DK159640B - Fremgangsmaade til fremstilling af et topisk piroxicam-praeparat i form af en gel-salve - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et topisk piroxicam-praeparat i form af en gel-salve Download PDFInfo
- Publication number
- DK159640B DK159640B DK320583A DK320583A DK159640B DK 159640 B DK159640 B DK 159640B DK 320583 A DK320583 A DK 320583A DK 320583 A DK320583 A DK 320583A DK 159640 B DK159640 B DK 159640B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- piroxicam
- amount
- carbon atoms
- film
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 159640 B
i
Piroxicam er en ikke-steroidisk antiinflammatorisk forbindelse, som er beskrevet under dens kemiske navn, N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid med strukturformlen - CONH-¢/ \\ L II n- CH, N-=/ °2 5 i US patentskrift nr. 3 541 584. Den er meget effektiv til behandling af pattedyr, der lider af kronisk arthritisk rheumatisme, arthritis deformans, lænde-smerter, skuldersmerter, cerrico-omo-brachialt syndrom, trauma eller smerte forårsaget af tandudtrækning. Piro-10 xicam sælges i kapselform verden over, og den er kendt for at være et kraftigt længe-virkende middel, som sikrer et effektivt piroxicam-blodniveau, når det indgives oralt en gang om dagen.
Nogle af de ovennævnte sygdomme kræver en relativ lang 15 behandlingsperiode for at undgå eller minimere bivirkninger, og det ville være ønskeligt, at den orale ind-givning kunne erstattes med den topiske indgivning, efterhånden som sygdommen når et helbredelsesstadium.
Endvidere er den topiske indgivning velegnet ved milde 20 tilfælde eller tilfælde, hvor læsionen er lokal.
Opfindelsens formål er at angive en fremgangsmåde til fremstilling af antiinflammatoriske præparater, som er egnet til topisk indgivning. Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i 25 krav l's kendetegnende del anførte.
DK 159640B
2
Piroxicam er meget aktivt som antiinflammatorisk middel, men er tungt opløseligt i vand og er ikke opløseligt i lipider. Når piroxicam simpelthen sammensættes i suspension med konventionelle baser til salve eller 5 creme, absorberes det dårligt igennem huden og giver ikke de forventede terapeutiske virkninger. Desuden er således fremstillede sammensætninger meget klæbrige og ubehagelige at påføre et stort område af huden. De aktive ingredienser i sammensætningen kan også let gå 10 tabt, når de er i kontakt med klæderne. I denne forbindelse synes det muligt at påføre piroxicam i form af en tinetur efter opløsning i et alkoholisk opløsningsmiddel, såsom et ethanol. Imidlertid vil piroxicam udfældes på huden på grund af afdampningen af opløsningsmid-15 let og vil ikke absorberes igennem huden.
En gel-salve fremstilles ved at sætte en polymer til et lavere-alkanol/vand-system. Det er almindeligvis en foretrukken form for topisk indgivning, fordi den er forfriskende og ikke klistrende. Uheldigvis kan gel-20 salven ikke sammensættes med piroxicam ifølge standard-teknikken, da piroxicam er tungt opløseligt i vand eller ethvert andet opløsningsmiddel. Piroxicam bliver i nærvær af fugtighed til et hydrat deraf, som er mindre opløseligt end piroxicam selv, og dette hydrat udkry-25 stalliserer gradvis. Dette reducerer ikke blot piroxicams absorberbarhed igennem huden, men skader også gel-salvens overtrækning og stabilitet.
Et yderligere problem opstår, når gel-salven påføres huden, ved at hudsalt frembringer krystallisation af 30 piroxicam. Dette hydrat danner en gul aflejring på huden. Hydratet vil også gnides af, når det kommer i kontakt med klæder eller andet materiale.
DK 159640 B
3
Et lignende problem opstår, når gel-salven påføres direkte på svedende hud, nemlig at et polymert geldannende middel i salven udsaltes, og at salven som resultat deraf agglomererer på huden i stedet for 5 at danne et filmlag. Dette giver ubehag for brugeren, og den aktive ingrediens er tabt, hvorved der opnås ringe terapeutiske virkninger.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnås et hidtil ukendt antiinflammatorisk præparat 10 til udvendig brug, som har udmærket hudgennemtrænge-lighed og ingen af de ovenfor beskrevne mangler. Det har således overraskende vist sig, at man ved kombinering og blanding af en effektiv antiinflammatorisk mængde piroxicam med vandopløselige baser, opløsnings-15 midler, geldannende midler og, om nødvendigt, en passende mængde filmdannende midler, kan opnå et antiinflammatorisk præparat til udvendig brug, som har en uventet høj grad af terapeutisk effektivitet og god stabilitet. Det er desuden behageligt at bruge.
20 Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede antiinflammatoriske præparat til udvendig brug omfatter piroxicam, en lavere alkanol med 1-4 carbonatomer, vand, en geldannende mængde carboxyvinylpolymer, en eller flere polyvalente alkoholer udvalgt blandt lavere 25 alkylenglycoler med 2-6 carbonatomer, glycerol og poly-ethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på 200-2000, og en piroxicam-solubiliserende mængde af en eller flere alkanolaminer udvalgt blandt monoalkanolaminer med 1-4 carbonatomer, dialkanolaminer med 2-8 carbonatomer og trialkanolaminer med 3-12 carbonatomer, og præparatet 30 har et pH-område fra omkring 6,5 til omkring 9,0.
Præparatet kan foruden de ovennævnte ingredienser også indeholde en effektiv mængde af et filmdannende middel 4
DK 159640 B
udvalgt blandt carboxymethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose og polyvinylpyrrolidon, idet præparatet stadig har et pH-område på fra omkring 6,5 til omkring 9,0.
5 En effektiv antiinflammatorisk mængde piroxicanr i præparatet er fortrinsvis fra omkring 0,3 til omkring 2,0 % beregnet på den samlede vægt. Anvendelse af et lavere piroxicamniveau giver utilfredsstillende anti-inflammatoriske virkninger, men på den anden side fo-10 retrækkes anvendelse af højere niveauer ikke af økonomiske grunde.
De lavere alkanoler, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er f.eks. methanol, ethanol, iso-propylalkohol og butanol. En foretrukken mængde af den 15 lavere alkanol er fra omkring 10 til omkring 50 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
En foretrukken mængde vand er fra omkring 30 til omkring 60 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
Den lavere alkylenglycol med 2-6 carbonatomer, som kan 20 anvendes, inkluderer ethylenglycol, propylenglycol og b.utylenglycol. Glycerol eller polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på 200-2000 kan også anvendes i stedet for glycol. Det er muligt at anvende en slags polyvalent alkohol, men mere end en slags kan også an-25 vendes. En foretrukken mængde af den polyvalente alkohol er fra omkring 5 til omkring 40 vægtpct. beregnet på den samlede vægt. Anvendelse af niveauer af den polyvalente alkohol på over 40 vægtpct. foretrækkes ikke, da sammensætningen giver ubehagelige fornemmelser, såsom 30 klæbrighed efter anvendelsen. Selv om disse polyvalente alkoholer er kendt for at opløse aktive ingredienser i baser, er det et særligt overraskende træk ifølge opfin-
DK 159640 B
5 delsen, at de polyvalente alkoholer i kombination med de ovennævnte alkanolaminer forhindrer omdannelsen af piroxicam til dets hydrat, hvorved de udelukker dannelsen af den førnævnte gule aflejring på huden.
5 Som tabel 1 nedenfor viser, vil det forstås, at når de polyvalente alkoholer ikke er til stede i blandingen, udkrystalliserer piroxicam som en gul aflejring på huden: TABEL 1
Dannelse af gul aflejring (piroxicamhydrat)
Sammensætning AB C D
Polyvalent Polyethy- Polyethy- Polyethy- Ingen alkohol lenglycol lenglycol lenglycol og propylen- glycol
Kone. niveau 20 vægtpet. 30 vægtpet. 25 vægtpet.
Gul aflejring nej nej nej ja
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes et solu-10 biliseringsmiddel til at opløse piroxicam i baser til sammensætning, og det piroxicamsolubiliserende middel er udvalgt blandt alkanolaminer. Det har vist sig, at mono-alkanolamin, dialkanolamin og trialkanolamin er stærkt effektive til forøgelse af piroxicams opløselighed i præ-15 paratet såvel som forøgelse af piroxicams hudgennemtræn-gelighed. Monoalkanolaminerne indeholder 1-4 carbonatomer og inkluderer methanolamin, ethanolamin, propanolamin og butanolamin. Dialkanolaminerne indeholder 2-8 carbonatomer og inkluderer dimethanolamin, diethanolamin, dipropanolamin 20 og dibutanolamin. Trialkanolaminerne indeholder 3-12 carbonatomer og inkluderer trimethanolamin, triethanolamin, tripropanolamin og tributanolamin.
6
DK 159640 B
Den udprægede solubiliserende evne hos disse alkanol-aminer er blevet påvist ved henvisning til prøvningsresultater, hvor disse aminers evne til at opløse piroxicam sammenlignes med evnen hos andre solubi-5 liseringsmidler, som er anført i den. nedenstående tabel 2: TABEL 2
Plroxicam-solubiliserinqsmidler opløsningsmiddel: vand
Solubiliserinqsmidler Tilsat mængde Opløseliqhed af piroxicam (mg/g)
Ethanolamin 10 % 392 diethanolamin " 204 diisopropanolamin " 193 diisopropyladipat " 1,2* diethylsebacat " 2,0* N-ethyl-o-crotonotoluidid " 1,8* isopropylmyristat " 0,4* ammoniak " 60,0
Kontrol (intet) 0 0,01 *solvent: vand/ethanol i volumenforhold 1:1.
Det er muligt kun at anvende en slags alkanolamin, men mere end en slags kan også anvendes. En foretrukken mængde af alkanolaminerne er op til omkring 3 vægtpct.
10 beregnet på den samlede vægt. Denne mængde er tilstrækkelig til at opløse piroxicam i salvebasen, men indholdet af alkanolaminerne er ikke begrænset til dette område.
7
DK 159640 B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes carboxy-vinylpolymere som geldannende midler. Carboxyvinylpolymere er hydrophile polymere og fremstilles ved polymerisation af monomere, der overvejende består af acrylsyre. De er 5 kommercielt tilgængelige fra Goodrich Chemicals, USA, under handelsnavnet "Carbopole 934, 940 eller 941" og også fra Wako Pure Chemicals, Japan under handelsnavnet "HIVISWAKO 103, 104 eller 103".
En vandig opløsning indeholdende carboxyvinylpolymeren 10 er sur, da polymeren har frie carboxylsyrerester. Neutralisering af den vandige opløsning med en passende base giver en viskøs gel med ønsket viskositet. De passende baser, som kan anvendes, er de førnævnte al-kanolaminer, uorganiske baser, såsom natriumhydroxid, 15 kaliumhydroxid og kaliumcarbonat, og organiske baser, såsom alkylamin, dialkylamin og trialkylamin. En fore-trukken mængde af det geldannende middel er fra omkring 0,2 til 2,0 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
En gel-salve-sammensætning indeholdende carboxyvinyl-20 polymer er almindeligvis stabil. Den har en konstant viskositet med meget lidt variation på grund af temperatur eller tid. Imidlertid opstår der, som tidligere beskrevet, flere problemer, når de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparater indeholdende carboxy-25 vinylpolymer påføres huden. Det hænder sommetider, at polymeren udsaltes af det salt, der indeholdes i sved, og danner bløde agglomerater, som let nedbrydes. I et sådant tilfælde kan den aktive ingrediens gå tabt, før den absorberes igennem huden, og sammensætningen giver en ubehage-30 lig fornemmelse ved påføring.
I overensstemmelse hermed må sammensætningen påføres, efter at påføringsområdet er aftørret og renset. Det har vist sig, at hvis der inkorporeres visse hydrophile po-
DK 159640 B
s lymere i sammensætningen, kan salven påføres topisk selv på svedig hud og danne en egnet film uden de ovennævnte problemer.
Det japanske offentliggørelsesskrift nr. 55-40604 beskri-5 ver et lignende fænomen og angiver en metode til at forhindre dette ved anvendelse af hydroxypropylcel-lulose. Hydroxypropylcellulose har imidlertid vist sig at være ineffektivt, når den kombineres med de ifølge opfindelsen fremstillede præparater. Til op-10 findeisens formål er polyvinylpyrrolidon, carboxy- methylcellulose og hydroxyethylcellulose tilfredsstillende. Disse hydrophile polymeres filmdannende evne belyses ved prøvningsresultaterne i tabel 3 nedenfor, hvor anvendelsen af filmdannende polymere i præparater 15 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ses at give meget gunstige virkninger:
Tabel 3
Filmdannende evne af piroxicam-salve^
Filmdannende middel Påført normal hud Påført hud med saltvand
Polyvinylpyrrolidon god film god film (1,0 % tilsat)
Carboxymethylcellulose " " (1,0 % tilsat)
Hydroxyethylcellulose " " (1,0 % tilsat)
Hydroxyethylcellulose " " (0,5 % tilsat)
Kontrol (intet) lille mængde bløde agglomerater / bløde agglome- nedbrydes rater ^Den ovennævnte sammensætning indeholder de følgende ingredienser (tabel 4):
DK 159640 B
9
Tabel 4
Piroxicam-salve (1 %)
Ingrediens Væqtpct.
Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 30,0
Propylenglycol 20,0
Ethylenglycol 10,0
Diethanolamin 1,5
Destilleret vand resten
Det er muligt kun at anvende en slags filmdannende mid del, men mere end en slags kan også anvendes. En fore-trukken mængde af de filmdannende midler er fra omkring 0,2 til omkring 2,0 vægtpct. beregnet på den samlede 5 vægt.
Foruden de ovennævnte filmdannende kan forskellige andre ingredienser inkorporeres i de antiinflammatoriske præparater ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen for at forbedre deres terapeutiske effektivitet og stabilitet.
10 Disse inkluderer antiseptics, såsom benzylalkohol, korn-agtigt-vævsopløsende midler, såsom urinstof, og egnede hudindtrængningsforøgende tilsætningsstoffer, såsom di-ethylsebacat, der er velkendte for fagfolk.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede anti-15 inflammatoriske præparater har et pH-område fra omkring 6,5 til omkring 9,0, og fortrinsvis 6,5-8,0. I almindelighed antages det, at den percutane absorption eller hud-gennemtrængning for et givet middel er afhængig af forholdet mellem lipophiliciteten og vandopløseligheden (for-20 delingskoeffient), og at et højt forhold foretrækkes, men
DK 159640 B
10 et for højt forhold vil på skadelig måde formindske absorptionen og hudgennemtrængningen. Piroxicam har en pK -værdi 3 på 1,5-5,1. Et foretrukket pH-område for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparater er fra 5 omkring 6,5 til omkring 8,0, da det er i dette område, at piroxicam delvis er til stede i dissocieret form, og alkanolaminerne også kan anvendes. Ved højere pH-værdi end 9,0 er piroxicam kemisk ustabilt og kan endog nedbrydes eller ødelægges i kvalitet.
10 I overensstemmelse hermed består en praktisk udførelsesform af fremgangsmåden ifølge opfindelsen i: 1. En carboxyvinylpolymer og, om ønsket, et film-dannende middel dispergeres i destilleret vand, 2. det ovenstående blandes ensartet med lavere alka-15 noler, glycoler, glycerol eller polyethylenglycoler, 3. piroxicam opløses for sig i en vandig opløsning af alkanolaminen, indtil det er fuldstændigt opløst, og, om nødvendigt, tilsættes et neutraliseringsmiddel, og 4. den resulterende blanding fra trin 3 sættes til 20 den i trin 2 opnåede blanding, og de sammenblandes under konstant omrøring til dannelse af en gel-salve.
De således fremstillede præparater er stabile, selv efter opbevaring i et længere tidsrum, og udviser udmærket antiinflammatorisk aktivitet, som det fremgår af de 25 følgende eksempler. Disse eksempler tjener til nærmere belysning af^, fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en Væqtpct.
DK 159640 B
11 pH-værdi på 7,9:
Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0 5 Ethanol 30,0
Propylenglycol 30,0
Diethanolamin 1,5
Hydroxyethylcellulose 0,5
Polyvinylpyrrolidon K-30 0,5 10 Destilleret vand resten EKSEMPEL 2
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,8: 15 Væqtpct♦
Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 30,0
Glycerol 20,0 20 Polyethylenglycol 300 10,0
Diisopropanolamin 1,7
Destilleret vand resten EKSEMPEL 3
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet 25 ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 8,0: Væqtpct.
DK 159640 B
12
Piroxicam 1>0
Carboxyvinylpolymer 940 1?0
Ethanol 30,0 3 Propylenglycol 10,0
Glycerol 10,0
Diisopropanolamin 1»8
Hydroxyethylcellulose 1»0
Destilleret vand resten 10 EKSEMPEL 4
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,3: Væqtpct.
13 Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 30,0
Glycerol 30,0
Diethanolamin 1,3 20 Destilleret vand resten EKSEMPEL 3
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,7: Væqtpct.
DK 159640 B
13
Piroxicam ^>0
Carboxyvinylpolymer 940 1>0
Ethanol 30,0 5 Propylenglycol 10,0
Polyethylenglycol 300 10,0
Diethanolamin
Carboxymethylcellulose 1»0
Destilleret vand resten 10 EKSEMPEL 6
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 8,2: Væqtpct.
13 Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 30,0
Glycerol 20,0
Diethanolamin 1,3 20 Triethylamin q.s.
Hydroxyethylcellulose 0,5
Destilleret vand resten EKSEMPEL 7
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet 25 ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,6: 14 Væqtpct.
DK 159640B
Piroxicam 1,0
Carboxyv/inylpolymer 940 0,7
Ethanol 35,0 5 Propylenglycol 20,0
Polyethylenglycol 300 10,0
Diisopropanolamin 1,5
Destilleret vand resten EKSEMPEL 8 10 De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 6,7: Væqtpct.
Piroxicam 1,0 15 Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 40,0
Polyethylenglycol 300 20,0
Diisopropanolamin 1,0
Triethylamin q.s.
20 Destilleret vand resten EKSEMPEL 9
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,7:
DK 159640 B
15 Vægtpct.
Piroxicam 0,5
Carboxyvinylpolymer 940 0,7
Ethanol 25,0 5 Propylenglycol 20,0
Benzylalkohol 1,0
Hydroxyethylcellulose 0,4
Diisopropanolamin 1,2
Vand 51,2 10 EKSEMPEL 10
De følgende ingredienser blev kombineret og sammenblandet ensartet til dannelse af en salvesammensætning med en pH-værdi på 7,8: Vægtpct.
15 Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 0,9
Ethanol 30,0
Propylenglycol 7,5
Polyethylenglycol 300 7,5 20 Benzylalkohol 1,0
Hydroxyethylcellulose 0,5
Diisopropanolamin 1,7
Vand 49,9
Analgetisk prøvning 25 Piroxicam-salve (1 °å) fremstillet ifølge eksempel 10 blev indgivet topisk til en gruppe på ti mus i et dosisniveau på 100 mg pr. mus i den højre bagpote for at bestemme virkningerne af præparatet på ledsmerter fremkaldt af tilsætningsstof. Smertetærskelværdier blev målt fem
DK 159640B
16 timer senere ved hjælp af et "Analgesy-meter" (UGO BASILE) og de opnåede resultater er anført nedenfor i tabel 5:
Tabel 5
Smertetærskelværdi (g) 5 Niddel Før indqivninq 5 timer efter
Kontrol (intet middel) 46,7 - 3,3 46,7 - 2,0 1 % piroxicam- salve 42,2 - 3,2 103,6 - 17,5
De ovenstående prøvningsresultater viser, at de ifølge opfindelsen fremstillede præparater er aktive analge-10 tica over for ledsmerter fremkaldt af tilsætningsstof.
Antiinflammatorisk aktivitet
Den antiinflammatoriske aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede præparater blev bestemt under anvendelse af standardprøvningen på carrageenin-induceret 15 rottefodsødem [C.A. Winter et al., Proceedings of the
Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. Ill, side 544 (1962)]. Piroxicam-salve (1 SO, fremstillet ifølge eksempel 10, blev indgivet topisk i et dosisniveau på 100 mg pr. rotte. De opnåede resultater er 20 anført i den nedenstående tabel 6 som procent inhibering af ødemdannelse sammenlignet med den uden middel behandlede kontrol og den orale indgivning af piroxicam (1 mg/kg): DK 159640 B~ 17
Tabel 6
Hiddel % Inhiberinq af ødem 1 % piroxicam-salve 41,6 oral indgivning 39,6 5 kontrol
De ovenstående prøvningsresultater viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparater in-hiberer ødemdannelsen væsentligt, og at de. er lige så effektive som den orale indgivningsvej af piroxicam.
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et topisk piro-xicam-præparat i form af en gel-salve, som i et vandigt system indeholder en effektiv antiinflammatorisk mængde piroxicam, fra omkring 10 til omkring 50 5 vægtpct. af en lavere alkanol med 1-4 carbonatomer, en geldannende mængde carboxyvinylpolymer, fra omkring 5 til omkring 40 vægtpct- af mindst én polyvalent alkohol udvalgt blandt lavere alkylenglycoler med 2-6 carbonatomer, glycerol og polyethylenglycol med en gennem-10 snitsmolekylvægt på 200-2000, og en piroxicamsolubi- liserende mængde af mindst én alkanolamin udvalgt blandt monoalkanolaminer med 1-4 carbonatomer, dialkanolamin med 2-8 carbonatomer og trialkanolamin med 3-12 carbonatomer, og eventuelt en filmdannende mængde af mindst 15 ét filmdannende middel udvalgt blandt carboxymethyl- cellulose, hydroxyethylcellulose og polyvinylpyrro-lidon, samt vand op til 100 vægtpct., idet præparatet har et pH-område på fra omkring 6,5 til omkring 9,0, kendetegnet ved, at 20 (a) carboxyvinylpolymeren og, om ønsket, det film dannende middel dispergeres i vand, (b) den resulterende vandige dispersion blandes med den lavere alkanol og den polyvalente alkohol, (c) piroxicamet opløses i en vandig opløsning af alka- 25 nolaminen, og (d) den vandige opløsning opnået i trin (c) og den alkoholiske blanding opnået i trin (b) kombineres, og den resulterende blanding underkastes konstant omrøring til dannelse af en gel-salve. DK 159640 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piroxicam anvendes i en mængde på fra omkring 0,3 til omkring 2,0 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carboxyvinylpolymeren anvendes i en mængde på omkring 0,2 til omkring 2,0 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at alkanolaminen anvendes i en mængde på op til omkring 3,0 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vandet anvendes i en mængde på fra omkring 30 til omkring 60 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det filmdannende middel anvendes i en mængde på fra omkring 0,2 til omkring 2,0 vægtpct. beregnet på den samlede vægt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57121853A JPS5913714A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | 外用消炎鎮痛剤 |
| JP12185382 | 1982-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK320583D0 DK320583D0 (da) | 1983-07-12 |
| DK320583A DK320583A (da) | 1984-01-14 |
| DK159640B true DK159640B (da) | 1990-11-12 |
| DK159640C DK159640C (da) | 1991-04-08 |
Family
ID=14821545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK320583A DK159640C (da) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af et topisk piroxicam-praeparat i form af en gel-salve |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678666A (da) |
| EP (1) | EP0101178B2 (da) |
| JP (1) | JPS5913714A (da) |
| KR (1) | KR860001801B1 (da) |
| AR (1) | AR230375A1 (da) |
| AU (1) | AU543654B2 (da) |
| CA (1) | CA1206418A (da) |
| CS (1) | CS241062B2 (da) |
| DD (1) | DD209972A5 (da) |
| DE (1) | DE3373270D1 (da) |
| DK (1) | DK159640C (da) |
| EG (1) | EG17670A (da) |
| ES (1) | ES524094A0 (da) |
| FI (1) | FI78235C (da) |
| GR (1) | GR78874B (da) |
| HK (1) | HK85289A (da) |
| HU (1) | HU187110B (da) |
| IE (1) | IE54844B1 (da) |
| IL (1) | IL69207A0 (da) |
| IN (1) | IN159679B (da) |
| NO (1) | NO162494C (da) |
| NZ (1) | NZ204870A (da) |
| PH (1) | PH18117A (da) |
| PL (1) | PL147503B1 (da) |
| PT (1) | PT77016B (da) |
| SG (1) | SG30489G (da) |
| ZA (1) | ZA835058B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6168413A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-08 | Lion Corp | 外用ゲル組成物 |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4654169A (en) * | 1985-02-06 | 1987-03-31 | Givaudan Corporation | Phenyl-aliphatic oximes as odorants |
| JPS61212516A (ja) * | 1985-03-18 | 1986-09-20 | Toyobo Co Ltd | ピロキシカム軟膏剤 |
| JPH0794394B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-10-11 | 前田薬品工業株式会社 | 消炎鎮痛外用貼付剤 |
| US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
| US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| US5599768A (en) * | 1989-09-21 | 1997-02-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Stabilization of non-aqueous suspensions |
| US4988500A (en) * | 1989-09-29 | 1991-01-29 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
| ES2059869T3 (es) * | 1990-04-26 | 1994-11-16 | Sagitta Arzneimittel Gmbh | Preparado farmaceutico que contiene piroxicam para uso topico. |
| FR2679135B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1995-05-19 | Europhta Sa Laboratoire | Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation. |
| US5362758A (en) * | 1992-09-18 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Ophthalmic piroxicam solution |
| HU209518B (en) * | 1992-12-23 | 1994-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam |
| US5436241A (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
| ES2074030B1 (es) * | 1994-01-31 | 1996-02-01 | S A L V A T Lab Sa | Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica. |
| US5905092A (en) * | 1994-09-27 | 1999-05-18 | Virotex Corporation Reel/Frame | Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| GB2305603A (en) * | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Allied Medical Group | Topical cooling gels for reducing excess body fat |
| WO1999039713A1 (en) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Piroxicam-containing hydroalcoholic gel composition |
| KR100342945B1 (ko) * | 1999-03-09 | 2002-07-02 | 민경윤 | 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법 |
| IL142037A0 (en) * | 2001-03-15 | 2002-03-10 | Agis Ind 1983 Ltd | Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| KR100406576B1 (ko) * | 2001-06-23 | 2003-11-20 | 최후균 | 경피투여용 패취제 |
| US20060067958A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Pharmaceutical topical gel compositions |
| JP2006188500A (ja) * | 2004-12-08 | 2006-07-20 | Toyama Chem Co Ltd | ピロキシカムを含有する外用液剤 |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| US10912743B2 (en) | 2016-03-02 | 2021-02-09 | Novan, Inc. | Compositions for treating inflammation and methods of treating the same |
| KR20210133821A (ko) | 2020-04-29 | 2021-11-08 | 신신제약 주식회사 | 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제 |
| US20240207283A1 (en) * | 2021-05-28 | 2024-06-27 | Veterinary Pharmacy Corporation | Water soluble complex compositions and methods thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3541584A (en) | 1968-08-14 | 1970-11-17 | Bendix Corp | Control for fog simulator effects |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| JPS52156913A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | Production of injectionable medicine |
| JPS5381616A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-19 | Kowa Co | Production of antiinflammatory and anodyne ointment |
| JPS5540604A (en) | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Improved local topicum |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP57121853A patent/JPS5913714A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-15 IN IN404/DEL/83A patent/IN159679B/en unknown
- 1983-07-07 DE DE8383303962T patent/DE3373270D1/de not_active Expired
- 1983-07-07 EP EP83303962A patent/EP0101178B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-09 EG EG421/83A patent/EG17670A/xx active
- 1983-07-11 PH PH29203A patent/PH18117A/en unknown
- 1983-07-11 IE IE1611/83A patent/IE54844B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 AR AR293574A patent/AR230375A1/es active
- 1983-07-11 GR GR71896A patent/GR78874B/el unknown
- 1983-07-12 NO NO832529A patent/NO162494C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 IL IL69207A patent/IL69207A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 FI FI832536A patent/FI78235C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 DK DK320583A patent/DK159640C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 PT PT77016A patent/PT77016B/pt unknown
- 1983-07-12 ZA ZA835058A patent/ZA835058B/xx unknown
- 1983-07-12 AU AU16767/83A patent/AU543654B2/en not_active Expired
- 1983-07-12 PL PL1983242971A patent/PL147503B1/pl unknown
- 1983-07-12 KR KR1019830003173A patent/KR860001801B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CS CS835282A patent/CS241062B2/cs unknown
- 1983-07-12 CA CA000432288A patent/CA1206418A/en not_active Expired
- 1983-07-12 HU HU832484A patent/HU187110B/hu unknown
- 1983-07-12 NZ NZ204870A patent/NZ204870A/en unknown
- 1983-07-12 DD DD83252997A patent/DD209972A5/de unknown
- 1983-07-13 ES ES524094A patent/ES524094A0/es active Granted
-
1986
- 1986-08-14 US US06/896,370 patent/US4678666A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 SG SG304/89A patent/SG30489G/en unknown
- 1989-10-26 HK HK852/89A patent/HK85289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159640B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et topisk piroxicam-praeparat i form af en gel-salve | |
| AU701872B2 (en) | Gel for treatment of skin diseases and for disinfection of the skin | |
| US4316887A (en) | Composition for topical application and method for preparing the same | |
| JPH0325406B2 (da) | ||
| JPH03193728A (ja) | 消炎鎮痛貼付剤 | |
| JPS6112621A (ja) | パツプ剤 | |
| CN114206387A (zh) | 以抗真菌药作为有效成分的药物组合物 | |
| RU2233151C2 (ru) | Применение тозилхлорамидов для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки | |
| JP5319950B2 (ja) | 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤 | |
| WO2001043736A1 (fr) | Medicaments permettant de soulager l'hemicranie | |
| JP2004512355A (ja) | 新規な分散性および可溶性パラセタモールガレヌス製剤、その製法およびその用途 | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| JP2007291073A (ja) | 痔疾用噴霧製剤 | |
| JPS5883622A (ja) | 消炎鎮痛ゲル状クリーム剤 | |
| WO2007099559A2 (en) | Method of preparation for novel composition of 2-{(2,6 dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester or 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid and method of its use | |
| JPH0696527B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| JPS59196825A (ja) | 粘膜保護剤 | |
| JP2006117539A (ja) | 油性軟膏剤 | |
| JP2003171205A (ja) | ゲル状昆虫忌避製剤 | |
| WO2024118019A1 (en) | Dermal thermosensitive gel formulations for the treatment of inflammation-related edema and various pains | |
| JPS61165325A (ja) | 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 | |
| GB2392384A (en) | Compositions for topical application | |
| JPH03109321A (ja) | 外用薬剤組成物 | |
| JPS5951212A (ja) | 外用ゲル製剤およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |