KR0175532B1 - 벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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KR0175532B1
KR0175532B1 KR1019960700566A KR19960700566A KR0175532B1 KR 0175532 B1 KR0175532 B1 KR 0175532B1 KR 1019960700566 A KR1019960700566 A KR 1019960700566A KR 19960700566 A KR19960700566 A KR 19960700566A KR 0175532 B1 KR0175532 B1 KR 0175532B1
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알렉산드라 로더릭 맥켄지
산드라 마리나 모나간
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제이. 더블유. 무어
화이자 리서치 앤드 디벨롭먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염과 함께 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
상기식 중, X는 O, S 또는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 (a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리. (b) X가 NH인 경우, 하기 일반식(1)의 기(i); 또는 (c) X가 NH인 경우, 하기 일반식(j)의 기이고,(J) R4는 히드록시기에 의해 치환되고 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더치환된 페닐이다.

Description

벤조피란 및 이를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 벤조피란에 관한 것이다. 보다 구체적으는, 본 발명은 6-(히드록시페닐)슬로닐벤조[b]피란 유도체, 이러한 유도체를 함유하는 조성물, 이러한 유도체의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 유도체는 칼륨 체널 개방을 포함하는 메카니즘에 의해 평활근 이완 작용을 나타낸다. 다라서, 이들은 예를 들면, 폐, 방광, 장기, 자궁 또는 심장형관계에서 발생할 수 있는 변질 긴장력 및(또는 운동성과 관련된 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 유용하다. 이러한 질환으로는 만성 폐색 기도관 질환, 천식, 뇨실금, 감응성 장 증후군, 게실 질환, 식도 경련 및 고혈압증이 포함된다. 또한, 본 발명의 유도체는 말초 현관 질환, 울혈성심마비, 폐고혈압증, 심금 및 뇌빈혈, 앙기나, 남성 패턴 대머리, 심장 부정맥, 골격근 피로/마비(위축성 근경직증), 녹내장, 간질, 이명, 현운 및 월경곤란증의 치료에 유용할 수 있다.
유럽 특허 출원 공개 제0547523호, 동 제0351720호, 동 제0450415호 및 동 제0400430호는 약리학적 활성을 갖는 벤조피란을 개시하고 있다. 유럽 특허 출원 공개 제0552679호는 크로멘의 에폭시화를 개시하고 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식 중, X는 O, S 또는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은
(a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, -S(O)mR5, 옥소, 아미노, -NHR5, -N(R5)2, 시아노, -CO2R5, -CONH2, -CONHR5또는 -CON(R5)2에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬) 피리도닐기는 아님) ;
(b) X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기
또는 (c) X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기이고,
R4는 히드록시기에 의해 치환되고 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5은 C1-C6알킬이고, R6은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5또는 -NHR9이며, R7은 시아노이고, R8은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2또는 -NHR9이며, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이고, m은 0.1 또는 2이다.
상기 정의에서, 할로란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다. 탄소 원자수 3이상의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
바람직하게는 X는 0 또는 NH이다.
가장 바람직하게는 X는 0이다.
바람직하게는 R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이다.
가장 바람직하게는 R, R1및 R2는 각각 메틸이다.
바람직하게는, R3은(a) 1 또는 2개의 N헤테로 원자를 함유하고, 임의로 벤조-융합되며, C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리(보다 바람직하게는, 이 고리는 완전 포화되지 않음) ;
(b) 하기 일반식의기
또는 (c) 하기 일반식의 기이다.
보다 바람직하게는 R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 1,2-디히드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 3-히드록시피리다진-6일, 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일, 2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소피리다진-6-일, 1,2-디히드로-1-옥소-2H-프탈라진-4-일, 1,2-디히드로-2-메틸-1-옥소프탈라진-4-일, 2-클로로피리미딘-4-일, 3,4-디옥소-2-에톡시시클로부트-1-엔-1-일 또는 3-시아노-2-메틸이소티오우레이도이다.
가장 바람직하게는 R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일 또는 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일이다.
바람직하게는 R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이다.
보다 바람직하게는 R4는 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐이거나, 또는 3,4-디히드록시페닐이다.
가장 바람직하게는, R4는 3-히드록시페닐 도는 4-히드록시페닐이다.
바람직하게는, R6은 -SR5이다.
가장 바람직하게는, R6은 메틸티오이다.
바람작하게는 R8은 -OR5이다.
가장 바람직하게는 R8은 에톡시이다.
일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 그의 산 부가염 및 염기염이 포함된다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 그의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산염, 중황산염, 인산염, 인산수소염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 네탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 P-톨루엔술포네이트염이 있다.
적합한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 그의 예로는 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다.
적합한 염의 검토를 위해서는, 문헌(버지(bERGE) 등 J. Pharm. Sci., 1997년, 제66권, 제1-19페이지)를 참조한다.
일반식(I)의 화합물은 1종 이상의 비대칭성 탄소 원자를 함유할 수 있으므로 2종 이상의 입체 이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 적절하다면 일반식(I)의 화합물의 모든 호변이체형과 함께, 일반식(I)의 화합물의 각각의 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
디아스테레오 이성질체들의 분리는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물을 통상의 방법에 의해, 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성할 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 각각의 에난티오머는 상당하는 광학 순수 중간체로부터 제조하거나, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용하여 상당하는 라세미체를 적합한 광학 활성 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성되는 디아스테레오 이성질체염의 분별 결정에 의해 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 군은 하기 일반식(IA)의 화합물이다.
상기 식 중, X, R, R1, R2, R3및 R4는 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명에 의해 제공되는 일반식(I)의 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
1) 모든 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R10은 보호된 히드록시기에 의해 치환되고, 보호된 히드록시기, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, X, R, R1, R2, R3및 R5는 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
적합한 히드록시 보호기의 종류는 그의 제거 방법과 함께 당업자들에게 잘 알려져 있다.(예를 들면, 문헌(그리네(T.W. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, Wiley-Interscience, 1991년) 참조).
특정 알킬기, 예를 들면 메틸기 및 t-부틸기는 히드록시 보호기로서 간주될 수 있다. 따라서, R10페닐기가 C1-C4알콕시, 예를 들면 메톡시 또는 t-부톡시에 의해 치환될 때, 특정 탈보호 조건을 사용하여 히드록시페닐기로 전환될 수도 있다는 것을 이해하여야 한다.
메틸 히드록시 보호기를 제거하기 위한 전형적인 방법에는, 일반식(II)의 메톡시페닐술폰은 싱온에서 적합한 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소로 처러된다.
또한, 트리알킬실릴기가 히드록시 보호기로서 사용될 수도 있다. tert-부틸디메틸실릴기가 바람직하며, 예를 들면 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불화 수소산을 사용하여 불소 이온으로 처리함으로써 tert-부틸디메틸실릴기를 제거할 수 있다.
제조되는 일반식(I)의 화합물이 1,2-디올일 때는, 이것은 히드록시기들이 둘다 예를 들면, 케탈로서 함께 보호되는 일반식(II)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R3이 일반식(I)의 화합물의 R3에 대해 앞서 정의된 바와 같은 정의(a)인 일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의화합물로부터 일반식(I)의 화합물의 제조방법(2)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
R3이 일반식(I)의 화합물의 R3에 대해 앞서 정의된 바와 같은 정의(b) 또는 (c)인 일반식(II)의 화합물은 방법(4)에서 일반식(III)의 화합물로부터 일반식(VII)의 화합물을 제조하기 위해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반식(VI)의 화합물을 상당하는 4-아미노-3-히드록시벤조피란 유도체로 먼저 전환시키고, 이어서 적절하다면 방법(4), (5) 및 (7) 중 어느 하나 이상에서 기재된 것과 유사한 방법에 의해 더 반응시킴으로써 목적하는 4-치환체를 혼입시켜 제조할 수 있다.
2) R3이 일반식(I)의 화합물의 R3에 대해 앞서 정의된 바와 같은 정의(a)이고, X, R, R1, R2및 R4는 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 일반식 R3XH 또는 적절하다면 염기의 존재하에 그의 호변이체와 반응시키거나, 도는 일반식 R3XH의 화합물의 염기염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, X, R, R1, R2, R3및 R4는 이 방법에서 앞서 정의된 바와 같다.
일반식 R3XH의 화합물의 바람직한 염기염으로는 알칼리 금속염. 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 염기염을 사용하는 동안, 이것은 일반식 R3XH의 상당하는 화합물로부터 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨을 사용하여 반응기내에서 제조할 수 있다.
일반식 R3XH의 화합물의 염기염을 사용하지 않는 경우, 적합한 염기, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민도 보통은 단지 촉매량만 필요하지만 존재하여야 한다.
반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 적합한 유기 용매, 예를 들면 에탄올 또는 1,4-디옥산 중에서 행할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 다음 과정에 의해 제조할 수 있다.
상기 식 중, R10a는 보호된 히드록시기에 의해 치환되고, 보호된 히드록시기, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R, R1, R2, R4및 R5는 방법(2)에 대한 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
전형적인 방법에서는, 일반식(IV)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 그의 환류 온도에서 소듐 T-부록시드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 존재하에 일반식 R10aSH(여기서, R10a는 이 방법에서 앞서 정의된 바와 같음)의 티올과 반응시킨다.
제조되는 일반식(V)의화합물은 [(R,R) 또는 (S,S)-1,2-비스(3.5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로핵산 염화망간(III)(J.A.C.S., 1991년, 제113권, 제7063페이지 참조)의 존재하에 차아염소산나트륨을 사용하여 산화시킴으로써 일반식(VI)의 옥시란으로 전환시킬 수 있다.
이어서, 일반식(VI)의 화합물로부터 통상의 방법으로 히드록시 보호기를 제거하여 일반식(III)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(IV)의 화합물로부터 R10a중 히드록시 보호기로서 메틸을 사용하여 일반식(V)의 화합물을 제조하고 이 화합물을 탈알킬화시켜 상당하는 페놀을 얻고, 이어서 페놀을 2차 히드록시 보호기, 예를 들면 벤질을 사용하여 재보호시킨 후 산화 반응을 행하는 것이 가능하다.
일반식(IV)의 화합물 및 R10aSH는 모두 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
3) R3이 일반식(I)의 화합물의 R3에 대해 앞서 정의된 바와 같은 정의(a)이고 X, R, R1, R2및 R4가 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VIA)의 화합물을 일반식 R3XH 또는 적절하다면 염기의 존재하에 그의 호변이체와 반응시키거나, 또는 일반식 R3XH의 화합물의 염기염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R10b는 트리(C1-C4알킬)실릴옥시기(즉, 트리(C1-C4알킬)실릴 보호된 히드록시기)에 의해 치환되고, 트리(C1-C4알킬)실릴옥시, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, X 및 R3은 이 방법에서 정의된 바와 같다.
바람직한 트리(C1-C4알킬)실릴옥시 보호기는 tert-부틸디메틸실릴옥시이다.
일반식 R3XH의 화합물의 바람직한 염기염으로 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 염기염을 사용하는 경우, 이것은 일반식 R3XH의 상당하는 화합물로부터 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨을 사용하여 반응기내에서 얻을 수 있다.
일반식 R3XH의 화합물의 염기염을 사용하지 않는 경우, 적합한 염기, 예를 들면 피리딘 또는 트리에틸아민은 단지 촉매량만 필요하지만 존재하여야 한다.
일반식 R3XH의 화합물의 염기염이 사용되지 않는 전형적인 방법에서는, 반응은 적합한 유기 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 에탄올, 이소프로판을 또는 디에틸렌글리콜 중에서 고온, 예를 들면 용매의 환류 온도 또는 그 근방에서 행한다.
4) X가 NH이고, R3이 하기 일반식,
의 기이며, R, R1, R2, R4, R5및 R7이 일반삭(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(VII)의 화합물을 일반식(R5S)2C=NR7의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R, R1, R2, R4, R5및 R7은 이 방법에서 앞서 정의된 바와 같다.
전형적인 방법에서, 반응물들은 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 염기성 촉매, 예를 들면 피라딘의 존재하에 함께 가열된다.
일반식(VII)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 전형적으로 40 내지 50℃의 온도에서 암모니아 수용액의 에탄올성 용액으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
5) X가 NH이고, R3이 하기 일반식,
의 기이며, R6이 -OR5, -NHR5, -N(R5)2또는 -NHR9이고, R, R1, R2, R4, R5, R7및 R9가 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 X, R, R1, R2, R3, R4, R5및 R7이 일반식(I)의 화합물의 제조 방법(4)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 일반식 R5OH의 화합물의 적합한 염기염(즉, 알콕시드 유도체)와 반응시키거나, 또는 적절하다면 일반식 R5NH2(R5)2NH 또는 R9NH2의 화합물, 또는 그의 적합한 염기염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(여기서, R5및 R9는 이 방법에서 정의된 바와 같음).
일반식 R5OH, R5NH2, (R5)2NH 및 R9NH2의 화합물들의 적합한 염기염으로는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다.
반응은 전형적으로 적합한 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 그의 환류 온도에서 행한다.
6) X가 NH이고, R3이 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 일반식(I)의 화합물의 R3에 대한 정의 (a)에서 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이며, R, R1, R2및 R4가 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 R, R1, R2및 R4가 일반식(VII)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리 탄소 원자 상에서 이탈기, 예를 들면 할로(바람직하게는, 클로로 또는 브로모) 또는 일반식(C1-C4알킬)S(O)n-(여기서, n은 0.1 또는 2임)의 기에 의해 치환되며, 이 방법에서 R3에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의로 더 치환된 6-원 고리 헤테로시클릭 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
할로 이탈기가 사용되는 전형적인 방법에서는, 반응은 적합한 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 중에서 용매의 환류 온도 근방에서 적합한 산 수용체, 예를 들면 디이소프로필에틸아민의 존재하에 행한다.
7) X가 NH이고, R3이 하기 일반식,
의 기이며, R, R1, R2, R4및 R8이 일반식(I)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 R, R1, R2및 R4가 일반식(VII)의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, Z는 적합한 이탈기, 예를 들면 에톡시이고, R8은 이 방법에서 앞서 정의된 바와 같다.
전형적인 방법에서는, 화합물들은 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 환류 온도 근방에서 함께 가열된다.
일반식(VIII)의 화합물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다
상기의 모든 반응 및 선행 방법에 사용된 신규 출발 물질 제조 방법은 통상적인 것이며, 목적하는 생성물을 단리하기 위한 방법 뿐만 아니라 실험 수행 및 제조 공정을 위한 적절한 시약 및 반응 조건들은 선행 문헌 및 본 발명의 실시예 및 제조예를 참고로하여 당업자에게 잘 알려져 있다.
일반식(I)의 화합물의 제약학상 허용 가능한 염은 일반식(I)의 화합물의 용액을 필요한 경우 목적하는 산 또는 염기와 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 석출하여 여과에 의해 수집하거나 또는 용매의 증발에 의해 회수해도 좋다.
일반식(I)의 화합물은 이들이 조직에서 칼륨 채널을 개방할 수 있으며 평활근 이완 작용을 갖는다. 이들의 평활근 이완 작용은 다음과 같은 방법으로 전기적으로 자극을 준 기니아 피그 기관 고리의 시험관 내 이완의 측정을 수반하는 방법에 의해 시험할 수 있다.
성장한 수컷 기니아 피그(Porcellus, 500-500g)를 두부에 충격을 가하여 연속 사혈 시킴으로써 치사시켰다. 각각의 기관을 절개하여 크렙스 용액 내에 위치시켰다[크렙스 용액은 다음의 조성(밀리몰)-NaCl(119); KCl(4.7); NaHCO3(25), KH2PO4(1,2); MgSO4(1,2); CaCl2(2.5); 글루코오스(11)-을 가지며, 내재성 프로스타노이드의 영향을 배제하기 위해 인도메타신(2.8μM)을 가하였음; 이 용액을 95% 산소/5% 이산화탄소로 가스 공급하고 오도를 37℃에서 일정하게 유지시켰음]. 접착성 연결 조직을 절단하여 버리고, 기관 튜브를 평활근 인대의 반대측 상의카트리지를 통해 절단함으로써 개방시켰다. 긴 무명실을 같은 크기의 변화기에로의 부착을 위해 기관 스트립의 한 단부에서 카트리지에 연결하고, 다른 실을 자극 전극에로의 연결을 위해 스트립의 다른 단부에 연결시켰다. 이 제제물은 37℃에서 유지시키고 95% 산소/5% 이산화탄소로 가스 공급하는 15㎖수조 중에 1g의 정지 장력하에 적제하였다. 조직을 15분 간격으로 세척하여 1시간 동안 평형시켰다.
평형 기간이 끝날 무렵 조직을 1Hz의 0.1ms의 펄스 기간 및 100초 간격으로 10초 동안 25-30V의 초고압에서 자극시켰다. 수축 반응이 안정화되었을 때, 단일 농도의 일반식(I)의 화합물 및 제약학상 허용 가능한 그의 염을 수조에 첨가하고, 조직의 자극을 2시간 동안 계속하였다.
이어서, 대조군에 비하여 콜린성 수축의 최대 억제를 일이키는 일반식(I)의 화합물의최소 투여량을 결정하였다.
인체 사용을 위해서는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도한 투여 경로 및 표준 제약 프랙티스와 관련하여 선택된 제약학상 담체와 혼합하여 투여될 것이다.
예컨대, 이들은 전분 또는 락토오스 등의 부형제를 포함한 정제, 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 포낭의 형태로 또는 향미제 또는 착색제를 함유한 엘릭시르제, 액제 또는 현탁액제의 형태로 경구 투여될 수 있다.
이들은 예컨대, 정맥내, 근육내, 또는 피하로 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여용으로서 이들은 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코오스와 같은 다른 물질들은 함유해도 좋은 멸균 용액의 형태로 최선으로 사용될 수 있다.
사람 환자에 대한 경구 및 비경구 투여를 위한 일반식(I)의 화합물의 일일투여 용량은 0.01 내지 20㎎/㎏(단일 또는 분할 투여량으로)이며, 바람직하게는 0.1 내지 5㎎/㎏일 것이다.
이와 같은 화합물의 정제 및 캡슐제는 1개 또는 필요한 경우 한 번에 2개 이상의 투여용 유효 화합물을 1㎎ 내지 0.5g을 함유할 것이다. 어느 경우에 있어서도 의사들은 개개 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기의 투여량은 평균 경우의 예시적인 것으로, 물론 더 높거나 낮은 투여량이 유리한 개별적인 경우가 있는데 이러한 것도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반식(1)의 화합물은 또한 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 편리하게는 적합한 포사제, 예컨대 디클로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용한 가압 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 형식의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 유효 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유해도 좋다. 흡입에 의한 투여는 또한 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행할 수도 있다. 흡입 또는 공기 흡입기에 사용하기 위한 캡슐 또는 카트리지(예컨대, 젤라틴으로 제조됨)는 일반식(I)의 화합물 및 락토오스 또는 전분 등의 적합한 분말 기재의 분말 믹스를 함유하도록 재형화시켜도 좋다.
에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 취음량이 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염을 환자에 전달하기 위하여 20㎍ 내지 1000㎍을 함유하도록 배열시킨다. 에어로졸을 사용한 전체의 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 통상적으로는 하루에 수회 분할한 투여량으로 투여될 수 있는 20㎍내지 10㎎ 이내의 범위일 것이다.
별도로, 일반식(I)의 화합물은 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있으며, 이들은 로숀, 용액, 크림, 연고 또는 분가루의 형태로 국부적으로 적용해도 좋다. 예컨대, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유제로 이루어진 크림 내에 흡입될 수 있거나, 또는 이들은 1 내지 10%의 농도로 필요할 수도 있는 안정화제 및 보존제와함께 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재로 구성된 연고내로 혼입시킬 수 있다.
따라서 본 발명은 또한,
I) 제약학상 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염으로 이루어진 제약 조성물.
ii) 의약 용도로서의 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염 또는 조성물.
iii) 평활근의 변형된 긴장력 및/또는 운동성에 관련된 질병의 치료 및 예방을 위한 의약품의 제조를 위한 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염, 또는 그들의 조성물의 용도.
iv) 질병이 만성폐쇄성 기도관 질병, 천식, 뇨실금, 감응성 장 증후군, 게실 질병, 식도 이완 불능증 또는 고혈압인 iii)에 나타낸 용도.
v) 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염 또는 그의 조성물로 사람 환자를 치료하는 것으로 이루어지는 평활근의 변형된 긴장력 및/또는 운동성에 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 사람 질병의 치료 방법.
vi) 질병이 만성폐쇄성 기도관 질병, 천식, 뇨실금, 감응성 장 증후군, 게실 질병, 식도 이완 불능증 또는 고혈압인 v)에 나타낸 방법, 및
vii) 일반식(II), (III), (VIA) 및 (VII)의 중간체를 제공한다.
다음의 실시예는 일반식(I)의 화합물의 제조예에 관하여 설명한다.
(3S,4R)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4R)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.23g)(제조예 19 참조)을 디클로로메탄(25㎖)에 용해시키고(플라스크에 염화캄슘 건조 튜브를 설치했음) 삼브롬화붕소(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시키고 침전물을 형성시켰다. 디클로로메탄을 따라 버리고, 고상물을 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척시켰다. 수상을 산성화시켜 얻은 검을 모으고 감압하에 70℃에서 건조시켜 융점 280℃ 이상인 백색 고상물에서(3S, 4R)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.123g)을 얻었다. LRMS m/z=475(m).
[실시예2]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(3,4-디옥소-2-에톡시시클로부트-1-엔-1-일)아미노-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4R)-4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.62g)(제조예 20 참조) 및 1,2,-디에록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔(0.15g)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고(플라스크에 염화칼슘 건조 튜브를 설치했음) 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 이어서 잔류물을 디클로로메탄과 공비 증류시키고 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로 5 : 95 메탄올 : 디클로로메탄으로 크로마토그래피시켜 황색 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(3,4-디옥소-2-에톡시시클로부트-1-엔-1-일)아미노-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.3g)을 얻었다.
[실시예3]
(3S,4R)-4-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)-3,4-디하드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S, 4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.6g)(제조예 20 참조) 및 디메틸 N-시아노디 티오이미노카르보네이트(0.24g)을 피리딘(10㎖)에 용해시키고(플라스크에 염화칼슘 건조 튜브를 설치했음) 혼합물을 50-60℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 용출제로 1 : 1 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 크로마토그래피시켜 에틸 아세테이트 이어서 디클로로메탄으로 공비 증류한 조 생성물을 얻은 후, 디에틸 에테르로 적정하여(잔류 피리딘을 제거하기 위함) 고상물로서 (3S,4R)-4-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 (0.276g)을 얻었다.
[실시예 4]
(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-4-(3-히드록시피리다진-6-일)옥시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4--에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.35g)(제조예 14 참조) 및 3,6-디히드록시피리다진(0.273g)을 에탄올 무수물(3㎖)에 현탁시키고, 건조 피리딘(0.065㎖)을 첨가시키고 그 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카상에서 용출제로 1 : 99 메탄올 : 에틸아세테이트로 그로마토그래피 시켜 융점 200℃이상인 백색 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-4-(3-히드록시피리다진-6-일)옥시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.155g)을 얻었다.
[실시예 5]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.618g)(제조에 14 참조) 및 2,3-디;하드로-2-메틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(1.33g)(J. Org. Chem, 1971, 36. 3372 참조)을 무수 1.4-디옥산(15㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.275㎖)을 첨가시키고, 그 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시켰다. 유기상을 분리시켜 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 조생성물을 실리카상에서 용출제로 1 : 99 메탄올 : 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켜 백색 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.352g)을 얻었다.
[실시예 6]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.664g)(제조예 14 참조) 및 2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(1.52g)(J. Org. Chem. 1971. 36, 3372 참조)을 무수 1,4-디옥산(15㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.282㎖)을 첨가시키고, 그 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시켰다. 유기상을 분리시켜 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 조생성물을 실리카상에서 용출제로 1 : 99 메탄올 : 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피시켜 융점 186∼188℃인 백색 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.340g)을 얻었다.
[실시예 7]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디하드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.0g)(제조에 15 참조) 및 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(1.5g)(J. Ogr. Chem, 1971, 36, 3372 참조)을 에탄올(30㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.31g)을 첨가시키고, 그 혼합물을 환류하에 100 시간 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 냉각시킨 후 반응물을 여과시키고 여액을 증발시켜 고상물을 얻었는데, 이를 0.5% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고 다시 여과시켰다. 여액을 다시 증발시키고 잔류물을 실리카상에서 0.5 : 99.5 내지 3.75 : 96.25 메탄올 : 디클로로메탄의 용매 구배를 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피시켜 백색 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.0g)을 얻었다.
[실시예 8]
(3S, 4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(2-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.5g)(제조예 16 참조) 및 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(0.41g)(J. Org. Chem, 1971, 36, 3372 참조)을 무수 1,4-디옥산(8㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.085g)을 첨가시키고, 그 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄(30㎖)과 함께 교반시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카상에 용출제로 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하면서 크로마토그래피시켜 필요한 생성물 및 에폭시드 출발 물징의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 무수 1,4,-디옥산(7㎖)에 재용해시키고, 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(0.2g) 및 피리딘(0.08g)을 첨가하고 반응물을 환류하에 추가로 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카 상에 용출제로서 2.5 : 97.5 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피시켜 황색 발포체로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.17g)을 얻었다.
[실시예 9]
(3S,4R)3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-1-옥소-2H-프탈라진-4-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히도록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.81g)(제조예 14 참조), 프탈히드라지드(0.88g), 피리딘(0.5㎖) 및 디에틸렌글리콜(10㎖)의 혼한불을 120℃에서 210분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 증발시키고 얻어지는 검을 실리카상에서 용출제로 180 : 20 : 1 디콜로로메탈 : 메탄올 : 35% 암모니아 수용액으로 크로마토그래피시켜 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-1-옥소-2H-프탈라진-4-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.091g)을 얻었다.
[실시예 10]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-메틸-1-옥소프탈라진-4-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.71g)(제조예 14 참조), 1,2-디히드로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소프탈라진(0.846g)(제조예 21 참조), 피리딘(0.41㎖) 및 1,4-디옥산(10㎖)의 혼합물을 환류하에서 4일 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 먼저 묽은 시트르산 수용액에서 세척시키고 이어서 염수로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 제거시키고 조 생성물을 실리카상에서 100 : 1 : 0.15 내지 180 : 20 : 1 디클로로케탄 : 메탄올 : 35% 암모니아수용액의 용매 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-메틸-1-옥소프탈라진-4-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.12g)을 얻었다.
[실시예 11]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.7g)(제조예 15 참조) 및 2,4-디히드록시피리딘(0.44g)을 에탄올(15㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.15g)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 5일 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 5% 메탄/디클로로메탄과 함께 교반시키고 이어서 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카상에서 용출제로 19 : 1 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하면서 크로마토그래피시켜 백색 발포체로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)-술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.118g)을 얻었다.
더 용출시켜 발포체로서(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-4-히드록시피리딘-1-일)-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.142g)을 얻었다.
[실시예 12]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-피리딘-4-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.70g)(제조예 15 참조) 및 2,4-디히드록시-5,6-디메틸피리딘(0.42g)(제조예 23 참조)을 에탄올(15㎖)에 현탁시키고, 피리딘(0.12g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 20일 동안 가열시켰다(염화칼슘 건조 튜브를 플라스크에 부착하였음). 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 20% 메탄올/디클로로메탄(50㎖) 중에서 교반시키고, 여과시키고 여액을 증발시켜 조 생성물을 얻었는데, 이를 실리카 상에서 19 : 내지 9 : 디클로로메탄 : 메탄올의 용매 구배를 사용하면서 크로마토그래피시켜 고상물로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-피리딘-4-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.143g)을 얻었다.
[실시예 13]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-6-(3,4-디히드록시페닐)술포닐-3-히드록시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3-히드록시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.50g)(제조예 26 참조)을 디클로로메탄(12㎖)에 용해시키고(질소 분위기 하에) 삼브롬화붕소(디클로로메탄 중의 1M 용액 4㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 침전물을 형성시켰다. 물(20㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)를 첨가하고, 불용성 검을 형성시키고 용매를 따라 버렸다. 이어서, 검을 실리카상에서 용출제로 1 : 9 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 백색 발포체로서 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-6-(3,4-디히드록시페닐)술포닐-3-히드록시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.33g)을 얻은 후, 이를 디에틸 에테르로 적정하고 건조시켜 백색 고상물을 얻었다.
다음의 제조예는 상기 실시예에 사용된 특정 출발 물질의 제조를 설명한다.
[제조예 1]
4-브로모페닐 프로피오네이트
4-브로모페놀(259g) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.5g)을 디클로로메탄(1000㎖)에 용해시키고, 그 용액을 빙조 중에서 냉각시키고 트리에틸아민(219㎖)을 반응 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 적가하였다. 이어서, 프로피오닐클로라이드(137㎖)를 이어서 1시간에 걸쳐 첨가하고 얻어지는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 물로 세척시킨 후 염수로 세척시키고, 이어서 건조시키고(황산나트륨 무수물) 용매를 감압하에 제거하여 녹색 유상물로서 4-브로모페닐 프로피오네이트(344g)를 얻었다.
[제조예 2]
[1-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로판-1-온]
4-브로모페닐 프로피오네이트(115g)(제조예 1 참조) 및 염화알루미늄(150g)을 함께 약 90℃에서 15분 동안 가열시켰다. 용액이 진해졌고 염화수소가스가 발생하였다. 냉각시킨 후 진한 부분을 조심스럽게 얼음에 가하여 갈색 고상물을 형성시켰다. 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨 무수물) 용매를 감압하에 제거하여 황색 고상물로서 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로판-1-온(110g)을 얻었다.
[제조예 3]
6-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
1-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로판-1-온(375g)(제조예 2 참조)을 건조톨루엔(1700㎖) 및 아세톤(204㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 피페리딘(748㎖)을 첨가하고 그 용액을 환류하에 7일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 순차적으로 시트르산 수용액(x4), 0.5M 수산화나트륨 수용액(x4) 및 이어서 염수(x3)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고 용매를 감압하에서 제거하여 황색 유상물로서 6-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(408g)을 얻었다.
[제조예 4]
6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(407 g)(제조예 3 참조)을 에탄올(1500㎖)에 용해시키고, 빙조 중에 냉각시키고 수산화붕산 나트륨(61.4g)을 20분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 그 혼합물을 처음에는 물로 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨 무수물) 용매를 제거하여 조 알콜을 얻었다. 이를 톨루엔(1000㎖)에 용해시키고, para-톨루엔술폰산(40g)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에(물을 제거함과 함께) 2시간 가열하였다. 용매 용적은 약 500㎖로 감소되었고 그 용액을 탄산나트륨 수용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨 무수물) 용매를 감압하에 제거하여 황색 유상물로서 6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(350g)을 얻었다.
[제조예 5]
6-(4-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[피란]
6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(9.637g)(제조예 4 참조)을 무수 에탄올(200㎖) 중에 용해시키고, 소듐 tert-부톡시드(11.029g), 4-메톡시벤젠티올(4.9㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.454g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 48 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시켜 조 생성물을 용출제로 1 : 1 헥산 : 디콜로로메탄을 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 황색 유상물로서 6-(4-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(7.823g)을 얻었다.
[제조예 6]
6-(3-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(6.5g)(제조예 4 참조)을 무수에탄올(135㎖) 중에 용해시키고, 이어서 소듐 tert-부록시드(7.5g), 3-매톡시벤젠티올(3.6g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.35g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.3g)을 첨가하고 추가로 48시간 동안 계속가열하였다. 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시켜 조 생성물 용출제로 1 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(3-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(7.2g)을 얻었다.
[제조예 7]
6-(2-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(9.6g)(제조예 4 참조)을 무수에탄올(200㎖)에 용해시키고, 이어서 소듐 tert-부톡시드(11.0g), 2-메톡시벤젠티올(5.3g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.45g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시켜 조 생성물을 용출제로 1 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 실리카 상에서 먼저 크로마토그래피시키고 이어서 용출제로 24 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(2-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(8.12g)을 얻었다.
[제조예 8]
6-(4-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(4-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(7.816g)(제조예 5 참조)을 무수 2,4,6-콜리딘(30㎖)에 용해시키고, 무수 요오드화리튬(10.04g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 요오드화리튬(9.06g)을 추가로 첨가하고 72시간 동안 추가로 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후, 그 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 2N 염산 수용액(x3)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 용출제로 디클로로메탄을 사용하면서 실리카상에서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(4-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(5.799g)을 얻었다.
[제조예 9]
6-(3-히드록시페닐)티오-2,2,3-티로메틸-2H-벤조[b]피란
6-(3-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(3.5g)(제조예 6 참조)을 무수 2,4,6-콜리딘(15㎖)에 용해시키고, 무수 요오드화리튬(3g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 그 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2N 염산 수용액(x3)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 1 : 1 헥산 : 디클로로메탄의 용매 구배로 용출시키고 이어서 디클로로메탄으로 바꾸어 용출시키면서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(3-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.25g)을 얻었다.
[제조예 10]
6-(2-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-2(2-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(3.5g)(제조예 7 참조)을 무수 2,4,6-콜리딘(15㎖)에 용해시키고, 무수 요오드화리튬(9.0g)을 첨가하고 그 혼합물을 150℃에서 40시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 그 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2N 염산 수용액(x3)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 1 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(2-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.2g)을 얻었다.
[제조예 11]
6-(4-ter-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(4-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(5.799g)을(제조예 8 참조)을 무수 디메틸포름아미드(12㎖)에 용해시키고 이미다졸(2.768g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.923g)을 첨가하였다. 플라스크에 염화칼슘 건조 튜브를 설치하고 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(무수 황산 나트륨), 용매를 감압하에서 제거시키고 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로 1 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(4-ter-부틸-디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(6.681g)을 얻었다. LRMS m/z=413(m+1_'.
[제조예 12]
6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(3-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.2g)(제조예 9 참조)을 무수 디메틸포름아미드(4㎖)에 용해시키고 이미다졸(1.1g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.2g)을 첨가하였다. 플라스크에 염화칼슘 건조 튜브를 설치하고 그 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 수용액(x2)으로 세척시키고, 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 조 생생물을 실리카 상에서 용출제로 4 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.84g)을 얻었다.
[제조예 13]
6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(2-히드록시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.1g)(제조예 10 참조)을 무수 디메틸포름아미드(2㎖)에 용해시키고 이미다졸(0.55g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.61g)을 첨가하였다. 플라스크에 염화칼슘 건조 튜브를 설치하고 그 혼합물을 40℃에서 90분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 수용액(x2)으로 세척시키고, 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로 4 : 1 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 유상물로서 6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.43g)을 얻었다.
[제조예 14]
(3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.182g)(제조예 11 참조) 및 [(S,S)-1,2-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로헥산 염화망간(III)(J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063 참조)(0.25g)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 3M 차아염소산나트륨 수용액(50㎖, 시판되는 4M 표백제로부터 제조함)을 첨가하였다. 2상 계를 20시간 동안 격렬히 교반시키고 이어서, 디클로로메탄(30㎖)으로 희석시킨 후, 2층을 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 (3S,4S)-6-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.907g)을 얻었다. HPLC로 이 생성물이 단일 에난티오머로 구성되어 있음을 확인하였다.(LRMS m/z=478(m+NH4)'.
[제조예 15]
(3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(3-tert-부틸디메틸실리옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(21.0g)(제조예 12 참조), 4-페닐피리딘-N-옥시드(2.2g) 및 [(S,S)-2,2-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로헥산 염화망간(III)(J. Am. Chem. So., 1991, 113, 7063 참조)(2.25g)을 디클로로메탄(120㎖)에 용해시키고 3M 차아염소산나트륨 수용액(500㎖, 시판되는 4M 표백제로부터 제조함)을 첨가하였다. 2상 계를 24 시간 동안 격렬히 교반시키고 디클로로메탄으로 희석시키고 셀룰로스계 여과기 보조물로 여과시키고 이어서 2층으로 분리시켰다. 이어서, 유기층을 염수로 세척시키고, 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 (3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(23.6g)을 얻었다. HPLC로 이 생성물이 단일 에난티오머로 구성되어 있음을 확인하였다. LRMS m/z=461(m+1)'.
[제조예 16]
(3S,4S)-6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.4g)(제조예 13 참조), 및 [(S,S)-1,2-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로헥산 염화망간(III)(J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063 참조)(0.15g)을 디클로로메탄(7㎖)에 용해시키고 3M 차아염소산나트륨 수용액(32㎖, 시판되는 4M 표백제로부터 제조함)을 첨가하였다. 2상 계를 24시간 동안 격렬히 교반시키고 이어서, 디클로로메탄으로 희석시키고 이어서 2층으로 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 (3S,4S)-6-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.2g)을 얻었다.
[제조예 17]
(3S,4S)-3,4-디히드로-3,4-에폭시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(3-메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(4.2g)(제조예 6 참조), 및 [(S,S)-1,2-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로헥산 염화망간(III)(J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063 참조)(0.60g)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고 3M 차아염소산나트륨 수용액(130㎖, 시판되는 4M 표백제로부터 제조함)을 첨가하였다. 2상 계를 24시간 동안 격렬히 교반시키고 이어서, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 그 혼합물을 셀룰로스계 여과기 보조물로 여과시킨 후 2층으로 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 담황색 발포체로 (3S,4S)-3,4-디히드로-3,4-에폭시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.0g)을 얻었다. LRMS m/z=361(m+1)'.
[제조예 18]
(3S,4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-3,4-디히드로-3,4-에폭시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.0g)(제조예 17 참조)을 에탄올(15㎖)에 용해시키고 35% 암모니아 수용액(10㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열시킨 후 추가로 암모니아 용액(5㎖)를 첨가하고 8시간 동안 추가로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 실리카 상에서 용출제로 5 : 95 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 발포체로 (3S,4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.9g)을 얻었다.
[제조예 19]
(3S, 4R)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 및 (3S,4R)-4-(4-클로로피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S, 4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 (0.95g)(제조예 18 참조)을 무수 1.4-디옥산(10㎖)에 용해시키고, 2,4-디클로로피리미딘(0.45g) 및 디이소프로필에틸아민(0.39g)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 25시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 공비 증류시키고 이어서 실리카 상에서 용출제로 4 : 1 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트를 사용하면서 크로마토그래피시켜 먼저 발포체로 (3S,4R)-4-(4-클로로피리미딘-2-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)-술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.25g)을 얻었다. LRMS m/z=490(m)'.
1 : 1 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트로 추가로 용출시켜 융점 228-230℃인 백색 고상물로서 (3S,4R)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-메톡시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(0.64g)을 얻었다. LRMS m/z=490(m)'.
[제조예 20]
(3S,4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시페닐)술포닐-3,4-디히드로-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(2.2g)(제조예 15 참조)을 에탄올(25㎖)에 용해시키고 35% 암모니아 수용액(25㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 40-50℃에서 24시간 동안 가령하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 용출제로 7.5 : 92.5 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 발포체로 (3S,4R)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.42g)을 얻었다.
[제조예 21]
1,2-디히드로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소프탈라진
프탈산 무수물(7.4g)을 뜨거운 아세트산(50㎖)에 용해시키고 물(50㎖)중의 메틸히드라진(2.7㎖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 15분 동안 가열시키고 철야 냉각시키면서 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 감압하에 65℃에서 건조시켜 백색 고상물로서 1,2-디히드로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소프탈라진(7.6g)을 얻었다. 융점 : 243-244℃
[제조예 22]
1,2,-디히드로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소피리딘
2,4-디히드록시피리딘(3.0g)을 2N 수산화나트륨 수용액(30㎖)에 용해시키고 디메틸 술페이트(3.79g)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 그 혼합물을 철야실온에서 교반시키고 농축 염산으로 산상화시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄 중에서 교반시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로 7 : 93 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 황색 고상물로서 1,2-디히드로-4-히드록시-1-메틸-옥소피리딘(0.77g)을 얻었다. 융점 165-169℃.
[제조예 23]
2,4-디히드록시-5,6-디메틸피리딘
5,6-디메틸-4-히드록시-2-옥소-2H-피란(11.92g)(J.C.S Perkin Trans. 1, 1980, 2272 참조)를 1,4-디옥산(80㎖)에 용해시키고 35% 암모니아 수용액(40㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 90분 동안 가열하였다. 용액을 방치하여 철야 냉각시키고, 침전물을 여과시키고 90℃에서 24시간 동안 감압하에 건조시켜 백색 고상물로서 2,4-디히드록시-5,6-디메틸피리딘(3,47g)을 얻었다.
[제조예 24]
6-(3,4-디메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-브로모-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(7.4g)(제조예 4 참조)을 무수 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 소듐 tert-부톡시드(8.5g), 3,4-디메톡시벤젠티올(5g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5g)을 첨가하고 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.5g)을 추가로 첨가하고 이어서, 추가로 24시간 동안 계속 가열하였다. 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 실리카 상에서 용출제로 1 : 4 헥산 : 디클로로메탄을 사용하면서 크로마토그래피시켜 황색 유상물로서 6-(3,4-디메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(7.4g)을 얻었다.
[제조예 25]
(3S,4S)-3,4-디히드로-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
6-(3,4-디메톡시페닐)티오-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(3.1g)(제조예 24 참조), 4-페닐리딘-N-옥시드(0.4g) 및 [(S,S)-1,2-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리드아미노)]시클로헥산 염화망간(III)(J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7063 참조)(0.4g)을 디클로로메탄(35㎖)에 용해시키고 3M 차아염소산나트륨 수용액(100㎖, 시판되는 4M 표백제로부터 제조함)을 첨가하였다. 2상 계를 24시간 동안 격렬히 교반시키고 이어서 디클로로메탄으로 회석시킨 다음 2층으로 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨 무수물), 용매를 감압하에 제거시키고 잔류물을 용출제로 19 : 1 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트를 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 황색 발포체로 (3S,4S)-3,4-디히드로-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(3.0g)을 얻었다. LRMS m/z=408(m+NH4)'.
[제조예 26]
(3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3-히드록시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(3S,4S)-3,4-디히드로-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3,4-에폭시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(3.0g)(제조예 25 참조) 및 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-6-히드록시피리다진(2.0g)(J. Org. Chem, 1971, 36, 3372 참조)을 무수 1,4-디옥산(30㎖)에 현탁시키고 피리딘(0.61g)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 2일 동안 가열시켰다(염화 칼슘 건조 튜브를 플라스크에 설치하였음). 용매를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄과 함께 교반시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 조 생성물을 용출제로 2.5 : 97.5 메탄올 : 디클로로메탄을 사용하면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 황색 발포체로 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소-피리다진-6-일)옥시-6-(3,4-디메톡시페닐)술포닐-3-히드록시-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란(1.7g)을 얻었다.
[제조예 27]
6-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
(제조예 3의 호합물에 대한 다른 제법)
a) 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)프로판-1-온
실온에서 디클로로메탄(5000㎖) 중의 삼염화알루미늄(2.5㎏)의 교반 혼합물에 프로파노일 클로라이드(864g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반시키고 이어서 디클로로메탄(1000㎖) 중의 4-브로모아니솔(875g)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 환류하에 6시간 동안 가열시키고 이어서 실온으로 냉각시키고 철야 교반시켰다.
반응물을 40분의 기간에 걸쳐 얼음(11㎏) 상에 천천히 부어 급냉시켰다. 그 혼합물을 30분 동안 교반시키고 층을 분리시켰다. 수층을 추가로 디클로로메탄(2x 1000㎖)로 추출하고 합한 유기 추출물을 물(2x 2000㎖)로 세척하였다. 용매중 2/3를 대기압에서 증류하여 유기층으로부터 제거하였다. 계속해서 증류시키면서 메탄올(3750㎖)를 천천히 첨가하였다. 상기 증류를 포트 온도가 64℃이고, 헤드 온도 62℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 이어서, 물(270㎖)를 이 온도에서 용액에 첨가하고 반응물을 냉각시켜 오프-화이트 고상물을 침전시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰을 때, 추가로 물(270㎖)를 천천히 첨가하고 그 혼합물을 약 10℃에서 2시간 동안 과립화시켰다.
고상물을 여과시키고 메탄올 : 물(6 : 1, 용적비)로 패드 상에서 절약하여 세척시키고, 이어서 감압하에 50℃에서 건조하여 표제 화합물(960g)을 얻었다.
b) 6-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란
아세톤(7300㎖) 및 크실렌(6570㎖) 중의 a)의 생성물(1.46㎏)의 교반 용액에 피페리딘(3.04㎏)을 첨가하고 그 반응물을 환류하에 5일 동안 가열하였다.
반응물을 냉각시키고 순차적으로 물(2x 3000㎖)로 세척시킨 후 2N 염산 수용액(2x 5000㎖)(얼음 냉각과 함께, 2N 수산화나트륨 수용액(3000㎖) 및 물(2x 3000㎖)로 세척하였다.
유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 유상물(1.46㎏)로서 얻었다.
[약리학 데이터]
상기 실시예의 화합물 중에서 대표 표본을 선택하여 본 명세서의 제18 내지 19페이지에 기재된 바와 같이 전기적으로 자극시킨 기니아 피그 기관 고리 제제의 시험관내 이완성을 측정하는 것을 포함하는 방법에 의하여 평활근 이완 작용을 시험하였다.
대조군과 비교하여 콜린성 수축의 최대 억제를 일으키는 화합물의 최소 투여량을 측정한 결과를 하기 표에 나타낸다.
[독성 데이터]
실시예 7에서 제조된 (3S, 4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥소-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란을 60㎎/㎏의 투여량으로 생쥐에게 정맥내 투여하였다. 말초 혈관 확장 및 운동 활동성의 다소의 감소가 나타났지만, 이러한 투여량은 평활근 이완 효과가 나타나는 양의 1000배 이상이므로, 이러한 현상은 심각한 효과로 생각되지 않는다.

Claims (42)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    상기 식 중, X는 O. S 또는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 (a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬)피리도닐기는 아님). (b) X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기; 또는 (c)X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기이고,R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, R6은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5또는 -NHR9이며, R7은 시아노이고, R8은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2또는 -NHR9이며, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이고, m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 O 또는 NH이고, R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이며, R3은 (a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 임의로 벤조-융합되며, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된, 6-원 헤테로시클릭 고리. (b) 하기 일반식의 기; 또는 (c) 하기 일반식의 기이고R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이고, R6은 -SR5이며, R8은 -OR5이고, R5및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X는 O이고 ; R, R1및 R2는 각각 메틸이며 ; R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 1,2-디히드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 3-히드록시피리다진-6-일, 2,3-디히드로-2메틸-3-옥소피리다진-6-일, 2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소피리다진-6-일, 1,2,-디히드로-1-옥소-2H-프탈라진-4-일, 1,2-디히드로-2메틸-1-옥소프탈라진-4-일, 2-클로로피리미딘-4-일, 3,4-디옥시-2-에톡시시클로부트-1-엔-1-일 또는 3-시아노-2-메틸이소티오우레이도이고 ; R4는 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐 또는 3,4-디히드록시페닐은 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일 또는 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일이고 ; R4는 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식(IA)의 화합물.
    식 중, X, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일) 옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 및 3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 (3S,4S)-입체 이성질체형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 평활근의 변질 긴장력 및(또는) 운동성과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 질환이 만성 폐색 기도관 질환, 천식, 뇨실금, 감응성 장 증후군, 게실 질환, 식도 경련 또는 고혈압증인 제약 조성물.
  9. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식 중, R10은 보호된 히드록시기에 의해 치환되고, 보호된 히드록시기, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, X, R, R1, R2, R3및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서 R10의 정의 중 보호된 히드록시기가 C1-C4알콕시 또는 트리(C1-C4알킬)실릴옥시이고, 바람직하게는 메톡시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시인 일반식(II)의 화합물.
  11. 하기 일반식(II)의 화합물을 탈보호시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    [상기식 중, X는 O, S 또는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 (a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된, 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬)피리도닐기는 아님) ; (b) X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기; 또는 (c) X가 NH인 경우, 하기 일반식의 기이고,R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히도록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, R6은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5또는 -NHR9이며, R7은 시아노이고, R8은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2또는 -NHR9이며, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이고, m은 0.1 또는 2이다.]
    (식 중, R10은 보호된 히드록시기에 의해 치환되고, 보호된 히드록시기, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, X, R, R1, R2, R3및 R5는 상기 정의된 바와 같다)
  12. 제11항에 있어서, R10의 정의에서 보호된 히드록시기는 C1-C4알콕시 또는 트리(C1-C4알킬)실릴옥시이고, 바람직하게는 메톡시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시인 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서, X는 O 또는 NH이고, R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이며, R3은 (a) 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 임의로 벤조-융합되며, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥시에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리; (b) 하기 일반식의 기; 또는 (c) 하기 일반식의 기이고,R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이며, R6은 -SR5이며, R8은 -OR5이고, R5및 R7은 제11항에서 정의된 바와 같은 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, X는 O이고 ; R, R1및 R2는 각가 메틸이며 ; R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 1,2-디히드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-피리딘-4-일, 3-히도록시피리다진-6-일, 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일, 2,3-디히드로-2-에틸-3-옥소피리다진-6-일, 1,2-디히드로-1-옥소-2H-프탈라진-4-일, 1,2-디히드로-2-메틸-1-옥소프탈라진-4-일, 2-클로피리미딘-4-일, 3,4-디옥소-2-에톡시시클로부트-1-엔-1-일 또는 3-시아노-2-메틸이소티오우레이도 이고 ; R4는 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐 또는 3,4-디히드록시페닐인 방법.
  15. 제14항에 있어서 R3은 1,2-디히드로-2-옥소-1H-피리딘-4-일 또는 2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일이고 ; R4는 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐인 방법.
  16. 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반(IA)의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법.
    식 중, X, R, R1, R2, R3및 R4는 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 및 3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의(3S,4S)-입체 이성질체형을 제조하는데 사용되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  19. 제1항에 있어서, (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  20. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식 중, R, R1, R2및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  21. 하기 일반식의 화합물.
    상기 식 중, R10b는 트리(C1-C4알킬) 실릴옥시기에 의해 치환되고, 트리(C1-C4알킬)실릴옥시, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R, R1, R2및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서, R10b의 정의 중 트리(C1-C4알킬)실릴옥시기가 tert-부틸디메틸실릴옥시인 일반식(VIA)의 화학물.
  23. 하기 일반식의 화합물
    상기 식 중, R, R1, R2및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  24. 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
  25. 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(4-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
  26. 하기 일반식(III)의 화합물을 일반식 R3XH(X 및 R3은 본항에서 일반식(I)의 화합물에 대해 이하 정의되는 바와 같음) 또는 염기의 존재하에 그의 호변 이성질체와 반응시키거나, 또는 일반식 R3XH(X 및 R3는 본항에서 일반식(I)의 화합물에 대해 이하 정의하는 바와 같음)의 화합물의 염기염과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기식 중, X는 O, S 또는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된, 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬)피리도닐기는 아님)이고, R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, m은 0.1 또는 2이다.
  27. 제26항에 있어서, 일반식 R3XH의 화합물 또는 염기의 존재하에 그의 호변이성질체를 사용하는 방법
  28. 제27항에 있어서, 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민인 방법.
  29. 제26항에 있어서, X는 O 또는 NH이고, R, R1및 R2는 각가 C1-C4알킬이며, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 임의로 벤조-융합되며, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐인 방법.
  30. 하기 일반식(VIA)의 화합물을 일반식 R3XH 또는 염기의 존재하에 그의 호변이체와 반응시키거나, 또는 일반식 R3XH의 화합물의 염기염과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, X는 O, S 또는 NH이고, R 및 R1은 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된, 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬)피리도닐기는 아님)이며 ; R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, m은 O.1 또는 2이고, R10b는 트리(C1-C4알킬)실릴옥시기에 의해 치환되고, 트리(C1-C4알킬)실릴옥시, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이다.
  31. 제30항에 있어서, R10b의 정의에서 트리(C1-C4알킬)실릴옥시기가 tert-부틸디메틸실릴옥시인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 일반식 R3XH의 화합물 또는 염기의 존재하에 그의 호변이성질체를 사용하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기는 피리딘 또는 트리에틸아민인 방법.
  34. 제30항에 있어서, X는 O 또는 NH이고, R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이며, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 임의로 벤조-융합되며, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이고, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐인 방법.
  35. 하기 일반식(VII)의 화합물을 일반식(R5S)2C=NR7의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, X는 NH이고, R 및 R1은 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 하기 일반식의 기이고,R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, R6은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5또는 -NHR9이며, R7은 시아노이고, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  36. 제35항에 있어서, X는 NH이고, R, R1및 R2는 C1-C4알킬이며, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이며, R6은 -SR5이고, R5는 C1-C6알킬인 방법.
  37. 제35항에서 정의된 일반식(I)의 화합물을 일반식 R5OH의 화합물의염기염과 반응시키거나, 또는 일반식 R5NH2, (R5)2NH 또는 R9NH2의 화합물, 또는 그의 염기염과 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, X는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2은 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 하기 일반식의 기이고R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, R6은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, 또는 -NHR9이고, R7은 시아노이고, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
  38. 제37항에 있어서, X는 NH이고, R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이며, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이며, R6은 -SR5인 것인 방법.
  39. 제35항에서 정의된 일반식(VII)의 화합물을 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자 상에서 이탈기에 의해 치환되며, R3에 대해 이하 정의되는 바와 같이 임의로 더 치환된 6-원 고리 헤테로시클릭 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, X는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 고리 탄소 원자에 의해 X에 연결되며, 임의로 벤조-융합되고, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된, 6-원 헤테로시클릭 고리(단, R3은 N-(C1-C6알킬)피리도닐기는 아님)이며 ; R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, m은 0.1 또는 2이다.
  40. 제39항에 있어서, X는 NH이고, R, R1및 R2는 C1-C4알킬이며, R3은 1 또는 2개의 N 헤테로 원자를 함유하고, 고리가 임의로 벤조-융합되며, 벤조-융합 부분을 포함하여 C1-C4알킬, 히드록시, 할로 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리이며, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐인 방법.
  41. 제35항에서 정의된 일반식(VII)의 화합물을 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이를 그의 제약상 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    상기 식 중, X는 NH이고, R 및 R1은 H 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 함께 C2-C6알킬렌을 나타내며, R2는 H 또는 C1-C4알킬이고, R3은 하기 일반식의 기이고,R4는 히드록시기에 의해 치환되고, 히드록시, C1-C6알킬, -OR5, 할로, 시아노 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환제에 의해 임의로 더 치환된 페닐이며, R5는 C1-C6알킬이고, R8은 -OR5, -NHR5, -N(R5)2, 또는 -NHR9이며, R9는 C1-C6알킬, 히드록시, -OR5, 할로, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Z는 이탈기이다.
  42. 제41항에 있어서, R, R1및 R2는 각각 C1-C4알킬이며, R4는 1개 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 페닐이며, R8은 -OR5이고, R5은 C1-C6알킬인 방법.
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