BR102021003531A2 - Composição farmacêutica tópica espumável - Google Patents

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Luiz Felipe De Oliveira Faria
Maiara Santos Costa
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Eurofarma Laboratorios S.A.
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA ESPUMÁVEL, que se refere uma composição farmacêutica, de um sensorial agradável, que inibe a formação de cristais do ativo, e seu uso para o tratamento de alopecia e outras desordens relacionadas.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA ESPUMÁVEL Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica tópica espumável, de um sensorial agradável, que inibe a formação de cristais do ativo Minoxidil. A presente invenção encontra-se nos campos da farmacotécnica e tecnologia farmacêutica.
Fundamentos da invenção
[0002] Alopecia androgênica ou calvície masculina é o tipo mais comum de perda de cabelo nos homens, afetando até 70% de todos os homens na vida adulta. A alopecia androgênica ocorre nos folículos capilares em determinada área do couro cabeludo, levando à miniaturização folicular, processo pelo qual a haste capilar se torna mais fina e mais curta. Apesar de neste processo os folículos permanecerem vivos, não há crescimento de cabelo novo.
[0003] As mulheres também podem desenvolver alopecia androgênica. O mecanismo de ação do componente androgênico não é totalmente esclarecido e a apresentação clínica é diferente. Por isso, atualmente, prefere-se o uso do termo Alopecia de Padrão Feminino (APF) no lugar de alopecia androgênica feminina.
[0004] O Minoxidil é um potente vasodilatador e atualmente é indicado para o tratamento da alopecia androgênica e alopecia de padrão feminino. Seu mecanismo de ação como estimulador de crescimento de cabelo ainda não foi completamente elucidado, porém acredita-se que o fármaco atue em diferentes vias que culminam no estímulo do crescimento dos fios, tais como:
  • - Vasodilatação da microcirculação ao redor dos folículos pilosos estimulando o crescimento dos pelos.
  • - Estímulo do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF);
  • - Estímulo para que os folículos passem para a fase de crescimento (anagênese);
  • - Prolongamento da fase de crescimento (anagênese).
[0005] Outros estudos sugerem que o Minoxidil atua por meio da abertura de canais de potássio sensíveis à adenosina trifosfato (ATP) na musculatura lisa vascular, fazendo-a relaxar e reduzindo a pressão sanguínea nos folículos pilosos.
[0006] Dessa forma, a ação do Minoxidil está restrita aos folículos pilosos e o objetivo do tratamento é atingir o bulbo capilar em concentrações efetivas e ao mesmo tempo prevenir sua passagem para as camadas mais profundas da pele e, consequentemente, para a corrente sanguínea, obtendo-se somente um efeito local tópico. Nesse caso, a medida da absorção sistêmica do fármaco está mais relacionada à segurança do que à eficácia local, que para o Minoxidil deve estar abaixo da concentração associada a efeitos adversos (20 ng/mL)
[0007] Esse balanço entre uma boa permeação cutânea para melhorar a eficiência terapêutica e baixa exposição sistêmica para minimizar os efeitos colaterais depende de fatores relacionados à solubilidade do fármaco e à formulação.
[0008] O estado da técnica mostra que o Minoxidil apresenta baixa solubilidade em água (2,2 mg/mL), solubilidade moderada em etanol (29 mg/mL) e solubilidade elevada em propilenoglicol (75 mg/mL). Assim, a solubilidade do Minoxidil é o parâmetro físico-químico que compreende o maior desafio a ser superado em termos de formulação.
[0009] Apenas uma solução contendo 75% de propilenoglicol permitiria que o fármaco estivesse totalmente solúvel no meio, considerando a aplicação de uma dose de 50 mg/mL. Estes dados explicam o fato de preparações contendo Minoxidil apresentarem baixo teor de água e concentrações elevadas de etanol e/ou propilenoglicol.
[0010] Atualmente, o Minoxidil pode ser encontrado em diferentes formas farmacêuticas, tais como comprimido de liberação imediata (Loniten®), solução tópica capilar (Rogaine® solution, Aloxidil®, Pant®, dentre outros) e espuma, disponível apenas em alguns países, sob o nome comercial de Rogaine® Foam e produtos genéricos com mesma composição qualitativa.
[0011] A forma farmacêutica solução foi registrada pela primeira vez nos Estados Unidos em 1996. No estado da técnica existem vários documentos que descrevem a formulação de Minoxidil em solução como a WO8801502, WO9927966, WO0176541, WO0211698, WO02092092 e WO2012106249.
[0012] Produtos comerciais em solução geralmente apresentam uma solução de coloração levemente amarelada e textura oleosa, incluindo em sua composição etanol, propilenoglicol e água. A embalagem primária, em geral, é um frasco com válvula spray para aplicação ou pipeta conta-gotas.
[0013] A forma farmacêutica espuma foi registrada pela primeira vez em 2006, nos Estados Unidos, pela empresa Pharmacia & Upjohn (do grupo Pfizer) sob o nome comercial de Rogaine®. A composição do medicamento encontra-se descrita na patente US6946120. Este relata uma composição tópica com pelo menos 5% (m/m) de Minoxidil, contendo água e/ou álcool de cadeia acila curta, um cossolvente, e pH menor ou igual a 7. O relatório descritivo da patente apresenta 12 exemplos diferentes de formulação com variadas proporções e alternativas de tipos de ácido e de cossolventes. É notável que em todos os exemplos a porcentagem de etanol está próxima ou supera 50% do peso da formulação; também são utilizados surfactantes insolúveis em água, dando origem a uma emulsão, o que neste caso viabiliza a aplicação do produto através apenas de uma embalagem contendo um agente propelente, conforme a afirmação contida em seu quadro reivindicatório.
[0014] A alta pressão, devido ao agente propelente, viabiliza a expansão do líquido em alta velocidade e a formação de u ma grande quantidade de bolhas pequenas. Embora as bolhas possuam tendência a aglomeração e coalescência, a alta viscosidade retarda o escoamento de líquido e os surfactantes cerosos formam uma camada de adsorção “insolúvel” ao redor das bolhas.
[0015] Os documentos US4828837 e US2005079139 também revelam formulações de Minoxidil em espuma.
[0016] Embora as propostas descritas acima exemplifiquem a obtenção de formas farmacêuticas contendo o Minoxidil completamente solúvel quando em sua embalagem primária, as características do fármaco na formulação em contato com o couro cabeludo no momento de aplicação e no decorrer do dia devem ser avaliadas. A manutenção das características adequadas da preparação é imprescindível para que não ocorra impactos na disponibilidade do fármaco.
[0017] A atividade farmacológica do Minoxidil iniciase após a conversão de sua molécula em Minoxidil sulfato por uma enzima sulfotransferase presente no couro cabeludo. Assim, a eficiência e a eficácia do tratamento estão diretamente associadas à concentração da molécula ativa que atinge o bulbo capilar do folículo piloso. Além disso, por tratar-se de um produto de uso tópico, este deve proporcionar um sensorial agradável ao usuário, ser de fácil aplicação e ter boa espalhabilidade.
[0018] Um problema técnico observado em formulações contendo Minoxidil está relacionado com as propriedades organolépticas, principalmente a parte sensorial. O documento US4828837 relata uma composição em que o Minoxidil é complexado a um composto anfipático com pKa inferior a 5, contendo uma única cadeia lipofílica e uma porção polar selecionada dentre os grupos químicos sulfato, sulfonato, fosfato ou fosfonatos em pelo menos cerca de 1:1. Os compostos anfipáticos preferidos incluem hemiésteres de ácido sulfosuccínico, alquil fosfonatos, ésteres de fosfato, e hemiésteres de ácido etoxilados, tais como os ácidos livres ou lauril éter, lauril ou oleamido polietileno glicol sulfossuccinato. O documento propõe como forma farmacêutica final para o produto uma pomada ou creme, em um veículo aquoso e preferencialmente disperso em fluorclorocarboneto, para aplicação em spray aerossol. Entretanto, em virtude da alta viscosidade da mistura, o paciente provavelmente sinta um desconforto de uso uma vez que se trata de um produto leave-on (formulação sem enxágue que deve ser usado no couro cabeludo quando os fios estão limpos), com um sensorial oleoso e pegajoso.
[0019] O documento US5030442 apresenta dados de permeação cutânea que demonstram um aumento significativo na permeação do fármaco apenas em soluções contendo a quantidade máxima de 2% de Minoxidil, demonstrando uma limitação da formulação em suportar maiores quantidades de fármaco.
[0020] Outros exemplos contendo altas concentrações de surfactante, acima de 10% da formulação em massa/volume, que poderiam aumentar a solubilidade do fármaco podem representar um risco grande ao paciente uma vez que o Minoxidil não deve atingir a circulação sistêmica. Caso isso ocorra, podem-se desencadear problemas de segurança do medicamento pela exposição excessiva ao fármaco. Além disso, os surfactantes de origem sulfatada possuem um poder de limpeza que promove uma higienização exacerbada, colaborando para o ressecamento e a perda das propriedades naturais do fio, como elasticidade, resistência e brilho.
[0021] O estado da técnica relata a cristalização de ativos nas preparações farmacêuticas contendo 5% de Minoxidil e, até o momento, ainda não foram propostas formulações suficientemente capazes de evitar tal fato. Adicionalmente, a presença de partículas sólidas pode levar a efeitos indesejáveis como irritação, coceira, vermelhidão, ressecamento do couro cabeludo e dermatite alérgica de contato, impactando diretamente na adesão do paciente ao tratamento. Por essas razões, existe a necessidade de novas preparações que evitem ou atenuem a formação de cristais no armazenamento e após a aplicação no couro cabeludo, que tenham ação tópica nos folículos pilosos e apresentem características sensoriais agradáveis.
Breve descrição das figuras
[0022] A Figura 1 mostra: (A) e (B) espuma formada pela solução aquosa espumável TESTE 4, usando um frasco com bomba espumadora, fornecido pela empresa Emphasys®; e (C) imagem de Microscopia Ótica por transmissão da espuma do TESTE 4, com magnificação de 2.5x.
[0023] A Figura 2 mostra: fotografias das placas de Petri contendo a espuma do produto Rogaine® (1A a 1C) e espuma formada pela solução aquosa espumável da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (2A a 2C), respectivamente, inicialmente (A), após 1 h (B) e após 12 h (C) em exposição em condições ambiente (20 °C e 60% UR); imagens de Microscopia Ótica com luz polarizada obtidas com magnificação de 5x que indica a formação de microcristais após 12 h na espuma do produto Rogaine® (1D) e ausência de cristais após 12 h na espuma formada pela solução aquosa espumável do Exemplo 2 (2D)
[0024] A Figura 3 mostra: fotografias das placas de Petri contendo as soluções dos produtos Aloxidil® (1A e 1C), Pant® (2A e 2C), emulsão Rogaine® (3A e 3C) e solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (4A e 4C) após 12 h (A) e 24h (C), respectivamente, em condições ambientes (20 °C e 60% UR); imagens de Microscopias Óticas obtidas com magnificação de 5x que indicam a formação de cristais em todos os produtos Aloxidil® (1B e 1D), Pant® (2B e 2D) e emulsão Rogaine® (3B e 3D) após 12 h (B) e 24 h (D), respectivamente, exceto na solução do Exemplo 2 (4B e 4D).
[0025] A Figura 4 mostra os espectros Raman na região de frequências baixas para: matéria-prima de Minoxidil (A) e após 12 h de exposição a 20 °C e 60% UR para os cristais obtidos de produtos comerciais Aloxidil® (B), Pant® (C) e emulsão Rogaine® (D), e para a solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (E) e sua espuma (F) ambas com ausência visível de cristais.
[0026] A Figura 5 mostra os espectros Raman na região de frequências médias para: (A) matéria-prima de Minoxidil, para os cristais obtidos de produtos comerciais emulsão Rogaine® (B) e soluções Aloxidil® (C) e Pant® (D) após 24 h de exposição a 20 °C e 60% UR, e para o resíduo com ausência de cristais para a solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (E), após 12 h de exposição a 20 °C e 60% UR. O retângulo pontilhado indica uma banda característica do Minoxidil, mais larga e menos intensa no espectro da solução da presente invenção, comparada aos espectros dos cristais formados nos produtos e na matéria-prima de Minoxidil puro.
[0027] A Figura 6 mostra: fotografias das placas de Petri contendo a solução da presente invenção (A) e da espuma gerada a partir desta (B), após 7 dias de exposição a 20 °C e 60% UR. Não foi observada a presença de cristais mesmo após análise por Microscopia Ótica.
[0028] A Figura 7 mostra a avaliação dos produtos de degradação gerados da composição da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2, contendo 5% em (m/v) de Ácido Lático e 5% em (m/v) de Minoxidil, após 1 mês de estudo de estabilidade a 40 °C e 50 °C.
[0029] A Figura 8 mostra a avaliação dos produtos de degradação gerados da composição da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2, contendo quantidades equimolares de Ácido Lático e de Minoxidil, após 1 mês de estudo de estabilidade a 40 °C e 50 °C.
[0030] A Figura 9 mostra a retenção cutânea de Minoxidil após 24 h de estudo no estrato córneo (A) e na epiderme + derme (B) da solução da presente invenção lote 397/19 e do produto comercial Aloxidil® lote S906.
Sumário da invenção
[0031] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica tópica espumável de Minoxidil que inibe a formação de cristais do fármaco. A dita composição apresenta-se na forma de solução espumável, armazenada em frasco com aplicador selecionado dentre dosador de conta-gotas, bomba espumadora ou spray, e possui as vantagens de inibir a formação de cristais do fármaco e apresentar um sensorial táctil agradável, além de uma ação local nos folículos pilosos.
[0032] A presente invenção apresenta como conceitos inventivos os objetos a seguir.
[0033] A presente invenção apresenta como primeiro objeto a composição farmacêutica tópica em solução espumável, composta por Minoxidil, um solvente orgânico miscível em água, um ácido orgânico, ao menos um cossolvente, ao menos um surfactante anfótero, ao menos um surfactante não iônico, ao menos um antioxidante e água.
[0034] A presente invenção apresenta como segundo objeto o uso da composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento útil para o tratamento de alopecia e outras desordens relacionadas, conforme descrito no primeiro objeto e em suas concretizações.
Descrição detalhada da invenção
[0035] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica tópica espumável composta por Minoxidil, um solvente orgânico miscível em água, um ácido orgânico, ao menos um cossolvente, ao menos um surfactante anfótero, ao menos um surfactante não iônico, ao menos um antioxidante e água, obtida de forma inesperada e surpreendente, já que não há no estado da técnica composições com até 7% de Minoxidil, com as vantagens de inibir a formação de cristais do fármaco, apresentar um sensorial táctil agradável, além de uma ação tópica nos folículos pilosos. Estudos comparativos de permeação cutânea in vitro, realizados com a composição da presente invenção e um produto comercial, comprovaram que, de forma surpreendente, a solução da presente invenção apresenta uma maior retenção de Minoxidil na epiderme + derme, onde estão localizados o bulbo capilar e o folículo piloso, local de ação do fármaco Minoxidil.
[0036] Em formulações de Minoxidil em solução aquosa, a presença de solvente orgânico miscível em água é de fundamental importância para a solubilização do fármaco, cuja quantidade varia de 1% a 50% (m/v). Além disso, atua como conservante, inibindo o crescimento de microrganismos e permite uma secagem rápida do produto após a aplicação.Adicionalmente, para a presente invenção, a quantidade de solvente orgânico não deve ultrapassar 50% da composição massa/volume da formulação a fim de não ser limitante ao processo de formação da espuma no momento da aplicação do produto.
[0037] Adicionalmente, o ácido orgânico, em quantidades adequadas,tem por função aumentar a solubilidade de Minoxidil em formulações aquosas. São exemplos de ácidos orgânicos: ácido lático, ácido úrico, ácido oxálico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido gálico, ácido fórmico, ácido butírico, ácido furoico, ácido acético, ácido isovalérico, ácido pícrico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido caproico, ácido sórbico, ácido propiônico, ácido caprílico, ácido cítrico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido cáprico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido trans-cinâmico, ácido succínico, ácido acetilsalicílico, ácido málico e ácido mirístico.
[0038] Além de atuar como solvente auxiliar da formulação, o cossolvente age como um umectante potente, promovendo a hidratação da pele e a prevenção de ressecamento em virtude da presença de solvente orgânico. A quantidade ideal de cossolvente em formulações aquosas é de 1 a 30% (m/v) São exemplos de cossolvente: álcool benzílico, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, butilenoglicol, pentilenoglicol ou suas misturas.
[0039] Em uma formulação, os antioxidantes desempenham o papel de evitar ou minimizar a degradação de ativos e excipientes passíveis à oxidação. São exemplos de antioxidante: ácido ascórbico, cisteína e derivados, palmitato de ascorbila, hidroxibutiltolueno (BHT), hidroxibutilanisol, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, formaldeído de sódio, galato propílico, tiossulfato de sódio ou suas misturas, em uma quantidade que varia de 0,1 a 1% (m/v).
[0040] A presente invenção opcionalmente compreende ingredientes usados em formulações para tratamento tópico capilar, como agentes antibacterianos, sistemas quelantes, corretores de pH, agentes emulsionantes, conservantes, vitaminas, perfumes, corantes, espessantes, agentes foto protetores, dentre outros.
[0041] A espuma é uma dispersão coloidal, onde um gás encontra-se disperso em um líquido. No caso das espumas líquidas, a presença de tensoativos é imprescindível para que as bolhas sejam formadas e mantidas e, consequentemente, deem origem à espuma. Diversos fatores podem afetar a sua estabilidade como densidade do líquido, temperatura, tensão superficial, tipo e concentração dos surfactantes, tamanho de bolhas, entre outros.
[0042] Os surfactantes são compostos orgânicos que apresentam em sua molécula uma parte polar (“cabeça”) e outra apolar (“cauda”). São classificados em aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfóteros, de acordo com o substituinte presente na parte polar.
[0043] Os surfactantes catiônicos quando ionizados em água apresentam a parte polar carregada positivamente. Em geral são utilizados em preparações que são lavadas após o uso (rinse-off), como xampus, máscaras capilares e cremes de enxague. Em razão deste fato, os surfactantes catiônicos não foram considerados para o desenvolvimento das concretizações da presente invenção.
[0044] Os surfactantes aniônicos possuem a parte polar carregada negativamente. Possuem forte poder detergente, ou seja, são capazes de remover eficientemente os resíduos da superfície do cabelo, sendo majoritariamente utilizados na composição de sabonetes e loções de limpeza. Em consequência disso, para as concretizações da presente invenção, não foram utilizados os surfactantes aniônicos.
[0045] Os surfactantes não iônicos, por sua vez, possuem radicais desprovidos de carga. A sua solubilidade em água dependerá das substituições ao longo da cadeia, e em virtude disso tem-se uma pequena variedade de compostos não iônicos solúveis em água. Em geral, durante as preparações é necessário o aquecimento da mistura para aumentar a cinética da reação de solubilização do surfactante, porém grande parte deles precipita novamente após o resfriamento. Por exemplo, este é o caso do produto comercial Oleth-20 (cetearilglicosídeo), citado no estado da técnica como estabilizante de espuma. Desta forma, é inviável a preparação da forma farmacêutica solução, devido à formação de uma segunda fase na composição. Além disto, tais surfactantes não se mostraram efetivos na inibição de recristalização do Minoxidil, uma vez que estão presentes na formulação do produto comercial Rogaine®, onde foram encontrados cristais deste ativo após aplicação em superfície, tanto na espuma aplicada, quanto na emulsão presente na embalagem. São exemplos de surfactantes não iônicos derivados do polioxietileno e polioxipropileno, lauril poliglucosídeo, decil poliglucosídeo, dietanolamida de ácido graxo (amidas de ácido graxo), polioxietileno-10-dodecil éter (C12E10), N,N-dimetildodecilamina-N-óxido (DDAO) e N,Ndimetiloctilamina-N-óxido (DOAO), polissorbatos, ésteres de sorbitano, álcoois graxos etoxilados e ésteres de glicol e glicerol.
[0046] Por fim, os surfactantes anfóteros apresentam em sua estrutura simultaneamente os grupos hidrofílicos aniônico e catiônico, que lhe conferem a capacidade de formar cátion ou ânion dependendo do pH da solução. Assim, em um pH adequado, estes surfactantes podem ser compatíveis com surfactantes aniônicos, catiônicos e não iônicos. São exemplos deste grupo N-alquil e C-alquil betaína e sultaína, álcool amino fosfatidil, 3-(dodecildimetil amônio) propano-1-sulfato (SB-12), 4-(dodecildimetil amônio) butirato (DAB), cocoamidopropil betaína, alquilimidazolina e cococarboxianfoglicinato de sódio.
[0047] Por tratar-se de um medicamento de uso tópico em que não está prevista a lavagem do cabelo após o uso, ou seja, um produto do tipo leave-on, para as concretizações da presente invenção, foram selecionados dois tipos distintos de surfactantes que possuem baixa irritabilidade: (i) não iônico de 1 a 5% (m/v), preferencialmente polissorbato 20 (Tween® 20), surfactante não iônico, devido a sua maior solubilidade em água quando comparado aos demais polissorbatos; e (ii) anfótero de 2 a 10% (m/v), preferencialmente a cocoamidopropil betaína (Crodateric® CAB30), devido à baixíssima irritabilidade e propriedade de estabilidade para a espuma. Dentro do estado da técnica, não foram encontrados documentos que propusessem a combinação ideal entre os surfactantes citados para uma composição em solução de Minoxidil.
[0048] Dentre os métodos do estado da técnica empregados para avaliar a formação de cristais, a presente invenção utiliza as técnicas de Microscopia Ótica e de Espectroscopia Raman nas regiões de frequências baixas (10 a 200 cm-1 ) e médias (300 a 1800 cm-1 ).
[0049] Para determinar a liberação in vitro de ativo em formulações tópicas, como soluções, cremes, géis, loções, sistemas transdérmicos, a presente invenção utiliza a técnica de células de difusão vertical como a célula de Franz, equipada com membrana sintética ou animal.
[0050] Frente ao exposto, de forma inesperada e surpreendente, a presente invenção revela proporções adequadas de excipientes a fim de obter uma composição em solução aquosa espumável de Minoxidil que inibe a formação de cristais, com um sensorial táctil agradável. Neste contexto, a presente invenção é definida pelos seguintes objetos e suas concretizações.
[0051] Em um primeiro objeto, a composição farmacêutica tópica espumável é uma solução que compreende:
  • (a) 1 a 7% (em massa/volume) de Minoxidil ou seu sal farmaceuticamente aceitável;
  • (b) 1 a 50% (em massa/volume) de um solvente orgânico miscível em água;
  • (c) teor de um ácido orgânico em quantidade equimolar à do fármaco Minoxidil;
  • (d) 1 a 30% (em massa/volume) de ao menos um cossolvente;
  • (e) 2 a 10% (em massa/volume) de ao menos um surfactante anfótero;
  • (f) 1 a 5% (em massa/volume) de ao menos um surfactante não iônico;
  • (g) 0,1 a 1% (em massa/volume) de ao menos um antioxidante; e
  • (h) água.
[0052] De acordo com uma concretização da presente invenção, a composição farmacêutica inibe a formação de cristais do fármaco.
[0053] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito solvente orgânico miscível em água é etanol.
[0054] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito ácido orgânico é selecionado dentre ácido lático, ácido úrico, ácido oxálico, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido gálico, ácido fórmico, ácido butírico, ácido furoico, ácido acético, ácido isovalérico, ácido pícrico, ácido glicólico, ácido caproico, ácido sórbico, ácido propiônico, ácido caprílico, ácido cítrico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido cáprico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido trans-cinâmico, ácido succínico, ácido acetilsalicílico, ácido málico e ácido mirístico. Em uma concretização preferencial, o dito ácido orgânico é ácido lático.
[0055] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito cossolvente é selecionado dentre glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, butilenoglicol, pentilenoglicol ou suas misturas. Em uma concretização preferencial, o dito cossolvente é glicerina.
[0056] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito surfactante anfótero é selecionado dentre N-alquil e Calquil betaína e sultaína, álcool amino fosfatidil, 3-(dodecildimetil amônio) propano-1-sulfato (SB-12), 4-(dodecildimetil amônio) butirato (DAB), cocoamidopropil betaína, alquilimidazolina, cococarboxianfoglicinato de sódio ou suas misturas. Em uma concretização preferencial, o dito surfactante anfótero é cocoamidopropil betaína.
[0057] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito surfactante não iônico é selecionado dentre derivados do polioxietileno e polioxipropileno, lauril poliglucosídeo, decil poliglucosídeo, dietanolamida de ácido graxo (amidas de ácido graxo), polioxietileno-10-dodecil éter (C12E10), N,N-dimetildodecilamina-N-óxido (DDAO) e N,Ndimetiloctilamina-N-óxido (DOAO), polissorbatos, ésteres de sorbitano, álcoois graxos etoxilados, ésteres de glicol e glicerol ou suas misturas. Em uma concretização preferencial, o dito surfactante não iônico é polissorbato 20.
[0058] De acordo com uma concretização da presente invenção, o dito antioxidante é selecionado dentre ácido ascórbico, cisteína e derivados, palmitato de ascorbila, hidroxibutiltolueno (BHT), hidroxibutilanisol, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, formaldeído de sódio, galato propílico, tiossulfato de sódio ou suas misturas. Em uma concretização preferencial, o dito antioxidante é hidroxibutiltolueno (BHT).
[0059] De acordo com uma concretização da presente invenção, a solução espumável compreende:
  • (a) 1 a 7% (em massa/volume) de Minoxidil ou seu sal farmaceuticamente aceitável;
  • (b) 1 a 50% (em massa/volume) de etanol;
  • (c) teor de um ácido lático em quantidade equimolar à do fármaco Minoxidil;
  • (d) 1 a 30% (em massa/volume) de glicerina;
  • (e) 2 a 10% (em massa/volume) de cocoamidopropil betaína;
  • (f) 1 a 5% (em massa/volume) de polissorbato 20;
  • (g) 0,1 a 1% (em massa/volume) de hidroxibutiltolueno (BHT); e
  • (h) água.
[0060] De acordo com uma concretização da presente invenção, o armazenamento da composição farmacêutica, definida no primeiro objeto e em suas concretizações, é realizado em frasco. Em uma concretização preferencial, o dito frasco contém um aplicador selecionado dentre dosador de conta-gotas, bomba espumadora ou spray.
[0061] Em um segundo objeto, o uso da composição farmacêutica,definida no primeiro objeto e em suas concretizações, compreende a fabricação de um medicamento útil para o tratamento de alopecia e outras desordens relacionadas.
Exemplos
[0062] Os exemplos a seguir servem para ilustrar aspectos da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo. EXEMPLO 1 – Teste sensorial com diferentes proporções de surfactantes.
[0063] Foram preparadas 14 soluções aquosas espumáveis placebo, ou seja, isentas de Minoxidil, contendo diferentes porcentagens em (m/v) de surfactantes Polissorbato 20 e Cocoamidopropil Betaína, conforme descrito na Tabela 1
[0064] Os testes sensoriais foram realizados nas mãos de 5 voluntários, todos homens, após a lavagem das mãos, utilizando as 14 preparações. Para caracterização da espuma foi realizado um comparativo baseado no tempo de residência da espuma na mão do usuário final e sensorial após a aplicação do produto.
[Tabela 1] Testes sensoriais realizados nas mãos de 5 voluntários, usando soluções aquosas espumáveis contendo diferentes porcentagens em (m/v) de surfactantes Polissorbato 20 e Cocoamidopropil Betaína.
Figure img0001
Figure img0002
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[0065] O TESTE 4 foi a solução que apresentou uma espuma mais próxima às características desejadas para o produto, com uma drenagem lenta de líquido, tempo de residência suficiente para permitir a aplicação da formulação (aproximadamente 2 minutos) e fornecimento de um sensorial agradável ao usuário final. Embora os surfactantes possuam capacidade de formar bolhas, assim como visto experimentalmente, a utilização de apenas um deles não é capaz de gerar uma espuma satisfatória.
[0066] A Figura 1 mostra a espuma formada pela composição farmacêutica preferencial da invenção, de acordo com o TESTE 4, contendo 3,5% em (m/v) de Polissorbato 20 e 2,0% em (m/v) de Cocoamidopropil Betaína, com a utilização de uma bomba espumadora fornecida pela empresa Emphasys® e a análise por Microscopia Ótica da espuma, evidenciado a textura e consistência adequadas para a aplicação do produto.
[0067] Quantidades superiores de surfactantes, além das questões sensoriais, poderiam impactar durante o processo de envase do medicamento levando a uma variação excessiva no volume dos frascos por conta da formação de espuma durante o processo.
EXEMPLO 2 – Composição de solução aquosa espumável de Minoxidil a 50 mg/mL (5% em (m/v)) e seu processo de produção.
[0068] Os ingredientes utilizados para a obtenção de uma composição de solução aquosa espumável de Minoxidil 50 mg/mL (5% em (m/v)) estão descritos na Tabela 2.
Figure img0004
[0069] O processo de produção da composição de Minoxidil foi realizado em um reator de inox com capacidade para 500 litros, sob agitação constante à temperatura ambiente e ao abrigo de luz, e que permaneceu fechado durante o processo, a fim de evitar a evaporação de Etanol.
[0070] Inicialmente, foram adicionados Etanol e BHT, a fim de garantir a completa dissolução do antioxidante, a uma velocidade de 50 a 200rpm. Em seguida, foram adicionados Ácido Lático e Glicerina. Após 5 minutos, o Minoxidil foi adicionado ao reator. Após a solubilização do ativo, foram adicionados Polissorbato 20, Cocoamidopropil Betaína e Água, com diminuição da velocidade de agitação para 50 a 150rpm, para evitar a formação de espuma. Após o fim da manipulação, foi aferido o pH da formulação e, por fim, o produto foi envasado em embalagem adequada.
[0071] Alternativamente a composição de Minoxidil espuma foi preparada, adicionando inicialmente Etanol, Ácido Lático e Glicerina. Após 5 minutos, o Minoxidil foi adicionado ao reator, a velocidade de 50 a 200rpm. Em reator auxiliar foram adicionados Polissorbato 20 e BHT. Após a solubilização do antioxidante BHT, foi adicionado a cocoamidopropil betaína. A mistura foi então adicionada ao reator principal e o volume final completado com água, com diminuição da velocidade de agitação para 50 a 150rpm, para evitar a formação de espuma. Após o fim da manipulação, foi aferido o pH da formulação e por fim o produto foi envasado em embalagem adequada. EXEMPLO 3 – Estudo comparativo de formação de cristais
[0072] Um estudo de cristalização foi realizado a fim de demonstrar que as formulações atualmente comercializadas em solução, Pant® e Aloxidil®, e espuma, Rogaine®, após a aplicação sobre uma superfície, apresentam a formação de pequenos cristais, alguns visíveis a olho nu e outros visíveis apenas através de Microscopia Ótica.
[0073] Na bula dos medicamentos contendo Minoxidil, os pacientes são alertados quanto à possibilidade de cristalização na válvula de aplicação, porém não há qualquer menção com relação à possibilidade de cristalização no couro cabeludo.
[0074] O produto comercial na forma espuma, Rogaine®, foi aplicado sobre uma placa de Petri e a espuma foi avaliada logo após a aplicação, após 1 h e 12 h quando mantida a 20 °C e 60% de umidade relativa (UR). O mesmo ensaio foi realizado para a composição da presente invenção, obtida no Exemplo 2, a fim de avaliar se esta é capaz de inibir a formação de cristais de Minoxidil. A Figura 2 mostra as fotografias das placas de Petri contendo a espuma do produto Rogaine® (1A a 1C) e a espuma formada pela solução aquosa espumável da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (2A a 2C), respectivamente, inicialmente, após 1 h e após 12 h em exposição em condições ambiente (20 °C e 60% UR); e imagens de Microscopia Ótica com luz polarizada obtidas com magnificação de 5x que indica a formação de microcristais após 12 h na espuma do produto Rogaine® (1D), evidenciando a presença de microcristais, e ausência de cristais após 12 h na espuma formada pela solução aquosa espumável do Exemplo 2 (2D).
[0075] Em um outro ensaio, os produtos comerciais em solução Pant® e Aloxidil® e emulsão Rogaine®, e a solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 foram aplicados sobre placas de Petri, mantidos a 20 °C e 60% de umidade relativa e avaliados após 12 h e 24 h. A Figura 3 mostra as fotografias das placas de Petri contendo as soluções dos produtos Aloxidil® (1A e 1C), Pant® (2A e 2C), emulsão Rogaine® (3A e 3C) e solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (4A e 4C) após 12 h (A) e 24 h (C), respectivamente, em condições ambientes (20 °C e 60% UR); imagens de Microscopias Óticas obtidas com magnificação de 5x que indicam a formação de cristais em todos os produtos Aloxidil® (1B e 1D), Pant® (2B e 2D) e emulsão Rogaine® (3B e 3D) após 12 h (B) e 24 h (D), respectivamente, exceto na solução do Exemplo 2 (4B e 4D).
[0076] Além das Microscopias Óticas, os cristais formados e o resíduo de espuma foram avaliados por Espectroscopia de Espalhamento Raman. A Microscopia Raman permite a obtenção de informações químicas e estruturais de materiais com resolução micrométrica.
[0077] Para fins de comparação espectral, foi obtido o espectro Raman para o fármaco puro na forma cristalina. Os espectros Raman na região de frequências baixas (10 a 200 cm-1 ) e na região de frequências médias (300 a 1800 cm-1 ) são apresentados respectivamente nas Figuras 4 e 5, para o Minoxidil (A) e após 12 h de exposição a 20 °C e 60% UR para os cristais obtidos de produtos comerciais na forma de solução Aloxidil® (B), Pant® (C) e na forma de emulsão Rogaine®(D), e para a solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (E) e sua espuma (F), ambas com ausência visível de cristais
[0078] A região de frequências baixas contendo modos de vibração intermolecular (ou da rede cristalina) no espectro Raman pode ser utilizada para caracterizar materiais cristalinos e amorfos. A análise dos espectros Raman da Figura 4 indica que os cristais formados nas soluções de Pant® (Aché) e Aloxidil® (TheraSkin) e da emulsão de Rogaine® são característicos do Minoxidil na forma cristalina. No caso de um material amorfo ou semicristalino se observaria um perfil espectral com bandas largas. Este perfil é verificado para espuma Rogaine® que apresenta microcristais como mostrado na Figura 2.
[0079] A análise dos espectros na região de frequências médias contendo modos vibracionais intramoleculares também pode ser utilizada para inferência sobre a cristalinidade de um material. Na Figura 5 verifica-se uma largura de banda mais fina nos espectros Raman do fármaco e produtos contendo cristais de Minoxidil.
[0080] Os espectros Raman dos resíduos da solução da presente invenção indicam um padrão de material amorfo, como pode ser verificado pela largura maior das bandas nos espectros Raman apresentados nas Figuras 4 e 5, respectivamente, para as regiões de frequências baixas e médias. Por exemplo, na Figura 5, a banda em aproximadamente 630 cm-1 atribuída ao Minoxidil é mais larga e menos intensa no espectro da solução da presente invenção comparada aos espectros dos cristais de Minoxidil puro e formados nos produtos comerciais. Este resultado evidencia a menor tendência de cristalização do Minoxidil na solução da presente invenção em relação aos produtos comerciais equivalentes contendo soluções ou espuma, mesmo após a evaporação dos voláteis da formulação.
[0081] A Figura 6 mostra as fotografias da placa de Petri contendo uma solução preparada conforme os ensinamentos do Exemplo 2 e aplicada sobre uma placa de Petri, mantida a 20 °C e 60% de UR, por 7 dias. Não foi observada a presença de cristais mesmo após a análise por microscopia ótica.
[0082] A solução da presente invenção e a espuma gerada a partir desta também não apresentaram a formação de cristais quando expostas a uma temperatura de 40 °C. Mesmo em condições mais bruscas de exposição, por exemplo utilizando um rotaevaporador sob pressão reduzida a 50 °C, não foi verificada a formação de cristais. Neste caso, o resíduo remanescente de coloração mais escura apresentou aspecto viscoso, contudo sem a presença de cristais quando observado ao Microscópio Ótico. EXEMPLO 4 – Correlação entre quantidade de ácido orgânico e produtos de degradação.
[0083] Uma questão relevante a ser destacada na formulação está relacionada às quantidades de ácido orgânico, preferencialmente Ácido Lático, e de Minoxidil.
[0084] O documento US6946120 relata a necessidade de uso de no mínimo quantidades iguais ou superiores em massa do ácido orgânico em relação à quantidade de Minoxidil presente na formulação, ou seja, para uma composição a 5%, a quantidade de ácido orgânico deve ser igual ou maior que 5%.
[0085] Porém experimentalmente, observou-se que para a composição da presente invenção preparada com a mesma quantidade de 5% em (m/v) de Ácido Lático e de Minoxidil, há uma degradação maior do fármaco (vide Tabela 3 e Figura 7) quando comparado à composição com Minoxidil em quantidades equimolares com Ácido Lático (vide Tabela 4). Além disto, o excesso de ácido favorece o escurecimento do produto, fornecendo-o características visuais inadequadas.
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[0086] Assim, para a presente invenção, as quantidades de ácido orgânico e Minoxidil devem ser equimolares, ou seja, a quantidade de ácido deverá ser equivalente em número de mols do fármaco, a fim de aumentar a estabilidade da formulação.
[0087] Fato semelhante foi notado em testes considerando outros ácidos como ácido acético e ácido pirúvico.
EXEMPLO 5 – Estudo de permeação cutânea in vitro.
[0088] Para determinar a liberação in vitro de ativo em formulações tópicas, como soluções, cremes, géis, loções, sistemas transdérmicos, entre outros, é preconizado por agências regulatórias e literatura científica o uso de células de difusão vertical, como a célula de Franz, equipada com membrana sintética ou animal.
[0089] A célula de Franz segue o modelo bicompartimental das células de difusão, possuindo dois compartimentos, um contendo o fármaco (compartimento doador) e outro contendo uma solução onde o fármaco é solúvel, separados por uma membrana natural.
[0090] A medida de extensão da cedência de uma formulação é fundamental para avaliação de uma formulação dermatológica. Após liberação da formulação, a penetração através do estrato córneo irá determinar a disponibilidade local do fármaco. A determinação da quantidade de fármaco que chega ao local de ação é outra medida importante que pode predizer a eficácia do produto dermatológico. A quantidade necessária para desencadear o efeito farmacológico dependerá da eficácia intrínseca do fármaco.
[0091] Os resultados dos testes de retenção cutânea mostraram que ocorre a retenção de 36,74μg·cm-2 e 30,66μg·cm-2 de Minoxidil no estrato córneo, após 24 h de estudo, para a solução da presente invenção de Minoxidil a 50 mg/mL Lote: 397/19 (Teste) obtida a partir do Exemplo 2 e do produto comercial Aloxidil® Lote: S906 (comparador), respectivamente. A comparação estatística mostrou que não há diferença significativa para a retenção no estrato córneo de Minoxidil entre as amostras, conforme Tabela 5. [Tabela 5] Retenção cutânea de Minoxidil, no estrato córneo, após 24 h de estudo comparando a solução da presente invenção obtida a partir do Exemplo 2 (Lote 397/19 (Teste)) versus a solução Aloxidil® Lote: S906.
Figure img0007
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[0092] O resultado também demonstrou que ocorre a retenção de 124,70μg·cm-2 e 31,21μg·cm-2 de Minoxidil na epiderme + derme, após 24 h de estudo, para os produtos Teste a 50 mg/mL Lote: 397/19 e Aloxidil® Lote: S906 (comparador), respectivamente. Essa retenção representa respectivamente 1,47% e 0,37% do total de Minoxidil contido nas formulações. A comparação estatística mostrou que existe diferença significativa para a retenção de Minoxidil na epiderme + derme entre as amostras. Os resultados do estudo in vitro da amostra Teste indicam uma maior disponibilidade do fármaco na camada da derme, onde estão localizados o bulbo capilar e o folículo piloso, local de ação do Minoxidil, conforme Tabela 6 e Figura 9.
Figure img0009
Figure img0010
[0093] Deve-se compreender que as realizações descritas acima são meramente ilustrativas e que qualquer modificação ao longo delas pode ocorrer para um técnico no assunto. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às realizações descritas no presente relatório.

Claims (16)

  1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA TÓPICA ESPUMÁVEL caracterizada pelo fato de ser uma solução que compreende:
    • (a) 1 a 7% (em massa/volume) de Minoxidil ou seu sal farmaceuticamente aceitável;
    • (b) 1 a 50% (em massa/volume) de um solvente orgânico miscível em água;
    • (c) teor de um ácido orgânico em quantidade equimolar à do fármaco Minoxidil;
    • (d) 1 a 30% (em massa/volume) de ao menos um cossolvente;
    • (e) 2 a 10% (em massa/volume) de ao menos um surfactante anfótero;
    • (f) 1 a 5% (em massa/volume) de ao menos um surfactante não iônico;
    • (g) 0,1 a 1% (em massa/volume) de ao menos um antioxidante; e
    • (h) água.
  2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de inibir a formação de cristais de ativo.
  3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito solvente orgânico ser etanol.
  4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito ácido orgânico ser selecionado dentre ácido lático, ácido úrico, ácido oxálico, ácido Ltartárico, ácido D-tartárico, ácido gálico, ácido fórmico, ácido butírico, ácido furoico, ácido acético, ácido isovalérico, ácido pícrico, ácido glicólico, ácido caproico, ácido sórbico, ácido propiônico, ácido caprílico, ácido cítrico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido cáprico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido trans-cinâmico, ácido succínico, ácido acetilsalicílico, ácido málico e ácido mirístico.
  5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, caracterizada pelo fato de o dito ácido orgânico ser ácido lático.
  6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito cossolvente ser selecionado dentre glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, butilenoglicol, pentilenoglicol ou suas misturas.
  7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 6, caracterizada pelo fato de o dito cossolvente ser glicerina.
  8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito surfactante anfótero ser selecionado dentre N-alquil e C-alquil betaína e sultaína, álcool amino fosfatidil, 3-(dodecildimetil amônio) propano-1-sulfato (SB-12), 4- (dodecildimetil amônio) butirato (DAB), cocoamidopropil betaína, alquilimidazolina, cococarboxianfoglicinato de sódio ou suas misturas.
  9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 8, caracterizada pelo fato de o dito surfactante anfótero ser cocoamidopropil betaína.
  10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito surfactante não iônico ser selecionado dentre derivados do polioxietileno e polioxipropileno, lauril poliglucosídeo, decil poliglucosídeo, dietanolamida de ácido graxo (amidas de ácido graxo), polioxietileno-10-dodecil éter (C12E10), N,N-dimetildodecilamina-N-óxido (DDAO) e N,N-dimetiloctilamina-N-óxido (DOAO), polissorbatos, ésteres de sorbitano, álcoois graxos etoxilados, ésteres de glicol e glicerol ou suas misturas
  11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 10, caracterizada pelo fato de o dito surfactante não iônico ser polissorbato 20.
  12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de o dito antioxidante ser selecionado dentre ácido ascórbico, cisteína e derivados, palmitato de ascorbila, hidroxibutiltolueno (BHT), hidroxibutilanisol, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, formaldeído de sódio, galato propílico, tiossulfato de sódio ou suas misturas.
  13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 12, caracterizada pelo fato de o dito antioxidante ser hidroxibutiltolueno (BHT).
  14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de compreender:
    • (a) 1 a 7% (em massa/volume) de Minoxidil ou seu sal farmaceuticamente aceitável;
    • (b) 1 a 50% (em massa/volume) de etanol;
    • (c) teor de um ácido lático em quantidade equimolar à do fármaco Minoxidil;
    • (d) 1 a 30% (em massa/volume) de glicerina;
    • (e) 2 a 10% (em massa/volume) de cocoamidopropil betaína;
    • (f) 1 a 5% (em massa/volume) de polissorbato 20;
    • (g) 0,1 a 1% (em massa/volume) de hidroxibutiltolueno (BHT); e
    • (h) água
  15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser armazenada em um frasco contendo aplicador selecionado dentre dosador de conta-gotas, bomba espumadora ou spray.
  16. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento útil para o tratamento de alopecia e outras desordens relacionadas.
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