JPH0249722A

JPH0249722A - 外用薬剤組成物

Info

Publication number: JPH0249722A
Application number: JP20036988A
Authority: JP
Inventors: Kazuto Irimoto; 入本　和人; Yasuhisa Okuyama; 泰久奥山; Tetsuo Kaneko; 哲男金子; Shuichi Kasai; 笠井　収一; Akira Iwasa; 岩佐　曜; Yoichi Sawayanagi; 沢柳　洋市
Original assignee: DOUJIN IYAKU KAKO KK; SSP Co Ltd
Current assignee: DOUJIN IYAKU KAKO KK; SSP Co Ltd
Priority date: 1988-08-11
Filing date: 1988-08-11
Publication date: 1990-02-20
Anticipated expiration: 2010-11-15
Also published as: JPH07106982B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、経皮吸収性の良好なゾクロフエナクまたはそ
の塩を含有する外用薬剤組成物に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

ジクロフエナク及びその塩は、非ステロイド系の優れた
消炎・鎮痛剤であり、現在、経口剤あるいは坐剤として
市場に供されている。

しかし、経口あるいは直腸に投与した場合、副作用とし
て胃腸、腎臓、肝臓障害が知られており、特に胃腸に関
してはしばしば重篤な副作用を呈することから、胃腸管
を通らずに局所または全身に作用せしめることを目的と
し、ジクロフエナクまたはその塩を活性成分とした種々
の外用薬剤組成物が考案されている。しかし、それらは
いずれも経皮的に吸収され難いため、いまだ市場に供さ
れておらず、経皮吸収性の良好なシクロ７エナクまたは
その塩を含有する外用剤、特に使用感の良好なグル剤が
望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実情において、本発明者らはゾクロフエナクまた
はその塩を含有するグル外用剤の経皮吸収促進に関し鋭
意研究をおこなつ九結果、グル化に用いる中和剤を選択
することによってジクロフエナクの経皮吸収が向上する
ことを見出した。また、これに更にメントールを加えれ
ばジクロフエナクの経皮吸収はよル向上することを見出
した。

従って、本発明の目的は、シクロ７エナクまたはその塩
とゲル化剤をアンモニア及びアルキルアミンから選ばれ
る中和剤で中和して得られるグル基剤とを含有する外用
薬剤組成物を提供することである。

ま九、本発明の他の目的は、上記外用薬剤組成物に更に
メントールを配合した外用薬剤組成物を提供することで
ある。

本発明において用いるジクロフエナクの塩としては、種
々の薬学的に許容し得る無機及び有機塩が挙げられ、例
えばす）　ＩＪウム、カリウム、カルシウム、アンモニ
ウム、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジェ
タノールアミン、ゾイソデロノ９ノールアミン、トリエ
タノールアミン、トリイノグロノ９ノールアミン等のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、第１級、
第２級若しくは第３級のアルキルアミンまたは第１級、
第２級若しくは第３級のアルカノールアミンとの塩が好
適に使用される。

このうち、特に好ましいものとしては、ナトリウム塩、
アンモニウム塩及びジメチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第１〜第３級
のアル中ルアミン塩が挙げられる。

また本発明に用いられるグル基剤は、グル化剤のほか、
一般には水、低級アルコール及び共溶媒によシ構成され
るものであり、このウチ、グル化剤としては、カルボキ
シビニル重合体、？リアクリル酸、？リアクリル酸ナト
リウム、？リピニルアルコール等が挙げられる。これら
グル化剤は単独でま、たけ二種以上組み合わせて用いら
れ、これらの中で特にカルボキシビニル重合体が好適に
用いられる。

市販品例としては、和光紬薬工業■製のハイビスワコ−
１０３、同１０４、同１０５、米国グツドリッチケミカ
ル社製のカーゴボール９３４．９４０．９４１等が挙げ
られる。

また低級アルコールとしては、メタノール、エタノール
、テロ／Ｑノール、イソデロノ９ノール等が挙げられ、
更に共溶媒としては、水及びアルコールと混和するもの
であればいずれであっても良く、グリセリン、グロピレ
ングリコール、？リエチレングリコール、１．３−プチ
レンゾオール等が挙げられる。

本発明の外用薬剤組成物においては、ゲル化剤を中和す
るための中和剤の選択が、経皮吸収を向上させるために
重要である。

本発明の目的を達成することのできる中和剤としては、
アンモニア及び第１級、第２級または第３級のアルキル
アミン類、例えば、アンモニア水、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
が挙げられ、これらは単独でまたは２種以上組み合せて
使用することができる。

この中和剤の使用量については、製剤が中性付近、すな
わち、ｐＨａ　５〜８になるよう調整しつる量であれば
良く、特に限定されないが一般的には製剤中α１〜１５
重量％（以下「％」で示す）の範囲となる量である。

本発明の外用薬剤組成物には、必要に応じてメントール
全経皮吸収促進剤と、して配合することもできる。配合
するメントールとしては２体及び／またはＵ体が使用さ
れる。

次に本発明の外用薬剤組成物の配合例を示す。

以下余白本発明の外用薬剤組成物の製法は、特に限定されるもの
ではないが、ジクロフエナクまたはその塩を溶解した低
級アルコール溶液に、グル化剤の水溶液及び共溶媒を加
え、更に他の成分を添加し良く攪拌した後、中和剤を加
え、製剤のｐＨが！Ｌ５〜８にすることによシ製造され
る。

本発明の外用薬剤組成物には、その他必要に応じて溶解
補助剤、界面活性剤、増粘剤、安定化剤、着香剤、着色
剤等を加えることもできる。

〔作用及び効果〕

かくして得られた本発明の外用薬剤組成物は展着性、展
延性及びベトッキ感等の使用感に優れ、更に、ジクロフ
エナクまたはその塩の良好な皮膚透過性、経皮吸収性を
示すので、外用消炎鎮痛剤として優れたものである。ま
た、メントールを配合した外用薬剤組成物においては、
メントールを含有しない製剤に比べ２〜５０倍のジクロ
フエナク経皮吸収性を示すので、外用消炎鎮痛剤として
極めて優れたものである。

〔実施例〕

以下に実施例を挙げて更に具体的に本発明を説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１下記組成によシ、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なジクロフエナクナトリウムのダル軟膏を得た。

ジクロフエナクナトリウム　　　　　　　ｔ（１プロピ
レングリコール　　　　　　　　　ａｏｒイソプロピル
アルコール　　　　　　　　２α０？アンモニア水（１
０％）　　　　　　　　五ａｔ精製水にて全量　　　　
　　　　　１０ｏｔ実施例２下記組成によシ、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なゾクロフェナクナトリウムのダル軟膏を得た。

ジクロフエナクナトリウム　　　　　　　１．（１ゾロ
ピレングリコール　　　　　　　　　　５．ｏｆイソプ
ロピルアルコール　　　　　　　　２００ｖハイビスワ
コ−１０５２（１（和光紬薬■ｍ＞１．５２ジエチルアミン精製水にて全量　　　　　　１００ｆ実施例３下記組成により、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なジクロフエナクナトリウムのゲル軟膏を得た。

ジクロフエナクナトリウム　　　　　　　１．Ｏｆゾロ
ピレングリコール　　　　　　　　　ａｏｙイノプロピ
ルアルコール　　　　　　　　２０．Ｏｆトリエチルア
ミン２ｆ精製水にて全量００ｖ実施例４下記組成によシ、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なジクロフエナクゾエチルアンモニウムのダル軟
膏を得た。

ジクロフエナクゾエチルアンモニウムゾロビレングリコールイソゾロビルアルコール１、Ｏｆ５．０ｔ２αＯｖジエチルアミン精製水にて全量比較例１下記組成によシ、ジクロフエナクナトゾク口７エナクナトリウムデロビレングリコールイソゾロビルアルコール常法に従ってｐＨが約７のリウムのダル軟膏を得た。

１、Ｏｆ０ｖ２αＱｔ１．５２００ｆモノエタノールアミン精製水にて全量１．８ｆ００ｆ比較例２下記組成により、ジクロフエナクナトジクロフエナクナトリウムゾロピレングリコールインデロビルアルコール常法に従ってｐＨが約７のリウムのグル軟膏を得た。

１、Ｏｆ０ｔ２０、Ｏｆジェタノールアミン　　　　　　　　　　　２．２ｆ精
製水Ｖこて全量　　　　　　　　　　１００ｆ比較例３下記組成により、常法に従ってｐＨが約７のソクロフエ
ナクナトリウムのゲル軟膏を得た。

ジクロフエナクナトリウム　　　　　　　１０１グロビ
レングリコール　　　　　　　　　５．Ｏｆイソプロピ
ルアルコール　　　　　　　　２０．Ｏｆトリエタノー
ルアミン　　　　　　　　　２．８２精製水にて全量　
　　　　　　　　１００９試験例１実施例１〜４及び比較例１〜３の薬物皮膚吸収量をヘア
レスマウス摘出皮膚を用いて以下のように測定した。す
なわち、ＰＨ７，２１Ｊン酸緩衝液を満たしたガラス製
透過セルにヘアレスマウス摘出皮膚を表皮が上になるよ
うに取り付け、表皮面にグル製剤を塗布し、１６時間後
に真皮へ移行した薬物及び緩衝液中に透過した薬物を高
速液体クロマトグラフィーにて定量した。この結果を第
１表に示す。

第１表第２表比較例１　１　　１．７比較例２１７．６以上のように本発明の外用薬剤組成物は良好な皮膚透過
性を示した。

実施例５〜８下記第２表に示す組成により、常法に従ってｐＨが約７
のゾクロフェナクナ）　ＩＪウムグル軟膏を得た。

試験例２実施例５〜８のグル軟膏剤をモルモットの背部に適用し
、メントール添加によるジクロフエナクの経皮吸収性へ
の影響を血漿中ジクロフエナク濃度推移を指標として検
討した。

ハートレー系モルモット（雄性：３ｏｏｔ）の背部を刈
毛し、−晩絶食した後実施例１〜４のグル軟膏剤１ｆを
背部（３０ｃｍ”　）に密封法によシ適用する。適用後
２，４，６．８時間後に頚静脈より採血し血漿中ジクロ
フエナク含量を定量した。その結果を第３表に示す。

血漿中ジクロフエナク濃度は明らかにメントール含量に
依存して増加していることがわかる。

実施例９下記組成によシ、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なゾクロフェナクアンモニウムグル軟膏を得た。

ジクロフエナクアンモニウム　　　　　　　　　　１．
０ｆｔ−メントール　　　　　　　　　　　　　　　　
α５２イソｆロビルアルコール　　　　　　　　　　　
　３αＱｆノロピレングリコール　　　　　　　　　　
　　　　１αＯｆ？リオキシエチレン（１０）オレイル
エーテル　　　α５Ｆアンモニア水（１０％）　　　　
　　　　　　　　　　６．４２精製水にて全量　　　　
　　　　　　　　　１００Ｆ試験例３実施例９のゲル軟膏剤及びメントールと？リオキシエチ
レン（１０）オレイルエーテルヲ含有しない以外は実施
例９のゲル軟膏剤と同一組成のグル軟膏剤（製剤人）′
ｆ、モルモットの背部に適用し、ゾクロフェナクの経皮
吸収性を検討した。ハートレー系モルモット（雄性：３
ｏｏｒ）の背部を刈毛し、−晩絶食し死後、実施例９及
び製剤人のグル軟膏剤１？を背部（３０ｃｄ）に適用す
る。適用後、２．４．６．８時間後に頚静脈よシ採血し
血漿中ジクロフエナク含量を定量する。また、８時間後
に軟膏を除去し、適用部位の皮膚及び適用部位置下の筋
肉を取シ出し皮膚は角質層を剥離する。その後、回収し
た軟膏中、角質層を除いた皮膚中及び筋肉中のゾクロフ
ェナクを定量した。その結果を第４表に示す。この結果
よシ明らかにメントールを含有した実施例９のゲル軟膏
はメントールを含有しない製剤人のグル軟膏剤に比ベゾ
クロ７エナクの経皮吸収性に優れることが示されている
。

第４表実施例１０下記組成によシ、常法に従ってｐＨが約７の経皮吸収性
の良好なゾロラムゲル軟膏を得た。

シクロ７エナクアンモニウムｔ−メントールロフエナクアンモニインゾロビルアルコールグロビレングリコール？リオキシエチレン（９）ラウリルエーテルアンモニア
水（１０％）精製水にて全量実施例１１下記組成により、常法に従つ経皮吸収性の良好なゾクロフエムグル軟膏を得た。

ジクロフエナクナトリウム１、Ｏｆ１．５ｔ３αＯｆ１α０？ α９２６．４ｆ００ｔてｐＨが約７のナタナトリウ０．５２ｔ−メントールインプロピルアルコール１．３−ブチレングリコール？リオキシエチレ：Ａ９）ラウリルエーテルアンモニア
水（１０％）精製水にて全量

Claims

【特許請求の範囲】１、ジクロフエナクまたはその塩と、ゲル化剤をアンモ
ニア及びアルキルアミンから選ばれる中和剤で中和して
得られるゲル基剤とを含有する外用薬剤組成物。２、請求項第１項記載の外用薬剤組成物に更にメントー
ルを配合した外用薬剤組成物。