KR100867246B1

KR100867246B1 - 모발 성장 촉진용 제제

Info

Publication number: KR100867246B1
Application number: KR1020077001311A
Authority: KR
Inventors: 수잔 마리 사이오티; 다산 키르티칸트 파리크
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2004-07-19
Filing date: 2005-07-11
Publication date: 2008-11-10
Also published as: EP1778216A1; NO20070839L; CN1988900A; BRPI0513401A; IL179823A0; AU2005266086B2; TWI303989B; MXPA06014390A; RU2006147288A; JP2008506767A; AR051190A1; KR20070020139A; CA2573412A1; AU2005266086A1; TW200605877A; US20090209548A1; ZA200610338B; US20070225357A1; WO2006011046A1

Abstract

본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제 중에 화합물 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논을 포함하는 국소 제제에 관한 것이다. 특히, 상기 제제는 탈모증을 완화시키는 것을 비롯하여 모발 성장을 촉진하기 위해 사용할 수 있다.

6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논, 모발, 탈모증

Description

모발 성장 촉진용 제제 {FORMULATION FOR STIMULATING HAIR GROWTH}

본 발명은 화합물 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논의 전달을 위한 국소 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 모발 성장 촉진을 위해 유용하다.

미국 특허 제5,912,244호는 화합물 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논 (이하 "본원 화합물"), 그의 제조 방법 및 칼륨 채널 개방제로서의 그의 용도를 개시하고 있다.

2004년 2월 12일자로 출원된 동시계류중인 일반 양도된 미국 특허 출원 제60/544,116호는 인간의 모발 성장을 촉진하기 위한 본원 화합물의 국소 도포를 개시하고 있다. 동물 연구에 의해 본원 화합물이 성장기(anagen)를 유도함으로써 모발 성장 주기를 변화시킴이 입증되어 있다. 성장기란, 모낭 (즉, 모근) 중의 세포가 빠르게 분열 및 분화하면서 모낭이 진피로 깊이 침투하는 성장 단계이다. 성장기 단계 동안, 모발 세포는 모발의 주된 단백질성 성분인 케라틴을 합성한다. 대머리가 아닌 인간은, 성장기가 1 내지 5년 지속된다. 퇴행기(catagen)는 주기 중 과도기이며, 유사분열의 정지로 표시된다. 퇴행기는 일반적으로 약 2 내지 3주 지속된다. 휴지기(telogen)는 모발이 두피 아래쪽으로부터의 새로운 모낭 성장에 의해 대체될 때까지 12주 이하 동안 두피 내에서 머무르는, 주기 중 휴지 단계이다. 건강한 젊은 인간에서, 대부분의 모낭은 성장기 단계에 있을 것이다. 이러한 개인에서, 성장기 대 휴지기 비율은 9:1로 높을 수 있다. 탈모증이 있는 개인에서, 상기 비율은 2:1로 감소된다.

피부는 표피, 진피 및 피하 지방층이라는 세가지의 주된 층으로 이루어진다. 표피는 각질층 및 살아있는 표피를 포함한다. 표피의 최외각 층인 각질층은 케라틴화된 사멸 세포로 주로 이루어져 있다. 이는 외부에서 적용되는 물질의 피부를 통한 침투에 대한 주요 장벽이다. 진피는 결합 조직의 매트릭스로 이루어져 있으며, 여기에 혈관, 신경 및 피부 부속기가 침투되어 있다. 성장기가 시작되는 모낭은 진피 내에 깊이 위치한다. 도 1은 상기 세 층 및 피부 내 모낭의 관련 위치를 도시한다.

성장기를 개시하기 위해, 본원 화합물은 모낭에 도달하기 위하여 각질층, 살아있는 표피 및 진피의 전부는 아닐지라도 많은 부분을 침투해야 한다. 각질층을 통과하여 진피로의, 그리고 궁극적으로는 모낭으로의 본원 화합물 침투를 향상시킬 수 있는 제제는 본원 화합물의 활성을 향상시킬 것이라고 기대할 수 있다.

발명의 요약

본 발명에 따르면, 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논의 전달을 향상시킨 국소 제제가 제공된다. 상기 제제는 피부에 의한 본원 화합물의 흡수를 증가시킨다. 상기 제제는 진피 내 본원 화합물의 농도를 증가시킨다. 이러한 농도 증가는 모발 성장 속도를 향상시킴으로써 탈모증에 대한 보다 효과적인 치료를 제공할 것이라고 기대할 수 있다.

본 발명은 (a) 본원 화합물 및 (b) 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하며, c) 인간 사체 피부를 통한 프란쯔 확산(Franz Diffusion) 용기의 수용기 구역으로의 상기 본원 화합물의 투과율(flux)이 참고 제제 (즉, 70％ 에탄올/30％ 프로필렌 글리콜 w/w)에 의해 나타나는 투과율의 3배 이상인 국소 제제에 관한 것이다.

상기 국소 제제는 수성, 알콜계 또는 수성-알콜계 용액 형태, 또는 크림, 겔, 에멀젼 또는 무스의 형태, 또는 다르게는 가압 추진체도 포함하는 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 모발 관리 조성물, 특히 샴푸, 모발-고정 로션, 트리트먼트 로션, 스타일링 크림 또는 겔, 염료 조성물, 모발 손실 예방을 위한 로션 또는 겔 등일 수도 있다.

국소 제제 내에 존재하는 본원 화합물의 양은 모발 성장을 촉진하기에 충분하다면 (즉, 유효량), 변화될 수 있다. 전형적으로, 본원 화합물은 약 0.001 내지 약 10％ (w/w)의 양으로 존재할 것이다. 이는 전형적으로는 1일 1 내지 4회, 또는 보다 덜 빈번하게, 예를 들면 1주 1회로 투여될 것이다.

상기 제제는 전형적으로 탈모증, 특히 안드로겐성 탈모증을 완화하기 위해 사용될 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 국소 제제를 함유하며, 모발 성장을 촉진시키기 위한 제품의 사용 방법을 소비자에게 알려 주는 설명서와 함께 소 매 배급용으로 포장된 제조품 (즉, 키트)에 관한 것이다.

도 1은 피부의 구조를 도시한다.

도 2는 프란쯔 용기 확산 장치를 도시한다.

도 3은 투과율 계산을 도시한다.

A) 본원 화합물

상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 모든 제제는 화합물 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논을 함유하며, 그의 구조는 아래에 도시한다.

상기 화합물은 흔히 (3S,4R)-[6-(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-4-(2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일-옥시)-3-크로마놀 및 (3S,4R)-3,4-디히드로-4-(2,3-디히드로-2-메틸-3-옥소피리다진-6-일)옥시-3-히드록시-6-(3-히드록시페닐)술포닐-2,2,3-트리메틸-2H-벤조[b]피란)으로도 언급된다. 미국 특허 제5,912,244호의 실시예 7은 상기 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.

"본 발명의 화합물" 및 "본원 화합물"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 동의어로 취급해야 한다. 이들 각각은 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논을 의미한다. 또한, 용어 "본원 화합물"은 달리 구체적으로 기재하지 않는 한, 언제나 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논의 모든 활성형 (예를 들면 이의 유리형, 예컨대 유리산 또는 염기를 포함함) 및 또한 모든 다형체, 수화물, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등, 및 모든 제약상 허용되는 염 및 이러한 물리적 형태의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

B) 정의

청구의 범위를 비롯한 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 하기의 용어는 달리 구체적으로 기재하지 않는 한, 아래에 정의하는 의미를 갖는다. 복수형 및 단수형은 수를 지칭하는 것을 제외하고는 상호 교환 가능한 것으로 취급해야 한다.

a. "참고 용액"은 70％ 에탄올/30％ 프로필렌 글리콜 w/w로 이루어진 용액 중에 용해된 미리 규정된 농도의 본원 화합물 (농도에 대해서는 D장 참조)를 함유하는 국소 제제를 의미한다.

b. "포유동물"은 인간, 및 영장류, 예컨대 긴꼬리 원숭이, 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 게르빌루스 쥐 등 및 가축류, 예컨대 소, 돼지, 말, 라마 및 양을 포함한다.

c. "모발 성장 촉진"은 총 모발 질량 및/또는 길이 증가를 촉진하는 것을 포함한다. 이러한 증가는 길이 및/또는 모간(hair shaft) (즉 모낭) 성장 속도의 증가, 모발수의 증가 및/또는 모발 두께의 증가 (연모에서 두꺼운 모발로)를 포함한다. 상기 궁극적인 결과의 일부 또는 전부는 모발 주기의 성장 단계인 성장기를 연장 또는 활성화하거나 퇴행기 및 휴지기 단계를 단축 또는 지연시킴으로써 달성될 수 있다. "모발 성장 촉진"은 또한 모발 손실의 예방, 정지, 감소, 지연 및/또는 역전을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

d. 본원에서 사용된 "탈모증"은 부분 또는 전체 대머리화, 모발 손실, 및/또는 모발 가늘어짐을 포함한다.

e. "탈모증의 치료 또는 완화"는 탈모증을 경험하였거나 경험할 위험이 있다고 여겨지는 포유동물에서 모발 성장을 촉진하는 것을 의미한다.

f. "제약상 허용되는"은 포유동물에서 사용하기에 적합함을 의미한다.

g. "피부과적으로 허용되는"은 피부 또는 모발에 도포할 수 있는, 최종 제제를 비롯한 물질을 의미한다.

h. "제약상 허용되는 염"은 "제약상 허용되는 산 부가염" 또는 "제약상 허용되는 염기 부가염"을 의미하는 것으로 의도된다.

i. "제약상 허용되는 산 부가염"은 화학식　I로 나타내어지는 염기 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 산 부가염 또는 이의 임의의 중간체에 해당되는 것으로 의도된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속염이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 포함된다. 이러한 산의 예로는 예를 들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 술폰산, 예컨대 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산이 포함된다. 이러한 염은 수화 형태 또는 실질적 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 가용성이다.

j. "제약상 허용되는 염기 부가염"은 화학식　I로 나타내어지는 화합물의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가염 또는 이의 임의의 중간체에 해당되는 것으로 의도된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨; 암모니아, 및 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 및 피콜린이 포함된다.

k. 용어 "용매화물"은 결정화 용매 분자 하나 이상을 함유하는 화합물 또는 그의 염의 결정질 형태, 즉, 분자 형태로 배합된 용매를 함유하는 본원 화합물 또는 그의 염이다. 본원 화합물의 에탄올 용매화물은 용매가 에탄올인 용매화물이다. "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.

C) 투과율

피부로의 약물 흡수는 수동 확산에 의해 일어난다. 약물이 각질층을 통해 수송되는 속도는 픽(Fick)의 확산 법칙에 따른다. 다시 말하면, 약물 수송 속도는 피부와 제제 사이의 약물의 분배 계수, 각질층을 통한 약물의 확산성, 제제에서의 약물 농도 및 노출된 피부의 표면적에 의존한다. 수송 속도는 각질층의 두께에는 반비례한다.

실험적으로, 투과율은 시간에 따른 프란쯔 용기의 수용기 구역으로의 약물 침투량을 측정함으로써 결정할 수 있다. cm² 당 침투된 누적 약물을 시간에 대해 플롯팅하고, 픽의 확산 제1 법칙에 따라 곡선의 직선 부분의 기울기로부터 정상 상태 침투 속도 (투과율, J)를 계산한다.

하기 실시예 2 내지 5에서, 피부를 통해 침투된 본원 화합물의 누적량을 표면적 당 양 (㎍/cm²)으로서 시간 (시)에 대해 플롯팅하였다. 투과율 (㎍/cm²/시)은 침투 프로파일의 직선 부분의 기울기를 계산함으로써 결정하였다. 도 3은 이러한 계산을 도시한다. 10개의 복제 샘플에서 측정된 투과율의 전형적인 분산값은 약 30-50％이다. 그러나, 제제가 본원 화합물의 낮은 투과율을 제공하여 피부를 통한 침투가 불량하다면, 분산값은 전형적인 30-50％보다 훨씬 높을 수 있다.

D) 프란쯔 확산 방법론

시험관내 인간 사체 피부 모델은 국소 도포된 화합물의 경피 흡수의 연구를 위한 가치있는 도구임이 입증되었다. 상기 모델은 또한 프란쯔 확산 방법이라고 보통 언급된다 (Franz, TJ, In Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, Vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M. Klingberg, M. Kaye (Eds.), Basel, Switzerland, S. Karger, 1978, pp. 58-68.).

상기 방법론은 프란쯔 확산 용기라고 알려진 장치를 이용한다. 전형적인 장치를 도 2에 도시한다. 하기 일반적인 방법론을 이용하여 시험을 수행한다. 인간 사체 피부의 샘플을 피부로서 표지된 영역으로 삽입한다. 피부는 각질층이 공여기 구역을 향하고 진피가 수용기 구역을 향하도록 배향되어야 한다. 수용기 구역은 미리 규정된 용액으로 충전될 것이다 (시험 약제의 용해도를 바탕으로). 규정된 부피 중 시험 약제의 투여량이 피부 샘플과 접촉하고 피부를 통해 수용기 구역으로 잠재적으로 확산될 수 있도록 상기 투여량을 공여기 구역으로 삽입한다. 그 후, 규정된 시점에서 용액의 샘플을 수용기 구역에서 꺼내고, 시험 약제의 농도를 결정한다. 피부 cm² 당 침투된 시험 약제의 양을 시간에 대해 플롯팅하고, 시험 약제의 투과율을 상기 기재한 바와 같이 계산한다. 상기 시험을 보다 상세하게 설명하는 실시예 2를 주목한다.

어느 시험 방법에서든 마찬가지겠지만, 결과는 시험을 어떻게 수행하는지에 따라 달라질 수 있다. 동일한 시험 약제의 동일한 농도를 함유하는 동일한 제제라도 선택된 시험 파라미터가 제어되지 않는다면 현저히 상이한 투과율을 제공할 수 있다. 따라서, 청구의 범위를 비롯한 본 출원과 관련해서는, 투과율 측정은 하기 파라미터를 제어함으로써 수행해야 한다:

1) 기구- 기구는 프란쯔 확산 용기이어야 한다. 각 용기는 5.4 내지 5.5 ml의 용기 부피를 가져야 한다. 제제 (즉, 시험 제제 및 참고 제제 모두) 당 열 (10) 개의 용기를 사용해야 한다. 이 분야에서의 표준이 그렇듯이, 결과는 평균으로 보고한다.

2) 피부- 시험 제제 및 참고 제제 모두에 대해 사용되는 피부 샘플은 50 내지 75세 남성 단일 공여자로부터 얻은 대상체의 등에서 얻은 인간 사체 피부이어야 한다. 피부의 두께는 700 마이크로미터 내지 1100 마이크로미터 범위이어야 한다 (평균 두께는 20％보다 크게 변화되어서는 안됨). 피부 샘플의 표면적은 0.635 cm²이어야 한다 (개구의 내부 직경은 9 mm). 공여기 구역은 실온에서 유지해야 한다 (상세내용은 표 A 참조).

3) 시험- 시험은 24시간 동안 수행해야 한다. 샘플은 시험 시작 및 시험 시작 후 2, 4, 12, 16, 및 24시간에 꺼내야 한다. 샘플 부피는 0.5 ml이어야 한다. 본원 화합물은 시험 제제 및 참고 제제 모두에서 동일한 농도 (액상의 경우 w/v이고, 반고상의 경우 w/w임)로 존재해야 한다. 상기 농도는 최종 투여 형태 (즉, 궁극적으로 인간 적용을 위해 개발된 것)로 사용되는 것과 동일해야 한다. 10 ㎕/0.635cm²의 투여 부피를 사용해야 한다.

4) 수용기 용액- 둘베코 인산염 완충 염수 중 0.1％ (w/v) Brij-98, pH 6.9 (KH₂PO₄ 14.7 mM 및 Na₂HPO₄ 80.9 mM).

5) 장벽 완전성- 투과율 변화가 결함 있는 피부 장벽 (예컨대 절단, 상처, 손상 등)이 아닌 제제로 인한 것임을 보증하기 위해 인간 사체 공여자 피부의 장벽 완전성을 평가한다. 인간 사체 피부를 쉽게 침투하지 못하는 방사능 표지된 물, 또는 만니톨을 피부의 표피측에 도포한다. 수용기 유액을 상기 화합물에 대해 평가한다. 수용기 유액 중 상기 화합물의 높은 수치는 장벽에 결함이 있음을 나타내며, 시험 피부는 폐기해야 한다.

6) 분석 방법- 방사능활성

상기 변수를 하기 표 A에 요약한다.

프란쯔 확산 연구에 이용되는 파라미터*

파라미터
기구	프란쯔 확산 용기, 크라운 글래스 캄파니
용기수	10
막	인간 사체 피부 (50-75세 남성, 등의 피부) 단일 공여자
두께	700-1100　㎛ (±20％ 이내여야 함)
지속기간	24시간
표면적	0.635 cm² (9　mm 직경)
투여량	10 ㎕
농도	시험 및 참고 제제에 대해 동일함
용기 부피	5.4-5.5 mL (각 개별 용기에 따라)
수용기 용액	둘베코 인산염 완충 염수 중 0.1％ (w/v) Brij-98, pH 6.9 (KH₂PO₄ 14.7 mM 및 Na₂HPO₄ 80.9 mM)
장벽 완전성	각 복제물에 대해 동일한 장벽 기능
공여기 구역 온도	실온, 각 용기는 서로 0.5℃ 이내여야 함
투여용량	10 ㎕/0.635 cm²
수용기 구역 온도	37±0.5℃

*변수들은 조사 프로젝트의 초기 단계로 인해 실시예 2 내지 5에서의 것과 상이할 수 있음.

E) 제제

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 (a) 본원 화합물 및 (b) 피부과적으로 허용되는 담체를 포함하며, c) 인간 사체 피부를 통한 프란쯔 확산 용기의 수용기 구역으로의 상기 본원 화합물의 투과율이 참고 제제 (즉, 70％ 에탄올/30％ 프로필렌 글리콜 w/w 중 본원 화합물의 동일한 농도)에 의해 나타나는 투과율의 3배 이상인 국소 제제에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 제제는 인간 사체 피부를 통한 프란쯔 확산 용기의 수용기 구역으로의 상기 화합물의 투과율이 참고 제제에 의해 나타나는 투과율의 5배 이상이다. 추가의 실시양태에서, 상기 제제는 인간 사체 피부를 통한 프란쯔 확산 용기의 수용기 구역으로의 상기 화합물의 투과율이 참고 제제에 의해 나타나는 투과율의 10배 이상이다.

제제 유형은 본 발명에서 결정적이지 않다. 이는 수성, 알콜계 또는 수성-알콜계 용액의 형태, 또는 크림, 겔, 에멀젼 또는 무스의 형태, 또는 다르게는 가압 추진체도 포함하는 에어로졸 조성물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 모발 관리 조성물, 특히 샴푸, 모발-고정 로션, 트리트먼트 로션, 스타일링 크림 또는 겔, 염료 조성물, 모발 손실 예방을 위한 로션 또는 겔 등일 수도 있다.

제제 중에 함유되는 본원 화합물의 양은 결정적이지 않다. 포유동물, 특히 인간에서 모발 성장을 촉진하기에 충분한 양을 사용해야 한다. 이 양은 반고상 투여 형태의 경우 0.001 내지 약 10％ (w/w) 범위일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 이 양은 약 0.01％ 내지 약 5％ (w/w)이다. 또다른 실시양태에서, 이 양은 약 0.5％ 내지 약 3％ (w/w)이다. 전형적인 실시양태에서, 이 양은 약 0.5％ 내지 약 1.5％ (w/w)이다. 액상 투여 형태의 경우, 상기 양은％ w/v로 표시해야 한다.

본원 화합물 이외에, 제제는 1종 이상의 담체를 함유할 것이다. 본원에 사용된 담체는 인간에의 국소 투여에 적합한 1종 이상의 반고상 또는 액상 충전제, 희석제, 비히클 등을 의미한다. 제제에 사용되는 담체의 양은 변화될 수 있고, 예를 들어 사용되는 특정한 담체(들), 본원 화합물의 사용량 등에 따라 달라질 것이다. 담체는 제제 중에 약 1％ (w/w) 내지 약 99.9％ (w/w) 범위의 양 및 상기 범위의 모든 조합 및 하위조합의 양 및 그 안의 특정량으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 담체는 상기 제제 내에서 약 20％ (w/w) 내지 약 99％ (w/w)의 양으로 사용될 수 있고, 농도는 약 30％ (w/w) 내지 약 90％ (w/w) 범위가 특히 유용하다.

담체 이외에, 제제는 경우에 따라 침투 증진제를 함유할 수 있다. 침투 증진제는 시험 약제의 피부 흡수룰 촉진시키는 물질이다. 이러한 화합물은 또한 가속화제 또는 흡수 촉진제라고 종종 언급된다. 침투 증진제의 양은 변화될 수 있으며, 본 발명에서 결정적이지 않다. 이는 약 0.1％ 내지 약 40％ (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 침투 증진제는 또한 약 0.5％ 내지 약 30％ (w/w), 또는 다르게는 약 5％ 내지 약 25％ (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제제는 침투 증진제 20％ (w/w)를 포함한다.

이러한 침투 증진제의 예로는 탄화수소 (예를 들어 n-노난, n-데칸, 스쿠알란), 알칸올 및 알켄올 (예를 들어 에탄올, 프로판올, 부탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜, 트랜스큐톨, 클리세린, 올레일 알콜), 산 (예를 들어 올레산, 리놀레산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, α-히드록실산, β-히드록실산), 에스테르 (예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌 글리콜, 디카프릴레이트/디카프레이트, 디부틸 아디페이트, 메틸 살리실레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트), 알킬 아미노 에스테르 (예를 들어 데실-(N,N-디메틸아미노)이소프로피오네이트, 미리스틸-(N,N-디메틸아미노)이소프로피오네이트, 도데실-(N,N-디메틸아미노)프로피오네이트, 도데실-(N,N-디메틸아미노)아세테이트), 아미드 (예를 들어 N,N-디에틸-m-톨루아미드), 우레아, 아미노산 (예를 들어 발린), 방향족 화합물 (예를 들어 티몰), 술폭시드 (예를 들어 데실메틸 술폭시드), 테르펜 (예를 들어 α-테르피넨, d-리모넨, 멘톨), 피롤리돈 및 이미다졸 유도체 (예를 들어 N-메틸-피롤리돈), 1-도데실-헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 시클로펜타데카놀리드, 살리실레이트 및 문헌 [Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (Eds. Ghosh, T.K., and Pfister, W.R.)] 및 [Drug Permeation Enhancement (Eds. Hsieh, D.S.)]에 나열된 바와 같은 다수의 다른 것들이 포함된다.

한 실시양태에서, 제제는 알콜계 용액이다. 이러한 제제에서, 담체는 전형적으로 모노히드록시 알콜 및 폴리올의 혼합물이다. 제제는 경우에 따라 1종 이상의 침투 증진제를 함유할 수 있다.

적합한 모노히드록시 알콜의 예로는 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 벤질 알콜이 포함된다. 본원에서 "에탄올"을 언급하는 것은 무수 알콜 뿐 아니라 "알콜 USP" 및 95％ 에탄올의 모든 변성물을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "프로판올"은 n-프로판올 및 이소프로판올을 비롯한 모든 이성질체 형태를 의미하며, 용어 "부탄올"은 예를 들어, n-부탄올, 이소-부탄올 및 sec-부탄올을 비롯한 모든 이성질체 형태를 의미한다. 한 실시양태에서, 알콜은 에탄올, 이소프로필 알콜 및 벤질 알콜을 포함하는 군으로부터 선택되며, 에탄올이 특히 유용하다.

적합한 폴리올의 예로는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG-200) 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-400)이 포함된다. 특히 유용한 폴리올은 프로필렌 글리콜이다.

알콜계 용액 또는 수성-알콜계 용액인 상기 제제의 경우, 폴리올은 전형적으로 약 0 내지 약 80％ w/w, 더욱 전형적으로 약 10 내지 약 25％ w/w의 양으로 존재할 것이다. 모노히드록시 알콜은 약 10 내지 약 99.9％ w/w, 더욱 전형적으로 약 40 내지 약 90％ w/w의 양으로 존재할 것이다. 이러한 알콜계 용액의 한 예는 본원 화합물 약 1％ w/v, 폴리올 약 10 내지 30％ w/w, 및 모노히드록시 알콜 약 40 내지 약 90％ w/w를 함유하는 제제이다. 미량의 물 또한 제제 내에 포함될 수 있다.

경우에 따라 침투 증진제를 상기 알콜계 용액으로 혼입시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 폴리올 약 10％ 내지 약 25％ (w/w), 모노히드록시 알콜 약 50％ 내지 약 70％ (w/w) 및 침투 증진제 약 1％ 내지 약 30％ (w/w)를 함유한다. 두번째 실시양태에서, 제제는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리올 약 10％ 내지 약 25％ (w/w), 에탄올, 이소프로필 알콜 및 벤질 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 모노히드록시 알콜 약 50％ 내지 약 70％ (w/w) 및 이소프로필 미리스테이트, 시클로펜타데카놀리드 및 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 침투 증진제 약 1％ 내지 약 30％ (w/w)를 함유한다. 더욱 구체적인 실시양태에서, 제제는 프로필렌 글리콜 약 10％ 내지 약 25％ (w/w), 에탄올 약 50％ 내지 약 70％ (w/w), 및 이소프로필 미리스테이트 약 1％ 내지 약 30％ (w/w)를 함유한다. 보다 구체적으로, 제제는 본원 화합물 약 0.5 내지 약 3 w/v％, 프로필렌 글리콜 약 20％ (w/w), 에탄올 약 60％ (w/w) 및 이소프로필 미리스테이트 약 20％ (w/w)를 함유한다.

용액 이외에, 제제는 크림, 연고 또는 겔과 같은 반고상일 수도 있다. 상기 반고상 내에 함유되는 본원 화합물의 양은 변화될 것이나, 전형적으로 약 0.5％ w/w 내지 약 3％ w/w 범위, 더욱 전형적으로 약 1％ w/w일 것이다.

겔은 콜로이드성 고체 입자 (집합적으로는 담체)의 네트워크 중에 다량의 수성 또는 수성-알콜계 액체가 포획됨으로써 형성된다. 상기 콜로이드는 전형적으로 10％ w/w 미만의 농도로 존재하고, 겔화제라고도 언급된다. 적합한 겔화제의 예로는 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 펙틴, 트라가칸트, 카라긴, 한천, 점토, 규산알루미늄, 카르보머 등이 포함된다. 수성-알콜계 용액은 물 함량이 60％ w/w 이하일 수 있고 알콜 함량에서 상응하는 감소가 있다는 것을 제외하고는 상기 기재된 것과 유사할 수 있다.

크림도 사용할 수 있다. 이는 유성 물질 및 물 (즉 담체)의 에멀젼이다. 두 종류의 크림이 있다. 첫번째는 수상이 유상 중에 분산되어 있는 유중수형 크림 "w/o"이다. 이는 울 알콜 연고와 물을 동일부 혼합하여 제조할 수 있다. 다르게는, 이는 비즈왁스, 비즈왁스와 미네랄오일의 혼합물, 또는 비즈왁스와 식물유의 혼합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 제제에 관한 추가적인 세부사항은 문헌 [Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 18, Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption, Brian Barry, (1983) at page 314]에서 발견할 수 있다.

수중유형 크림 (o/w)은 수성 기재 내에 분산된 오일을 갖는다. O/W 크림은 전형적으로 도포 후 눈에 보이지 않고, 씻어서 제거하며, 소비자에게 인기 있다. 이러한 크림의 유상은 전형적으로 스테아르산, 장쇄 왁시 알콜, 식물유 또는 왁스 약 20％ w/w 이하를 함유한다. 본원 화합물, 연화제, 안정화제, 산화방지제 등을 함유하는 수상은 나머지 성분으로 구성된다. 본원 화합물은 또한 아쿠어스(Aqueous) 크림 BP, 세트리마이드(Cetrimide) 크림 BP, 세토마크로골(Cetomacrogol) BP 또는 디메티콘(Dimethicone) BP와 같은 시판되는 크림 기재로 직접 혼입될 수도 있다. o/w 크림에 대한 추가 설명은 문헌 [Barry, 상기 문헌, pages 314-322]에서 발견할 수 있다.

연고는 사용할 수 있는 또다른 반고상 투여 형태이다. 전통적인 연고 기재 (즉, 담체)로는 탄화수소 (광유, 비즈왁스 등), 식물유, 지방 알콜 (콜레스테롤, 라놀린, 울 알콜, 스테아릴 알콜 등) 또는 실리콘이 포함된다. 연고에 대한 추가 설명은 문헌 [Barry, 상기 문헌, pages 304-312]에서 발견할 수 있다.

페이스트는 기본적으로 50 중량％ 이하의 높은 퍼센트의 불용성 미립자 고체가 첨가된 연고이다. 전분, 산화아연, 탄산칼슘 또는 탈크와 같은 불용성 고체를 사용할 수 있다. 연고는 상기와 같이 제조할 수 있다. 페이스트에 대한 추가 설명은 문헌 [Barry, 상기 문헌, page 322]에서 발견할 수 있다.

에어로졸도 사용할 수 있다. 본원 화합물은 추진체 및 공용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 헥사데실 알콜 중에 용해될 수 있다. 발포제를 혼입시켜 무스를 제조할 수 있다. 에어로졸에 대한 추가 설명은 문헌 [Barry, 상기 문헌, pages 323-324]에서 발견할 수 있다.

상기 기재된 제제를 제조하기 위해 다양한 방법을 사용할 수 있다. 광범위하게 말하자면, 제제는 제약상 유효하고 품질 좋은 조성물을 제공하기에 충분한 시간 동안 실온에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제의 성분들을 함께 배합하여 제조할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "함께 배합하다"는 대략 동시에 조성물의 모든 성분들을 함께 배합하고 혼합할 수 있음을 의미한다. 용어 "함께 배합하다"는 또한 다양한 성분을 하나 이상의 순서로 배합하여 원하는 생성물을 제조할 수 있음을 의미한다. 제제는 최종 투여형의 형태에 따라 중량/중량 (w/w) 또는 중량/부피 (w/v) 기준으로 제조할 수 있다.

제제는 소비자를 직접 향하는 소매 배급용으로 포장될 수 있다 (즉, 제조품 또는 키트). 이러한 용품은 모발 성장을 촉진시키기 위한 제품의 사용 방법을 환자에게 알려 주는 방식으로 표지되어 포장될 것이다. 이러한 설명서는 치료 기간, 투여 스케줄, 주의사항 등을 포함할 것이다. 상기 설명서는 그림, 문자 설명서 또는 그의 조합의 형태일 수 있다. 이는 포장재의 측면에 인쇄되거나, 삽입되거나, 소매 시장에 적절한 임의의 다른 의사소통 형태일 수 있다.

F) 치료 용도

본 발명의 제제는 모발 성장을 촉진시키기 위해 사용할 수 있다. 이는 의사의 추천에 따라, 전형적으로는 1일 1 내지 4회 또는 보다 덜 빈번하게 적용될 것이다. 한 실시양태에서, 제제는 탈모증을 치료하거나 예방하기 위해 사용할 수 있다. 탈모증의 가장 흔한 유형은 남성형 탈모증이다. 상기 질병은 또한 남성 유형의 대머리 및 여성 유형의 대머리라고 흔히 언급된다. 다른 유형의 탈모증도 또한 본 발명의 제제로 치료할 수 있다.

성장기 탈모는 화학약품 또는 방사능, 예를 들어 암에 대한 화학요법 또는 방사능 치료로 인한 모발 손실이다. 이는 또한 "약물 유도성" 또는 "방사능 유도성" 탈모증이라고 흔히 언급된다. 상기 질병을 치료하기 위해 상기 제제를 사용할 수 있다.

원형 탈모증은 두피상의 둥근 일부에 모발 손실이 처음으로 나타나는 자가면역 장애이다. 이는 모든 두피 모발의 손실로 진행될 수 있으며, 이는 전체 탈모증이라 알려져 있고, 모든 두피 및 체모의 손실로 진행될 수 있으며, 이는 전신 탈모증이라 알려져 있다. 상기 유형의 탈모증을 치료하거나 예방하기 위해서 상기 제제를 사용할 수 있다.

외상 탈모증은 모낭 손상의 결과이다. 이는 또한 "흉터 탈모증"이라고 흔히 언급된다. 심인성 탈모증은 급격한 감정적 스트레스 때문에 발병한다. 성장기를 유도함으로써, 본원 화합물은 상기 유형의 탈모증에도 역시 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명은 남성형 탈모증을 치료하는 데에 제한되는 것으로 파악해서는 안된다. 상기 제제는 어떠한 유형의 모발 손실을 완화하기 위해서도 사용할 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본원 화합물을 포함하는 제제는 모발 손실을 아직 경험하지 않았으나 탈모증을 경험할 위험이 있다고 여겨지는 환자에서 사용할 수도 있다. 이러한 환자의 예로는 탈모증을 유발한다고 알려진 약물 레지멘을 이용하여 암 화학요법을 받을 예정인 환자가 포함된다. 대머리에 대한 생각으로 정신적 고통을 겪는 젊은 성인, 특히 대머리의 가족력이 있는 사람도 또한 이러한 예방적 치료가 유익할 수 있다. 이러한 예방적 치료는 "모발 성장 촉진"이라는 용어에 포함된다.

본 발명은 구체적인 실시양태와 함께 기재되어 있지만, 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르며 본 발명의 분야 내에서 공지된 또는 통례의 관행 내에 속하는 본원 기재로부터의 일탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 개작을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다. 하기 실시예 및 생물학적 데이타는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시하는 것이다. 이러한 기재는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 파악해서는 안된다.

실시예 1

w/v 및 w/w 방법을 이용하는 본원 화합물과 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 국소 제제의 제조.

실시예 1A - w/v 방법

본원 화합물 0.96％ w/v를 함유하는 본 발명의 범위 내의 제제를 하기와 같이 제조하였다:

표 I에 기재된 성분을 표에 나열된 순서로 원뿔형 튜브에 첨가하고, 혼합물이 균질일 때까지 볼텍싱하였다. 본원 화합물의 용매화물 형태 대략 65.9 mg을 유리 바이알에서 칭량하였다. 표 I에 나타낸 담체 용액 6 ml를 바이알에 첨가하여 제제 중 본원 화합물 대략 0.96％ w/v를 수득하였다.

성분	양 (g)	양 (％ w/w)
프로필렌 글리콜	2	20
이소프로필 미리스테이트	2	20
에탄올 200 프루프	10이 될 때까지	100이 될 때까지

표 II 내지 IV에 제시한 제제용 담체 용액은 하기 기재하는 절차에 따라 제조하였다.

실시예 1B - w/v 방법

본원 화합물 대략 1％를 함유하는 본 발명의 범위 내의 제제를 하기와 같이 제조하였다:

본원 화합물의 용매화물 형태 대략 11 mg을 유리 바이알에서 칭량하였다. 표 II에 나타낸 담체 용액 1 ml를 바이알에 첨가하여 본원 화합물 대략 0.96％ w/v를 수득하였다.

성분	양 (g)	양 (％ w/w)
프로필렌 글리콜	2	20
이소프로필 미리스테이트	2	20
물	0.5	5
에탄올 200 프루프	10이 될 때까지	100이 될 때까지

실시예 1C - w/v 방법

본원 화합물 0.96％를 함유하는 본 발명의 범위 내의 제제를 하기와 같이 제조하였다:

본원 화합물 (11 mg)을 유리 바이알에서 칭량하였다. 상기와 같이 제조한, 표 III 또는 IV 중 하나에 나타낸 바와 같은 담체 용액 1 ml를 유리 바이알에 첨가하여 본원 화합물 대략 0.96％ w/v를 포함하는 제제를 수득하였다.

성분	양 (g)	양 (％ w/w)
프로필렌 글리콜	2	20
이소프로필 미리스테이트	1.5	15
벤조페논-3	0.3	3
에탄올 200 프루프	10이 될 때까지	100이 될 때까지

성분	제제 4 (％ w/w)	제제 5 (％ w/w)
프로필렌 글리콜	20	10
이소프로필 미리스테이트	10	20
에탄올 200 프루프	100이 될 때까지	100이 될 때까지

실시예 2

시험관내 인간 사체 피부 침투 연구의 수행 방법

시험관내 경피 흡수는 프란쯔 확산 용기 시스템을 이용하여 측정하였다. 프란쯔 확산 용기의 용기 부피는 5.5 내지 5.7 mL이고, 공여기 표면적은 0.635 cm²이고, 개구의 내부 직경은 9 mm이었다. 피하층을 제거한 저온보존된 인간 사체 피부를 오하이오 밸리 티슈 앤드 스킨 센터로부터 입수하여, 사용할 때까지 -65℃에서 저장하였다. 실험 전에, 피부를 실온에서 해동하였다. 수용기 구역을 둘베코 인산염 완충 염수 중의 0.1％ w/v Brij-98 (pH 6.9) (KH₂PO₄ 14.7 mM 및 Na₂HPO₄ 80.9 mM)로 완전히 충전시켰다. 수용기 구역을 수조를 이용하여 37℃에서 유지시키고, 자기 교반기를 이용하여 교반하였다. 공여기 구역을 실온에 두었다. 중공 펀치를 이용하여 인간 사체 조직의 7/8" 원형 조각을 제거하고, 표피측은 공여기 구역을 향하고 진피측은 수용기 구역을 향하도록 용기상에 위치시켰다. 이어서, 공여기 캡을 용기 위에 클램프로 고정하였다. 진피/수용기 계면에 도입된 모든 버블은 용기를 역전시킴으로써 제거하였다.

방사능활성인 본원 화합물을 사용한 시험에서는, 에탄올에 용해된 비활성(specific activity) 15 Ci/mmol의 ³H 본원 화합물 15 ㎕를 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 본원 화합물을 용액 상에 N₂ 기체를 통과시킴으로써 건조시켰다. 본원 화합물 0.96％ w/v를 포함하는 실시예 1에서 제조된 제제 150 ㎕를 방사능활성인 본원 화합물에 첨가하였다. 볼텍스를 이용하여 내용물을 혼합하였다.

투여량을 도포하기 전에 피부를 30분의 기간 동안 평형화시켰다. 직접 치환식(positive displacement) 피펫을 사용하여 대략 0.96％ w/v 본원 화합물 용액 10 ㎕ (0.635 cm²의 투여 면적 상에)를 피부상에 도포하였다. 방사능활성인 본원 화합물의 경우, 10 ㎕에서의 비활성은 대략 25-30 마이크로Ci/mg이었다. 샘플 0.5 mL를 대략 0, 2, 5, 8, 18, 및 24시간에 수용기 구역의 샘플 포트로부터 꺼내고, 동일 부피의 수용기 용액으로 대체시켰다. 진피/수용기 계면에 도입된 모든 버블은 용기를 역전시킴으로써 제거하였다.

마지막 샘플에 이어, 피부 표면을 에탄올 0.5 mL (각 회마다)로 4회 세척하였다. 알콜 세척 후, 투여된 표면을 건조한 면봉으로 문지르고, 공여기 캡을 제거하고, 피부 표면을 에탄올로 적신 면봉으로 2회 닦고, 마지막으로 피부 표면을 건조한 면봉으로 문질렀다. 모든 면봉 및 에탄올 세척제를 원뿔형 튜브 내에 두었다. 공여기 캡을 원뿔형 튜브 내에 두었다.

피부를 용기에서 제거하고, 투여 영역의 표피 부분을 긁어서 분리하고, 칭량한 섬광 바이알에 넣었다. 진피를 통해 펀치 생검을 얻고 칭량한 섬광 바이알에 넣었다. 진피 및 표피의 중량을 기록하였다. 여분의 피부 부분은 섬광 바이알에 넣거나, 표면 세척제를 함유하는 원뿔형 튜브에 첨가하였다.

샘플의 제조 및 분석:

방사능활성에 의한 분석용 샘플의 처리:

· 수용기 샘플: 섬광 액체 15 mL를 수용기 샘플에 첨가하고 샘플의 방사능활성을 측정하였다.

· 표면 세척: 에탄올 23 mL를 알콜 세척제, 면봉 및 공여기 캡을 함유하는 원뿔형 튜브에 첨가하였다. 모든 튜브를 45초 동안 볼텍싱하고, 15분 동안 초음파처리하였다. 상기 용액 0.5 mL를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 액체 15 mL를 바이알에 첨가하고 방사능활성을 측정하였다.

· 표피 샘플: 솔바블(Solvable)^TM 1 mL를 표피를 함유하는 바이알에 첨가하고, 조직이 용해될 때까지 (20시간 미만), 샘플을 30 RPM으로 설정된 수조에서 60℃로 유지하였다. 바이알을 냉각시키고, 섬광 액체 (Ultima Gold XR) 15 mL를 바이알에 첨가하였다. 방사능활성을 측정하기 전에, 샘플을 3-4시간 동안 어둠 속에서 정치시켰다.

· 진피 샘플: 솔바블^TM 2 mL를 진피를 함유하는 바이알로 첨가하고, 조직이 용해될 때까지 (20시간 미만), 샘플을 30 RPM으로 설정된 수조에서 60℃로 유지하였다. 바이알을 냉각시키고, 섬광 액체 15 mL를 바이알에 첨가하였다. 방사능활성을 측정하기 전에, 샘플을 3-4시간 동안 어둠 속에서 정치시켰다.

· 여분의 피부: 여분의 피부 부분을 두 조각으로 나누고, 각각 별개의 섬광 바이알에 넣었다. 각 바이알에 솔바블^TM 3 mL를 첨가하였다. 조직이 용해될 때까지 (대략 24시간), 샘플을 30 RPM으로 설정된 수조에서 60℃로 유지하였다. 바이알을 냉각시키고, 섬광 액체 15 mL를 바이알에 첨가하였다. 방사능활성을 측정하기 전에, 샘플을 3-4시간 동안 어둠 속에서 정치시켰다.

샘플을 액체 섬광 분석기 (퍼킨 엘머 제조의 트리카르브(TriCarb) 2500 TR)를 이용하여 분석하였다.

본원 화합물의 투과율 및 피부 양 계산:

투과율 계산: 피부를 통해 침투된 본원 화합물의 양을 표면적 당의 양 (㎍/cm²)으로서 시간 (시)에 대해 플롯팅하였다. 침투 프로파일의 직선 부분의 기울기를 계산하여 투과율 (㎍/cm²/시)을 결정하였다.

다양한 피부 층 및 수용기 구역에서의 본원 화합물 양 계산:

방사능활성 분석에 의한 본원 화합물 침투의 정량

수집된 샘플을 섬광 계수기로 계수하였으며, 각 피부층 및 수용기 구역에서 검출된 방사능활성인 본원 화합물의 백분율은 샘플을 제거한 시점에서 특정 구역에 있었던 본원 화합물의 양을 나타내었다. 예를 들면, 고정된 기간 (24시간)에서의 본원 화합물의 침투를 결정하기 위하여, ³H-본원 화합물의 도포 후 24시간에 각 층에서의 방사능활성의 양을 결정하였다. 피부 표면에서의 본원 화합물의 양은 24시간 기간에 걸쳐 각질층을 침투하지 못한 화합물의 양을 나타내었다. 표피 샘플에서 회수된 방사능활성인 본원 화합물의 양은 그 시점까지 각질층을 침투하였으나 진피는 침투하지 못한 본원 화합물의 양을 나타내었다. 진피에서의 본원 화합물의 양은 24시간 동안 각질층 및 표피를 통해 침투되어 진피층에 머무른 화합물의 양을 나타내었다. 수용기 구역에서의 본원 화합물의 양은 24시간의 시험 기간 동안 각질층, 표피 및 진피를 통해 침투한 공식 화합물의 양을 나타내었다.

샘플을 상기 기재한 바와 같이 처리하고 분석하였다. 본원 화합물의 양으로부터, 샘플 중 본원 화합물의 평균 백분율을 국소 도포된 본원 화합물의 총량을 기준으로 계산하였다.

실시예 3

70％ 에탄올: 30％ 프로필렌 글리콜 (w/w)을 함유하는 담체와 비교한, 63.5％ 에탄올: 20％ 프로필렌 글리콜: 8％ 시클로펜타데카놀리드 (CPE-215): 7.5％ 물 (w/w/w/w)을 포함하는 담체 중 본원 화합물의 투과 속도

인간 피부를 통한 본원 화합물의 침투 속도를 증가시키기 위한 침투 증진제의 효과를 측정하기 위하여, 실시예 2에 기재된 프란쯔 용기 확산 시스템을 사용하여 2개의 상이한 담체에서의 본원 화합물의 투과 속도를 결정하였다. 인간 피부의 두께는 0.71-0.96　mm 및 0.90-1.04　mm이었다. 본원 화합물 0.96％ w/v를 포함하는 참고 제제에서 또는 에탄올: 프로필렌 글리콜: 시클로펜타데카놀리드: 물 (63.5:20:8:7.5％ w/w/w/w)을 포함하는 담체에서의 본원 화합물의 침투를 비교하였다.

도 A에 나타낸 결과는 본원 화합물의 피부 침투가 참고 제제에 비해 침투 증진제를 포함하는 담체 중에서 크게 향상되었음을 나타낸다. 도 A는 본원 화합물이 지체 시간(lag time)으로 정의되는 일정 시간 후에 수용기 매질에서 나타남을 증명한다. 지체 시간은 피부, 즉 각질층에서 본원 화합물이 1차 장벽을 건넌 후 수용기 상으로 진입하기 전에 표피 및 진피를 통해 확산되기 위해서 시간이 요구되기 때문이다. 참고 제제에서 도포된 본원 화합물의 투과율은 0.004±0.006 ㎍/cm²/시였다. 또한, 침투 증진제를 포함하는 담체 (에탄올: 프로필렌 글리콜: 시클로펜타데카놀리드: 물 (63.5:20:8:7.5％ w/w/w/w) 내에 적용된 본원 화합물의 투과율은 0.053±0.003 ㎍/cm²/시였다. 따라서, 침투 증진제 시클로펜타데카놀리드를 포함하는 제제는 참고 제제에서보다 피부 층을 통한 본원 화합물의 투과율이 더욱 컸다.

본원 화합물 (0.96％ w/v)의 시험관내 인간 사체 피부 침투에서 시클로펜타데카놀리드의 영향

비히클	24시간째에 회수된 방사능활성의 평균 백분율 (±SD)
	표피	진피	수용기	표면	총계
70:30％ w/w EtOH/PG	2.53 (1.04)	0.06 (0.03)	0.05 (0.06)	79.30 (5.65)	81.94 (4.68)
63.5:20:8:7.5％ w/w EtOH/PG/CPE-215/물	8.50 (1.92)	0.61 (0.36)	0.56 (0.35)	84.77 (3.98)	94.43 (2.80)

SD = 표준 편차

[도 A]

실시예 4

실시예 2에 기재된 프란쯔 용기 확산 분석에서 침투 증진제로서 시클로펜타데카놀리드를 사용하여 얻어진 투과율과 침투 증진제로서 IPM을 사용했을 때 얻어진 투과율이 비슷함

본원 화합물 및 에탄올: 프로필렌 글리콜: IPM (60:20:20％ w/w/w) 또는 에탄올: 프로필렌 글리콜: 시클로펜타데카놀리드: 물 (63.5:20:8:7.5％ w/w/w/w)을 포함하는 담체를 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, 투과 속도를 결정하였다. 본 연구에서 피부 두께는 0.71-0.96　mm 및 0.90-1.04　mm이었다.

도 B는 다양한 시점에서 피부를 통해 수용기로 흡수된 본원 화합물의 누적량을 나타낸다. 에탄올: 프로필렌 글리콜: IPM (60:20:20％ w/w/w)을 포함하는 담체 내에 적용된 본원 화합물의 투과율은 0.017±0.008 ㎍/cm²/시였다. 시클로펜타데카놀리드를 포함하는 담체 (에탄올: 프로필렌 글리콜: 시클로펜타데카놀리드: 물 63.5:20:8:7.5％ w/w/w/w) 내에 적용된 본원 화합물의 투과 속도는 0.022±0.007 ㎍/cm²/시였다. IPM을 포함하는 제제는 피부를 통한 본원 화합물의 투과율이 시클로펜타데카놀리드 침투 증진제를 포함하는 제제와 유사하였다.

고정된 기간 (24시간) 후 피부의 개별 층 및 수용기 구역에서 측정된 본원 화합물의 침투를 하기 표 3에 나타내었다.

본원 화합물 (0.96％ w/v)의 시험관내 인간 사체 피부 침투에 대한 IPM 또는 CPE-215를 함유하는 비히클 시스템의 영향

비히클	24시간째에 회수된 방사능활성의 평균 백분율 (±SD)
	표피	진피	수용기	표면	총계
60:20:20％ w/w EtOH/PG/IPM	8.04 (1.80)	0.78 (0.18)	0.14 (0.07)	79.28 (3.24)	88.24 (4.40)
63.5:20:8:7.5％ w/w EtOH/PG/CPE-215/물	8.71 (2.88)	0.76 (0.16)	0.16 (0.07)	79.36 (6.06)	88.99 (6.24)

SD = 표준 편차

[도 B]

실시예 5

IPM의 양 변화가 본원 화합물의 피부 침투에 미치는 영향

실시예 2에 기재된 방법에 따라, 1.03-1.19　mm 두께의 인간 사체 피부를 이용하여, 담체 중 IPM 양 변화가 본원 화합물 침투에 미치는 영향을 시험하였다. 도 C는 다양한 시점에서 피부를 통해 수용기로 흡수된 공식 화합물의 누적량을 도시한다. 에탄올: 프로필렌 글리콜: IPM (60:20:20％ w/w/w)으로 이루어진 담체 중에 적용된 본원 화합물의 투과율은 0.011±0.003 ㎍/cm²/시였다. 에탄올: 프로필렌 글리콜: IPM (70:20:10％ w/w/w)을 포함하는 담체 중에 적용된 본원 화합물의 투과율은 0.007±0.003 ㎍/cm²/시였다.

본원 화합물 (0.96％ w/v)의 시험관내 인간 사체 피부 침투에 대한 IPM 수치의 영향

비히클	24시간째에 회수된 방사능활성의 평균 백분율 (±SD)
	표피	진피	수용기	표면	총계
60:20:20％ w/w EtOH/PG/IPM	12.00 (2.30)	1.00 (0.50)	0.07 (0.02)	73.00 (2.10)	86.1 (1.60)
70:20:10％ w/w EtOH/PG/IPM	12.27 (0.55)	1.04 (0.36)	0.10 (0.03)	75.24 (1.81)	88.66 (1.48)

SD = 표준 편차

[도 C]

실시예 6

본원 화합물 침투에 대한 다양한 침투 증진제의 비교

침투 증진제를 포함하는 본 발명에 따른 몇가지 다른 제제를 시험하여 본원 화합물의 침투에 대한 영향을 결정하였다. 실시예 2에 기재된 분석에서의 하기 담체 중 본원 화합물 (1.86％ w/v)의 침투를 검사하였다. EtOH/PG/DMI (디메틸 이소소르비드) (60:30:10％ w/w)를 포함하는 담체 중의 본원 화합물을 투여한 경우, 투과율은 0.036±0.0336 ㎍/cm²/시였다. 에탄올: 프로필렌 글리콜: IPM (50:30:20％ w/w/w)를 포함하는 담체 중에 적용된 본원 화합물의 투과율은 191±0.026 ㎍/cm²/시였다. EtOH/PG/미글리올 840 (50:30:20％ w/w/w)로 이루어진 담체 중에 적용된 본원 화합물의 투과율은 0.11±0.007 ㎍/cm²/시였다.

각 사례마다 직접적으로 비교하지는 않았으나, 경향을 보면 침투 증진제를 포함하는 제제는 참고 제제에 비해서 인간 사체 피부를 통한 수용기로의 본원 화합물 투과율을 증가시켰다.

Claims

(a) 6-[[(3S,4R)-3,4-디히드로-3-히드록시-6-[(3-히드록시페닐)술포닐]-2,2,3-트리메틸-2H-1-벤조피란-4-일]옥시]-2-메틸-3(2H)-피리다지논 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.5％ 내지 3％ (w/v),

(b) 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리올 10％ 내지 25％ (w/w),

(c) 에탄올, 이소프로필 알콜 및 벤질 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜 50％ 내지 70％ (w/w), 및

(d) 이소프로필 미리스테이트 1％ 내지 30％ (w/w)

를 포함하는 국소 제제.
제1항에 있어서,

(b) 프로필렌 글리콜 20％ (w/w),

(c) 에탄올 60％ (w/w), 및

(d) 이소프로필 미리스테이트 20％ (w/w)

를 포함하는 국소 제제.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제가 액상인 국소 제제.
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제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제가 크림, 겔, 연고 및 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택된 반고상 투여 형태인 국소 제제.
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