WO2019167727A1 - 乳化ゲル組成物 - Google Patents

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WO2019167727A1
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mass
oil
polyoxyethylene
ether
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慎也 松村
利博 中西
靖久 古瀬
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久光製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an emulsified gel composition.
  • a patch As a dosage form of a transdermal preparation, a patch, a poultice, a tape, an ointment, a gel, a lotion, a cream, an aerosol and the like are known.
  • a highly fluid composition such as a lotion agent
  • the applied composition may sag.
  • the gel agent contains a gelling agent in the composition, and the viscosity of the composition increases. Therefore, the composition generally does not easily sag even after being applied to the skin.
  • Patent Documents 1 to 5 report gels containing physiologically active substances such as diclofenac or a salt thereof.
  • gel agents containing ionic water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer as gelling agents
  • solids such as ionic water-soluble polymers aggregate due to interaction with ionic components such as physiologically active substances There is.
  • twisting tends to occur when the gel is applied to the skin.
  • “Yole” generally means that, when the composition is applied to the skin, the solid content contained in the composition is dried, for example, and a paste-like lump is formed.
  • the present inventors applied the gel to the skin, and then the film formed by drying the gel (dried gel composition) is fragmented due to the effect of stretching and the like of the skin and peeled off from the skin like a scale. I found a problem that it was easy to do.
  • an object of the present invention is to provide a gel agent that can suppress the occurrence of twisting when it is applied to the skin and hardly causes scale-like peeling even after application.
  • the present inventors have found that the above-described problems can be solved by a gel composition containing a specific compound. That is, the present invention provides the following [1] to [6]. [1] containing a physiologically active substance, water, a gelling agent, an anti-peeling agent, and a surfactant having an HLB value of 18 to 20, and the gelling agent is a nonionic water-soluble polymer, An emulsified gel composition, wherein the anti-peeling agent is one or more compounds selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, polyethylene glycol, glycerin, (meth) acrylic polymer compounds and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the nonionic water-soluble polymer contains one or more compounds selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose and hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose. object.
  • the anti-peeling agent comprises a methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer.
  • the surfactant includes at least one compound selected from the group consisting of polyoxyethylene behenyl ether, polyoxyethylene monostearyl ether, polyoxyethylene cetyl ether and polyoxyethylene oleyl ether.
  • the emulsified gel composition of the present invention can be used as a gel preparation and exhibits its physiological activity when a physiologically active substance is absorbed through the skin. Moreover, according to this invention, generation
  • “application feeling” means sensory evaluation that collectively refers to ease of spreading when the gel composition is applied to the skin, resistance to dripping of the gel composition, and resistance to occurrence of twisting.
  • “Usage feeling” means sensory evaluation that collectively refers to the feeling of application when the gel composition is spread on the skin, the stickiness of the coated surface after spreading on the skin, and the presence or absence of peeling of the dried film.
  • 6 is a graph showing the results of Test 1. 6 is a graph showing the results of Test 2. 10 is a graph showing the results of Test 3.
  • the emulsified gel composition according to an embodiment of the present invention contains a physiologically active substance, water, a gelling agent, an anti-peeling agent, and a surfactant having an HLB value of 18-20.
  • emulsified gel composition means a gel-like composition comprising an aqueous phase (dispersion medium) and an oil phase (dispersoid).
  • the aqueous phase is a continuous phase composed of water-soluble components such as water and a gelling agent, and the oil phase is composed of a hydrophobic component or a lipophilic component and is dispersed in the aqueous phase.
  • the oil phase may be oil droplets or may be dispersed in the form of micelles or vesicles formed by a surfactant or the like.
  • the physiologically active substance is not particularly limited as long as it is a substance known to have physiological activity in the industry.
  • the physiologically active substance include antifungal drugs (for example, butenafine, terbinafine, naphthifine, amorolfine, neticoconazole, luliconazole, ranconazole, oxyconazole, ketoconazole, miconazole, thioconazole, bifonazole, clotrimazole, econazole, fluconazole, fluconazole)
  • Anti-inflammatory analgesics eg, indomethacin, ketoprofen, diclofenac, felbinac, flurbiprofen, loxoprofen, ibuprofen, ibuprofen piconol, guaiazulene, allantoin, piroxicam, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, salicylic acid,
  • the physiologically active substance may be a free form of the corresponding compound or a pharmacologically acceptable salt.
  • a physiologically active substance may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • a preferred physiologically active substance is diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmacologically acceptable salts include metal salts such as sodium, potassium, and calcium, and ammonium salts such as ammonia, triethylamine, diethanolamine, triethanolamine, and hydroxyethylpyrrolidine.
  • the content of the physiologically active substance may be 0.001 to 15% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass, and preferably 0.5 to 7% by mass based on the mass of the whole emulsified gel composition. % Is more preferable.
  • the physiologically active substance may be contained in the water phase or the oil phase in the emulsion gel composition.
  • the water may be non-purified water, but purified water such as ion exchange water, distilled water, and ultrafiltration water is preferable.
  • the water content may be 20 to 60% by mass, preferably 30 to 50% by mass, and more preferably 35 to 45% by mass based on the mass of the entire emulsified gel composition.
  • the emulsified gel composition has an appropriate fluidity, is easily applied to the skin, and is less likely to be sticky on the coated surface after application.
  • coating to skin as content of water is 60 mass% or less becomes more difficult to sag.
  • the gelling agent may be a nonionic water-soluble polymer having a thickening action, and may be a naturally derived polymer, semi-synthetic polymer or synthetic polymer.
  • nonionic water-soluble polymers include gum arabic, guar gum, agar, starch, locust bean gum, mannan, galactomannan, curdlan, dextran, and pullulan.
  • the gelling agent may be a semi-synthetic nonionic water-soluble polymer, for example, semi-synthetic starch such as methyl hydroxypropyl starch and hydroxypropyl starch, hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC). ), Semi-synthetic cellulose such as hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), propylene glycol alginate, and hydrophobized cellulose derivatives.
  • semi-synthetic starch such as methyl hydroxypropyl starch and hydroxypropyl starch, hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC).
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • propylene glycol alginate hydroxypropylmethylcellulose
  • hydrophobized cellulose derivatives hydrophobized cellulose derivatives.
  • the hydrophobized cellulose derivative is a cellulose derivative obtained by introducing a hydrophobic group into the hydroxy group of cellulose or semi-synthetic cellulose.
  • the hydrophobic group may be an alkyl group or alkenyl group having 4 to 30 carbon atoms, an alkyl group having 12 to 24 carbon atoms such as cetyl group, lauryl group, stearyl group, oleyl group, or the like. It may be an alkenyl group. Further, the hydrophobic group may optionally have an ether bond or a hydroxy group.
  • hydrophobized cellulose derivative examples include hydrophobized hydroxypropylmethylcellulose (hydrophobized HPMC), hydrophobized hydroxyethylcellulose (hydrophobized HEC), and the like.
  • hydrophobized HPMC is HPMC into which a small amount of a hydrophobic group has been introduced.
  • Hydrophobized cellulose derivatives are superior to cellulose derivatives such as HEC and HPC in terms of thickening effect, and are also excellent in compatibility with alcohol.
  • the hydrophobized cellulose derivative is easy to form a thixotropic gel, is excellent in shape retention, and can suppress stickiness after coating.
  • the hydrophobized HPMC may contain 0 to 33% by mass of methoxy groups, preferably 10 to 30% by mass of methoxy groups, and preferably 21.5 to 30% by mass of methoxy groups, based on its mass. More preferably, it contains 21.5 to 24% by mass or 27 to 30% by mass of a methoxy group.
  • the hydrophobized HPMC may contain 0 to 20% by mass of hydroxypropyloxy groups, preferably 4 to 15% by mass of hydroxypropyloxy groups, preferably 7 to 11% by mass of hydroxypropyl, based on the mass thereof. More preferably, it contains an oxy group.
  • the hydrophobized HPMC may be HPMC having a stearyloxy group (stearyloxy HPMC).
  • Stearyloxy HPMC may contain 0.3 to 4.5% by mass of stearyloxyhydroxypropyloxy groups, based on the mass thereof, and may contain 0.3 to 2% by mass of stearyloxyhydroxypropyloxy groups. Preferably, it contains 0.3 to 0.6% by mass or 1 to 2% by mass of stearyloxyhydroxypropyloxy group.
  • As the hydrophobized HPMC for example, Sangelose 60L, 60M, 90L, 90M (trade name, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.) may be used.
  • the gelling agent may be a synthesized nonionic water-soluble polymer, and examples thereof include polyvinyl alcohol, polyvinyl methyl ether, polyvinyl pyrrolidone, and polyacrylamide.
  • the gelling agent preferably contains one or more compounds selected from the group consisting of HPMC, HPC and hydrophobized HPMC, and contains one or more compounds selected from the group consisting of HPC and hydrophobized HPMC. Is more preferable.
  • HPC or hydrophobized HPMC the viscosity of the gel composition is easily improved and it is easy to suppress dripping from the skin.
  • coating a gel composition to skin improves more, and can suppress the stickiness of the application surface after coating.
  • the content of the gelling agent may be 0.5 to 5% by mass, preferably 0.8 to 4% by mass, and 1.1 to 3% by mass based on the mass of the whole emulsified gel composition. % Is more preferable.
  • the emulsified gel composition according to this embodiment does not contain an ionic polymer.
  • the emulsified gel composition may contain ionic polymers such as carboxyvinyl polymer, carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid and salts thereof as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the content of the ionic polymer is preferably 1% by mass or less, and 0.5% by mass or less, based on the mass of the entire emulsified gel composition.
  • the emulsified gel composition contains a carboxyvinyl polymer, an interaction with a specific physiologically active substance such as diclofenac sodium is caused, and the ionic polymer is likely to aggregate, and moreover, it is liable to cause a twist when applied to the skin.
  • the lower the content of the ionic polymer the more excellent the effect of the emulsified gel composition.
  • the emulsified gel composition contains HPC or hydrophobized HPMC, aggregation as described above does not occur, the viscosity can be increased moderately, and dripping and twisting of the gel composition when applied to the skin can also be suppressed.
  • the emulsified gel composition containing hydrophobized HPMC is excellent in spreadability at the time of application, and tends to hardly cause stickiness of the coated surface after application.
  • the anti-peeling agent according to the present embodiment is a component that can suppress the formation of scale-like exfoliation found by the present inventors. Maintaining the physiologically active substance in the gel composition on the skin even after the volatile component is lost after the gel composition is applied by the emulsion gel composition containing the anti-peeling agent Becomes easy.
  • the anti-peeling agent is at least one compound selected from the group consisting of sucrose, sorbitol, polyethylene glycol, glycerin, (meth) acrylic polymer compound and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Polyethylene glycol is usually not limited as long as it is polyethylene glycol that is acceptable in the pharmaceutical field.
  • Polyethylene glycol preferably has an average molecular weight of 200 to 600, more preferably an average molecular weight of 300 to 500, and still more preferably an average molecular weight of 380 to 420.
  • the macrogol 400 is mentioned as polyethyleneglycol.
  • the glycerin may be glycerin usually used in the pharmaceutical field.
  • (Meth) acrylic polymer compound is a polymer containing (meth) acrylic acid alkyl ester as a monomer, and has adhesiveness to human skin at room temperature.
  • (meth) acrylic acid means either one or both of acrylic acid and methacrylic acid, and similar terms have the same meaning.
  • the (meth) acrylic polymer compound may be a polymer composed of a single (meth) acrylic acid alkyl ester, or a copolymer composed of a plurality of (meth) acrylic acid alkyl esters. Also good.
  • the (meth) acrylic polymer compound may be a copolymer of a (meth) acrylic acid alkyl ester and another monomer.
  • the alkyl group in the (meth) acrylic acid alkyl ester is preferably an alkyl group having 2 to 9 carbon atoms.
  • the alkyl group in the (meth) acrylic acid alkyl ester is preferably an alkyl group having 8 to 12 carbon atoms.
  • the (meth) acrylic polymer compound preferably contains these (meth) acrylic acid alkyl esters as main monomers. When such a (meth) acrylic polymer compound is used, the glass transition temperature becomes lower and appropriate adhesiveness to the skin can be imparted.
  • the glass transition temperature of the (meth) acrylic polymer compound is preferably ⁇ 20 ° C. or lower, and more preferably ⁇ 40 ° C. or lower.
  • the glass transition temperature of the (meth) acrylic polymer compound is preferably ⁇ 120 ° C. or higher, and more preferably ⁇ 100 ° C. or higher.
  • the other monomer may be any monomer other than (meth) acrylic acid alkyl ester, for example, a monomer having a hydroxy group such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate; (meth) acrylic acid Monomers having a carboxy group such as itaconic acid, crotonic acid and maleic acid; carboxylic acid derivative monomers such as maleic anhydride and maleic acid esters; amide groups such as N, N-dimethylacrylamide and N-butyl (meth) acrylamide Monomers having a polymerizable unsaturated bond such as vinyl pyrrolidone; vinyl alcohol; acrylonitrile; vinyl acetate; styrene.
  • a monomer having a hydroxy group such as 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and hydroxypropyl (meth) acrylate
  • (meth) acrylic acid Monomers having a carboxy group such as itaconic acid,
  • Preferred alkyl (meth) acrylates include, for example, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, hydroxyethyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) ) Acrylate, methyl (meth) acrylate.
  • Preferable other monomers include, for example, vinyl acetate, vinyl pyrrolidone, and (meth) acrylic acid.
  • Examples of the (meth) acrylic polymer compound include methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer and methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer.
  • the methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer may be prepared by copolymerizing methyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate, or a commercially available copolymer may be used.
  • Examples of the commercially available copolymer include Nicazole TS620 (manufactured by Nippon Carbide Industries).
  • the methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer may be used in the form of an aqueous emulsion from the viewpoint of easy mixing with other components. Specific examples thereof include aqueous emulsions such as Nicazole TS620 (trade name, manufactured by Nippon Carbide Industries).
  • POE means “polyoxyethylene”.
  • the peeling inhibitor is an aqueous emulsion of a (meth) acrylic polymer compound (for example, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer), it is mixed with other components in the emulsified gel composition,
  • the state of the emulsion can change.
  • methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer and POE nonylphenyl ether may form part of the oil phase, and water, the dispersion medium of the emulsion, may be distributed to the aqueous phase.
  • the methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer may be prepared by copolymerizing methacrylic acid and n-butyl acrylate, or a commercially available copolymer may be used.
  • Examples of commercially available copolymers include Primal N580NF (trade name, manufactured by Nippon Acrylic Chemical) and Ultrazol W50 (trade name, manufactured by Aika Industry).
  • the methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer may be used in the form of an aqueous emulsion from the viewpoint of easy mixing with other components.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil used as an anti-peeling agent has an HLB value of less than 18.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil preferably has a polyoxyethylene addition mole number of 10 to 100, more preferably 40 to 80, and particularly preferably 60.
  • the HLB value of POE (10) hydrogenated castor oil (trade name: NIKKOL HCO-10) is 6.5
  • the HLB value of POE (100) hydrogenated castor oil (trade name: NIKKOL HCO-100) is 16.5.
  • the number of moles of polyoxyethylene added is the average number of moles of added ethylene oxide units.
  • the number in parentheses following the word “POE” means the number of moles of polyoxyethylene added.
  • the content of the anti-peeling agent may be 1 to 10% by mass, preferably 2 to 8% by mass, more preferably 3 to 7% by mass, based on the mass of the whole emulsified gel composition. preferable.
  • the mass of the entire emulsion is preferably in the above range.
  • the content of the anti-peeling agent is 1% by mass or more, the film (emulsified gel composition after drying) is imparted with flexibility, toughness, softness or adhesiveness, and more scale-like exfoliation is generated. Can be suppressed. There exists a tendency for the coating feeling of a gel composition to be hard to be impaired as content of a peeling inhibitor is 10 mass% or less.
  • the surfactant is not particularly limited as long as it is a nonionic surfactant having an HLB value of 18 to 20.
  • the HLB value is a numerical value indicating the balance between the hydrophilicity and lipophilicity of the surfactant and is defined in the range of 0-20. The closer the HLB value is to 0, the stronger the lipophilicity, and the closer the HLB value is to 20, the stronger the hydrophilicity.
  • polyethylene glycol monolaurate (10E.O.) (trade name: NIKKOL MYL-10) has an HLB value of 12.5, and POE (15) cetyl ether (trade name: NIKKOL BC-15) has an HLB value of 15.5.
  • surfactants examples include POE (23) cetyl ether, POE (25) cetyl ether, POE (30) cetyl ether, POE (40) cetyl ether, POE (20) stearyl ether, and POE (30).
  • Polyoxyethylene alkyl ethers such as behenyl ether, POE (50) oleyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, POE (21) lauryl ether, polyoxyethylene alkenyl ether such as POE (25) lauryl ether, polyethylene glycol monostearate ( 45E.O.), polyethylene glycol monostearate (55E.O.), polyoxyethylene fatty acid esters such as POE monostearate, and polyoxyethylene phytosterol.
  • NIKKOL BC-23, NIKKOL BC-25, NIKKOL BC-30, NIKKOL BC-40, NIKKOL BS-20, NIKKOL BO-50V, NIKKOL BB-30, NIKOLVL45-NIKOLM45 NIKKOL MYS-55V, NIKKOL MYS-55MV, NIKKOL BL-21, NIKKOL BL-25, NIKKOL BPS-30 (all trade names, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) may be used as the surfactant.
  • the number described in parentheses after POE is the average number of moles added of oxyethylene units.
  • the surfactant has a polyoxyethylene group
  • its HLB value can vary depending on the number of moles of polyoxyethylene added.
  • the average added mole number of oxyethylene units in polyoxyethylene alkyl ether or polyoxyethylene alkenyl ether may be 20 to 60 or 20 to 55.
  • the alkyl group of the polyoxyethylene alkyl ether or the alkenyl group of the polyoxyethylene alkenyl ether is preferably an alkyl group or alkenyl group having 10 to 24 carbon atoms, more preferably 16 to 24 carbon atoms. Preferably, it has 18 to 22 carbon atoms.
  • Preferred surfactants are POE behenyl ether, POE stearyl ether, POE oleyl ether, POE lauryl ether or POE cetyl ether.
  • the POE behenyl ether preferably has an average addition mole number of oxyethylene units of 30 to 60.
  • POE stearyl ether, POE oleyl ether or POE lauryl ether has an average addition mole number of oxyethylene units of 30 to 60.
  • the POE cetyl ether preferably has an average addition mole number of oxyethylene units of 23 to 60.
  • the measurement of the HLB value may be performed by a method well known to those skilled in the art.
  • the measurement of the HLB value is most stable when emulsifying standard oil (for example, liquid paraffin) and purified water using a standard HLB known surfactant and a sample with unknown HLB, respectively.
  • requiring the ratio of the combination from which an emulsion is obtained, and comparing both is mentioned.
  • the composition of the composition used for the measurement may be 40% by mass of an oil phase, 56% by mass of purified water, 4% by mass of a surfactant or an unknown HLB sample.
  • descriptions in JP 2010-099017 A, JP 2005-272750 A, JP 2002-301352 A, and the like may be referred to.
  • the content of the surfactant may be 0.5 to 4% by mass, preferably 1 to 3% by mass, and preferably 1.5 to 2.5% by mass based on the mass of the whole emulsified gel composition. % Is more preferable. There exists a tendency which can suppress generation
  • the emulsified gel composition according to this embodiment may further contain a lower alcohol.
  • a lower alcohol functions as a liquid medium that forms a gel with a water-soluble polymer in a gel base. Moreover, when a lower alcohol is contained, the drying time after apply
  • the lower alcohol may be an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms, preferably an aliphatic alcohol having 1 to 3 carbon atoms. The higher the number of carbon atoms, the slower the drying after application. Examples of lower alcohols include ethanol and isopropanol, with ethanol being preferred.
  • a lower alcohol may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the lower alcohol is not particularly limited, but may be 0.5 to 2 times the amount based on the mass of water contained in the emulsified gel composition, and 0.6 to 1.5 times the amount.
  • the amount is preferably 0.8 to 1.2 times.
  • the content of the lower alcohol is 0.5 or more times the content of water, the coating feeling can be further improved, and the drying time after coating can be further shortened. If the content of the lower alcohol is not more than twice the content of water, the swelling or dissolution of the gelling agent can be further promoted, and the emulsified state of the gel composition tends to be maintained. Skin irritation can also be reduced.
  • the emulsified gel composition according to the present embodiment includes a hydrophobic cellulose derivative as a gelling agent and / or a (meth) acrylic polymer compound (for example, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate) as an anti-peeling agent.
  • a hydrophobic cellulose derivative as a gelling agent
  • a (meth) acrylic polymer compound for example, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate
  • the emulsified gel composition according to the present embodiment may further contain optional components such as an oil component, an absorption accelerator, a solubilizer, a stabilizer, a pH adjuster, an antiseptic, and a rash prevention agent.
  • optional components such as an oil component, an absorption accelerator, a solubilizer, a stabilizer, a pH adjuster, an antiseptic, and a rash prevention agent.
  • the emulsified gel composition according to this embodiment is a gel in which a water-insoluble component such as an oil-based component forms an oil phase in an aqueous phase composed of a water-soluble component.
  • the emulsified gel composition according to the present embodiment has an appropriate viscosity, is less likely to sag from the skin when applied to the skin, and is excellent in usability.
  • the oil component may be any component that can constitute the oil phase of the emulsified gel composition.
  • oil components include avocado oil, linseed oil, olive oil, orange oil, chamomile oil, sesame oil, wheat germ oil, rice bran oil, safflower oil, squalane (phytosqualane, olive squalane, etc.), squalene, soybean oil, Tea oil, evening primrose oil, camellia oil, turpentine oil, corn oil, rapeseed oil, palm oil, peppermint oil, castor oil, sunflower oil, jojoba oil, cottonseed oil, palm oil, eucalyptus oil, peanut oil, lemon oil, rose oil, etc.
  • Animal oils such as vegetable oil, beef tallow, squalane, squalene, turtle oil, milk fat, horse oil, mink oil, lanolin, egg yolk oil, cholesterols (cholesterol, phytosterol, etc.), fatty acids (capric acid, oleic acid, etc.), Aliphatic alcohol (oleyl alcohol, lauryl alcohol, isostearyl alcohol, etc.) Fatty acid esters (adipate diisopropyl, isopropyl palmitate), paraffin oil and silicone oils.
  • the absorption enhancer only needs to have an action of promoting percutaneous absorption of a physiologically active substance.
  • the absorption accelerator include fatty acid esters such as propylene carbonate, diethyl sebacate and diisopropyl adipate, crotamiton, propylene glycol and the like.
  • the solubilizer may be any one that can be used in the art and can dissolve the components contained in the gel composition according to the present embodiment.
  • the solubilizer include higher alcohols (for example, cetyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, oleyl alcohol, octyldodecanol), fatty acid esters (for example, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, myristyl myristate, Diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diisopropyl adipate, oleyl oleate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate, medium chain fatty acid triglyceride, propylene glycol fatty acid ester, etc.), N-methyl-2-pyrrolidone, triacetin, benzyl alcohol, l -Menthyl
  • the stabilizer may be any component that can suppress the decomposition of the physiologically active substance by ultraviolet rays or oxygen.
  • examples of the stabilizer include ascorbic acid, ascorbyl palmitate, propyl gallate, dibutylhydroxytoluene, dibutylhydroxyanisole, tocopherol, tocopherol acetate, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, 2-mercaptobenzimidazole, oxybenzone. Is mentioned.
  • the pH adjuster is a component added so that the pH of the emulsified gel composition becomes a pH suitable for application to the skin. Furthermore, the pH of the emulsified gel composition is preferably a pH suitable for the storage stability and transdermal absorbability of the physiologically active substance.
  • the pH adjusting agent include acidifying agents such as citric acid, acetic acid, lactic acid, and phosphoric acid, and alkalizing agents such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • each component can be weighed and mixed by stirring or the like to obtain an emulsified composition.
  • a water-soluble component is mixed to form an aqueous phase, and then a hydrophobic component may be added and mixed.
  • a hydrophobic component is mixed to form an oil phase, and then the water-soluble component is mixed. May be added and mixed, or other methods may be used.
  • the emulsification method of the gel composition may be simply mixed, and a high shear force may be applied to the composition by using a high-pressure homogenizer or a high-speed stirrer at the time of mixing. Further, the composition may be emulsified by heating or cooling.
  • the emulsification method may be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the combination of the water-soluble component and the hydrophobic component and the presence or absence of the emulsifier.
  • Test 1 Evaluation of scale-like peeling
  • the gel composition When the gel composition is applied to the subject's forearm, the gel composition gradually dries to form a film. Thereafter, the film is gradually peeled off in a scale-like manner due to the effect of stretching and the like of the skin, and finally all the films are peeled off from the skin. Therefore, it is significant to evaluate the number of scale-like films that are peeling from the skin as an evaluation of the adhesion of the gel composition to the skin.
  • Tables 1 to 3 the respective compositions were mixed to prepare gel compositions of Reference Examples 1 to 11.
  • the numbers in Tables 1 and 2 mean “% by mass”, and the compounds shown in Table 3 were used as Component A.
  • the description of “residue” in Tables 1 and 2 means that the mass ratio of purified water and ethanol was 1: 1 so that the total mass of the composition was 100.
  • the other components in Tables 1 and 2 are physiologically active substances other than diclofenac sodium and optional components.
  • the average value of the obtained scores was calculated, and the results are shown in Table 5 and FIG.
  • the scores of the gel compositions of Reference Examples 2 to 5 were reduced as compared with the gel composition of Reference Example 1 as a control. That is, the gel compositions of Reference Examples 2 to 5 mean that the scale-like peeling of the film increased rather.
  • the gel compositions of Reference Examples 6 to 11 had higher scores than the gel composition of Reference Example 1, and scale-like peeling was suppressed.
  • Test 2 Evaluation of twisting According to Table 6 and Table 7, each component was mixed and the gel composition was prepared.
  • the numbers in Table 6 mean “% by mass”, and the components listed in Table 7 were used as Component B.
  • the hydrophobized HPMC used is as described in Test 1.
  • the description of “residue” in Table 6 means that the mass ratio of purified water and ethanol was added at a ratio of 1: 1 so that the total mass of the composition was 100.
  • the other components in Table 6 are physiologically active substances other than diclofenac sodium and optional components.
  • Test 3 Evaluation of Storage Stability of Gel Composition According to Tables 9 and 10, each component was mixed to prepare gel compositions of Reference Examples 12 to 24.
  • the numbers in Table 9 mean “% by mass”, and the components listed in Table 10 were used as Component C.
  • the hydrophobized HPMC used is as described in Test 1.
  • the description of “residue” in Table 9 means that the mass ratio of purified water and ethanol was added at a ratio of 1: 1 so that the total mass of the composition was 100.
  • the other components in Table 9 are physiologically active substances other than diclofenac sodium and optional components.
  • the obtained gel composition was sealed in a test tube so that the depth of the composition was 10 cm, and left in a constant temperature chamber at 60 ° C. After 13 days, the test tube was removed from the thermostatic chamber, the gel composition was visually observed from the side of the test tube, and the thickness of the separated layer (oil layer) was measured as the upper layer.
  • Test 4 Evaluation of scale-like peeling According to Tables 12 and 13, the components were mixed to prepare gel compositions of Examples 4 to 9 and Comparative Examples 4 to 8.
  • the numbers in Table 12 and Table 13 mean “% by mass”.
  • the hydrophobized HPMC used was as described in Test 1, and Nicazole TS620 (trade name, manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd.) was used as a methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer.
  • the description of “residue” in Table 12 and Table 13 means that the mass ratio of purified water and ethanol was 1: 1, and that the mass of the entire composition was 100.
  • the other components in Tables 12 and 13 are physiologically active substances other than diclofenac sodium and optional components.
  • POE (30) behenyl ether is a surfactant whose HLB is 18.0.
  • the obtained gel composition was applied to the skin of the forearm of 5 subjects (healthy adults) so that the application area was 30 cm 2, and after about 3 hours, the film (dried gel composition) The peeled state was visually observed. The observation results were scored according to the criteria described in Test 1, and the average value was calculated.
  • Test 5 Evaluation of spreadability
  • the components were mixed to prepare gel compositions of Examples 10 to 15 and Comparative Example 9.
  • the numbers in Table 15 mean “mass%”.
  • Hydrophobized HPMC and Nicazole TS620 used were as described in Test 3.
  • the description of “residue” in Table 15 means that the mass ratio of purified water and ethanol was 1: 1 so that the total mass of the composition was 100.
  • the other components in Table 15 are physiologically active substances other than diclofenac sodium and optional components.
  • the obtained gel composition was applied to the skin of the forearm of five subjects (healthy adults) for 10 to 30 seconds so that the application area was 30 cm 2 .
  • the degree of dripping immediately after that was visually observed.
  • the spreadability (ease of spreading) and the difficulty of dripping of the gel composition were scored according to the following criteria, and the average value was calculated.
  • Examples 10 to 14 were excellent in spreadability (ease of spreading) and / or resistance to dripping.
  • gel compositions (Production Examples 1 to 6) containing ketoprofen, indomethacin, felbinac, flurbiprofen, butenafine hydrochloride, and terbinafine hydrochloride were prepared instead of diclofenac sodium.

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Abstract

本発明は、生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有し、前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物を提供する。

Description

乳化ゲル組成物
　本発明は、乳化ゲル組成物に関する。
　経皮製剤の剤形としては、貼付剤、パップ剤、テープ剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、エアゾール剤等が知られている。なかでも、ローション剤等の流動性の高い組成物を皮膚に塗布すると、塗布された組成物が垂れる場合がある。一方、ゲル剤は、その組成物中にゲル化剤を含有しており、組成物の粘性が増加するため、一般的に、皮膚に塗布した後であっても組成物が垂れにくい。特許文献１～５では、ジクロフェナクまたはその塩等の生理活性物質を含有するゲル剤が報告されている。
特開平２－４９７２２号公報 特開平１０－１８２４５０号公報 特開昭６４－５６６２２号公報 特開２００６－３２８０１５号公報 国際公開第９２／０７５６１号公報
　ゲル化剤としてカルボキシビニルポリマー等のイオン性水溶性高分子を含有するゲル剤では、生理活性物質等のイオン性成分との相互作用により、イオン性水溶性高分子等の固形分が凝集する場合がある。
　また、本発明者らは、ゲル化剤として非イオン性水溶性高分子を含有するゲル剤において、ゲル剤を皮膚に塗擦する際に、ヨレが生じやすいことを見出した。「ヨレ」とは、一般的に、組成物を皮膚へ塗擦する時に、組成物中に含有される固形分が乾燥する等して、垢状（糊状）の塊を生じることを意味する。また、本発明者らは、当該ゲル剤を皮膚に塗布した後に、ゲル剤の乾燥によって生じる皮膜（乾燥したゲル組成物）が、皮膚の伸縮等の影響によって断片化し、鱗屑様に皮膚から剥離しやすいという課題を見出した。
　そこで、本発明の目的は、皮膚に塗擦する際にヨレの発生を抑制でき、塗布した後であっても鱗屑様の剥離を生じにくいゲル剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、特定の化合物を含有するゲル組成物であれば、上記課題を解決できることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］～［６］を提供する。
［１］生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有し、前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物。
［２］生理活性物質が、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩を含む、［１］に記載の乳化ゲル組成物。
［３］上記非イオン性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種以上の化合物を含む、［１］または［２］に記載の乳化ゲル組成物。
［４］上記剥離防止剤が、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体を含む、［１］～［３］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
［５］上記界面活性剤が、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、［１］～［４］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
［６］１～３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを更に含有する、［１］～［５］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
　本発明の乳化ゲル組成物は、ゲル製剤として利用することができ、生理活性物質が経皮吸収されることにより、その生理活性を発揮する。また、本発明によれば、当該乳化ゲル組成物を皮膚に塗擦する際にヨレの発生を抑制でき、かつ塗布した後であっても鱗屑様の剥離を生じにくい。そのため、塗布後の乳化ゲル組成物から揮発性成分が失われた後であっても、組成物中の有効成分は皮膚上に固着されやすく、継続的に皮膚に吸収されやすい。
　本明細書において、「塗布感」とは、ゲル組成物を皮膚に塗布する際の塗り拡がりやすさ、ゲル組成物の垂れ落ちにくさ、ヨレの生じにくさを総称した官能評価を意味し、「使用感」とは、ゲル組成物を皮膚に塗り拡げる際の塗布感、皮膚に塗り拡げた後の塗布面のべたつきの有無、乾燥した皮膜の剥離の有無を総称した官能評価を意味する。
試験１の結果を示すグラフである。 試験２の結果を示すグラフである。 試験３の結果を示すグラフである。
　本発明について、以下に詳細に述べる。
　本発明の一実施形態に係る乳化ゲル組成物は、生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有する。
　本明細書において、「乳化ゲル組成物」とは、水相（分散媒）と油相（分散質）を備えるゲル状組成物を意味する。水相は、水、ゲル化剤等の水溶性成分で構成された連続相であり、油相は、疎水性成分または親油性成分で構成されており、水相中に分散している。油相は、油滴であってもよく、界面活性剤等によって形成されたミセルまたはベシクルの形態で分散していてもよい。
　生理活性物質は、当業界において、生理活性を有することが知られている物質であれば、特に限定されない。生理活性物質としては、例えば、抗真菌薬（例えば、ブテナフィン、テルビナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール、ルリコナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール）、消炎鎮痛薬（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、フェルビナク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、グアイアズレン、アラントイン、ピロキシカム、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、サリチル酸メチル、モノサリチル酸エチレングリコール）、抗ヒスタミン薬（例えば、メディエーター遊離抑制剤（トラニラスト、クロモグリク酸）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（オキサトミド、メキタジン、エメダスチン、エバスチン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン）、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（チオペラミド、インプロミジン、ミフェンチジン、イムペンタミン、クロザピン）、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト）、精油成分（例えば、ｌ－メントール、カンファー、リモネン、イソプレゴール、ボルネオール、オイゲノール、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ティーツリー油）、殺菌薬（例えば、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、アクリノール、ベンザルコニウム塩酸塩）、局所麻酔薬（例えば、ジブカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、オキシブプロカイン、メピバカイン、オキセサゼイン）、鎮痒剤（例えば、クロタミトン、イクタモール、モクタール）、血行促進剤（例えば、トウガラシ抽出成分（トウガラシエキス、トウガラシチンキ）、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、カプサンチン、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル）、ステロイドホルモン（例えば、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、酢酸ジフロラゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、ハルシノニド、ブデソニド、プロピオン酸アルクロメタゾン）、ベルベリン、オウバク末、アルニカチンキ、トコフェロールなどが挙げられる。生理活性物質は、対応する化合物の遊離体の形態であってもよく、薬理的に許容される塩の形態であってもよい。生理活性物質は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい生理活性物質は、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩である。薬理的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩、アンモニア、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ヒドロキシエチルピロリジン等のアンモニウム塩が挙げられる。
　生理活性物質の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．００１～１５質量％であってよく、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．５～７質量％であることがより好ましい。生理活性物質は、乳化ゲル組成物中において、水相に含有していてもよく、油相に含有していてもよい。
　水は、精製されていない水であってもよいが、イオン交換水、蒸留水、限外濾過水等の精製水が好ましい。水の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、２０～６０質量％であってよく、３０～５０質量％であることが好ましく、３５～４５質量％であることがより好ましい。水の含有量が２０質量％以上であると、乳化ゲル組成物が適度な流動性を有し、皮膚に塗布しやすくなり、かつ塗布後に塗布面のべたつきを生じにくくなる。また、水の含有量が６０質量％以下であると、皮膚に塗布した後のゲル組成物がより垂れ落ちにくくなる。
　ゲル化剤は、増粘作用を有する非イオン性水溶性高分子であってよく、天然由来の高分子、半合成高分子または合成高分子であってもよい。天然由来の非イオン性水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、グアーガム、カンテン、デンプン、ローカストビーガム、マンナン、ガラクトマンナン、カードラン、デキストラン、プルランが挙げられる。
　また、ゲル化剤は、半合成の非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、メチルヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン等の半合成デンプン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の半合成セルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、および疎水化セルロース誘導体が挙げられる。
　疎水化セルロース誘導体とは、セルロースまたは半合成セルロースのヒドロキシ基に疎水性基を導入することにより得られるセルロースの誘導体である。疎水性基としては、４～３０個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってよく、セチル基、ラウリル基、ステアリル基、オレイル基等の１２～２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってもよい。また、疎水性基は、任意にエーテル結合、ヒドロキシ基を有していてもよい。疎水化セルロース誘導体としては、例えば、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（疎水化ＨＰＭＣ）、疎水化ヒドロキシエチルセルロース（疎水化ＨＥＣ）等が挙げられる。具体的には、「疎水化ＨＰＭＣ」とは、少量の疎水性基を導入したＨＰＭＣである。疎水化セルロース誘導体は、ＨＥＣ、ＨＰＣ等のセルロース誘導体よりも増粘効果に優れ、アルコールとの相溶性にも優れる。疎水化セルロース誘導体は、チキソトロピックなゲルを形成しやすく、保型性により優れ、塗布後のべたつきをより抑制できる。
　疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～３３質量％のメトキシ基を含んでよく、１０～３０質量％のメトキシ基を含むことが好ましく、２１．５～３０質量％のメトキシ基を含むことがより好ましく、２１．５～２４質量％または２７～３０質量％のメトキシ基を含むことが更に好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～２０質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、４～１５質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、７～１１質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、ステアリルオキシ基を有するＨＰＭＣ（ステアリルオキシＨＰＭＣ）であってもよい。ステアリルオキシＨＰＭＣは、その質量を基準として、０．３～４．５質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、０．３～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、０．３～０．６質量％または１～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣとして、例えば、サンジェロース６０Ｌ、６０Ｍ、９０Ｌ、９０Ｍ（商品名、大同化成工業社製）を使用してもよい。
　さらに、ゲル化剤は、合成された非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドが挙げられる。
　ゲル化剤は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことが好ましく、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことがより好ましい。ＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有することにより、ゲル組成物の粘性が向上しやすくなり、皮膚からの垂れ落ちを抑制しやすい。また、ゲル組成物を皮膚に塗布する際の展延性がより向上し、塗擦後の塗布面のべたつきをより抑制できる。
　ゲル化剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５～５質量％であってよく、０．８～４質量％であることが好ましく、１．１～３質量％であることがより好ましい。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、イオン性高分子を含有しないことが最も好ましい。しかし、乳化ゲル組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸およびこれらの塩等のイオン性高分子を含有してもよい。乳化ゲル組成物がイオン性高分子を含有する場合、イオン性高分子の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、１質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましい。乳化ゲル組成物がカルボキシビニルポリマーを含有すると、ジクロフェナクナトリウム等の特定の生理活性物質との相互作用を生じ、イオン性高分子が凝集しやすくなり、しかも皮膚への塗擦時にヨレを生じやすくなる。イオン性高分子の含有量が低いほど、乳化ゲル組成物はより優れた効果を発揮する。乳化ゲル組成物がＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有すると、上述のような凝集は生じず、適度に粘度を増加させることができ、皮膚へ塗布した際のゲル組成物の垂れ落ちおよびヨレも抑制できる。さらに、疎水化ＨＰＭＣを含有する乳化ゲル組成物は、塗布時の展延性にも優れ、塗布後に塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。
　本実施形態に係る剥離防止剤は、本発明者らが見出した鱗屑様の剥離物の生成を抑制できる成分である。乳化ゲル組成物が剥離防止剤を含有することにより、当該ゲル組成物を塗布後、揮発性成分が失われた後であっても、ゲル組成物中の生理活性物質を皮膚上に維持することが容易となる。
　剥離防止剤は、具体的には、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である。
　ポリエチレングリコールは、通常、医薬分野で許容されるポリエチレングリコールであれば、制限はない。ポリエチレングリコールとしては、平均分子量が２００～６００であることが好ましく、平均分子量が３００～５００であることがより好ましく、平均分子量が３８０～４２０であることが更に好ましい。具体的には、ポリエチレングリコールとして、マクロゴール４００が挙げられる。
　グリセリンは、通常、医薬分野で使用されるグリセリンであってよい。
　（メタ）アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体として含む重合体であり、常温においてヒトの皮膚に対する粘着性を備える。本明細書において、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸とメタクリル酸のいずれか一方、またはこれらの両方を意味し、これに類する用語も同様の意味を有する。
　（メタ）アクリル系高分子化合物は、単一の（メタ）アクリル酸アルキルエステルから構成される重合体であってよく、複数の（メタ）アクリル酸アルキルエステルから構成される共重合体であってもよい。また、（メタ）アクリル系高分子化合物は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他のモノマーとの共重合体であってもよい。
　（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基は、２～９個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおけるアルキル基は、８～１２個の炭素原子を有するアルキル基であることが好ましい。（メタ）アクリル系高分子化合物は、主なモノマーとして、これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むことが好ましい。このような（メタ）アクリル系高分子化合物であると、ガラス転移温度がより低くなり、皮膚に対する適度な粘着性を付与し得る。
　（メタ）アクリル系高分子化合物のガラス転移温度は、－２０℃以下であることが好ましく、－４０℃以下であることがより好ましい。また、（メタ）アクリル系高分子化合物のガラス転移温度は、－１２０℃以上であることが好ましく、－１００℃以上であることがより好ましい。
　他のモノマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル以外のモノマーであればよく、例えば、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート等のヒドロキシ基を有するモノマー；（メタ）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸等のカルボキシ基を有するモノマー；無水マレイン酸、マレイン酸エステル等のカルボン酸誘導体モノマー；Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有するモノマー；ビニルピロリドン；ビニルアルコール；アクリロニトリル；酢酸ビニル；スチレン等の重合性不飽和結合を有するモノマーが挙げられる。
　好ましい（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、例えば、エチル（メタ）アクリレート、ｎ－ブチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２－エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、メチル（メタ）アクリレートである。好ましい他のモノマーは、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸が挙げられる。
　（メタ）アクリル系高分子化合物の例としては、例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル共重合体が挙げられる。
　アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体は、アクリル酸メチルとアクリル酸２－エチルヘキシルを共重合させて調製したものであってもよく、市販の共重合体を使用してもよい。市販の共重合体としては、ニカゾールＴＳ６２０（日本カーバイド工業製）が挙げられる。アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体は、他の成分との混合がしやすい観点から、水性エマルジョンの形態で使用してもよい。これらの具体例としては、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業製）等の水性エマルジョンが挙げられる。ニカゾールＴＳ６２０は、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体樹脂の水性エマルジョンであり、ＰＯＥノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ値＝１７．１）を含有する。また、医薬品添加物規格（２０１３年）によれば、ニカゾールＴＳ６２０を水浴上で蒸発乾固した後、１０５℃で３時間乾燥するとき、その蒸発残留物の質量は５７～６１％である。「ＰＯＥ」との用語は、「ポリオキシエチレン」を意味する。剥離防止剤が（メタ）アクリル系高分子化合物（例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体）の水性エマルジョンの場合には、乳化ゲル組成物中の他の成分と混合されて、エマルジョンの状態が変化し得る。例えば、乳化ゲル組成物において、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体およびＰＯＥノニルフェニルエーテルが油相の一部を構成し、エマルジョンの分散媒である水が水相に分配され得る。
　メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル共重合体は、メタクリル酸とアクリル酸ｎ－ブチルを共重合させて調製したものであってもよく、市販の共重合体を使用してもよい。市販の共重合体としては、プライマルＮ５８０ＮＦ（商品名、日本アクリル化学製）、ウルトラゾールＷ５０（商品名、アイカ工業製）が挙げられる。メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル共重合体は、他の成分との混合がしやすい観点から、水性エマルジョンの形態で使用してもよい。
　剥離防止剤として使用されるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ＨＬＢ値が１８未満である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ポリオキシエチレン付加モル数が１０～１００であることが好ましく、４０～８０であることがより好ましく、６０であることが特に好ましい。例えば、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（商品名：ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－１０）のＨＬＢ値は、６．５であり、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（商品名：ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－１００）のＨＬＢ値は、１６．５である。ポリオキシエチレン付加モル数とは、付加されたエチレンオキシド単位の平均モル数である。「ＰＯＥ」との語に続く括弧内の数字は、ポリオキシエチレン付加モル数を意味する。
　剥離防止剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、１～１０質量％であってよく、２～８質量％であることが好ましく、３～７質量％であることがより好ましい。（メタ）アクリル系高分子化合物が水性エマルジョンの形態である場合、エマルジョン全体の質量が上記範囲であることが好ましい。剥離防止剤の含有量が１質量％以上であると、皮膜（乾燥後の乳化ゲル組成物）に可撓性、靱性、柔軟性または粘着性を付与し、鱗屑様の剥離物の生成をより抑制できる。剥離防止剤の含有量が１０質量％以下であると、ゲル組成物の塗布感を損ないにくい傾向がある。
　界面活性剤は、そのＨＬＢ値が１８～２０の非イオン性界面活性剤であれば、特に制限されない。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性と親油性のバランスを示す数値であり、０～２０の範囲で規定される。ＨＬＢ値が０に近いほど親油性が強く、ＨＬＢ値が２０に近いほど親水性が強いことを意味する。例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（商品名：ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＬ－１０）のＨＬＢ値は１２．５であり、ＰＯＥ（１５）セチルエーテル（商品名：ＮＩＫＫＯＬ　ＢＣ－１５）のＨＬＢ値は１５．５である。ＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有することにより、ゲル組成物を皮膚へ塗布する際のヨレの発生をより抑制することができる。
　このような界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ（２３）セチルエーテル、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル、ＰＯＥ（３０）セチルエーテル、ＰＯＥ（４０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル、ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルケニルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、ＰＯＥモノステアレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンフィトステロールが挙げられる。より具体的には、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＣ－２３、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＣ－２５、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＣ－３０、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＣ－４０、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＳ－２０、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＯ－５０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＢ－３０、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－４５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－４５ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－５５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－５５ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－２１、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＬ－２５、ＮＩＫＫＯＬ　ＢＰＳ－３０（いずれも商品名、日光ケミカルズ（株）製）を界面活性剤として使用してもよい。上記において、ＰＯＥの後の括弧内に記載された数字は、オキシエチレン単位の平均付加モル数である。
　界面活性剤がポリオキシエチレン基を有する場合、そのＨＬＢ値はポリオキシエチレン付加モル数によって変化し得る。例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルにおけるオキシエチレン単位の平均付加モル数は、２０～６０であってもよく、２０～５５であってもよい。
　また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル基又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルのアルケニル基は、１０～２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基が好ましく、１６～２４個の炭素原子を有することがより好ましく、１８～２２個の炭素原子を有することが更に好ましい。好ましい界面活性剤は、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテルまたはＰＯＥセチルエーテルである。ＰＯＥベヘニルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が３０～６０であることがより好ましい。ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテルまたはＰＯＥラウリルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が３０～６０であることがより好ましい。ＰＯＥセチルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２３～６０であることがより好ましい。
　ＨＬＢ値の測定は、当業者に周知な方法で実施すればよい。ＨＬＢ値の測定は、例えば、標準となるＨＬＢ既知の界面活性剤とＨＬＢ未知の試料とをそれぞれ用いて、標準となる油（例えば、流動パラフィン）と精製水を乳化した場合に、最も安定なエマルションが得られる組み合わせの比率を求めて両者を比較する方法が挙げられる。測定に使用する組成物の組成は、油相４０質量％、精製水５６質量％、界面活性剤またはＨＬＢ未知の試料４質量％であってもよい。また、測定方法は、特開２０１０－０９９０１７号公報、特開２００５－２７２７５０号公報、特開２００２－３０１３５２号公報等の記載を参考にしてもよい。
　界面活性剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５～４質量％であってよく、１～３質量％であることが好ましく、１．５～２．５質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有量が０．５質量％以上であると、ヨレの発生をより抑制できる傾向がある。界面活性剤の含有量が４質量％以下であると、ゲル組成物の皮膚への塗布感により優れ、塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、低級アルコールを更に含有してもよい。低級アルコールは、ゲル基剤において、水溶性高分子とゲルを形成する液性媒体として機能するものである。また、低級アルコールを含有する場合、組成物を塗布した後の乾燥時間を短縮でき、使用感もより向上する。低級アルコールは、１～６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールであってよく、好ましくは１～３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールである。炭素原子数が多いアルコールほど、塗布後の乾きがより遅くなる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられ、好ましくはエタノールである。低級アルコールは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、乳化ゲル組成物に含有される水の質量を基準として、０．５～２倍の量であってよく、０．６～１．５倍の量であることが好ましく、０．８～１．２倍の量であることがより好ましい。低級アルコールの含有量が水の含有量の０．５倍以上の量であると、塗布感をより向上でき、塗布した後の乾燥時間をより短縮できる。低級アルコールの含有量が水の含有量の２倍以下の量であると、ゲル化剤の膨潤または溶解をより促進でき、ゲル組成物の乳化状態を維持しやすくなる傾向があり、低級アルコールによる皮膚への刺激もより低減できる。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物が、ゲル化剤として疎水化セルロース誘導体を含むか、および／または剥離防止剤として（メタ）アクリル系高分子化合物（例えば、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体）を含む場合、当該ゲル組成物中の低級アルコールの含有量が水の０．５～２倍の量であっても、ゲル組成物の保存安定性の低下をより抑制できる。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、油性成分、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、かぶれ防止剤等の任意成分を更に含有してもよい。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、水溶性成分で構成される水相中に、油性成分のような非水溶性成分が油相を形成したゲルである。本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、適度な粘性を有し、皮膚に塗布する際に皮膚から垂れ落ちにくく、使用感にも優れる。
　油性成分は、乳化ゲル組成物の油相を構成できる成分であればよい。油性成分としては、例えば、アボカド油、アマニ油、オリブ油、オレンジ油、カミツレ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、スクワラン（フィトスクワラン、オリーブスクワラン等）、スクワレン、大豆油、茶油、月見草油、ツバキ油、テレビン油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーム油、ハッカ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、落花生油、レモン油、ローズ油などの植物性油、牛脂、スクワラン、スクワレン、タートル油、乳脂、馬油、ミンク油、ラノリン、卵黄油などの動物性油脂、コレステロール類（コレステロール、フィトステロール等）、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸等）、脂肪族アルコール（オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等）、パラフィン油、シリコーン油などが挙げられる。
　吸収促進剤は、生理活性物質の経皮吸収を促進させる作用を有するものであればよい。吸収促進剤としては、例えば、炭酸プロピレン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類、クロタミトン、プロピレングリコール等が挙げられる。
　溶解剤は、当業界で使用され、本実施形態に係るゲル組成物の含有成分を溶解し得るものであればよい。溶解剤としては、例えば、高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、バチルアルコール（グリセリン－α－モノステアリルエーテル）等）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
　安定化剤は、紫外線または酸素による生理活性物質の分解を抑制できる成分であればよい。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンズイミダゾール、オキシベンゾンが挙げられる。
　ｐＨ調整剤は、乳化ゲル組成物のｐＨを皮膚への塗布に適したｐＨになるように添加する成分である。さらに、乳化ゲル組成物のｐＨは、生理活性物質の保存安定性、経皮吸収性に適したｐＨであることが好ましい。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸等の酸性化剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカリ化剤が挙げられる。
　本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、例えば、各成分を秤取し、撹拌等により混合し、乳化組成物を得ることができる。
　ゲル組成物の調製において、水溶性成分を混合して水相を形成した後に、疎水性成分を加えて混合してもよく、疎水性成分を混合して油相を形成した後に、水溶性成分を加えて混合してもよく、他の方法であってもよい。
　ゲル組成物の乳化方法は、単に混合してもよく、混合時に高圧ホモジナイザーまたは高速撹拌機を使用することにより、組成物に高い剪断力を付加してもよい。また、組成物を加温または冷却して乳化させてもよい。乳化方法は、水溶性成分と疎水性成分の組み合わせ、乳化剤の有無を考慮して、当業者は適宜選択すればよい。
試験１：鱗屑様剥離の評価
　ゲル組成物を被験者の前腕に塗布すると、ゲル組成物は次第に乾燥して皮膜を形成する。その後、皮膚の伸縮等の影響により、皮膜は徐々に鱗屑様に剥離し、最終的には全ての皮膜が皮膚から剥離する。そこで、皮膚から剥離しかけている鱗屑様の皮膜の数の多寡を評価することは、ゲル組成物の皮膚に対する密着性の評価として意義深い。
　表１～３にしたがい、各成分を混合して、参考例１～１１のゲル組成物を調製した。表１および表２中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ａとして、表３に示した化合物を使用した。疎水化ＨＰＭＣとして、ステアリルオキシＨＰＭＣ（ステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基＝０．３～０．６質量％）を使用し、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体として、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）を使用した。表１、２中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１、２中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　得られたゲル組成物０．５ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に塗布面積が５０ｃｍ２となるように塗布し、その約３時間後、皮膜（乾燥したゲル組成物）の剥離状態を目視にて観察した。観察結果を表４に記載の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られたスコアの平均値を算出し、結果を表５および図１に示す。参考例２～５のゲル組成物は、対照である参考例１のゲル組成物と比べてスコアが減少した。すなわち、参考例２～５のゲル組成物は、皮膜の鱗屑様の剥離がむしろ増加したことを意味する。一方、参考例６～１１のゲル組成物は、スコアが参考例１のゲル組成物よりも増加し、鱗屑様の剥離が抑制された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験２：ヨレの評価
　表６および表７にしたがい、各成分を混合して、ゲル組成物を調製した。表６中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ｂとして表７に記載の成分を使用した。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりである。表６中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表６中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　得られたゲル組成物０．５ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚上に置き、塗布面積が５０ｃｍ２となるようにゲル組成物を１０～３０秒間塗擦して、塗り広げた後、指の触感または目視にて乾燥した組成物を観察して、ヨレの程度を評価した。評価結果を以下の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
＜評価基準＞
１００：　ヨレが全くなかった
７５：　ヨレがわずかにあった
５０：　ヨレがあった（少し）
２５：　ヨレがあった（多い）
０：　ヨレがあった（かなり多い）
　得られたスコアの平均値を算出し、表８および図２に示す。実施例１～３のゲル組成物は、比較例１～３のゲル組成物と比較して、ヨレの発生を顕著に抑制することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験３：ゲル組成物の保存安定性の評価
　表９および表１０にしたがい、各成分を混合して、参考例１２～２４のゲル組成物を調製した。表９中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ｃとして表１０に記載の成分を使用した。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりである。表９中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表９中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　得られたゲル組成物を、組成物の深さが１０ｃｍとなるように試験管中に封入し、６０℃の恒温チャンバー内に静置した。１３日後、試験管を恒温チャンバーから取り出し、試験管の側面からゲル組成物を目視にて観察し、上層として分離した層（油層）の厚みを測定した。
　結果を表１１および図３に示す。参考例１３～２１のゲル組成物は、界面活性剤を含有しない参考例１２のゲル組成物と比較して、６０℃で１３日間保管後に分離した油層の量が多くなり、ゲル組成物の保存安定性が低下したことがわかった。一方、参考例２２～２４のゲル組成物は、保管後も油層が分離せず、均一な状態を維持していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験４：鱗屑様剥離の評価
　表１２および表１３にしたがい、各成分を混合して、実施例４～９及び比較例４～８のゲル組成物を調製した。表１２および表１３中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験１に記載のとおりであり、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体として、ニカゾールＴＳ６２０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）を使用した。表１２および表１３中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１２および表１３中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテルは、そのＨＬＢが１８．０である界面活性剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　得られたゲル組成物０．３ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に塗布面積が３０ｃｍ２となるように塗布し、その約３時間後、皮膜（乾燥したゲル組成物）の剥離状態を目視にて観察した。観察結果を試験１に記載の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
　結果を表１４に示す。比較例４～８では、鱗屑様物の評価スコアが３．０以下であったのに対し、実施例４～９では３．８以上であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験５：展延性の評価
　表１５にしたがい、各成分を混合して、実施例１０～１５及び比較例９のゲル組成物を調製した。表１５中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣおよびニカゾールＴＳ６２０は、試験３に記載のとおりである。表１５中の「残分」との記載は、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。表１５中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　得られたゲル組成物０．３ｇを、被験者（健康成人）５名の前腕部の皮膚に１０～３０秒間、塗布面積が３０ｃｍ２となるように塗擦した。その直後の垂れ落ちの程度を目視にて観察した。ゲル組成物の展延性（塗り広げやすさ）及び垂れ落ちにくさを以下の基準にしたがってスコア化し、その平均値を算出した。
＜展延性の評価基準＞
１：　非常に塗り広げにくい
２：　塗り広げにくい
３：　塗り広げにくくも塗り広げやすくもない
４：　塗り広げやすい
５：　非常に塗り広げやすい
＜垂れ落ちの評価基準＞
１：　非常に垂れ落ちやすい（ゲル組成物が流動して、半分以上の量が数秒以内に皮膚から落下する。）
２：　垂れ落ちやすい（ゲル組成物が流動して、半分未満の量が数秒以内に皮膚から落下する。）
３：　垂れ落ちにくくも垂れ落ちやすくもない（ゲル組成物は皮膚から落下しないが、１０秒以内に皮膚面上を下方へ流動する。）
４：　垂れ落ちにくい（ゲル組成物は皮膚から落下しないが、１０秒以上後に皮膚面上を下方へ流動する。）
５：　非常に垂れ落ちにくい（ゲル組成物は皮膚から落下せず、皮膚面上を流動しない。）
　結果を表１６に示す。実施例１０～１４は、展延性（塗り広げやすさ）および／または垂れ落ちにくさに優れていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　実施例１と同様にして、ジクロフェナクナトリウムに代えて、ケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、フルルビプロフェン、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィンを含有するゲル組成物（製造例１～６）をそれぞれ調製した。

Claims (6)

  1. 　生理活性物質、水、ゲル化剤、剥離防止剤、およびＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有し、
    　前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、
    　前記剥離防止剤が、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される１種以上の化合物である、乳化ゲル組成物。
  2. 　前記生理活性物質が、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩を含む、請求項１に記載の乳化ゲル組成物。
  3. 　前記非イオン性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種以上の化合物を含む、請求項１または２に記載の乳化ゲル組成物。
  4. 　前記剥離防止剤が、アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル共重合体を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
  5. 　前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
  6. 　１～３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを更に含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
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