FI78235B - Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78235B FI78235B FI832536A FI832536A FI78235B FI 78235 B FI78235 B FI 78235B FI 832536 A FI832536 A FI 832536A FI 832536 A FI832536 A FI 832536A FI 78235 B FI78235 B FI 78235B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piroxicam
- weight
- carbon atoms
- composition
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 78235
Menetelmä paikallisen tulehduksenvastaisen geelivoidemuo-dossa olevan koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää, uusien ja hyödyllis-5 ten tulehduksenvastaisten, paikallisesti käytettävien koostumusten valmistamiseksi, jotka koostumukset sisältävät vaikuttavana aineosana piroksikaamia eli N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi- 1,1-dioksidia, joka on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: 10
OH
-CONH _// \\ N-CH3 N-=/
s * J
°2 15
Piroksikaami on ei-steroidinen tulehduksenvastainen aine, joka on kuvattu ja kemiallisella nimellään patenttivaatimusten kohteena J. G. Lombardinon US-patentissa n:o 20 3 591 584, ja se on erittäin tehokasta hoidossa, kun sitä annetaan imettäväiskohteille, jotka kärsivät kroonisesta nivelreumasta, nivelkulumista, alaselkäkivusta, olkapääki-vusta, kaula-lapa-hartiaoireistosta, tai hampaan poisvetämisen aiheuttamasta vammasta tai kivusta. Piroksikaamia 25 myydään kapselien muodossa kautta maailman ja sen tiedetään olevan tehokas, pitkävaikutteinen lääke, joka saa aikaan vaikuttavan piroksikaamitason veressä, kun sitä annetaan suun kautta kerran päivässä.
Jotkut edellä mainituista sairauksista vaativat suh-30 teellisen pitkän hoitoajan, jos halutaan välttää tai minimoida sivuvaikutuksia, ja olisi toivottavaa, että suun kautta antaminen korvattaisiin paikallisella lääkinnällä, kun sairaus saavuttaa paranemisvaiheen. Edelleen paikallinen lääkkeenanto sopii lievään tapaukseen ja tapaukseen, jossa 35 vamma on sijainniltaan rajoittunut.
2 78235 Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada tulehduk-senvastaisia koostumuksia, jotka sopivat paikallisesti annettaviksi; näissä koostumuksissa on tehokas tulehduksen-vastainen määrä piroksikaamia, myrkyttömiä paikallisesti 5 käytettävien valmistemuotojen perusaineita ja liuottimia.
Piroksikaami on hyvin vaikuttava tulehduksenvastaise-na aineena, mutta se on heikosti veteen liukeneva, eikä ole rasvaliukoinen. Jos piroksikaami on yksinkertaisesti sekoitettu suspensioon tavanomaisten voidemaisten tai kermamais-10 ten perusaineiden kanssa, se imeytyy huonosti ihon läpi eikä tuota odotettuja hoitovaikutuksia. Lisäksi näin saatu valmistemuoto on hyvin tahmeata ja epämukavaa käyttää laajalle ihonalueelle. Valmistemuodon vaikuttavat aineosat voivat myös helposti hävitä joutuessaan kosketuksiin vaat-15 teiden kanssa. Tässä yhteydessä näyttää mahdolliselta käyttää piroksikaamia tinktuuran muodossa, kun se on liuotettu alkoholiliuottimeen kuten etanoliin. Piroksikaami kuitenkin saostuu iholle liuottimen haihtumisen johdosta, eikä imeydy ihon läpi.
20 Geelivoide valmistetaan lisäämällä polymeeriä alempi alkanoli-vesi-systeemiin. Se on yleensä edullisempi muoto paikalliseen lääkkeenantoon, koska se on virkistävä eikä ole tahmea. Valitettavasti geelivoidetta ei voi tehdä pi-roksikaamista standardimenetelmän mukaan, koska piroksikaa-25 mi on huonosti veteen ja muihin liuottimiin liukeneva.
Kosteuden läsnäollessa piroksikaami muuttuu hydraa-tikseen, joka on vähemmän liukoinen kuin piroksikaami itse ja tämä hydraatti kiteytyy asteittain. Tämä ei ainoastaan vähennä piroksikaamin imeytymistä ihon läpi, vaan myös hei-30 kentää geelivoiteen kalvoa ja pysyvyyttä.
Toinen ongelma syntyy, kun geelivoidetta levitetään iholle, jolloin ihosuola aiheuttaa piroksikaamin kiteytymisen. Tämä hydraatti muodostaa keltaisen sakan iholla. Hydraatti myös irtautuu, jos se on kosketuksissa vaatetuk-35 sen tai muun materiaalin kanssa.
3 78235
Samanlainen ongelma syntyy, kun geelivoidetta käytetään suoraan hikoilevalle iholle, jolloin geeliä muodostava polymeeri suolautuu ja sen vuoksi voide agglomeroituu iholle sen sijaan, että se peittäisi ihon ohuella kalvolla.
5 Tämä aiheuttaa käyttäjälle epämukavuutta ja vaikuttava aineosa katoaa, jolloin saadaan huonoja hoitovaikutuksia.
Tämän keksinnön mukaisesti on nyt kehitetty uusi menetelmä paikallisesti käytettävän geelivoidemuodossa olevan tulehduksenvastaisen koostumuksen valmistamiseksi. Tällä 10 menetelmällä valmistetulla koostumuksella on erinomainen ihonläpäisevyys eikä mitään yllä kuvatuista puutteista. Yllättäen on havaittu, että tällainen koostumus, jolla on odottamattoman korkea hoitovaikutusaste ja hyvä pysyvyys, ja jota lisäksi on miellyttävä käyttää, voidaan valmistaa 15 siten, että yhdistetään vesipitoisessa systeemissä noin 0,3-2,0 paino-% piroksikaamia; noin 10-50 paino-% alempaa alkanolia, jossa on yhdestä neljään hiiliatomia; 0,2-2,0 paino-% karboksivinyylipolymeeriä; noin 5-40 paino-% ainakin yhtä polyhydristä alkanolia ryhmästä, jonka muodostavat 20 2-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniglykoli, glyseroli ja polyetyleeniglykoli, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 200-2000; ja piroksikaamia liuottava määrä ainakin yhtä alkanoliamiinia ryhmästä, jonka muodostvat 1-4 hiiliatomia sisältävä monoalkanoliamiini, 2-8 hiiliatomia sisältävä 25 dialkanoliamiini, ja 3-12 hiiliatomia sisältävä trialkano-liamiini; ja mahdollisesti noin 0,2-2,0 paino-% ainakin yhtä kalvonmuodostajaa ryhmästä, jonka muodostavat karboksi-metyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa ja polyvinyy-lipyrrolidoni, sekä riittävän määrän vettä, jotta saadaan 30 kaikkiaan 100 %, ja koostumuksen pH on alueella noin 6,5- 9,0, ja aineosat yhdistetään siten, että (a) karboksivinyylipolymeeri ja haluttaessa kalvonmuodosta ja dispergoidaan veteen; (b) saatu vesipitoinen dispersio sekoitetaan alemman 35 alkanolin ja polyhydrisen alkoholin kanssa; 4 78235 (c) piroksikaami liuotetaan alkanoliamiinin vesiliuokseen; ja (d) lopuksi yhdistetään vaiheessa (c) saatu vesiliuos ja vaiheessa (b) saatu alkoholiseos ja saatu seos saatetaan 5 vakiosekoitukseen geelivoiteen muodostamiseksi.
Vaikuttava tulehduksenvastainen määrä piroksikaamia koostumuksessa on noin 0,3 paino-%:sta noin 2,0 paino-%:iin. Tätä pienemmän piroksikaamimäärän käytöllä saadaan epätyydyttäviä tulehduksenvastaisia vaikutuksia, mutta toisaalta 10 suurempien määrien käyttö ei ole edullista taloudellisista syistä.
Edullinen määrä vettä on noin 30 paino-%:sta noin 60 paino-%:iin koostumuksen kokonaismäärästä.
On mahdollista käyttää vain yhtä polyhydristä alko-15 holia, mutta myös useamman polyhydrisen alkoholin seosta voidaan käyttää. Jos polyhydrisen alkoholin määrä on suurempi kuin 40 %, koostumus jättää käytön jälkeen epämukavan tunnun kuten tahmeuden. Vaikka keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien polyhydristen alkoholien tiedetään 20 liuottavan vaikuttavia aineosia perusaineissa, on tämän keksinnön erityisen yllättävä piirre se, että polyhydriset alkoholit yhdessä yllämainittujen alkanoliamiinien kanssa estävät piroksikaamin muuttumista hydraatikseen, estäen näin aikaisemmin mainitun keltaisen sakan muodostumisen 25 iholla.
Kuten taulukko 1 alla osoittaa, voidaan ymmärtää, että kun polyhydrisiä alkoholeja ei ole läsnä koostumuksessa, piroksikaami kiteytyy keltaisena sakkana iholla: 5 78235
Taulukko 1
Keltaisen sakan (piroksikaamihydraatin) muodostuminen
Koostumus A B C D
Polyhydrinen Polyety- Polyety- Poletylee- 5 alkoholi leeni- leeni- niglykoli Ei mitään glykoli glykoli ja propy- leeniglyko- li
Kons. taso 20 p-% 30 p-% 25 p-%
Keltainen sakka Ei Ei Ei Kyllä 10
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään liuottavaa ainetta piroksikaamin liuottamiseksi koostumuksen perusaine-osiin; tällaisena liuottavana aineena on alkanoliamiini. On havaittu, että monoalkanoliamiini, dialkanoliamiini ja tri-15 alkanoliamiini ovat erittäin tehokkaita nostamaan piroksikaamin liukoisuutta koostumuksessa, kuten myös nostamaan piroksikaamin ihonläpäisevyyttä. Keksinnön mukaisesti käytettävissä monoalkanoliamiineissa on 1-4 hiiliatomia ja niitä ovat metanoliamiini, etanoliamiini, propanoliamiini ja 20 butanoliamiini. Dialkanoliamiineissa on 2-8 hiiliatomia ja niitä ovat dimetanoliamiini, dietanoliamiini, dipropanoli-amiini ja dibutanoliamiini. Trialkanoliamiineissa on 3-12 hiiliatomia ja niitä ovat trimetanoliamiini, trietanoli-amiini, tripropanoliamiini ja tributanoliamiini.
25 Näiden alkanoliamiinien merkittävä liuotusvoima käy ilmi seuraavista koetuloksista, joissa näiden amiinien kykyä liuottaa piroksikaamia on verrattu muiden alla olevassa taulukossa lueteltujen liuottavien aineiden liuotuskykyyn (taulukko 2): 6 78235
Taulukko 2
Piroksikaamia liuottavat aineet
Liuottava aine Lisätty määrä Liuotin: vesi
Piroksikaamin liukoisuus 5 (mg/kg)
Etanoliamiini 10 % 392
Dietanoliamiini 10 % 204
Di-isopropanoliamiini 10 % 195 10 Di-isopropyyliadipaatti 10 % 1/2*
Dietyylisebakaatti 10 % 2,0* N-etyyli-O-krotonitoluididi 10 % 1,8*
Isopropyylimyristaatti 10 % 0,4*
Ammoniakki 10 % 60,0* 15 Vertailu (ei liuottavaa ainetta) 0 0,01 * liuotin: 1:1 vesi-etanoli
On mahdollista käyttää vain yhtä alkanoliamiinia, mutta myös useampaa alkanoliamiinia voidaan käyttää yhdessä. 20 Edullinen alkanoliamiinimäärä on enintään noin 3 % kokonaispainosta; tämä määrä on riittävä liuottamaan piroksikaamin voidepohjiin, mutta alkanoliamiinipitoisuudet eivät rajoitu tälle alueelle.
Tämän keksinnön mukaisesti geeliä muodostavina ainei-25 na käytetään karboksivinyylipolymeerejä. Karboksivinyyli-*: polymeerit ovat hydrofiilisiä polymeerejä ja ne on valmis tettu polymeroimalla monomeereja, jotka enimmäkseen koostuvat akryylihaposta. Niitä on kaupallisesti saatavana Goodrich Chemicals:lta, U.S.A., kauppanimellä Carbopole 30 934 940 tai 941 ja myös Wako Pure Chemicals:lta, Japanista kauppanimellä HIVISWAKO 103, 104 tai 105.
Karboksivinyylipolymeeriä sisältävä vesiliuos on hapan, koska polymeerissä on vapaita karboksyylihapporyhmiä. Vesiliuoksen neutralointi sopivalla emäksellä saa aikaan 35 viskoosin geelin, jolla on haluttu viskositeetti. Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat edellä mainitut aika- 7 78235 noliamiinit, epäorgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja kaliumkarbonaatti ja orgaaniset emäkset kuten alkyyliamiini, dialkyyliamiini ja trialkyyliamiini.
Karboksivinyylipolymeeriä sisältävä geelivoidekoostu-5 mus on yleensä stabiili. Sillä on vakioviskositeetti, joka vaihtelee hyvin vähän lämpötilan tai ajan mukaan. Kuitenkin, kuten edellä on kuvattu, syntyy useita ongelmia, kun tällaisia karboksivinyylipolymeeriä sisältäviä koostumuksia levitetään iholle. Sattuu joskus, että polymeeri suolautuu 10 hien sisältämän suolan vaikutuksesta ja muodostaa pehmeitä kasaantumia, jotka hajoavat helposti. Tällaisessa tapauksessa vaikuttava aineosa voi hävitä ennen kuin se on imeytynyt ihon läpi ja koostumus tuntuu epämiellyttävältä sitä käytettäessä.
15 Niinpä koostumusta on käytettävä vasta kun käyttöalue on pyyhitty ja puhdistettu. On havaittu, että jos tiettyjä hydrofiilisiä polymeerejä lisätään koostumukseen, voidetta voi käyttää paikallisesti jopa hikoilevalle iholle, jolloin se muodostaa sopivan kalvon ilman edellä mainittuja ongel-20 mia.
Japanilaisessa julkaisussa patenttihakemuksessa n:o 55-40 604 kuvataan samanlaista ilmiötä ja esitetään menetelmä sen estämiseksi käyttäen hydroksipropyyliselluloosaa. Hydroksipropyyliselluloosa on kuitenkin osoittautunut te-25 hottomaksi, kun sitä on yhdistetty tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin koostumuksiin. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä polyvinyylipyrrolidoni, karboksimetyyli-selluloosa ja hydroksietyyliselluloosa ovat tyydyttäviä. Näiden hydrofiilisten polymeerien kalvonmuodostuskyky käy 30 ilmi seuraavassa esitetyn taulukon 3 koetuloksissa, joiden mukaan kalvoa muodostavien polymeerien käyttö tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä antaa hyvin suotuisia vaikutuksia: 8 78235
Taulukko 3
Piroksikaamivoiteen* kalvonmuodostuskyky
Kalvonmuodostaja Normaali-iholle Suolaiselle ihol- käytettynä_ le käytettynä 5 Polyvinyylipyrrolidoni hyvä kalvo hyvä kalvo (lisätty 1,0 %)
Karboksimetyyliselluloosa hyvä kalvo hyvä kalvo (lisätty 1,0 %)
Hydroksietyyliselluloosa hyvä kalvo hyvä kalvo (lisätty 1 %) 10 Hydroksietyyliselluloosa hyvä kalvo hyvä kalvo (lisätty 0,5 %)
Vertailu (ei kalvonmuo- pieni määrä pehmeät kasaan- dostajaa) pehmeitä kasaan- tumat, hajoavat tumia *Yllä mainittu piroksikaamivoide sisältää seuraavia 15 aineosia (taulukko 4):
Taulukko 4
Piroksikaamivoide (1 %)
Aineosa Paino-%
Piroksikaami 1,0 20 Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0
Propyleeniglykoli 20,0
Etyleeniglykoli 10,0
Dietanoliamiini 1,5 25 Tislattu vesi loppuosa
On mahdollista käyttää vain yhtä kalvonmuodostajaa tai useampaa kalvonmuodostajaa yhdessä.
Yllä mainittujen kalvonmuodostajien lisäksi voidaan tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin tulehduksenvas-30 täisiin koostumuksiin lisätä erilaisia muita aineosia parantamaan niiden hoitotehokkuutta ja pysyvyyttä. Näitä ovat antiseptit kuten bentsyylialkoholi, sarvimaista kudosta liuottavat aineet kuten urea ja sopivat ihonläpäisevyyt-tä lisäävät apuaineet kuten dietyylisebasaatti, jotka ovat 35 alaan perehtyneiden hyvin tuntemia.
9 78235 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen tulehduksen-vastaisten koostumusten pH on alueella noin 6,5:sta noin 9,0:aan, ja edullisesti 6,5:stä 8,0:aan. Yleensä uskotaan, että annetun lääkkeen ihon kautta tapahtuva imeytyminen 5 tai ihonläpäisykyky riippuu lipofiilisyyden suhteesta vesiliukoisuuteen (jakaantumiskerroin) ja että korkea suhde on edullinen, mutta liian korkea suhde sitä vastoin vähentää imeytymistä ja ihonläpäisykykyä. Piroksikaamilla on pKa-arvo l,5:stä 5,1 seen. Edullinen pH-alue tämän keksinnön 10 koostumuksille on noin 6,5:stä noin 8,Osaan, koska tällä alueella piroksikaami on osittain dissosioituneessa muodossa ja alkanoliamiineita voi myös käyttää. Korkeammassa pHsssa kuin 9,0 piroksikaami on kemiallisesti pysymätön ja voi jopa hajota ja pilaantua laadultaan.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset ovat pysyviä myöskin pitempiaikaisen säilytyksen jälkeen ja niillä on erinomainen tulehduksenvastainen vaikutus, kuten seuraavista esimerkeistä käy ilmi. Nämä esimerkit valaisevat keksintöä edelleen.
20 Esimerkki 1
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin tasaisesti yhteen, jolloin muodostui voidevalmiste, jonka pH oli 7,9:
Painoprosenttia 25 Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0
Propyleeniglykoli 30,0
Dietanoliamiini 1,5 30 Hydroksietyyliselluloosa 0,5
Polyvinyylipyrrolidoni K-30 0,5
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 2
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin ta-35 saisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 7,8: 10 7 82 35
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0 5 Glyseroli 20,0
Polyetyleeniglykoli 300 10,0
Di-isopropanoliamiini 1,7
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 3 10 Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettin tasai
sesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH
8,0:
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0 15 Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0
Propyleeniglykoli 10,0
Glyseroli 10,0
Di-idopropanoliamiini 1,8 20 Hydroksietyyliselluloosa 1,0
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 4
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin tasaisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli -i 25 pH 7,3:
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0 30 Glyseroli 30,0
Dietanoliamiini 1,3
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 5
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin ta-35 saisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 7,7: 11 78235
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0 5 Propyleeniglykoli 10,0
Polyetyleeniglykoli 300 10,0
Dietanoliamiini 1,7
Karboksimetyyliselluloosa 1,0
Tislattu vesi loppuosa 10 Esimerkki 6
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin tasaisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 8,2:
Painoprosenttia 15 Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 30,0
Glyseroli 20,0
Dietanoliamiini 1,3 20 Trietyyliamiini tarpeen mukaan
Hydroksietyyliselluloosa 0,5
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 7
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin ta-25 saisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 7,6:
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 0,7 30 Etanoli 35,0
Propyleeniglykoli 20,0
Polyetyleeniglykoli 300 10,0
Di-isopropanoliamiini 1,5
Tislattu vesi loppuosa 12 78235
Esimerkki 8
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin tasaisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 6,7: 5 Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 1,0
Etanoli 40,0
Polyetyleeniglykoli 300 20,0 10 Di-isopropanoliamiini 1,0
Trietyyliamiini tarpeen mukaan
Tislattu vesi loppuosa
Esimerkki 9
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin ta-15 saisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 7,7:
Painoprosenttia
Piroksikaami 0,5
Karboksivinyylipolymeeri 940 0,7 20 Etanoli 25,0
Propyleeniglykoli 20,0
Bentsyylialkoholi 1,0
Hydroksietyyliselluloosa 0,4
Di-isopropanoliamiini 1,2 25 Vesi 51,2
Esimerkki 10
Seuraavat aineosat yhdistettiin ja sekoitettiin tasaisesti yhteen, jolloin saatiin voidevalmiste, jolla oli pH 7,8: i3 78235
Painoprosenttia
Piroksikaami 1,0
Karboksivinyylipolymeeri 940 0,9
Etanoli 30,0 5 Propyleeniglykoli 7,5
Polyetyleeniglykoli 300 7,5
Bentsyylialkoholi 1,0
Hydroksietyyliselluloosa 0,5
Di-isopropanoliamiini 1,7 10 Vesi 49,9
Esimerkki 11 Kivuntunnottomuuskoe
Piroksikaamivoidetta (1 %), joka oli valmistettu esimerkin 10 mukaan, annettiin paikallisesti kymmenen hii-15 ren ryhmälle 100 mg:n annostustasolla hiirtä kohden niiden takajalkojen käpälään tarkoituksena määrittää keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumusten vaikutukset apuaineella aikaansaatuun kipuun nivelissä. Kipukynnyksen arvot mitattiin viisi tuntia myöhemmin Analgesy-mittarilla (UGO 20 BASILE) ja saadut tulokset on esitetty alla seuraavassa taulukossa (taulukko 5):
Taulukko 5
Kipukynnysarvo (g) Lääke Ennen antoa Viiden tunnin kulut tua antamisesta
Zd ~
Vertailu (ei lääkettä) 46,7+3,3 46,7+2,0 1 % piroksikaamivoide 42,4 +3,2 105,6 + 17,5
Ylläolevat koetulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset ovat vaikuttavia anal-30 geettisia aineita apuaineella aiheutettua nivelkipua vastaan.
Esimerkki 12
Tulehduksenvastainen vaikutus Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumus-35 ten tulehduksenvastainen aktiivisuus määritettiin käyttäen normaalia karrageniinilla aiheutettua rotan jalan turvotus- 14 78235 koetta, βζ. A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. Ill, s. 544 (1962).7. Piroksikaamivoidetta (1 %) , joka oli valmistettu esimerkin 10 mukaan, annettiin paikallisesti annostustasol-5 la 100 mg rottaa kohden. Saadut tulokset on esitetty seu-raavassa taulukossa (taulukko 6) prosentteina turvotuksen muodostuksen estosta verrattuna lääkkeellä hoitamattomaan vertailuryhmään ja piroksikaamin antoon oraalisesti (1 mg/kg): 10 Taulukko 6 Lääke Turvotuksen esto % 1 % piroksikaamivoide 41,6
Oraalinen anto 39,6
Vertailu 15 Yllä olevat koetulokset osoittavat, että tämän kek sinnön mukaisesti valmistetut koostumukset ehkäisevät turvotuksen muodostumista merkittävästi ja ne ovat yhtä tehokkaita kuin suun kautta annettu piroksikaami.
Claims (3)
1. Menetelmä paikallisen tulehduksenvastaisen geeli-voidemuodossa olevan koostumuksen valmistamiseksi, t u n - 5. e t t u siitä, että yhdistetään vesipitoisessa systeemissä noin 0,3-2,0 paino-% piroksikaamia; noin 10-50 pai-no-% alempaa alkanolia, jossa on yhdestä neljään hiiliatomia; 0,2-2,0 paino-% karboksivnyylipolymeeriä; noin 5-40 paino-% ainakin yhtä polyhydristä alkanolia ryhmästä, jonka 10 muodostavat 2-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniglykoli, glyseroli ja polyetyleeniglykoli, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 200-2000; ja piroksikaamia liuottava määrä ainakin yhtä alkanoliamiinia ryhmästä, jonka muodostavat 1-4 hiiliatomia sisältävä monoalkanoliamiini, 2-8 hiiliato-15 mia sisältävä dialkanoliamiini, ja 3-12 hiiliatomia sisältävä trialkanoliamiini; ja mahdollisesti noin 0,2-2,0 paino-% ainakin yhtä kalvonmuodostajaa ryhmästä, jonka muodostavat karboksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni, sekä riittävän määrän vettä, 20 jotta saadaan kaikkiaan 100 %, ja koostumuksen pH on alueella noin 6,5-9,0, ja aineosat yhdistetään siten, että (a) karboksivinyylipolymeeri ja haluttaessa kalvon-muodostaja dispergoidaan veteen; (b) saatu vesipitoinen dispersio sekoitetaan alemman 25 alkanolin ja polyhydrisen alkoholin kanssa; (c) piroksikaami liuotetaan alkanoliamiinin vesi-liuokseen; ja (d) lopuksi yhdistetään vaiheessa (c) saatu vesiliuos ja vaiheessa (b) saatu alkoholiseos ja saatu seos saatetaan 30 vakiosekoitukseen geelivoiteen muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkanoliamiinia on läsnä enintään noin 3 paino-%.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että vettä on läsnä noin 30-60 paino-% kokonaismäärästä. 16 78235
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57121853A JPS5913714A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | 外用消炎鎮痛剤 |
| JP12185382 | 1982-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832536A0 FI832536A0 (fi) | 1983-07-12 |
| FI832536L FI832536L (fi) | 1984-01-14 |
| FI78235B true FI78235B (fi) | 1989-03-31 |
| FI78235C FI78235C (fi) | 1989-07-10 |
Family
ID=14821545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832536A FI78235C (fi) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678666A (fi) |
| EP (1) | EP0101178B2 (fi) |
| JP (1) | JPS5913714A (fi) |
| KR (1) | KR860001801B1 (fi) |
| AR (1) | AR230375A1 (fi) |
| AU (1) | AU543654B2 (fi) |
| CA (1) | CA1206418A (fi) |
| CS (1) | CS241062B2 (fi) |
| DD (1) | DD209972A5 (fi) |
| DE (1) | DE3373270D1 (fi) |
| DK (1) | DK159640C (fi) |
| EG (1) | EG17670A (fi) |
| ES (1) | ES524094A0 (fi) |
| FI (1) | FI78235C (fi) |
| GR (1) | GR78874B (fi) |
| HK (1) | HK85289A (fi) |
| HU (1) | HU187110B (fi) |
| IE (1) | IE54844B1 (fi) |
| IL (1) | IL69207A0 (fi) |
| IN (1) | IN159679B (fi) |
| NO (1) | NO162494C (fi) |
| NZ (1) | NZ204870A (fi) |
| PH (1) | PH18117A (fi) |
| PL (1) | PL147503B1 (fi) |
| PT (1) | PT77016B (fi) |
| SG (1) | SG30489G (fi) |
| ZA (1) | ZA835058B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6168413A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-08 | Lion Corp | 外用ゲル組成物 |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4654169A (en) * | 1985-02-06 | 1987-03-31 | Givaudan Corporation | Phenyl-aliphatic oximes as odorants |
| JPS61212516A (ja) * | 1985-03-18 | 1986-09-20 | Toyobo Co Ltd | ピロキシカム軟膏剤 |
| JPH0794394B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-10-11 | 前田薬品工業株式会社 | 消炎鎮痛外用貼付剤 |
| US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
| US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| US5599768A (en) * | 1989-09-21 | 1997-02-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Stabilization of non-aqueous suspensions |
| US4988500A (en) * | 1989-09-29 | 1991-01-29 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| DE59003020D1 (de) * | 1990-04-26 | 1993-11-11 | Sagitta Arzneimittel Gmbh | Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung. |
| FR2679135B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1995-05-19 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation. |
| US5362758A (en) * | 1992-09-18 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Ophthalmic piroxicam solution |
| HU209518B (en) * | 1992-12-23 | 1994-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam |
| US5436241A (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
| ES2074030B1 (es) * | 1994-01-31 | 1996-02-01 | S A L V A T Lab Sa | Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica. |
| US5905092A (en) * | 1994-09-27 | 1999-05-18 | Virotex Corporation Reel/Frame | Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| GB2305603A (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Allied Medical Group | Topical cooling gels for reducing excess body fat |
| WO1999039713A1 (en) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Piroxicam-containing hydroalcoholic gel composition |
| KR100342945B1 (ko) * | 1999-03-09 | 2002-07-02 | 민경윤 | 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법 |
| IL142037A0 (en) | 2001-03-15 | 2002-03-10 | Agis Ind 1983 Ltd | Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| KR100406576B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2003-11-20 | 최후균 | 경피투여용 패취제 |
| US20060067958A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Pharmaceutical topical gel compositions |
| JP2006188500A (ja) * | 2004-12-08 | 2006-07-20 | Toyama Chem Co Ltd | ピロキシカムを含有する外用液剤 |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| US10912743B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-02-09 | Novan, Inc. | Compositions for treating inflammation and methods of treating the same |
| KR20210133821A (ko) | 2020-04-29 | 2021-11-08 | 신신제약 주식회사 | 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제 |
| KR20240015682A (ko) * | 2021-05-28 | 2024-02-05 | 베테리너리 파마시 코퍼레이션 | 수용성 복합체 조성물 및 이의 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3541584A (en) | 1968-08-14 | 1970-11-17 | Bendix Corp | Control for fog simulator effects |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| JPS52156913A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Production of injectionable medicine |
| JPS5381616A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-19 | Kowa Co | Production of antiinflammatory and anodyne ointment |
| JPS5540604A (en) | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Improved local topicum |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP57121853A patent/JPS5913714A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-15 IN IN404/DEL/83A patent/IN159679B/en unknown
- 1983-07-07 EP EP83303962A patent/EP0101178B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-07 DE DE8383303962T patent/DE3373270D1/de not_active Expired
- 1983-07-09 EG EG421/83A patent/EG17670A/xx active
- 1983-07-11 PH PH29203A patent/PH18117A/en unknown
- 1983-07-11 GR GR71896A patent/GR78874B/el unknown
- 1983-07-11 AR AR293574A patent/AR230375A1/es active
- 1983-07-11 IE IE1611/83A patent/IE54844B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 PT PT77016A patent/PT77016B/pt unknown
- 1983-07-12 IL IL69207A patent/IL69207A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 ZA ZA835058A patent/ZA835058B/xx unknown
- 1983-07-12 PL PL1983242971A patent/PL147503B1/pl unknown
- 1983-07-12 CS CS835282A patent/CS241062B2/cs unknown
- 1983-07-12 DD DD83252997A patent/DD209972A5/de unknown
- 1983-07-12 AU AU16767/83A patent/AU543654B2/en not_active Expired
- 1983-07-12 FI FI832536A patent/FI78235C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 NZ NZ204870A patent/NZ204870A/en unknown
- 1983-07-12 DK DK320583A patent/DK159640C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 KR KR1019830003173A patent/KR860001801B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 NO NO832529A patent/NO162494C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CA CA000432288A patent/CA1206418A/en not_active Expired
- 1983-07-12 HU HU832484A patent/HU187110B/hu unknown
- 1983-07-13 ES ES524094A patent/ES524094A0/es active Granted
-
1986
- 1986-08-14 US US06/896,370 patent/US4678666A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 SG SG304/89A patent/SG30489G/en unknown
- 1989-10-26 HK HK852/89A patent/HK85289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. | |
| CA2090422C (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| EP0441307B1 (en) | Syrup composition | |
| US4316887A (en) | Composition for topical application and method for preparing the same | |
| JPS646173B2 (fi) | ||
| US4440778A (en) | Anti-inflammatory analgesic cataplasm and process for producing the same | |
| RU2138266C1 (ru) | Противовоспалительные композиции местного применения, содержащие пироксикам, способ солюбилизации пироксикама | |
| US4525348A (en) | Pranoprofen gelled ointment | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| US5885611A (en) | Bandage-forming gel for oral mucosa | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| JP2003505415A (ja) | 皮膚、粘膜、器官または組織の疾患を治療するためのトシルクロルアミドの使用 | |
| KR101799008B1 (ko) | 케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물 | |
| JPH0421646B2 (fi) | ||
| JPH111433A (ja) | トルナフテ−ト含有液剤 | |
| JPH0696527B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| JPS597115A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| TR2021018637A2 (tr) | Uzun etki̇li̇ lokal anestezi̇k krem, jel ve sprey formülasyonu | |
| JPS59122420A (ja) | 局所軟膏剤 | |
| JPH0276816A (ja) | 外用剤 | |
| RU2667465C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения | |
| EP0143109A1 (en) | Pranoprofen gelled ointment | |
| TR2021007476A2 (tr) | Kas gevşeti̇ci̇ ajanlar i̇le kombi̇nasyon hali̇nde i̇ndometazi̇n i̇çeren topi̇kal bi̇leşi̇mler | |
| WO2005032557A1 (ja) | 抗真菌組成物 | |
| JPH0624965A (ja) | テニダップ含有シップ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |