JP4818969B2 - 関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法 - Google Patents

Description

本発明は、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法に関する。とくに有効成分としてケトプロフェンを含有する関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤に関する。

従来から、関節リウマチ用医薬製剤の薬効評価方法として、疼痛関節数、腫脹関節数などを評価項目として臨床所見を数値化する方法や、血中のリウマトイド因子やＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白質）などを指標とする方法が行なわれている。また、尿中のインターロイキン−１受容体アンタゴニストを指標とすることについて報告されている（特許文献１）。前者の臨床所見を数値化する方法は、観察者間、施設間での相違による評価のばらつきが生じやすく、後者の血中や尿中のマーカーを指標とする方法は、適切なマーカーを選択することが困難であり、また、いずれの方法も長期間の観察期間が必要となるなど、直接的かつ短期間の間に関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を判別する手段は、これまで知られていなかった。

さらに、筋肉や腱などの組織中の薬物濃度を指標とした関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法は、これまで知られていない。
特許第３５３０２３９号公報

本発明の課題は、新たな関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、関節リウマチの疼痛抑制効果が、筋肉や腱などの組織中の薬物濃度に依存することを見出し、さらにかかる効果を奏するためには、該濃度を所定濃度以上に保ち、あるいはまた、その所定濃度が長時間持続すれば実現できるとの知見を得た。これらの知見に基づき、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、筋肉組織および／または腱組織中のケトプロフェン濃度を指標とした、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するケトプロフェン含有外用剤の薬効評価方法に関する。
さらに本発明は、投与後の筋肉内および／または腱内のケトプロフェン濃度が、３０ｎｇ／ｇ以上に達した場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する、前記の薬効評価方法に関する。
また本発明は、筋肉内および／または腱内のケトプロフェン濃度が遅くとも１時間以内に３０ｎｇ／ｇ以上に達し、かつ少なくとも投与１４時間後まで前記濃度が３０ｎｇ／ｇ以上である場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する、前記の薬効評価方法に関する。
さらに本発明は、ケトプロフェン含有外用剤が、ケトプロフェン含有貼付剤である、前記の薬効評価方法に関する。
また本発明は、前記の薬効評価方法によって有効と評価された、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するケトプロフェン含有外用剤に関する。
さらに本発明は、ケトプロフェン含有外用剤であって、上記のケトプロフェン含有外用剤と、生物学的同等性試験においてバイオアベイラビリティが同等である、前記ケトプロフェン含有外用剤に関する。

本発明の薬効評価方法は、筋肉組織および／または腱組織中のケトプロフェン濃度を指標とするため、血中や尿中の物質を指標にするのと異なり、患部への薬物の送達状況とより相関する極めて正確な薬効評価が可能である。また外用剤を対象としているため、組織中の濃度の上昇が速く、短時間で簡便に評価することができる。このように関節リウマチの疼痛に対する鎮痛効果を有する薬剤として、ケトプロフェン含有外用剤は、例えば経口剤と比較して、低濃度で、高いコンプライアンス（安全性）が期待されるにも拘らず、これまで適切な薬効評価方法が存在しなかったところ、本発明は、ケトプロフェン含有外用剤の極めて簡便で正確な薬効評価方法を提供するという極めて大きな意義を有するものである。

以下、本発明の薬効評価方法の好適な実施について詳細に説明する。
本発明の関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法は、当該外用剤投与後の筋肉組織および／または腱組織中のケトプロフェン濃度を指標とすることを特徴とする。

本発明の関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法は、例えば、以下の手順で行なわれる。
ａ．関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤として候補となるケトプロフェン含有外用剤を被験者群に投与する。
ｂ．被験者群から、投与後一定時間の後に筋肉組織、腱組織、血漿をサンプルとして採取する。
ｃ．各サンプルのケトプロフェン濃度を測定する。
ｄ．筋肉内および／または腱内のケトプロフェン濃度が所定濃度に達した候補外用剤について、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効と評価する。

また、上記手順ａ〜ｄに加え、以下の手順ｅ、ｆなどを任意に適宜組合わせて、薬効を評価してもよい。
ｅ．筋肉内および／または腱内のケトプロフェン濃度が３０ｎｇ／ｇ以上に達してから、少なくとも投与１４時間後まで前記濃度が３０ｎｇ／ｇ以上である場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する。
ｆ．有効と評価した外用剤を関節リウマチ患者に投与して、疼痛抑制効果を確認する。
上記手順ｅを行うことにより、薬効に持続性のある外用剤を判別することができる。

筋肉組織中において、ケトプロフェン濃度が、投与後、例えば投与１時間後に、３０ｎｇ／ｇ以上に達した場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する。とくに、４０ｎｇ／ｇ以上、とりわけ、５０ｎｇ／ｇ以上に達した場合とすると、より効果的であると評価する。さらにまた、前記所定濃度に達してから、少なくとも１４時間、とくに２０時間以上、当該所定濃度以上に維持されている場合、さらに外用剤の有効性はより効果的であると評価する。

また同様に、腱組織中において、ケトプロフェン濃度が、投与後、例えば投与１時間後に、３０ｎｇ／ｇ以上に達した場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する。とくに、５０ｎｇ／ｇ以上、とりわけ、１００ｎｇ／ｇ以上に達した場合とすると、より効果的であると評価する。さらにまた、前記所定濃度に達してから、少なくとも１４時間、とくに２０時間以上、当該所定濃度以上に維持されている場合、さらに外用剤の有効性はより効果的であると評価する。

さらにまた血漿中において、ケトプロフェン濃度が、投与後、５００ｎｇ／ｍＬを超えない場合、副作用や身体への負担が軽減されると評価する。とくに、３００ｎｇ／ｍＬを超えず、とりわけ、２００ｎｇ／ｍＬを超えない場合とすると、より負担が軽減されると評価する。

上記評価方法により有効と評価された外用剤は、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤として用いられる。そしてその薬効評価方法の対象となる外用剤は、経皮的に投与するものであればよく、例えば、湿布剤またはプラスター剤といった貼付剤、液剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、リニメント剤、スプレー剤などが挙げられる。

以下に本発明の薬効評価方法の対象となり得る外用剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例について説明する。
先ず、湿布剤またはプラスター剤といった貼付剤について説明する。本発明の薬効評価方法の対象となり得る貼付剤は、支持体、基剤（湿布基剤、プラスター基剤）、剥離シートからなり、基剤および／または支持体にはケトプロフェンが含まれる。

湿布剤に用いられる湿布基剤としては、通常使用されているものの中より選択され、例えば、増粘剤（ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（カオリン、タルク、ベンナイト、エポキシ樹脂類、有機酸（クエン酸、酒石酸、マレイン酸、無水マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）、水、溶解補助剤（炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等）、かぶれ防止剤（塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトアニリド等）、その他の添加剤（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン（登録商標）等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる湿布基剤にケトプロフェンを配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となる湿布剤を得ることができる。

次に、湿布剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、ケトプロフェン０．１〜１０重量部を溶解補助剤０．５〜８重量部に混合溶解し、均一な混合物Ａを得る。一方、増粘剤５〜２０重量部（好ましくは１０〜１５重量部）を湿潤剤５〜４０重量部および水１０〜８０重量部に混合分散溶解し、さらに充填剤２０重量部以下を加えて均一な練合物Ｂを得る。次いで、混合物Ａを練合物Ｂに加えて混合し、均一な練合物を得る。得られた練合物を通常の方法で支持体上に展延塗布した後、その上に剥離シートを貼付することにより本発明の薬効評価方法の対象となる湿布剤が得られる。

なお、支持体としては、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。かかる支持体としては、具体的には、織布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。とくにケトプロフェンの薬物吸着のないポリエチレンテレフタレートまたはポリブチレンテレフタレートからなるポリエステル布が好ましい。
また、剥離シートとしては、剥離処理を施した剥離紙、セロファン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。

次に、プラスター剤について説明する。プラスター剤に用いられるプラスター基剤としては、通常使用されているものの中より選択され、例えば、高分子基剤（メタアクリル酸エステル類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコン樹脂、ポリイソプレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソプレンおよびポリブタジエン等のゴム系高分子等）、油脂または高級脂肪酸（アーモンド油、オリーブ油、つばき油、パーシック油、ラッカセイ油、オレイン油、流動パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤、脂肪酸金属塩（ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリン酸亜鉛等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン（登録商標）等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるプラスター基剤にケトプロフェンを配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるプラスター剤を得ることができる。

前記高分子基剤としては、とくに、極性の低いスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いた場合には、質量平均分子量が１００，０００〜３００，０００であることが好ましく、例えばクレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳまたはＤ−１１０７ＣＵ（シェル化学株式会社製）、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７（シェル化学株式会社製）、ＳＩＳ−５０００またはＳＩＳ−５００２（日本合成ゴム株式会社製）、クインタック３５３０、３４２１または３５７０Ｃ（日本ゼオン株式会社製）、ソルプレン４２８（フイリップペトロリアム株式会社製）が挙げられる。基剤にはこれらスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１種または２種以上配合することができる。また、前記ゴム系高分子に加えて、合成ゴムあるいは天然ゴムとしてポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、天然ゴム、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンブロック共重合体等を配合してもよい。

本発明に係る好ましいプラスター基剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等のゴム系高分子、ポリイソブチレン等のその他のゴム系高分子、粘着付与剤および可塑剤を含有するものである。

前記粘着付与剤としては、軟化点が６０℃〜１５０℃のものが好ましく、例えばロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン酸変性ロジンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂を用いることができ、特に水添ロジンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂が好ましく、水添ロジンエステルおよびテルペン樹脂の組み合わせが最も好ましい。具体的にはエステルガムＡ、ＡＡ−Ｇ、Ｈ、またはＨＰ（荒川化学株式会社製）、ハリエスターＬ、Ｓ、またはＰ（播磨化成株式会社製）、パインクリスタルＫＥ−１００、またはＫＥ−３１１（荒川化学株式会社製）、ハーコリンＤ（理化ハーキュレス株式会社製）、フォーラル８５、または１０５（理化ハーキュレス株式会社製）、ステベライトエステル７、または１０（理化ハーキュレス株式会社製）、ペンタリン４８２０、または４７４０（理化ハーキュレス株式会社製）、アルコンＰ−８５、またはＰ−１００（荒川化学株式会社製）、エスコレッツ５３００（エクソン化学株式会社製）、クリアロンＫ、Ｍ、またはＰ、ＹＳレジン ＰＸ１０００、ＰＸ１１５０またはＰＸ１２５０（ヤスハラケミカル株式会社製）等が挙げられ、これらの１種または２種以上を粘着性基剤に配合することができる。

前記可塑剤としては、溶液粘度が１０〜１００センチストークス（４０℃）のものが好ましく、例えばアーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油、オレフィン酸、流動パラフィンが挙げられ、これらを１種または２種以上粘着性基剤に配合することができる。

前記プラスター基剤は、従来公知の充填剤、酸化防止剤、溶解剤等を含有することができる。充填剤としては、たとえば酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、シリカ類、酸化マグネシウム、ステアリン酸金属塩類等が用いられる。酸化防止剤としては、たとえばアスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が用いられる。溶解剤としては、たとえばオレイン酸、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、クロタミトン、オレイルアルコール、ユーカリ油、リモネン、イソプレゴール、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルまたはその他の製油類が用いられる。また、界面活性剤、油脂、高級脂肪酸、着香剤等を必要に応じて含有することができる。更に、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシエキス、カプサイシン、ニコチン酸ベンジル、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール等の皮膚刺激剤（カウンターイリタント）を必要に応じて適宜配合することもできる。

次に、プラスター剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、ホットメルト法で製造する場合は、先ず、ニーダー、ミキサー等の混合機を用い１２０〜１６０℃で前記高分子基剤５〜４０重量部、前記油脂または高級脂肪酸２０〜７０重量部、前記粘着付与剤１０〜４０重量部および前記脂肪酸金属塩０．１〜１０重量部を加熱混合し、次いでケトプロフェン０．１〜１０重量部を添加混合する。得られた混合物を、直接支持体上に展延するか、あるいは離型処理の施された紙、フィルム等の上に、一旦展延した後に所望の支持体を覆った状態として圧着転写させてもよい。他方、溶剤法で製造する場合は、防爆対応のミキサー等の混合機を用いて前記成分をトルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の溶媒中で溶解し、得られた溶液を離型処理の施された紙、フィルム等の上に展延し、乾燥機で溶媒を留去させた後、所望の支持体を覆った状態として圧着転写させる。支持体上の展延塗布上に剥離シートを貼付することにより本発明の薬効評価方法の対象となるプラスター剤が得られる。

かかる支持体としては、具体的には、織布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート、またはこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。とくにケトプロフェンの薬物吸着のないポリエチレンテレフタレートまたはポリブチレンテレフタレートからなるポリエステル布が好ましい。

また、剥離シートとしては、剥離処理を施した剥離紙、セロファン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコン加工紙からなるもの等が挙げられる。

次に、軟膏剤について説明する。軟膏剤に用いられる軟膏基剤は、通常使用されているものの中より選択され、例えば、高級脂肪酸またはそれらのエステル類（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、ロウ類（鯨ロウ、ミツロウ、セシレン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコングリコールポリマー等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、水、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）等）、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる軟膏基剤にケトプロフェンを配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となる軟膏剤を得ることができる。

次に、軟膏剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、高級脂肪酸エステル５〜１５重量部、界面活性剤１〜１０重量部にケトプロフェン０．１〜１０重量部を室温または加熱下に混合し、ロウ類４〜１０重量部、炭化水素５０〜９０重量部を加えて加熱し、５０〜１００℃に保つ。全成分が透明溶解液となった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、得られた混和物を攪拌しながら室温まで下げることにより本発明の薬効評価方法の対象となる軟膏剤が得られる。

次に、ゲル剤について説明する。ゲル剤に用いられるゲル基剤は、通常使用されているものの中より選択され、例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、水、ゲル化剤（カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤（セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジエチルセパケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、プロピレングリコール等）、溶解剤（エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、バチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ラノリンアルコール、ｌ−メンチルグリセリルエーテル等）、グリコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるゲル基剤にケトプロフェンを配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるゲル剤を得ることができる。

次に、ゲル剤の好適な一製造法（処方例）を示す。すなわち、先ず、水５５重量部以下にゲル化剤０．５〜５重量部を加えて膨潤させて膨潤物Ａを得る。一方、ケトプロフェン０．１〜１０重量部を溶解剤０．１〜１０重量部に溶解もしくは懸濁し、さらにこれをグリコール類４０重量部以下と低級アルコール６０重量部以下との混合物に溶解して溶解物Ｂを得る。次いで、溶解物Ｂを膨潤物Ａに加えた後に、中和剤を添加してｐＨ値が４〜７になるように調整することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるゲル剤が得られる。

次に、クリーム剤について説明する。クリーム剤に用いられるクリーム基剤は、通常使用されているものの中より選択され、例えば、高級脂肪酸エステル類（アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、炭水化物（流動パラフィン、スクワラン等）、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール、２−オクチルドデカノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル等）、吸収促進剤（炭酸プロピレン、ジエチルセパケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、プロピレングリコール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるクリーム基剤にケトプロフェンを配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるクリーム剤を得ることができる。

また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするためには、上記のクリーム剤にゲル化剤（カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、および中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）を加え、ｐＨを４〜８（好ましくは５〜６．５）に調整することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるゲル状クリーム剤を得ることができる。

次に、ゲル状クリーム剤の好適な一製造例（処方例）を示す。すなわち、先ず、ケトプロフェン０．１〜１０重量部を高級脂肪酸エステル２５重量部以下と低級アルコール４０重量部以下の混合物に溶解し、さらに防腐剤０．５重量部以下、乳化剤５重量部以下を加えて混合物Ａを得る。一方、水に濃度が０．５〜５重量部となるようにゲル化剤を加えて膨潤させて膨潤物Ｂを得る。次いで、膨潤物Ｂを混合物Ａに加えてホモミキサーで均一に乳化させた後、得られた乳化物に中和剤を添加してｐＨ値が４〜８になるように調整することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるゲル状クリーム剤が得られる。

次に、リニメント剤について説明する。リニメント剤に用いられるリニメント基剤は、通常使用されているものの中より選択され、例えば、アルコール類（エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の１価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等）１０〜７０重量部、脂肪酸エステル（アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸の各種エステル等）６０重量部以下、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）１０重量部以下を混合してなるものが挙げられ、このようなリニメント基剤にケトプロフェン０．１〜１０重量部を配合することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるリニメント剤を得ることができる。なお、リニメント剤においては、必要に応じてｐＨ調整のための中和剤あるいはメチルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、クロタミトン、エイゾン（登録商標）、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート等）等を配合してもよい。

以上、本発明の薬効評価方法の対象となる外用剤の各剤型に応じた基剤並びに処方例の好適な実施形態について説明したが、剤型並びに処方例はこれらのものに限定されず、各成分の配合順序も特に限定されるものではない。例えば、従来公知のエアゾール剤の処方において、薬効成分をケトプロフェン０．１〜１０重量部に置換することにより、本発明の薬効評価方法の対象となるエアゾール剤を得ることができる。

また、本発明の薬効評価方法の対象となる外用剤においては、上記処方に加えてさらに抗酸化剤、ＵＶＡ遮断剤、ＵＶＢ遮断剤などが配合されてもよい。前記抗酸化剤としては、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシアニソール、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン、チモール、没食子酸プロピル等のフェノール誘導体、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体等が好ましい。このような抗酸化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。その配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として０〜１０重量％であることが好ましく、０〜５重量％であることがより好ましい。

前記ＵＶＡ遮断剤は、無機系ＵＶＡ遮断剤、または、ジベンゾイルメタン誘導体、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体等の有機系ＵＶＡ遮断剤であってもよい。無機系ＵＶＡ遮断剤としては、酸化亜鉛、ジベンゾイルメタン誘導体としては、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、ベンゾフェノン誘導体としては、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、ケイ皮酸誘導体およびそのエステルとしては、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸イソステアリル等の４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、カンファー誘導体としては、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、ベンゾトリアゾール誘導体としては、２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−メチル−６−［２−メチル−３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニール］プロピル］フェノール、アミノ酸系化合物としては、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−ヘキシルエステル、ベンゾイルピナコロン誘導体としては、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオンが、それぞれ好ましい。前記ＵＶＡ遮断剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として例えば、０．０１〜２０重量％であり、０．５〜２０質量％であることが好ましく、より好ましくは１〜１５質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％である。

前記ＵＶＢ遮断剤は、ＵＶＢ遮断剤は、ベンゾフェノン誘導体、ケイ皮酸誘導体、カンファー誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾイルピナコロン誘導体等であって、ベンゾフェノン誘導体としては、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ｎ−ヘキシルエステル、ケイ皮酸誘導体およびそのエステルとしては、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸イソステアリル等の４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、カンファー誘導体としては、テレフタリリデン−３，３’−ジカンファー−１０，１０’−ジスルホン酸、アミノ酸系化合物としては、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−ヘキシルエステル、ベンゾイルピナコロン誘導体としては、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，３−ペンタンジオンがそれぞれ好ましい。前記ＵＶＢ遮断剤の配合量は特に制限されないが、製剤全量を基準として例えば、０．０１〜２０重量％であり、０．５〜２０質量％であることが好ましく、より好ましくは１〜１５質量％、さらに好ましくは２〜１０質量％である。

本発明のケトプロフェン含有外用剤には、上記関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有する外用剤の薬効評価方法により有効と評価された外用剤と、生物学的同等性試験において同等であるケトプロフェン含有外用剤が含まれる。ここで生物学的同等性試験とは、生物学的に同等、すなわちバイオアベイラビリティ（未変化体または活性代謝物が、体循環血中に入る速度と量または作用部位に到達する速度と量）が同等であるか否かを判定する試験のことをいい、具体的にバイオアベイラビリティが同等であるか否かは、例えば、平成１８年（２００６年）１１月２４日付の薬食審査発第１１２４００５号において、日本国の厚生労働省が定める「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」や「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン」などに記載の生物学的同等性試験によって判定することができる。

例えば、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」では、原則としてクロスオーバー法を行い、血液を採取体液とする場合には、単回投与試験では、ＡＵＣ_ｔ（最終サンプリング時間ｔまでのＡＵＣ（血中濃度−時間曲線下面積））およびＣｍａｘ（最高血中濃度）を生物学的同等性判定パラメータとする。デコンボルーションでＦ（被験製剤の基準製剤（水溶液又は静脈内投与）に対する相対吸収率）が算出できる場合は、ＡＵＣの代わりにＦを用いることができる。また参考パラメータとして、ＡＵＣ_∞（無限大時間までのＡＵＣ）、ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間又は最高尿中排泄速度到達時間）、ＭＲＴ（平均滞留時間）、ｋｅｌ（消失速度定数）などを用いる。尿を採取体液とする場合には、Ａｅ_ｔ（最終サンプリング時間ｔまでの累積尿中排泄量）、Ａｅ_τ（定常状態に達した後の一投与間隔（τ）内の累積尿中排泄量）、Ａｅ_∞（無限大時間までの累積尿中排泄量）、Ｕｍａｘ（最大尿中排泄速度）およびＵ_τ（定常状態における投与後τ時間での尿中排泄速度）をＡＵＣ_ｔ、ＡＵＣ_τ（定常状態に達した後の一投与間隔（τ）内のＡＵＣ）、ΑＵＣ_∞、ＣｍａｘおよびＣ_τ（定常状態における投与後τ時間での血中濃度）に代わるパラメータとして用いる。

また、「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン」では、１．皮膚薬物動態学的試験（同等性評価パラメータ：定常状態における薬物回収量、平均角層内薬物濃度または角層内薬物濃度）、２．薬理学的試験（同等性評価パラメータ：ＡＵＥＣ（製剤除去後の蒼白化の強度−時間曲線下面積））、３．残存量試験（同等性評価パラメータ：薬物が製剤から皮膚へ分布した量）、４．薬物動態学的試験（同等性評価パラメータ：ＡＵＣまたは定常状態における血中濃度）、５．臨床試験（臨床効果を指標とする）、６．in vitro 効力試験（in vitroにおける効力を指標とする）、７．動物試験（製剤を適用することにより動物の皮膚表面に生じる薬理学的反応を指標とする）など、局所皮膚適用製剤の生物学的同等性の評価にあたって、薬物および製剤の特性に応じて最適の試験法を選択できる。

以上のような各試験方法を適宜選択し、得られた試験製剤と標準製剤の前記生物学的同等性判定パラメータを統計処理し、所定の範囲内にあるときに試験製剤と標準製剤とが生物学的に同等であると判定できるが、例えば、前記「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」では、生物学的同等の許容域は、ＡＵＣおよびＣｍａｘが対数正規分布する場合には、試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の比で表すとき０．８０〜１．２５とされ、試験製剤と標準製剤の生物学的同等性判定パラメータの対数値の平均値の差の９０％信頼区間が、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲にあるとき、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定される。また前記「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライン」では、生物学的同等性の許容域は、同等性評価パラメータが対数正規分布するとみなせる場合には、試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の比で表すとき、作用が強い医薬品では０．８０〜１．２５、作用が強い医薬品以外の医薬品では０．７０〜１．４３であり、同等性評価パラメータが正規分布するとみなせる場合には、試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の差を標準製剤の母平均に対する比として表すとき、作用が強い医薬品では−０．２０〜＋０．２０、作用が強い医薬品以外の医薬品では−０．３０〜＋０．３０である。効力試験または臨床試験で評価を行う場合には、医薬品の特性に応じて適切な許容域を設定することができる。
なお、これらのガイドラインに記載の生物学的同等性試験は、当業者にはよく知られている。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、部とあるのはすべて重量部を意味する。

製剤例１（貼付剤）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.0部
流動パラフィン（軟化剤） 55.0部
ロジンエステル誘導体 18.0部
ケトプロフェン 2.0部
上記処方で貼付剤を作成した。すなわち、混合機としてニーダーを用い、120〜160℃でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と軟化剤およびロジンエステル誘導体を加熱混合し、次いでケトプロフェンを添加混合し、直接ポリエステル布（PET）に展延し、所望の大きさに切断した。

（組織内および血漿中ケトプロフェン濃度測定試験）
膝前十字靭帯再建術を実施する患者（３１例）を以下の５群に分けてケトプロフェンを投与した。所定時間後、移植の材料となる半腱様筋腱を摘出し、不必要な組織（筋肉および腱）中および血漿中のケトプロフェン濃度を測定した。
（１）群：貼付剤１時間貼付群（７例）
（２）群：貼付剤６時間貼付群（６例）
（３）群：貼付剤１４時間貼付群（６例）
（４）群：貼付剤２０時間貼付群（２例）
（５）群：対照群（１０例）

なお、（１）〜（４）群は、貼付剤（製剤例１）（７ｃｍ×１０ｃｍ）を半腱様筋腱から半腱様筋の上に一致するように２枚貼付した。（５）群は薬剤の投与を行なわなかった。

（ケトプロフェンの定量方法）
−２０℃で保存していた血漿および各組織内のケトプロフェン濃度をＨＰＬＣで、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法（Liquid chromatography coupled with mass spectrometry）によって測定した。
（結果）
（１）群〜（４）群における各組織および血漿中ケトプロフェン濃度（平均値）を表１に示す。

貼付剤１４時間貼付群（（３）群）の血漿中ケトプロフェン濃度に対する組織中ケトプロフェン濃度の比は、表２に示すとおりであった。

（１）〜（４）群における経時的な組織中および血漿中ケトプロフェン濃度の推移は、血漿中よりも組織中の方が速やかに増加した。組織中の濃度は貼付１時間後で速やかに３０ｎｇ／ｇ以上の濃度となり、貼付２０時間後まで維持された（図１）。
製剤例１（貼付剤）は、速効性があり、鎮痛効果が長時間維持できる。また、製剤例１は、全身血中濃度が低く、経口剤を用いた場合よりも安全性が高い。製剤例１では、ケトプロフェンが貼付位置から直下の組織に直接移行していることが示唆された。

（関節リウマチ患者に対する関節疼痛抑制効果）
貼付剤（製剤例１）（７ｃｍ×１０ｃｍ）を、手首に持続的な疼痛が残る関節リウマチ患者３００人を対象とし、被験部位１箇所に１日１回（１回につき１枚貼付）で２週間連日貼付したときの関節疼痛改善効果について、患者による疼痛ＶＡＳ値変化率を主要評価項目として、プラセボ対照ランダム化二重盲検法により優越を検証した。
（結果）
貼付剤に有意な効果が見られた。

以上の結果から、投与後の一定期間、組織中で所定濃度以上のケトプロフェン濃度を実現する外用剤が関節リウマチ疼痛抑制効果があることが見出された。
したがって、組織中（とくに、筋肉組織および腱組織）のケトプロフェン濃度を指標として、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するケトプロフェン含有外用剤となり得る外用剤候補を選別することができ、その薬効を評価することが可能になった。

製剤例１（貼付剤）を貼付した場合の、各組織および血漿中のケトプロフェン濃度の経時的変化を示すグラフである。

Claims (6)

1. 腱組織中のケトプロフェン濃度を指標とした、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するケトプロフェン含有外用剤の薬効評価方法。
2. 投与後の腱内のケトプロフェン濃度が、３０ｎｇ／ｇ以上に達した場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する、請求項１に記載の薬効評価方法。
3. 腱内のケトプロフェン濃度が遅くとも１時間以内に３０ｎｇ／ｇ以上に達し、かつ少なくとも投与１４時間後まで前記濃度が３０ｎｇ／ｇ以上である場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する、請求項２に記載の薬効評価方法。
4. さらに、筋肉組織中のケトプロフェン濃度も指標とした、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬効評価方法。
5. 投与後の筋肉内のケトプロフェン濃度が、３０ｎｇ／ｇ以上に達した場合、関節リウマチの痛みに対する鎮痛効果を有するとして有効であると評価する、請求項４に記載の薬効評価方法。
6. ケトプロフェン含有外用剤が、ケトプロフェン含有貼付剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬効評価方法。
   
   

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