JPS61165325A - 消炎鎮痛ゲル軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な消炎鎮痛ゾール軟膏剤に関し、さらに詳
しくは、フェニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤を生薬とする
、該主薬の皮膚浸透性に優れた消炎鎮痛ゲル軟膏剤に関
する。

非ステロイド系消炎鎮痛剤としては、インドメタシンを
はじめ、４−ビフェニリル酢酸、イブプロフェン、イブ
７工ナツク等多数のものが知られているが、これらの薬
剤はいずれも消化器に対する副作用を有しでおり、消化
性潰瘍患者には経口投与できないという欠、αがある。

そのため、非ステロイド系消炎鎮痛剤として代表的なイ
ンドメタシンについては、かかる副作用の心配のない投
与形態としてゲル軟膏剤が開発され（特公昭５６−１０
８８６号公報）、実用化もされている。

ゲル軟膏は透明でゼリー状の外観を有し、主薬が軟膏基
剤中に実質的に完全に溶解した形態の外用塗布剤であり
、従来の軟膏やクリームに比べて、一般に生薬の皮膚浸
透性が大きく、しかも塗布面のべとつきが少ない等の利
点があるため、近年盛んに研究が行なわれている。

そこで、本発明者らは、４−ビフェニリル酢酸、イブプ
ロフェン、イブ７エナフク等のフェニル酢酸誘導体型消
炎鎮痛剤、殊に４−ビフェニリル酢酸についてもゲル軟
膏剤に製剤化することを目的に鋭意研究を行なった。し
かしながら、４−ビフェニリル酢酸、イブプロフェン等
は、水、アルコール、プロピレングリコール、イソプロ
ピルミリステート等の製薬学的に許容しうる各種溶媒に
不溶乃至難溶であるため、これ迄皮膚浸透性の良好な満
足できるゲル軟膏製剤はつくるに至らなかった。

ところが、今回、ゲル化剤としてのカルボキシビニルポ
リマー及び溶媒としての低級アルコールと水の混合物か
ら成るゲル軟膏基剤成分に対し、カルボキシビニルポリ
マーを中和するよりはるかに多量の水溶性有機アミンを
配合すると、上記フェニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤（以
下「主薬」という）が軟膏基剤中に容易に溶解してゲル
軟膏剤が生成し、しかもその軟膏剤は生薬の皮膚浸透性
が極めて良好であり実用的に完全に使用可能であること
が見い出され、本発明が完成されるに至った。

しかして、本発明によれば、フェニル酢酸誘導体型消炎
鎮痛剤（主薬）、カルボキシビニルポリマー、水溶性有
機アミン、低級アルコール及ゾ水から成り且つｐＨが７
．０〜９．０の範囲内にあることを特徴とする消炎鎮痛
ゲル軟膏剤が提供される。

本発明において主薬として使用される「７工二ル酢酸誘
導体型消炎鎮痛剤」とは、分子中に下記式／ で示される構造部分を含む消炎鎮痛作用をもつ化合物を
意味し、具体的には下記式で示される化合物が包含され
る。

これらの主薬のうち、４−ビフェニリル酢酸が特に好適
である。

本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
化合物又は基の炭素原子数が５個以下、好ましくは３個
以下であることを意味する。

本発明の軟膏剤においてゲル化剤として使用されるカル
ボキシビニルポリマーは、分子内にカルボキシル基を有
する分子量が約１．０００．０００〜約３，０００，０
００の範囲内の水溶性のビニルポリマーであり〔その特
性その他の詳細については、厚生省中央薬事審議会化粧
品原料基準調査会部「化粧品原料基準、第−版」追補注
解、５８〜６６頁、昭和４６年１月２０日薬事日報社発
行を参照のこと〕、例えば、和光純薬工業株式会社より
ハイビスワコ−１０３，１０４及ｆ／１０５の商品名で
、また、Ｂ、　Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｅｈ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ。

（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、　　０ｈｉｏＳＵ、　　Ｓ、　
　Ａ）よりＣａｒｂｏｐｏ１９３４．９４０及び９４１
の商品名で市販されているものを使用することができる
。

これらのカルボキシビニルポリマーは、必要に応じで、
塩基性物質で中和することによりゲルの性能を調節する
ことができる。

上記カルボキシビニルポリマーの軟膏剤中の配合量は、
厳密なものではなく他の配合成分の配合量等に応じて広
範に変えることができるが、一般には、軟膏剤の重量を
基準にして０．５〜５重量％、好ましくは０．５〜３重
量％、さらに好虫しくは０．５〜２重量％とすることが
有利である。

また、水溶性有機アミンとしては、例えば、モノメタノ
ールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパツール
アミン、モノイソプロパツールアミンなどのモノ（低級
アルカノール）アミン；ジメタツールアミン、ジメタツ
ールアミン、ノブロバノールアミン、シイソプロノ４ノ
ールアミン、ジブタ／−ルアミン、ノブロバノールアミ
ン、シー５ｅｅ−ブタ／−ルアミン等のノ（低級アルカ
ノール）７ミン；トリメタ／−ルアミン、トリエタ／−
ル７ミン、トリプロパツールアミン、トリイソプロパツ
ールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノー
ルアミン、トリー５ｅｅ−ブタノールアミ”ン等のトリ
（低級アルカ／−ル）アミン；メチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン等のモノ（
低級アルキル）アミン；ツメチル７ミン、ジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ノイソプロピルアミン等のノ（
低級フルキル）アミン；トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン
等のトリ（低級アルキル）アミン等が挙げられるが、中
でもモノ−、シーもしくはトリー（低級アルカノール）
アミンが好適であり、就中、ノイソプロパノールアミン
が最適である。これらアミンはそれぞれ単独で使用する
ことができ、或いは２種もしくはそれ以上併用してもよ
い。

上記水溶性有機アミンは、本発明においては、前記カル
ボキシビニルポリマーの中和に必要な量よりはるかに多
量に使用する点に特徴があり、具体的には、最終製品と
してのゲル軟膏剤のｐＨが７．０〜９゜０、好ましくは
７．０〜８．０、さらに好ましくは７．３〜７６８の範
囲内に入るような量で使用される。しかして、一般には
、アミンの種類、主薬及びカルボキシビニルポリマーの
量等にもよるが、軟膏剤の重量を基準にして０．５〜１
５．０重量％、好ましくは０．５〜ｉ　ｏ、ｏ％、さら
に好ましくは１．０〜７．０重量％の割合で配合するの
が好都合である。

さらに、本発明の軟膏剤において使用される低級アルコ
ールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パツール、インプロパツール、ブタノール、ｔｅｒｔ−
ブタノール、アミルアルコール等が挙げられ、中でも、
メタノール、エタノール、プａパ／−ル及びイソプロパ
ツール、就中エタノールが好適である。

これらの低級アルコールは軟膏剤の重量を基準にして一
般に５．０〜５０．０−重量％、好ましくは１０．０〜
４０．０′ＶＩＬｉ１％、さらに好ましくは２０゜０〜
４０．０重量％の割合で使用することができる。

また、かかる低級アルコールは水と混合して使用される
。その際の低級アルコールと水との比率は厳密なもので
はな（主薬の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には低級アルコール／水の重量比で１／１７〜
５／３、好ましくは１／８〜１／１、さらに好ましくは
２／７−１／１とすることができる。

しかして、本発明のゲル軟膏剤の代表的な組成割合を示
せば下記の第１表に示すとおりである。

以上に述べた各成分からの本発明のゲル軟膏基剤の調製
はそれ自体公知の方法に従い、上記各成分を相互に混合
し均一になるまで攪拌することにより行なうことができ
る。かくの如くして調ｇｉされる本発明の軟膏剤は、前
記の水溶性有機アミンの量を適当に調節することにより
、ｐＨを７．０〜９．０１好ましくは７．０〜８．０１
さらに好ましくは７．３〜７．８の範囲内に保持すべき
であり、また、一般に２０００−２００．０００ｃｐｓ
、好ましくは１０，０００−１００，０００ｃｐｓの範
囲内の粘度をもつようにすることが望ましい。

本発明により提供されるゲル軟膏剤は、主薬の皮膚浸透
性が極めて優れており且つ生薬の薬理効果の発現が大き
く、しかも保存安定性にも優れており、実用上極めて有
用である０本発明の軟膏剤のかかる効果について、４−
ビフェニリル酢酸を主薬として用いた場合の試験結果を
示せば次のとおりである。

（Ａ）　　経皮吸収試験 雄性ラットの背部皮膚の毛を刈り、１日後に３Ｘ　４０
ｍ２の面積に後記実施例２に記載の軟膏、または比較例
として主薬が懸濁された軟膏をＩｇ／ｋｇ塗布し、４時
間Ｖ！ｊｉｔ塗布後の血中濃度を測定（ＧＣ−ＭＳ；検
出感度２０　ｎｇ／ｓｊ！　）Ｌ、た、その結果を第２
表に示す、主薬が溶解されている実施例２の軟膏剤は懸
濁製剤により約４〜５倍高い血中濃度が得られた。なお
、比較例として用いた懸濁製剤は１００ｇ中に４−ビフ
ェニリル酢酸２ｇ、白色ワセリン９８ｇを含有するもの
で、白色ワセリンを水浴上で加温溶融したのち、４−ビ
フェニリル酢酸を均一に分散し、固まるま゛で混合し製
造したものである。

第２表：経皮吸収試験 ＣＢ）　　薬理試験 Ｂ−１カラデニン足蹟浮腫抑制作用 （ａ）　　実験動物：ＣＲＪ−ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラッ
ト（６〜７週令）を１群１０匹ずつ使用。

（ｂ）　　被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重量％含有するゲル軟膏剤。

（Ｃ）＊験方法：各ラットの左後抜足容積を測定後、起
炎剤として１％カラデニン溶液を１匹当り０．１鵬！ず
つ同ラット足蹟皮下に注射した。各被験薬剤は起炎剤注
射３時間前から注射施行までの間に、合計３回にわたり
１回１００ｍｇ宛合計３００ｍｇを左後抜足全体に塗布
した。起炎剤注射後１時間毎に５時間目まで経時的に足
容積を測定した。

浮腫率及び浮腫抑制率は次の計算式より求めた。

ｖｏ：起炎剤投与前の足容積 ■ｌ：起炎剤投与後各時間における足容積Ｅｃ：無処置
対照群の各時間における浮腫率（平均値） Ｅし：各被験薬剤塗布群の各時間における浮腫率（平均
値〉 （ｄ）　　実験結果 結果を下記の第３表に示す。各濃度の４−ビフェニリル
酢酸を含有するゲル軟膏剤の塗布により起炎剤注射１時
間目から浮腫抑制効果が認められた。その結果は用量依
存性を示し、３％４−ビフェニリル酢酸含有ゲル軟膏剤
の場合は、起炎剤注射後５時間目まで、有意な浮腫抑制
効果が、持続することが認められた。

Ｂ−２７ノユバント関節炎抑制作用 （ａ）　　実験動物：ＣＲＪ−ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラッ
ト（６〜７週令）を１群１５匹使用。

（ｂ）　　被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸をそれぞれ
１重量％、２重量％及び３重１％含有するゲル軟膏剤。

（ｅ）　　実験方法：各ラットの左後足蹟皮内に、アジ
ュバントとして、流動パラフィンに懸濁したーｙｃｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの加熱死菌０　
、６　ｍｇを注射した。各被験薬剤は、アジュバント注
射日から、注射後１４日目上で毎日２同一、３時間おき
に１００ｍｇ宛合計６時間で２００ｓ＋ｇを左後抜足全
体に塗布した。６時間後、左後抜足に残存する各被験薬
剤をふきとった。関節炎症状の評価は、アジュバント注
射後第２１日日まで経日的に両側後肢定容積を測定し、
次式より浮腫率を求めて行った。

■。＝７ジユパント注射前の定容積 ■ｆ：アジ１バント注射後の各日における足容積（カ　
実験結果 結果を下記の第４表及び第５表に示す。アソユパント注
射左後肢足の浮腫は、各一度の４−ビフェニリル酢酸を
含有するグル軟膏剤の塗布により、初期から顕著に抑制
されておシ、この抑制作用は用量依存性を示した。また
、薬剤塗布終了後の１週間目に和尚するアジュバント注
射後の第２１白目までも有意な浮腫抑制作用の持続が認
められた。

アジュバントを注射していない右後肢足においては、第
１１日月から浮腫が認められたが、第１６日月からは抑
制作用が発現し、その効果は、第２１白目までも持続的
に認められた。

Ｂ−５肉芽腫形成抑制作用（綿球法） （α）実験動物：ＣＲＪ−ＣＤ（ＳＤ）雄性ラット（６
〜７週令）を１群１０匹使用。

（ｂ）　　被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸を６％含有
するグル軟膏剤。

（Ｃ）実験方法：麻酔下で各ラットの背部正中線に沿っ
て、皮膚を切開し、正中線の両側皮下に５０１１ｖの滅
菌綿球を植え込んだ。被験薬剤は、手術日を含め１日２
回各１Ｏ０９宛７日間綿球植え込み部の皮膚（約１２ｄ
）に塗布した。８８目に綿球を塩９出し、綿球をとシま
いて発育した肉芽腫の乾燥重量を測定し九。

（ψ　実験結果： 結果を下記の第６表に示す。３％４−ビフェニリル酢酸
グル軟膏の塗布により肉芽腫の生成は有意に抑制され、
この抑制率は１ａ９％であった。

第　　６　　表 本＊　　　Ｐ＜０．０１ Ｂ−４クロトン抽斗浮腫抑制作用 （α）　実験動物：ＣＲＪ−ＣＩ）（ＳＤ）系雌性ラッ
ト（３〜４週令）を１群１４匹使用。

（ｂ）　　被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸を３％含有
するグル軟膏剤。

（Ｃ）　　実験方法：各ラットの右耳に１％クロトン油
を塗布し、５分後および５時間後に被験薬剤缶１００１
１１９を開耳に塗布した。被験薬剤塗布６時間後、軽麻
酔下で両耳を切断し、重量を測定し、次式より浮腫率を
求めた。

Ｍ２Ｏ：起炎剤を塗布していない左耳の重量Ｗｔ：起炎
起炎塗布した右耳の重量 （ｄ）　　実験結果： 結果を下記の第７表に示す。３％４−ビ７工二すル酢ｅ
Ｒｒル軟膏剤塗布によシ、クロトン油による耳浮腫は顕
著に抑制され、その抑制率は７２．７％であった。

第７表 重水　Ｐ＜Ｑ、０１ ＣＣＥ　　グル軟膏剤の安定性試験 後記実施例１〜５で調製したグル軟膏剤について、４力
月間の安定性試験を行ない、その結果を下記第８表に示
す。４０℃、４力月の安定性試験で外戚変化はなく、ま
た、力価の低下、あるいはｐＨ及び粘度の変動も認めら
れなかった。

［Ｄ〕　ｃル軟膏剤のｐＨ試験 後記実施例３に記載したと同様の方法で下記の第９安に
示す処方のグル軟膏剤を調製し、偏光顕微鏡によシ４−
ビフェニリル酢酸の軟膏剤中への溶解状態を観察した。

その結果を下記の第９表に示す。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

なお、実施例における粘度は東京計器株式会社製Ｅ型粘
度計を使用し、２０℃における測定値である。

実施例１ ハイビスワコ−１０４１゜Ｏｇ （和光純薬株式会社製） ４−とフェニリル酢酸　　　　　　１．０ツインプロパ
ツール７ミン　　　　２゜Ｏエタノール　　　　　　　
　　　３５．０精製水２０ｇおよびエタノールを取り、
これにハイビスワコ−１０４を膨潤させる。また、別に
精製水１０ｇを取り、これにジイソプロパアールアミン
、４−ビフェニリル酢酸を溶解させる。この２種の溶液
を混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一になるま
で攪拌する（ｐＨ７，４、粘度５６０００ｃｐｓ）。

実施例２ ４−ビフェニリル酢酸　　　　　　２．０ジイソプロパ
／−ルアミン　　　　２．７エタ／−ル　　　　　　　
　　　３５．０精製水　　　　　　　　　　合計１００
ｇとするに十分な量 精製水２０ｇおよびエタノールを取り、これにハイビス
ワコ−１０４を１ｉｌ潤させる。また、別に精製水１０
ｇを取り、これにジイソプロパアールアミン、４−ビフ
ェニリル酢酸を溶解させる。この２種の溶液を混合し、
精製水の残量を添加し、全体が均一になるまで攪拌する
（ｐＨ７，５、粘度３５０００ｃｐｓ）。

実施例３ ４−ビフェニリル酢酸　　　　　　３．０ジイソプロパ
ツールアミン　　　　３．５エタノール　　　　　　　
　　　３５．０精製水　　　　　　　　　　　合計１０
０ｇとするに十分な量 精製水２０．およびエタノールを取り、これにハイビス
ワコ−１０４を膨潤させる。また、別に精製水１０ｇを
取り、これにジインプロパ／−ルアミン、４−とフェニ
リル酢酸を溶解させる。この２種の溶液を混合し、精製
水の残量を添加し、全体が均一になるまで攪拌する（ｐ
Ｈ７，６、粘度２８０００　ｃｐｓ）。

実施例４ ハイビスワコ−１０４１，０ｇ （和光純薬株式会社製） イブプロフェン　　　　　　　　　３．０トリエタノー
ルアミン　　　　　　３．５インプロパツール　　　　
　　　２５．０精製水２０ｇおよびインプロパ／−ルを
取り、これにハイビスワニー１０４を膨潤させる。また
、別に精製水１０ｇを取り、これにトリエタ／−ル７ミ
ン、イブプロフェンを溶解させる。この２種の溶液を混
合し、精製水の残量を添加し、全体が均一になるまで攪
拌する（ｐＨ７，４、粘度２５０００ｃｐｓ）。

実施例５ ハイビスワフ−１０４２，０ｇ （和光純薬株式会社製） ４−ビフェニリル酢＠　　　　　　　４．θトリイソプ
ロパツールアミン　　　６゜２インプロパ／−ル　　　
　　　３０．０精製水　　　　　　　　　　合計１００
ｇとするに十分な量 精製水２０ｇおよびイソプロパノールを取り、これにハ
イビスワコ−１０４を膨潤させる。また、別に精製水１
０ｇを取り、これにトリイソプロパ／−ルアミン、４−
ビフェニリル酢酸を溶解させる。この２種の溶液を混合
し、精製水の残量を添加し、全体が均一になるまで攪拌
する（ｐＨ７，４、粘度７２０００　ｃｐｓ）。

実施例６ イブ７エナツク　　　　　　　　　４．０トリイソプロ
パツールアミン　　　６．８エタノール　　　　　　　
　　　２５．０精製水２０ｇおよびエタノールを取り、
これにハイビスワコ−１０４を膨潤させる。また、別に
精製水１０．を取り、これにトリイソプロパツールアミ
ン、イブ７エナツクを溶解させる。この２種のＷＩ液を
混合し、精製水の残量を添加し、全体が均一になるまで
攪拌する（ｐＨ７，８、粘度７７０００　ｃｐｓ）。

実施例７ ケトプロ７エン　　　　　　　　　２．０ジイソプロパ
／−ルアミン　　　　２．６エタノール　　　　　　　
　　　３５．０精製水　　　　　　　　　　　合計１０
０ｇとするに十分な量 精製水２０ｇおよびエタノールを取り、これにハイビス
ワコ−１０４をＩＩ潤させる。！した、別に精製水１０
ｇを取り、これにジイソプロパツールアミン、ケトプロ
７エンを溶解させる。この２種の溶液を混合し、精製水
の残量を添加し、全体が均一になるまで攪拌する（ＰＨ
７，６、粘度３６０００　ｃｐｓ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. フェニル酢酸誘導体型消炎鎮痛剤（ただし４−ビフェニ
   リル酢酸を除く）、カルボキシビニルポリマー、水溶性
   有機アミン、低級アルコール及び水から成り且つｐＨが
   ７．０〜９．０の範囲内にあることを特徴とする消炎鎮
   痛剤ゲル軟膏剤。