JP2570342B2

JP2570342B2 - 外用液剤

Info

Publication number: JP2570342B2
Application number: JP62303767A
Authority: JP
Inventors: 自佑土屋; 操宮本; 謹吾宇治
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1997-01-08
Anticipated expiration: 2012-01-08
Also published as: JPH01143831A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は有効成分として、ケトプロフェンを含有する
外用液剤に関するものであり、ケトプロフェンの吸収性
を向上させ、更に外用液剤の安定性、使用感、安全性に
優れる製剤に関するものである。

（従来技術とその問題点）ケトプロフェンは優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有
する非ステロイド性消炎鎮痛剤であって、特に変形性関
節症、腱、腱鞘炎・筋肉痛・外傷ならびに手術後の腫張
・疼痛等の治療に汎用されている薬物であり、内服薬の
みならず、坐剤、外用剤として使用されている。

外用剤としては、実用化されているものとしてゲル剤
があげられる。外用液剤としては特許にいくつかみられ
るものの、吸収効果は何れも満足できるものではなく、
しかも、外用液剤の安定性、使用感、安全性を満足する
製剤は極めて少ない。

本発明者等は上記要望を満足する外用液剤を求めて鋭
意研究を重ねた結果、ケトプロフェンの吸収性に優れ、
外用液剤の安定性、使用感、安全性に優れるケトプロフ
ェン製剤を見い出し、本発明を完成させたものである。

（ｉ）ケトプロフェンの配合量は全量100重量部に対
し、0.3〜５重量部の配合が好ましく、ケトプロフェン
は、0.3重量部未満の配合では薬理効果が少なく、５重
量部以上の配合においてはケトプロフェン自体の刺激
性、ケトプロフェンの析出等の問題が生じる。

（ii）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキ
ルエーテルは科学式がのブロック型非イオン界面活性剤である。Ｒはアルキル
基,m,nは数値を意味する。外用液剤中に配合する結晶性
化合物、たとえば主薬であるケトプロフェン、さらにケ
トプロフェンの分解安定剤、防腐剤等を析出させず、低
温保存においても均一な安定溶液とする必要性（結晶の
可溶化性）から界面活性剤の添加を考え検討した所、と
りわけポリオキシエチレンポリプロピレンアルキルエー
テルが適することを見い出した。加えて、外用液剤の泡
立ちを少なくすることも見い出したものである。

一般に、外用液剤に添加される界面活性剤としては、
乳剤性ローション基剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ソル
ビタン脂肪酸エステル等が挙げられるが、ケトプロフェ
ン等の可溶化性、起泡性からみて不十分であった。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエ
ーテルの化学式におけるR,m,nによりさらに適する範囲
がある。

好ましくはＲがラウリル基、ミリスチル基、セチル
基、ステアリル基でｍが２〜８、ｎが５〜30であるポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテ
ル、さらに好ましくはＲがミリスチル基、セチル基、ス
テアリル基で、ｍが３〜６、ｎが10〜30であるポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、さ
らに好ましくはＲがセチル基、ｍの平均値が3.5〜4.5、
ｎの平均値が18〜22のポリオキシエチレン（18〜22）ポ
リオキシプロピレン（3.5〜4.5）セチルエーテルであ
る。R,m,nがこの範囲において、ケトプロフェン等の可
溶化性が優れ、起泡性が低く、好ましい製剤であった。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエ
ーテルの添加量は全量100重量部に対して0.5〜５重量部
が好ましく、さらに好ましくは１〜３重量部である。0.
5重量部未満の添加ではケトプロフェン等の可溶化が不
十分であり、５重量部以上の添加では起泡性が高くなり
問題となる。

（iii）ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等であ
って、好ましくはヒドロキシエチルセルロースである。
ヒドロキシアルキルセルロースの添加量は全量100重量
部に対し0.05〜２重量部が好ましく、さらに好ましくは
0.05〜１重量部である。0.05重量部未満においては皮膚
への固着性に乏しく、外用液粘度が低く、液ダレ等を起
こし、又、２重量部以上の添加では粘度が高くなりベタ
ツキ等を生じてしまう。

（iv）アジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸
イソプロピルは全量100重量部に対し、0.5〜15重量部が
好ましく、さらに好ましくは１〜10重量部である。0.5
重量部未満の添加ではケトプロフェンの皮膚透過性が不
十分であり、10重量部以上の添加では、ベトツキや乾燥
性が遅い等の問題点が生じる。

（ｖ）水とエタノールの混合溶媒は本発明の外用液剤を
製造するときは、薬剤製造の効率を挙げるために水とエ
タノールとを別々に添加することもある。この混合溶媒
は、上記（ｉ）〜（iv）の配合成分及び、所望により添
加配合できる下記組成成分に加えて全量が100重量部に
なる様に加える。

水とエタノールとの混合重量比率は、ケトプロフェン
の結晶析出防止のためと、皮膚に液剤を塗布後の乾燥速
度上昇、液剤そのものの安定性および皮膚刺激性等か
ら、水：エタノール＝（30:70）〜（70:30）（w/w）が
好ましく、さらに好ましくは水：エタノール＝（40:6
0）〜（60:40）（w/w）である。

上記（ｉ）〜（ｖ）の構成成分を選び、最適配合する
ことによりはじめて、実用可能な消炎鎮痛外用液剤とし
て本発明を完成し得たものである。

又、所望により配合することができる下記諸剤につい
て述べる。

（イ）保湿剤としてはたとえばコンドロイチン硫酸ナト
リウム、1,3−ブチレングリコール、乳酸ナトリウム、
マルチトール、キシリトール等が挙げられ、配合量は全
量100重量部に対し０〜13重量部が好ましい。

（ロ）防腐剤としてはたとえば安息香酸及びそのナトリ
ウム塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ブチルパラベン、ソルビン酸及びそのカリウム
塩、ナトリウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、
配合量は全量100重量部に対し０〜３重量部が好まし
い。

（ハ）紫外線吸収剤としてはジブチルヒドロキシトルエ
ン、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体
（例えば、オキシベンゾン）等が挙げられ、配合量は全
量100重量部に対し０〜２重量部が好ましい。

（ニ）香料としてはたとえば、ｌ−メントール、アミル
アセテート、等が挙げられ、配合量は全量100重量部に
対し０〜１重量部が好ましい。

（ホ）pH調節剤としては、例えばトリエタノールアミ
ン、トリイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等が挙げられる。pH調節剤の配合量は、
本液剤のpH値が４〜８になる量であって、全量100重量
部に対し、０〜５重量部が好ましい。

本発明の外用液剤はたとえば以下の様に製造が可能で
ある。70〜80℃に加熱した容器にポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレンアルキルエーテル、アジピン酸イソ
プロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピル、ヒドロ
キシアルキルセルロース、水及び／又はアルコール及び
他の配合剤を入れ均一に溶解し、次いでケトプロフェン
を加え均一溶液とすることにより得られる。

（発明の効果）以上の様に得られた本発明の外用液剤は皮膚からの吸
収性が優れ、消炎鎮痛効果が優れるのみならず、外用液
剤の長期及び低温安定性、使用感、安全性の面からも優
れた製剤である。

以下に製剤の抗炎症作用を薬理試験にて；安全性をパ
ッチ刺激テストにて使用感を官能検査にて；安定性を促
進安定性テストにて示す。

（実施例（試験例も含む））試験方法１摘出皮膚を用いた薬物透過実験ヘアレスラット（埼玉実験動物から購入）の腹部除毛
皮膚を用い、フランツ型セルで実施した。

摘出皮膚角質層側を上部としセルに固定した後、各サ
ンプルを塗布する。

摘出皮膚真皮側が、レシーバー容器に満たした生理食
塩水と密着するように固定した後、摘出皮膚を透過し、
レシーバ側生理食塩液中に移動したケトプロフェン量を
高速液体クロマトグラフィーで１時間毎６時間にわたり
測定した。２時間及び６時間後の透過量を表−１に示し
た。

試験方法２カラゲニン−ラット足浮腫での外用浮腫抑制作用実験体重130g前後のウィスター系雄ラット（静動協から購
入）を１群、３匹とし、非絶食下に使用した。ラットの
左後足容積を測定した後に、左後足にサンプル100gを塗
布した。４時間後未吸収の残存サンプルを微温湯を含む
脱脂綿で拭き取り、同部足蹠皮下に１％カラゲニン（起
炎剤）生理食塩水溶液0.1mlを注射し、浮腫を惹起し
た。起炎剤処置３時間後に左足容積を測定し起炎剤処理
前の足容積から浮腫率を算出した。結果を表−１に示し
た。

なお、浮腫抑制率はサンプル塗布未処理群の浮腫率か
らサンプル塗布群の浮腫率を差し引いた値を、サンプル
塗布未処理群の浮腫率で除して、百分率にて表した。な
お、塗布期間中は、サンプルが経口摂取されるのを防ぐ
目的で、塗布期間中は動物に首枷を施し個別ケージに収
容した。

試験方法３カラゲニン炎症足疼痛閾値上昇率の測定 130g前後のウィスター系雄ラット（静動協から購入）
を１群７匹用い、サンプル100mgを左後足に塗布した。4
hr後未吸収の被検物質を微温湯を含む脱脂綿で拭き取
り、同部足蹠下に10％カリオン含有１％カラゲニン生理
食塩水溶液0.1mlを注射した。

起炎剤注射後3hrに天秤式加圧装置を用い左後に圧刺
激を加えて、足の撤去反射を指標として疼痛閾値を測定
した。

疼痛閾値上昇率は、サンプル塗布後の閾値から、サン
プル未処理群の閾値を差し引いた値をサンプル未処理群
の閾値で除して百分率として表した。疼痛閾値上昇率を
表−１に示した。

試験方法４外用液剤の安定性の検討 50℃の恒温槽に１ケ月間連続で保温し、外用液剤の外
観変化を目視にて調べた。表示法は、「安定……◎；分離……×（分離した日数）」にした。

−10℃に１ケ月間連続し、外用液剤の透明性を調べ
た。表示法は、「透明……◎；白濁……×（白濁しはじめた日数）」にした。

結果を表−１に示した。

試験方法５起泡性 50mlのポリ容器（直径30mmφ）に30mlサンプルを入れ
往復型振盪機に横むきにセットし、150回／分で10分振
盪させ、停止直後に起泡性を調べた。表示法は、「泡の発生なし ◎ 〃少し △ 〃多い ×」にした。

結果を表−１に示した。

試験方法６皮膚刺激試験実施例１、実施例３、比較例２、日局ワセリンの４種
を用い、健康人男子33名の上背部にミニパッチにて48時
間及び72時間貼付した。剥離２時間後の各々の皮膚かぶ
れ具合を判定した。結果は表−２に示し、その判定基準
は表−２の下に示した。

実施例−１ケトプロフェン３部、ポリオキシエチレン（20）ポリ
オキシプロピレン（４）セチルエーテル２部、アジピン
酸イソプロピル３部、1,3−ブチレングリコール13部、
エタノール35部、オキシベンゾン0.5部、プロピルパラ
ベン0.1部、メントール0.2部、pH調節剤としてトリエタ
ノールアミン1.2部を50℃にて均一溶解した。（混合溶
液）別の混合槽にヒドロキシエチルセルロース0.1部、水4
1.9部を加え80℃にて均一溶解し、50℃に温度を下げた
後、混合溶液を全量加え室温まで冷却し、均一透明な外
用液剤を得た。この外用液剤の溶液粘度は12cpsであっ
た。

比較例−1,2 実施例−１で調整した外用液剤の中からポリオキシエ
チレン（20）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテ
ルを除いて実施例−１と同様に外用液剤を得た（比較例
−１）。ポリオキシエチレン（20）ポリオキシプロピレ
ン（４）セチルエーテルに替えて、ラウリル硫酸ナトリ
ウム２部を使用し、外用液剤を得た（比較例−２）。

比較例−3,4 比較例−１と同様実施例１で調整した外用液剤の中か
らそれぞれ、アジピン酸イソプロピル又はヒドロキシエ
チルセルロースを除いて実施例−１と同様に外用液剤を
調整し、それぞれ比較例3,4とした。比較例−４は溶液
粘度が4cpsと低く、液ダレが多く、皮膚への固着性が劣
り、外用液剤としては不十分であった。

実施例−２ケトプロフェン２部、ポリオキシエチエン（15）ポリ
オキシプロピレン（６）ミリスチルエーテル３部、ミリ
スチン酸イソプロピル６部，エタノール40部、ハッァ油
0.2部、トリエタノールアミン0.8部を50℃にて均一溶解
した。（混合溶液）別の混合槽にヒドロキシプロピルセ
ルロース0.2部、水47,8部を加え80℃にて均一溶解し、5
0℃に温度を下げた後、混合溶液を全量加え室温まで冷
却し、均一透明な外用液剤を得た。溶液粘度は18cpsで
あった。

実施例−３ケトプロフェン３部、ポリオキシエチレン（30）ポリ
オキシプロピレン（４）ステアリルエーテル３部、アジ
ピン酸イソプロピル３部、ミリスチン酸イソプロピル３
部、1,3−ブチレングリコール10部、エタノール40部、
ジブチルヒドロキシトルエン0.1部、オキシベンゾン0.5
部、メチルパラベン0.1部を50℃にて均一溶解した。
（混合溶液）別の混合槽にヒドロキシエチルセルロース0.1部、水3
7.2部を加え80℃にて均一溶解し、50℃に温度を下げた
後、混合溶液を全量加え室温まで冷却し、均一透明な外
用液剤を得た。溶液粘度は15cpsであった。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ケトプロフェン、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル、ヒドロキシアルキ
ルセルロース、アジピン酸イソプロピル及び／又はミリ
スチン酸イソプロピル及び水とエタノールの混合物を含
有することを特徴とする外用液剤。
【請求項２】全量100重量部に対し、ケトプロフェン0.3
〜５重量部（以下、Ａ重量部という）、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンアルキルエーテル0.5〜５重
量部（以下、Ｂ重量部という）、ヒドロキシアルキルセ
ルロース0.05〜２重量部（以下、Ｃ重量部という）、ア
ジピン酸イソプロピル及び又はミリスチン酸イソプロピ
ル0.5〜15重量部（以下、Ｄ重量部という）、保湿剤０
〜13重量部（以下、Ｅ重量部という）、防腐剤０〜３重
量部（以下、Ｆ重量部という）、紫外線吸収剤０〜２重
量部（以下、Ｇ重量部という）、香料０〜１重量部（以
下、Ｈ重量部という）、pH調節剤０〜５重量部（以下、
Ｊ重量部という）及び水とエタノールの混合物〔混合物
の組成は、（水：エタノール）＝（30:70）〜（70:30）
（w/w）〕（100−（Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｆ＋Ｇ＋Ｈ＋
Ｊ））重量部よりなる外用液剤。