジンを得
るため、従来のチミン系ヌクレオシド誘導体の合成法に
比べて、特に保護基や特殊な反応試薬を用いる必要もな
く簡単な操作で収率良く目的物質を得ることができる。
【００３０】又、２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒ
ドロウリジンは新規な抗ウイルス活性を有する物質或い
はその合成中間体として有用である。更に、アラビノア
ミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステ
ル付加体もチミン系ヌクレオシド誘導体の合成における
新規な中間体として有用である。
ドロウリジンは新規な抗ウイルス活性を有する物質或い
はその合成中間体として有用である。更に、アラビノア
ミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステ
ル付加体もチミン系ヌクレオシド誘導体の合成における
新規な中間体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−59598（ＪＰ，Ａ) 米国特許5077403（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/09 C07H 9/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 次式ＩＶ： 【化１】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ： 【化２】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ： 【化３】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をカリ
ウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して次式Ｉ： 【化４】 で表わされる２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン
及び次式ＩＩＩ： 【化５】 で表わされるアラビノシルチミンを得ることを特徴とす
るアラビノシルチミン類の合成法。 - 【請求項２】 次式ＩＶ： 【化６】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ： 【化７】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ： 【化８】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をナト
リウムメトキシドを用いて閉環して次式ＩＩ： 【化９】 で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることを特徴とする２，２′−アンヒドロ
アラビノシルチミン誘導体の合成法。 - 【請求項３】 次式ＶＩ： 【化１０】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れることを特徴とするアラビノアミノオキサゾリン−α
−ブロモメチルアクリル酸エステル付加体。 - 【請求項４】 次式ＩＩ： 【化１１】 で表わされることを特徴とする２，２′−アンヒドロ−
５，６−ジヒドロウリジン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26976492A JP3259191B2 (ja) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26976492A JP3259191B2 (ja) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692988A JPH0692988A (ja) | 1994-04-05 |
| JP3259191B2 true JP3259191B2 (ja) | 2002-02-25 |
Family
ID=17476824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26976492A Expired - Fee Related JP3259191B2 (ja) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3259191B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100368422C (zh) | 2000-11-29 | 2008-02-13 | 三井化学株式会社 | L-核酸衍生物及其合成方法 |
| AU2007224441A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Process for preparing L-nucleic acid derivatives and intermediates thereof |
| JP2011084471A (ja) * | 2008-01-28 | 2011-04-28 | Ajinomoto Co Inc | 核酸誘導体及びその中間体化合物の製造方法 |
-
1992
- 1992-09-11 JP JP26976492A patent/JP3259191B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0692988A (ja) | 1994-04-05 |
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