JPH01503784A - 皮脂を溶解する非水性ミノキシジル処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮脂を溶解する非水性ミノキンジル処方胆 本願は新規な物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｔｅｒ）を提供するも のである。さらに詳しくは、本願は公知医薬製品の新しい処方を提供するもので ある。さらに詳しく述べれば、本願は皮脂、毛嚢を包む油を溶解するミノキシジ ルを含有する局所用組成物を提供し、外部皮膚層、角質層に浸透させる方法を提 供するものである。

ミノキシジルはよく知られた医薬化合物である。それは高血圧の治療用・＝テン （Ｌ　ＯＮ　Ｉ　Ｔ　Ｅ　Ｎｏ）ｔｉ中の活性成分としてジ・ア・プジョン（Ｔ 　ｈｅ　［１ｐｊｏｈｎ）社により販売されている。それは、また、禿げの治療 の１こめの局所用組成物としても有用である。この目的のための本化合物の構造 および使用は米国特許第４１３９６１９号および！４５９６８１２号に記載され ている。この化合物は患者、禿げの程度、投与量、および局所用組成物の性質に 応して毛髪成長目的について種々の程度の効果を有する。現在、局所用ミノキシ ジルはポリエチレングリコール、エタノールおよび水を含有する組成物で投与さ れる。

情報の開示 米国特許第４１３９６１９号は軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー 、およｄエアロゾルより選択される担体を含有する局所用ミノキシジル組成物を 開示している。また、米国特許第４５９６８１２号はミノキシジルの局所用組成 物を開示している。クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、ジャーナル・オブ・ファルマシ ューティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）、７３：１１５３（１ ９８４）はある種の医薬化合物の皮膚輸送を記載している。

尺胛ｑ！祢 本発明は特に： （１）（ａ）ミノキシジル： （ｂ）ミノキシジルを溶解できる溶媒：（ｃ）処方物をヒト皮脂とほとんど同じ 極性とする非極性溶媒：および （ｄ）角質層を通ってのミノキシジルの移動を促進するミノキシジルを溶解でき る該溶媒および該非極性溶媒の中間の極性を有する共溶媒よりなり、該共溶媒が 皮膚を刺激するに至らない量であることを特徴とする局所用毛髪成長組成物を提 供するものである。

かくして、本発明は改良された効果を有する非水性局所用ミノキシジル処方を提 供するものである。

ミノキシジルとは米国特許第４１３９６１９号、および第４５９６８１２号に記 載されている如＜、２．４−ピリミジンジアミン、６−（１−ピペリジニル）− ３−オキシド、同族体ならびにその塩を意味し、該特許をここに参照のために挙 げる。

ミノキシジルについての適当な溶媒はプロピレングリコール、ｌ。

３＝ブチレンジオール、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリ エチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、イソプロパツール、エタノール、 メタノール、ｌ、５ベンタンジオール、ｌ。

２．６−）リヒドロキシヘキサン、１．７−へブタンジオール、ｌ。

４ブタンジオールおよびＮ−メチルピロリドンならびに類縁化合物を包含する（ 例えば、ジャーナル・オブ・ファルマシー・アンド・ファルマコロジー（Ｊ　、 　Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｐ’ｈａｒｅａｃｏ１．）、３７：２９８〜３０４（１９８ ５）参照）。

適当な非極性溶媒は以下の揮発性シリコン油：ダウ・コーニング（Ｄｏｔ　Ｃｏ ｒｎｉｎｇ）　−３４４流体：ダウ・コーニング（Ｄ　ｏｖ　Ｃｏｒｎｉｎｇ） −３４５流体：ユニオン・カーバイド（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）−Ｖ、Ｓ 。

７２０７；ユニオン・カーバイド（Ｌｌｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）−Ｖ、５． ７１５８；およびユニオン・カーバイド（ＴＪｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）　− Ｖ、Ｓ、７３４９、ならびに以下の不揮発性（もしくは低揮発性）シリコン油： ダウ・コーニング（Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）−各種粘度の２００流体：および ユニオン・カーバイド（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）−各種粘度のし一４５流 体の如きシリコン油を包含する。

適当な共溶媒／浸透促進剤はブタノール、ヘキサノール、オクタツール、デカノ ール、ドデカノールおよびオレイルアルコールの如きアルコール；イソプロピル アミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンおよ びエチレンジアミンの如きアミン：オレイン酸、リノール酸およびリルン酸の如 きカルボン酸；セパチン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、安息香酸ブチルおよび カプロン酸エチルの如きエステル：ならびにアゾン（ＡＺ。ＮＥ■）、Ｎ）ｆ庇 ａｌ）ドラ、１汁酸塩およ、尿素。如き他のものを包含する。オレイルアルコー ルが好ましい共溶媒である。

成分の混和性を補助するには、好ましくはミノキシジル溶媒および非極性溶媒オ レイルアルコールとの中間の極性を有する共溶媒に対してさらに共溶媒を添加す る。かくして、オレイルアルコール、好ましい浸透促進剤および共溶媒について は、イソプロパツールが揮発性シリコン（例えば、ダウ・コーニング（ＤｏｖＣ ｏｒｎｉｎｇ）３４４流体）との混和性溶媒を作る好ましい追加共溶媒である。

イソプロパツールは１６〜２７％の範囲で用い、注目するすべての：昆合物の単 一相溶液を作る。これらの処方においてはインプロパツールの添加以前に用いら れていたよりも少量のオレイルアルコールを混和性溶液を作るのに用いる必要が あるので、イソプロパツールの揮発性はオレイルアルコールによって生じた油性 をいくぶん減少させる。

エタノールをこれらのビヒクル用の化学的「臭」がより少ない共溶媒として用い ることもできるが、エタノールはイソプロパツールよりも高い製炭５〜１０％で 存在させなければならず、得られたビヒクルは皮脂を可溶化するのに同程度に効 果的ではない。

皮脂は毛嚢に存在する支線から排出される比較的非極性物質である。毛髪成長を 刺激するには、局所用ミノキシジル処方を支線に命中させるのが望ましい。ヒト 皮脂と混和性の本組成物はこの目的を達成する。

ヒルデブランド（Ｈ１ｌｄｅｂｒａｎｄ）溶解係数（ＨＳ　ＣＸバウグン（Ｖａ ｕｇｈｎ）、ジャーナル・才ブ・ザ・ソサイエティ・オブ・コズメティック・ケ ミスツ（Ｊ　、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、）、３６：３１９〜３３３（ ９月／８月１９８５年）参照）を用いて、非極性皮脂溶媒とより極性のミノキン ジル溶媒との中間のヒルデブランド溶解係数を有する皮膚浸透助剤と組み合せて 低（すなわち、非極性）ヒルデブランド溶解係数の皮脂可溶化剤を用いる混和性 ビヒクルを特徴づける。

得られたビヒクルはヒト皮脂に近いヒルデブランド溶解係数を有し、頭皮上の全 量皮脂を完全に可溶化できる。現在用いられているミノキシジル用のより極性の ビヒクルはこの量の皮脂を可溶化できない。

合成（もしくは人工）皮脂の組成物に基づき、皮脂についてのヒルノキシジルは １４のＨＳＣを有するプロピレングリコールにおいて最高の溶解性を示す。混和 性（２種またはそれ以上の液体をすべての割合で混合する能力）は典型的には２ 単位の差が存在する場合にこの尺度で示される。従って、ビヒクルのＨＳＣを純 プロピレングリコールのＨＳＣから低下させて皮脂の２とするためには、皮脂の ＨＳＣよりも小さいＨＳＣを育する溶媒を選択しなければならない。

最も適当な溶媒の１つは約５．８〜５．９のＨＳＣを有する揮発性シンコン油で るる。シリコン油は総じてプロピレングリコールとは混和しないので、三者を混 和性とするには共溶媒を加える必要がある。

この共溶媒は６および１４間のＨＳＶのみを有することができるが、中間点（約 １０）では最小量の共溶媒を必要とし、かくして好ましい。

先行技術処方（例えば、プロピレングリコール／エタノール／水）においてはミ ノキシジルは皮膚を通って十分には吸収されない。かくして、皮膚浸透を促進し ならびにシリコン油とプロピレングリコールとを混和可能とするビヒクル成分の 添加が望ましい。最も好ましいのは９．８のＨＳＣ−を存するオレイルアルコー ルである。単−相（すなわち、溶液）処方をこれらの物質から調製することがで きる。

従前のミノキシジル処方は頭皮上の報告された量の皮脂を溶解させないが、この ビヒクルは皮膚上の皮脂量を完全に可溶化できる。

皮膚浸透の目的では、処方においてより少量のオレイルアルコールを有するのが 望ましい（例えば、プロピレングリフールに対するオレイルアルコールの割合が 約１：ｌ）。しかし、ｌ：１の割合においては該処方は混和性でない。（１：ｌ オレイルアルコール：プロピレングリクールにおける）単一相系は、いくらかの 不揮発性シリコン油（例えば、ダウ・コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）２ ００流体）および界面活性剤（例えば、ユニオン・カーバイド（Ｕｎｉｏｎ　Ｃ ａｒｂｉｄｅ）ノルウェット（Ｓ　Ｉ　ＬＷＥＴ）Ｌ−７７）を添加することに 上って調製できる。

さらに、高濃度のオレイルアルコールは皮膚を刺激する。かくして、全溶液の約 １０〜約４０％の濃度のオレイルアルコールが好ましい。かくして、化粧品の許 容性については、組成物が油っぽい「感じ」が少なくなるよ引こ一約２０％以下 のオレイルアルコールを用いるのがより好ましい。

成分の好ましい割合は以下のとおりである：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ経皮データに基づ き、ミノキシジルの濃度は約１．０％〜２．０％とすべきであり；プロピレング リコールの濃度は約１２％〜２５％とすべきであり；およびオレイルアルコール の濃度は約６％〜２０％とすべきである。実施例２により理解される如く、これ らのビヒクルは、現行２％ミノキシジル処方（２０％プロピレングリコール／６ ０％エタノール／２０％水）と約同程度から約１０倍大きい輸送の１百囲である ミノキシノルのヒト皮膚輸送レベルを１ｎｖｉｔｒｏにて与える。

局所用ミノキシジル組成物の使用は通常の技量の医者および皮膚病学者によく知 ちれている。また、この使用は米国特許第４１３９６１９号および第４５９６８ １２号に記載されており、参照のためここに挙げる。

好ましい具体例の記載 本発明は以下の実施例によってさらに十分に理解されるであろう。

寒鬼性上 以下の方法により以下の処方を調製する。

方法 （工程ｌ）プロピレングリコールを計量し、適当な容器に加える。

（工程２）水浴を用いてプロピレングリコールを５０°〜５８°まで加熱し、温 度が要求される範囲に達っしたら１０〜１５分間加熱する。（工程３）ミノキシ ジルを計量し、急速に混合し戸から加熱したプロピレングリコールにゆっくり添 加する。ミノキシジルが完全に溶解するまで混合を続ける（約３０〜４０分間） 。水浴を用いて温度ヲ５２°〜５８°Ｃに維持する。（工程４）ミノキシジル− プロピレングリコール溶液を室温まで冷却する（約２５℃）。（工程５）オレイ ルアルコールを計量し、冷却した工程４の溶液に添加し、１分間混合する。（工 程６）プロセチル（ｐｒｏｃｅｔｙｌ）　−１０を添加する場合は、それは工程 ５の混合物に添加し、この時点で１分間混合する。（工程７）前記混合物にダウ ・＝：＋−＝ング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）３４４を加え、均一な混合物が得 られるまで５〜１０分間混合する。

Ｍ７１　粉砕ミノキシジル（飽和溶液を得るために〜９０ｚ９／ｖｒＱプロピレ ングリコール） プロピレングリコール　１５％ オレイルアルコールＬＩＳＰ’　１５％ダウ・コーニング３４４　７０％ （揮発性シリコン油） 処１」エ　粉砕ミノキシジル（〜９０に９／ｊ（！プロピレングリコール）プロ ピレングリコール　１５％ オレイルアルコールｔＪｓＰ　３０％ プロセチル（ｐｒｏｃｅｔｙｌ）　−１０（Ｐ　Ｅ　Ｇ　１０セチル１ｏ％エー テル） ＰＥＧＩＯセチルエーテル ダウ・コーニング３４４　４５％ ＭＪ３　粉砕ミノキンジルＵＳＰ（〜９０　ｖｇ／　ｒ、Ｑプロピレングリコー ル） プロピレングリコニルＵＳＰ　Ｉ　２．５％オレイルアルコール　２５％ プロセチル（ｐｒｏｃｅｔｙｌ）　−１０１０％ダウ・コーニング３４４　５２ ．５％ 実施例２ 前記仕様、および当該分野で公知の技術に基づき、本発明のすべての組成物を調 製する。３種の代表的なミノキシジルの非水処方を調製し、以下の如くにそれら の経皮特性が特徴づけられ几：ビヒクル　組成（容量％） 高（〜１２Ｘ）　２５　１５　２７　３３中（〜４Ｘ）　１５　７．５　２５　 ５２．５低（〜１．５Ｘ）　１２　６　２５　５７＊ビヒクル輸送は掲げたビヒ クルについてヒト解剖用皮膚を通過するミノキシジルの測定し１こ最高点（１時 間）輸送流量を同一の皮膚片の一部についての測定した「標準」参照ビヒクル（ ２０％プロピレングリコール／６０％エタノール／２０％水）の最高点ミノキン ジル輸送で除した比として定義される。

これらの各処方におけるミノキシジルの重量％は、高輸送について２．３％：中 輸送について１．３％：および低輸送ビヒクルについて１．１％であり、一方参 照ビヒクルは２．０％ミノキシジルを含有する。

マカック属サルにおける薬剤分布のオートラジオグラフィー測定は、２０％プロ ピレングリコール、２０％オレイルアルコール、１６％イソプロパツール、およ び４４％揮発性シリコンを含有する処方が皮膚への距離が等しい毛嚢から離れ１ こところの薬剤含有量に比べて毛嚢中の支線への薬剤移動において約６倍増加し たことを示す。

標準処方は毛嚢内外における態量で実質的に差異を何しない。ヒトｉｎ　ｖｉν ０経皮刺激テストは、この組成物について、最小非吸蔵経皮刺激を示す。

実施例３ これまでの実施例の方法、および当該分野における公知技術を用いて、以下の組 成物を調製する（すべての濃度は容量パーセント（容量％である））。

第１表 非水性ミノキシジル処方 １　２５％　２５％　５０％　０ ２　２０％　３０％　５０％　０ ３　２０％　２０％　６０％　０ ４　２０％　２５％　５５％　０ ５　２２．５％　２２，５％　５５％　０６　１５％　２５％　６０％　０ ７　３０％　２０％　５０％　０ ８　２５％　１５％　６０％　０ ９　２５％　２０％　５５％　０ １０　１５％　３０％　４５％　１０％Ｐｒｏ−１０＊１１　１２．５％　２５ ％　５７．５％　５％Ｐｒｏ−１［１＊１２２５％　１０％　６５％　０ １３１５％　７．５％　７７．５％　０＊Ｐｒｏ−１０−安定性を改良する１こ めに最初のエマルジョンに添加したプロセチル（ｐｒｏｃｅｔｙｌ）　−１０（ プロピレンセチルエーテル）界面活性剤。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳε７０２１６８

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）ミノキシジル； （ｂ）ミノキシジルを溶解できる溶媒；（ｃ）全処方物の極性をヒト皮脂とほぼ 同じとする非極性溶媒；および （ｄ）角質層を通過してのミノキシジルの移動を促進するミノキシジルを溶解で きる該溶媒および該非極性溶媒の極性の中間の極性を有する共溶媒よりなり、該 共溶媒が皮膚刺激をひき起こすに至らない量であることを特徴とする局所用毛髪 成長組成物。
2. ２．ミノキシジルを溶解できる該溶媒がプロピレングリコールであり、該共溶媒 がオレイルアルコールおよびイソプロパノールの混合物であって、該非極性共溶 媒が揮発性シリコン油である請求項１記載の組成物。
3. ３．ミノキシジル濃度が約１．０〜約２．５％容量％であり、プロピレングリコ ールが約１２〜約２５％容量％であり、オレイルアルコールが約６〜約２０容量 ％ｗ／ｗであり、およびイソプロパノールが約１６〜約２７容量％である請求項 ２記載の組成物。
4. ４．以下の割合を有する処方： プロピレンオレイルイソプロ揮発性 組成グリコールアルコールパノールシリコン（ａ）２５１５２７３３ （ｂ）１５７．５２５５２．３ （ｃ）１２６２５５７ よりなる群から選択される請求項３記載の組成物。
5. ５．以下の割合を有する処方： 　　　濃度　　　　濃度　　　　濃度 　　　プロピレン　オレイル　　ＤＣ３４４処方　グリコール　アルコール　シ リコン油　他の組成１　　２５％　　　２５％　　　５０％　　　０２　　２０ ％　　　３０％　　　５０％　　　０３　　２０％　　　２０％　　　６０％　 　　０４　　２０％　　　２５％　　　５５％　　　０５　　２２．５％　２２ ．５％　５５％　　　０６　　　１５％　　　２５％　　　６０％　　　０７　 　　３０％　　　２０％　　　５０％　　　０８　　　２５％　　　１５％　　 　６０％　　　０９　　　２５％　　　２０％　　　５５％　　　０１０　　１ ５％　　　３０％　　　４５％　　　１０％Ｐｒｏ−１０＊１１　　１２．５％ 　２５％　　　５７．５％　５％Ｐｒｏ−１０＊１２　　２５％　　　１０％　 　　６５％　　　０１３　　１５％　　　７．５％　　７７．５％　０＊Ｐｒｏ −１０＝安定性を改良するために最初のエマルジョンに添加したプロセチル（ｐ ｒｏｃｅｔｙｌ）−１０（プロピレンセチルエーテル）界面活性剤： よりなる群から選択される請求項２記載の組成物。