JP2001131089A - 経皮吸収剤 - Google Patents
経皮吸収剤Info
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- JP2001131089A JP2001131089A JP2000254233A JP2000254233A JP2001131089A JP 2001131089 A JP2001131089 A JP 2001131089A JP 2000254233 A JP2000254233 A JP 2000254233A JP 2000254233 A JP2000254233 A JP 2000254233A JP 2001131089 A JP2001131089 A JP 2001131089A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】皮膚（接触面）を通して効率よく睡眠中にのみ
接続的に体内に吸収させ（起床前には吸収が低下す
る）、自然な睡眠を起こさせる、睡眠覚醒リズムを主と
する生体リズムの調節、時差ボケ調節、睡眠障害等の予
防治療に有効な経皮吸収剤を提供する。 【解決手段】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオ
ン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含有する経
皮吸収剤。
接続的に体内に吸収させ（起床前には吸収が低下す
る）、自然な睡眠を起こさせる、睡眠覚醒リズムを主と
する生体リズムの調節、時差ボケ調節、睡眠障害等の予
防治療に有効な経皮吸収剤を提供する。 【解決手段】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオ
ン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含有する経
皮吸収剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、メラトニン受容体
アゴニスト作用を有する化合物を皮膚（接触面）を通し
て効率よく睡眠中にのみ持続的に体内に吸収させ（起床
前には吸収が低下する）、自然な睡眠を起こさせる、睡
眠覚醒リズムを主とする生体リズムの調節、時差ボケ調
節、睡眠障害等の予防治療に有効な経皮吸収剤に関する
ものである。
アゴニスト作用を有する化合物を皮膚（接触面）を通し
て効率よく睡眠中にのみ持続的に体内に吸収させ（起床
前には吸収が低下する）、自然な睡眠を起こさせる、睡
眠覚醒リズムを主とする生体リズムの調節、時差ボケ調
節、睡眠障害等の予防治療に有効な経皮吸収剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用
を有する化合物は細胞膜上のメラトニンＭＬ1受容体に
結合しメラトニン様作用を発現する化合物である。メラ
トニンの日内変動は夜８時頃より血中濃度が上昇し夜中
の１２時から２時頃に最高濃度に到達し朝８時頃までに
元のレベルに戻る。この日内変動は加齢により減少し、
このことが老人性睡眠障害等の原因の一つと考えられて
いる。一方、メラトニン受容体アゴニスト作用薬の経皮
吸収剤として、特開平６−７２８７４号、特開平１０−
１８２４５５号、特開平１０−２９９３４号及び特開平
１０−２９９３３号が報告されている。
を有する化合物は細胞膜上のメラトニンＭＬ1受容体に
結合しメラトニン様作用を発現する化合物である。メラ
トニンの日内変動は夜８時頃より血中濃度が上昇し夜中
の１２時から２時頃に最高濃度に到達し朝８時頃までに
元のレベルに戻る。この日内変動は加齢により減少し、
このことが老人性睡眠障害等の原因の一つと考えられて
いる。一方、メラトニン受容体アゴニスト作用薬の経皮
吸収剤として、特開平６−７２８７４号、特開平１０−
１８２４５５号、特開平１０−２９９３４号及び特開平
１０−２９９３３号が報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】睡眠障害の患者におい
ては、就寝後４ないし６時間でメラトニンの血中濃度が
極大値を示すことが重要で、メラトニンＭＬ1受容体ア
ゴニスト作用薬においても健常時のメラトニンパターン
を補うように血中濃度をコントロールする必要がある。
しかし、従来のメラトニン受容体アゴニスト作用薬の経
皮吸収剤は、その吸収効率は高くなく、就寝前に貼付後
血中濃度が速やかに上昇し就寝中有効血中濃度を維持し
起床時には十分に低下するような一峰性の血中濃度推移
特性を与えるものではないので、睡眠障害等の予防治療
薬として満足のできるものではない。本発明は、利便性
のよい、メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用を有す
る化合物の経皮吸収剤、即ち、同化合物が就寝中に効率
よく経皮吸収され、かつメラトニン様の有効血中濃度推
移特性を有し、朝の起床時までに血中濃度が低下し起床
時には薬物の作用が持続していない、自然睡眠を起こす
就寝中適用（夜間貼付）型経皮吸収剤を提供するもので
ある。
ては、就寝後４ないし６時間でメラトニンの血中濃度が
極大値を示すことが重要で、メラトニンＭＬ1受容体ア
ゴニスト作用薬においても健常時のメラトニンパターン
を補うように血中濃度をコントロールする必要がある。
しかし、従来のメラトニン受容体アゴニスト作用薬の経
皮吸収剤は、その吸収効率は高くなく、就寝前に貼付後
血中濃度が速やかに上昇し就寝中有効血中濃度を維持し
起床時には十分に低下するような一峰性の血中濃度推移
特性を与えるものではないので、睡眠障害等の予防治療
薬として満足のできるものではない。本発明は、利便性
のよい、メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用を有す
る化合物の経皮吸収剤、即ち、同化合物が就寝中に効率
よく経皮吸収され、かつメラトニン様の有効血中濃度推
移特性を有し、朝の起床時までに血中濃度が低下し起床
時には薬物の作用が持続していない、自然睡眠を起こす
就寝中適用（夜間貼付）型経皮吸収剤を提供するもので
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、自然睡眠
につき鋭意研究した結果、メラトニン受容体アゴニスト
作用を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコー
ル及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は２以上と
を初めて含有する経皮吸収剤が、予想外にも好適速度で
皮膚透過でき、経口剤で投与する場合に比較して、投与
後速やかに血中濃度が上昇し６ないし１２時間有効血中
濃度を維持する血中濃度推移を示し、自然な睡眠を起こ
すことができ、生体リズムの調節薬の他、時差ボケ、睡
眠障害等の予防治療薬として有用であることを見出し、
これに基づいて本発明を完成した。
につき鋭意研究した結果、メラトニン受容体アゴニスト
作用を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコー
ル及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は２以上と
を初めて含有する経皮吸収剤が、予想外にも好適速度で
皮膚透過でき、経口剤で投与する場合に比較して、投与
後速やかに血中濃度が上昇し６ないし１２時間有効血中
濃度を維持する血中濃度推移を示し、自然な睡眠を起こ
すことができ、生体リズムの調節薬の他、時差ボケ、睡
眠障害等の予防治療薬として有用であることを見出し、
これに基づいて本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は、（１）メラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価
アルコール及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は
２以上とを含有する経皮吸収剤、（２）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物と脂肪酸エステル、多
価アルコール及び非イオン界面活性剤とを含有する前記
（１）記載の経皮吸収剤、（３）メラトニン受容体アゴ
ニスト作用を有する化合物がメラトニンＭＬ1受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物である前記（２）記載の経
皮吸収剤、（４）メラトニン受容体アゴニスト作用を有
する化合物が式
ゴニスト作用を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価
アルコール及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は
２以上とを含有する経皮吸収剤、（２）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物と脂肪酸エステル、多
価アルコール及び非イオン界面活性剤とを含有する前記
（１）記載の経皮吸収剤、（３）メラトニン受容体アゴ
ニスト作用を有する化合物がメラトニンＭＬ1受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物である前記（２）記載の経
皮吸収剤、（４）メラトニン受容体アゴニスト作用を有
する化合物が式
【化４】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ2は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ3は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ2は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ3は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、
【化５】 Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩である前記（１）記載の経皮吸収
剤、（５）メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化
合物が式
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩である前記（１）記載の経皮吸収
剤、（５）メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化
合物が式
【化６】 〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される化
合物である前記（１）記載の経皮吸収剤、（６）メラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物が（Ｓ）−Ｎ
−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピ
オンアミドである前記（１）記載の経皮吸収剤、（７）
メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物が
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］アセトアミドである前記（１）記載の経皮吸収剤、
（８）脂肪酸エステルが炭素数６ないし２２のカルボン
酸と炭素数１ないし１２のアルキルアルコールとのエス
テル体である前記（１）記載の経皮吸収剤、（９）脂肪
酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、ミリスチン酸ブチル又はセバシン酸ジエ
チルである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１０）脂肪
酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである前記
（１）記載の経皮吸収剤、（１１）多価アルコールがエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブ
チレングリコール、グリセリン又はポリエチレングリコ
ールである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１２）多価
アルコールがプロピレングリコールである前記（１）記
載の経皮吸収剤、（１３）多価アルコールがポリエチレ
ングリコールである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１
４）多価アルコールが分子量約２００〜約１０００のポ
リエチレングリコールである前記（１）記載の経皮吸収
剤、（１５）非イオン界面活性剤が脂肪酸アミド、多価
アルコール脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エ
ステルである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１６）非
イオン界面活性剤が脂肪酸アミドである前記（１）記載
の経皮吸収剤、（１７）脂肪酸アミドがラウリン酸ジエ
タノールアミド又はその含有物である前記（１６）記載
の経皮吸収剤、（１８）脂肪酸アミドがヤシ脂肪酸ジエ
タノールアミドである前記（１６）記載の経皮吸収剤、
（１９）（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジエタノ
ールアミドを含有する前記（１）記載の経皮吸収剤、
（２０）（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］アセトアミド、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジエタノー
ルアミドを含有する前記（１）記載の経皮吸収剤、（２
１）皮膚貼付剤である前記（１）記載の経皮吸収剤、
（２２）皮膚接触体にメラトニン受容体アゴニスト作用
を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及
び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含
有する前記（１）記載の経皮吸収剤、（２３）皮膚接触
体にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物と
脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活性
剤とを含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（２
４）皮膚接触体に脂肪酸エステルを皮膚接触体重量に対
して約１ないし約３０重量％含有する前記（２２）記載
の経皮吸収剤。（２５）皮膚接触体に多価アルコールを
皮膚接触体重量に対して約１ないし約３０重量％含有す
る前記（２２）記載の経皮吸収剤。（２６）皮膚接触体
に非イオン界面活性剤を皮膚接触体重量に対して約１な
いし約１５重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収
剤、（２７）皮膚接触体に粘着剤を含有する前記（２
２）記載の経皮吸収剤、（２８）粘着剤がアクリル系粘
着剤である前記（２２）記載の経皮吸収剤、（２９）皮
膚接触体にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化
合物を皮膚接触体重量に対して約０．０１ないし約７０
重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（３
０）皮膚接触体に粘着剤を皮膚接触体重量に対し約５な
いし約９９重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収
剤、（３１）皮膚接触体の単位皮膚接触面積当りのメラ
トニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の含量が約
０．０１ないし約１００ｍｇ／ｃｍ2である前記（２
２）記載の経皮吸収剤、（３２）皮膚接触体に充填剤を
含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（３３）充填
剤が二酸化ケイ素である前記（３２）記載の経皮吸収
剤、（３４）就寝約６時間前ないし就寝直前に貼付する
前記（１）記載の経皮吸収剤、（３５）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物の有効血中濃度が約６
ないし約１２時間持続する前記（１）記載の経皮吸収
剤、（３６）起床前約１ないし約２時間までメラトニン
受容体アゴニスト作用を有する化合物の有効血中濃度を
維持する前記（１）記載の経皮吸収剤、（３７）メラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の血中濃度が
投与後１２時間の間で１峰性のパターンを示す前記
（１）記載の経皮吸収剤、（３８）メラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物の血中濃度のピークが投与
後約１０時間以内に出現する前記（３７）記載の経皮吸
収剤、（３９）メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イ
オン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含有する
経皮吸収剤を投与することを特徴とするメラトニンに関
連する疾患の予防・治療方法、（４０）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物を含有する経皮吸収剤
に脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活
性剤から選ばれる１又は２以上を含有することを特徴と
するメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の
経皮吸収方法、及び（４１）メラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物の経皮吸収を調整するための脂肪
酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活性剤か
ら選ばれる１又は２以上の使用等に関する。
合物である前記（１）記載の経皮吸収剤、（６）メラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物が（Ｓ）−Ｎ
−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピ
オンアミドである前記（１）記載の経皮吸収剤、（７）
メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物が
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］アセトアミドである前記（１）記載の経皮吸収剤、
（８）脂肪酸エステルが炭素数６ないし２２のカルボン
酸と炭素数１ないし１２のアルキルアルコールとのエス
テル体である前記（１）記載の経皮吸収剤、（９）脂肪
酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピル、ミリスチン酸ブチル又はセバシン酸ジエ
チルである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１０）脂肪
酸エステルがミリスチン酸イソプロピルである前記
（１）記載の経皮吸収剤、（１１）多価アルコールがエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブ
チレングリコール、グリセリン又はポリエチレングリコ
ールである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１２）多価
アルコールがプロピレングリコールである前記（１）記
載の経皮吸収剤、（１３）多価アルコールがポリエチレ
ングリコールである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１
４）多価アルコールが分子量約２００〜約１０００のポ
リエチレングリコールである前記（１）記載の経皮吸収
剤、（１５）非イオン界面活性剤が脂肪酸アミド、多価
アルコール脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エ
ステルである前記（１）記載の経皮吸収剤、（１６）非
イオン界面活性剤が脂肪酸アミドである前記（１）記載
の経皮吸収剤、（１７）脂肪酸アミドがラウリン酸ジエ
タノールアミド又はその含有物である前記（１６）記載
の経皮吸収剤、（１８）脂肪酸アミドがヤシ脂肪酸ジエ
タノールアミドである前記（１６）記載の経皮吸収剤、
（１９）（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジエタノ
ールアミドを含有する前記（１）記載の経皮吸収剤、
（２０）（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］アセトアミド、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジエタノー
ルアミドを含有する前記（１）記載の経皮吸収剤、（２
１）皮膚貼付剤である前記（１）記載の経皮吸収剤、
（２２）皮膚接触体にメラトニン受容体アゴニスト作用
を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及
び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含
有する前記（１）記載の経皮吸収剤、（２３）皮膚接触
体にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物と
脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活性
剤とを含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（２
４）皮膚接触体に脂肪酸エステルを皮膚接触体重量に対
して約１ないし約３０重量％含有する前記（２２）記載
の経皮吸収剤。（２５）皮膚接触体に多価アルコールを
皮膚接触体重量に対して約１ないし約３０重量％含有す
る前記（２２）記載の経皮吸収剤。（２６）皮膚接触体
に非イオン界面活性剤を皮膚接触体重量に対して約１な
いし約１５重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収
剤、（２７）皮膚接触体に粘着剤を含有する前記（２
２）記載の経皮吸収剤、（２８）粘着剤がアクリル系粘
着剤である前記（２２）記載の経皮吸収剤、（２９）皮
膚接触体にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化
合物を皮膚接触体重量に対して約０．０１ないし約７０
重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（３
０）皮膚接触体に粘着剤を皮膚接触体重量に対し約５な
いし約９９重量％含有する前記（２２）記載の経皮吸収
剤、（３１）皮膚接触体の単位皮膚接触面積当りのメラ
トニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の含量が約
０．０１ないし約１００ｍｇ／ｃｍ2である前記（２
２）記載の経皮吸収剤、（３２）皮膚接触体に充填剤を
含有する前記（２２）記載の経皮吸収剤、（３３）充填
剤が二酸化ケイ素である前記（３２）記載の経皮吸収
剤、（３４）就寝約６時間前ないし就寝直前に貼付する
前記（１）記載の経皮吸収剤、（３５）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物の有効血中濃度が約６
ないし約１２時間持続する前記（１）記載の経皮吸収
剤、（３６）起床前約１ないし約２時間までメラトニン
受容体アゴニスト作用を有する化合物の有効血中濃度を
維持する前記（１）記載の経皮吸収剤、（３７）メラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の血中濃度が
投与後１２時間の間で１峰性のパターンを示す前記
（１）記載の経皮吸収剤、（３８）メラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物の血中濃度のピークが投与
後約１０時間以内に出現する前記（３７）記載の経皮吸
収剤、（３９）メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イ
オン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含有する
経皮吸収剤を投与することを特徴とするメラトニンに関
連する疾患の予防・治療方法、（４０）メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物を含有する経皮吸収剤
に脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活
性剤から選ばれる１又は２以上を含有することを特徴と
するメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の
経皮吸収方法、及び（４１）メラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物の経皮吸収を調整するための脂肪
酸エステル、多価アルコール及び非イオン界面活性剤か
ら選ばれる１又は２以上の使用等に関する。
【０００６】本発明の経皮吸収剤は、メラトニン受容体
（ＭＬ1、ＭＬ2、核内受容体等）アゴニスト作用を有す
る化合物であれば適用できるが、中でもメラトニンＭＬ
1受容体アゴニスト作用を有する化合物に好ましく適用
することができる。本発明におけるメラトニンＭＬ1受
容体アゴニスト作用とは、細胞膜上のメラトニン受容体
の一つであるメラトニンＭＬ1受容体に特異的に結合
し、メラトニン結合時と同等若しくはそれ以上の効果を
発揮する作用である。メラトニンＭＬ1受容体への結合
により誘導される作用としては睡眠誘発作用等がある
が、ジアゼパム等の睡眠作用と異なり自然の睡眠に近い
睡眠が誘発されることを特徴とし、翌日に不快感を残さ
ない。それ故、メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用
を有する化合物は睡眠覚醒リズムを主とする生体リズム
の調整、時差ボケ調節、睡眠障害等の治療に適用するこ
とができる。
（ＭＬ1、ＭＬ2、核内受容体等）アゴニスト作用を有す
る化合物であれば適用できるが、中でもメラトニンＭＬ
1受容体アゴニスト作用を有する化合物に好ましく適用
することができる。本発明におけるメラトニンＭＬ1受
容体アゴニスト作用とは、細胞膜上のメラトニン受容体
の一つであるメラトニンＭＬ1受容体に特異的に結合
し、メラトニン結合時と同等若しくはそれ以上の効果を
発揮する作用である。メラトニンＭＬ1受容体への結合
により誘導される作用としては睡眠誘発作用等がある
が、ジアゼパム等の睡眠作用と異なり自然の睡眠に近い
睡眠が誘発されることを特徴とし、翌日に不快感を残さ
ない。それ故、メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用
を有する化合物は睡眠覚醒リズムを主とする生体リズム
の調整、時差ボケ調節、睡眠障害等の治療に適用するこ
とができる。
【０００７】メラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用を
有する化合物としては、同様の作用を有するものであれ
ば特に限定されないが、例えばメラトニン作用物質又は
その拮抗物質として、（１）ＥＰ−Ａ−５７８６２０に
記載の式
有する化合物としては、同様の作用を有するものであれ
ば特に限定されないが、例えばメラトニン作用物質又は
その拮抗物質として、（１）ＥＰ−Ａ−５７８６２０に
記載の式
【化７】 で表される化合物、（２）ＵＳＰ ４１１６７５に記載
の式
の式
【化８】 で表される化合物、（３）特開平７−０４８３３１号
（ＥＰ−Ａ−４４７２８５）に記載の式
（ＥＰ−Ａ−４４７２８５）に記載の式
【化９】 で表される化合物、（４）ＦＲ−０１４６３０に記載の
式
式
【化１０】 で表される化合物、（５）ＥＰ−Ａ−５９１０５７に記
載の式
載の式
【化１１】 で表される化合物、（６）ＥＰ−Ａ−５２７６８７に記
載の式
載の式
【化１２】 で表される化合物、（７）ＥＰ−Ａ−５０６５３９に記
載の式
載の式
【化１３】 で表される化合物、
【０００８】（８）特開平７−１９６４９３号又は特開
昭６３−１９６５６３号記載の式
昭６３−１９６５６３号記載の式
【化１４】 〔式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4ア
ルコキシであり；Ｒ2は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであ
り；Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又は置換
フェニルであり；Ｒ4は水素、ハロアセチル、Ｃ1−Ｃ5
アルカノイル、ベンゾイル、又はハロ又はメチルで置換
されたベンゾイルであり；Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立
して、水素、又はハロであり；及びＲ7は水素又はＣ1−
Ｃ4アルキルである；但し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、それぞ
れ水素であるとき、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルである。〕
で示される化合物又はその塩、中でも式
ルコキシであり；Ｒ2は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであ
り；Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル又は置換
フェニルであり；Ｒ4は水素、ハロアセチル、Ｃ1−Ｃ5
アルカノイル、ベンゾイル、又はハロ又はメチルで置換
されたベンゾイルであり；Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立
して、水素、又はハロであり；及びＲ7は水素又はＣ1−
Ｃ4アルキルである；但し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、それぞ
れ水素であるとき、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルである。〕
で示される化合物又はその塩、中でも式
【化１５】 で示される化合物（ＬＹ１５６７３５）、（９）ＷＯ
９７／４３２７２記載の式
９７／４３２７２記載の式
【化１６】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はアリール；Ｒ3及びＲ
4は同一又は異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又
は置換されたアリール；Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキル；
ｎは０，１又は２：及びｍは１，２，３又は４；
ルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はアリール；Ｒ3及びＲ
4は同一又は異なって水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又
は置換されたアリール；Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキル；
ｎは０，１又は２：及びｍは１，２，３又は４；
【化１７】 を示す。〕で表される化合物又はその塩、中でも式
【化１８】 で表される化合物、（１０）ＷＯ ９８／２５６０６記
載の式
載の式
【化１９】 〔式中、Ｑ1及びＱ2はそれぞれ水素又はハロゲン；Ｘは
ＣＨ2、ＣＨ又は酸素；ＹはＣＲ3、ＣＲ3Ｒ4又は（ＣＨ
2）n （ｎ＝１−４）；ＺはＣＨ2、ＣＨ又は酸素；Ｒ
は水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキル；ｍは１又は２；
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3ハロ
アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ
1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルキルチオ
（Ｃ1-4）アルキル又はトリフルオロメチルアルキル；
Ｒ2は水素又はＣ1-4アルキル；及びＲ3及びＲ4はそれぞ
れ水素又はＣ1-4アルキルを示す。〕で表される化合物
又はその塩、中でも式
ＣＨ2、ＣＨ又は酸素；ＹはＣＲ3、ＣＲ3Ｒ4又は（ＣＨ
2）n （ｎ＝１−４）；ＺはＣＨ2、ＣＨ又は酸素；Ｒ
は水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキル；ｍは１又は２；
Ｒ1はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3ハロ
アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ
1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルキルチオ
（Ｃ1-4）アルキル又はトリフルオロメチルアルキル；
Ｒ2は水素又はＣ1-4アルキル；及びＲ3及びＲ4はそれぞ
れ水素又はＣ1-4アルキルを示す。〕で表される化合物
又はその塩、中でも式
【化２０】 で表される化合物、
【０００９】（１１）特表平９−５０７０５７号記載の
式
式
【化２１】 〔式中、Ｒ1は水素、ハロゲン又はＣ1-6アルキルであ
り、Ｒ2は式−ＣＲ3Ｒ4（ＣＨ2）pＮＲ5ＣＯＲ6であ
り、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよ
く、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ6はＣ1-6アルキ
ル又はＣ3-7シクロアルキルであり、ｎは２、３又は４
の整数であり、ｐは１、２、３又は４の整数である。〕
で表される化合物又はその塩、中でも式
り、Ｒ2は式−ＣＲ3Ｒ4（ＣＨ2）pＮＲ5ＣＯＲ6であ
り、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一でも異なっていてもよ
く、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒ6はＣ1-6アルキ
ル又はＣ3-7シクロアルキルであり、ｎは２、３又は４
の整数であり、ｐは１、２、３又は４の整数である。〕
で表される化合物又はその塩、中でも式
【化２２】 で表される化合物、及び化合物（Ｉ）等が用いられる。
中でも、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、特
にＭＬ1受容体に対する選択性が高い化合物（Ｉ）等が
好ましい。
中でも、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、特
にＭＬ1受容体に対する選択性が高い化合物（Ｉ）等が
好ましい。
【００１０】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として
は、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基
及び芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１
６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及
びアリール基等が用いられる。「アルキル基」は、例え
ば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
Ｃ1-6アルキル基等が汎用される。「アルケニル基」
は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル及びイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が汎用さ
れる。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等
が好ましく、例えばエチニル、プロパルギル及び１−プ
ロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。「シ
クロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキ
ル基等が汎用される。「アリール基」は、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル及び２
−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例え
ばフェニル基等が汎用される。
していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として
は、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基
及び芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１
６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及
びアリール基等が用いられる。「アルキル基」は、例え
ば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
Ｃ1-6アルキル基等が汎用される。「アルケニル基」
は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル及びイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が汎用さ
れる。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等
が好ましく、例えばエチニル、プロパルギル及び１−プ
ロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。「シ
クロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキ
ル基等が汎用される。「アリール基」は、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル及び２
−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例え
ばフェニル基等が汎用される。
【００１１】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペ
ンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等
のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基等）、
低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基
等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカ
ルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ
1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基等）、
ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基
（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ル等のＣ6-10アリール−カルバモイル基等）、アリール
基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基
等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナ
フチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ基等）、オキソ基等が用いられる。該
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置
に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は
異なっていてもよい。
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペ
ンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等
のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基等）、
低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基
等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカ
ルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ
1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル等のモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基等）、
ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6アル
キル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基
（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ル等のＣ6-10アリール−カルバモイル基等）、アリール
基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基
等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナ
フチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カ
ルボニルアミノ基等）、オキソ基等が用いられる。該
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置
に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は
異なっていてもよい。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例
えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれた１種又は２種の１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ま
しくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ま
しくは単環式又は２環式）複素環基等が挙げられる。例
えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１
−、２−又は３−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリ
ジニル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−
又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾ
リル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、３−、４−
又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４−ピラゾリジニ
ル、２−、４−又は５−イミダゾリル、１,２,３−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又は２Ｈ−
テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５員環基、例えば２−、３−又は４−ピリジル、Ｎ−オ
キシド−２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は
５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−
ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペ
リジノ、２−、３−又は４−ピペリジル、チオピラニ
ル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３
−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−又は
４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−又
は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニ
ル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カル
バゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし４個含む２環性又は３環性縮合環
基（好ましくは、上述の５ないし６員環が炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基
１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられ
る。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５な
いし７員（好ましくは５又は６員）の複素環基が好まし
い。
していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例
えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれた１種又は２種の１ないし４個（好ましくは１
ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ま
しくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ま
しくは単環式又は２環式）複素環基等が挙げられる。例
えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１
−、２−又は３−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリ
ジニル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−
又は５−イソオキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾ
リル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、３−、４−
又は５−ピラゾリル、２−、３−又は４−ピラゾリジニ
ル、２−、４−又は５−イミダゾリル、１,２,３−トリ
アゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又は２Ｈ−
テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５員環基、例えば２−、３−又は４−ピリジル、Ｎ−オ
キシド−２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は
５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−
ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペ
リジノ、２−、３−又は４−ピペリジル、チオピラニ
ル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３
−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−又は
４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−又
は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾ
リル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニ
ル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カル
バゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマ
ニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原
子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし４個含む２環性又は３環性縮合環
基（好ましくは、上述の５ないし６員環が炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基
１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられ
る。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５な
いし７員（好ましくは５又は６員）の複素環基が好まし
い。
【００１３】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等のＣ3-6シクロアルキル基等）、低級アルキニル基
（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等の
Ｃ2-6アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、
ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル等のＣ2-6アルケニル基等）、アラルキル基（例え
ばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ
7-11アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等、好ましくはフェ
ニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコ
キシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等
のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基
（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基
等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、低
級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール
−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラル
キルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ
−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例え
ば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−又
はトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキソ基、
アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモ
ノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルア
ミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫
黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし
３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例
えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピ
リジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピ
ペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アル
キレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ
基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モ
ノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルフ
ァモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルフ
ァモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルス
ルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル
基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジ
メチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、
N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファ
モイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、
アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチ
ルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基
等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級アルキルス
ルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、アリールス
ルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチ
ルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基
等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチ
ルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、ア
リールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナ
フチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）
等が用いられる。該「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換
基は同一又は異なっていてもよい。
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等のＣ3-6シクロアルキル基等）、低級アルキニル基
（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等の
Ｃ2-6アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、
ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル等のＣ2-6アルケニル基等）、アラルキル基（例え
ばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ
7-11アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等、好ましくはフェ
ニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコ
キシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等
のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基
（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基
等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、低
級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール
−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラル
キルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ
−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例え
ば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−又
はトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキソ基、
アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモ
ノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルア
ミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫
黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし
３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例
えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピ
リジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピ
ペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アル
キレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、ヒド
ロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ
基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モ
ノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メチルスルフ
ァモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルフ
ァモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルス
ルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル
基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、N,N-ジ
メチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、
N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファ
モイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、
アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチ
ルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基
等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級アルキルス
ルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、アリールス
ルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチ
ルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基
等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチ
ルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、ア
リールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナ
フチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）
等が用いられる。該「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換
基は同一又は異なっていてもよい。
【００１４】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記
「置換基を有していてもよい炭化水素基」等を１又は２
個有していてもよいアミノ基等が挙げられる。この「ア
ミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとし
ては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基等であ
る。該「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ6-10アリール基」が
有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよ
い低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル等のＣ1-6アルキ
ル基等を示し、置換基として、例えば前記「炭化水素
基」が有していてもよい置換基等を１ないし３個有して
いてもよい。本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ
基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ
及びtert−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等を示し、
置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基等を１ないし３個有していてもよい。
していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記
「置換基を有していてもよい炭化水素基」等を１又は２
個有していてもよいアミノ基等が挙げられる。この「ア
ミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとし
ては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル
基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基等であ
る。該「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ6-10アリール基」が
有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよ
い低級アルキル基」の「低級アルキル基」は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル等のＣ1-6アルキ
ル基等を示し、置換基として、例えば前記「炭化水素
基」が有していてもよい置換基等を１ないし３個有して
いてもよい。本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ
基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ
及びtert−ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等を示し、
置換基として、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基等を１ないし３個有していてもよい。
【００１５】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換
基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
もよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、ア
セトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等から選ばれる１
ないし２個の置換基を置換可能な位置に有していてもよ
いベンゼン環を示す。これらの「置換基を有していても
よい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ
基」及び「置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のもの
が用いられる。これらの「炭化水素基」、「アミノ基」
及び「低級アルコキシ基」が有する置換基の数が２個以
上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。該
「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素等）、Ｃ1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル等）、及びモノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基から選ばれた１ないし２個の置換基で
置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換
基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
もよいアミノ基、アミド基（例えば、ホルムアミド、ア
セトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有
していてもよい低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等から選ばれる１
ないし２個の置換基を置換可能な位置に有していてもよ
いベンゼン環を示す。これらの「置換基を有していても
よい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアミノ
基」及び「置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基」としては、例えば前記で詳述したものと同様のもの
が用いられる。これらの「炭化水素基」、「アミノ基」
及び「低級アルコキシ基」が有する置換基の数が２個以
上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。該
「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素等）、Ｃ1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル等）、及びモノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基から選ばれた１ないし２個の置換基で
置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
【００１６】前記式中、Ｒ1は置換基を有していてもよ
い炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は
置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ1で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ
1-6アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等
のＣ2-6アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エ
チニル等のＣ2-6アルキニル基等）、シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）
及びアリール基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール
基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ1-6
アルキル基等）及びシクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル等のＣ3-6シクロプロピル等）等が汎用され
る。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニ
ル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例
えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好
ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
い炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は
置換基を有していてもよい複素環基を示す。Ｒ1で示さ
れる「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ
1-6アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等
のＣ2-6アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エ
チニル等のＣ2-6アルキニル基等）、シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等）
及びアリール基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール
基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ1-6
アルキル基等）及びシクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル等のＣ3-6シクロプロピル等）等が汎用され
る。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニ
ル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例
えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好
ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００１７】Ｒ1で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば
置換基を有していてもよい低級アルキル基及び置換基を
有していてもよいアリール基等が１又は２個用いられ、
特に置換基を有していてもよい低級アルキル基等が１個
用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル及びtert−ブチル等のＣ1-6アルキル基
等が用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記
「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし
３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフ
ェニル基等のＣ6-10アリール基等が用いられる。該「ア
リール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン
原子、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）
を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メト
キシ等のＣ1-4アルコキシ基等）で置換されたフェニル
アミノ基、又は低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、tert-ブチル等のＣ1-4アルキル基
等）で置換されたモノアルキルアミノ基等が汎用され
る。
いアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば
置換基を有していてもよい低級アルキル基及び置換基を
有していてもよいアリール基等が１又は２個用いられ、
特に置換基を有していてもよい低級アルキル基等が１個
用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル及びtert−ブチル等のＣ1-6アルキル基
等が用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記
「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし
３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフ
ェニル基等のＣ6-10アリール基等が用いられる。該「ア
リール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン
原子、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）
を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メト
キシ等のＣ1-4アルコキシ基等）で置換されたフェニル
アミノ基、又は低級アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、tert-ブチル等のＣ1-4アルキル基
等）で置換されたモノアルキルアミノ基等が汎用され
る。
【００１８】Ｒ1で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，
２−又は３−ピロリジニル、２−又は４−イミダゾリニ
ル、２−、３−又は４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、
２−、３−又は４−ピペリジル、１−又は２−ピペラジ
ニル、モルホリニル、２−又は３−チエニル、２−、３
−又は４−ピリジル、２−フリル又は３−フリル、ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等
が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基
（例、ピリジル等）等が用いられる。Ｒ1で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ま
しいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、
フッ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ
等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジル
オキシカルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボ
ニル等）等等が用いられる。
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，
２−又は３−ピロリジニル、２−又は４−イミダゾリニ
ル、２−、３−又は４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、
２−、３−又は４−ピペリジル、１−又は２−ピペラジ
ニル、モルホリニル、２−又は３−チエニル、２−、３
−又は４−ピリジル、２−フリル又は３−フリル、ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等
が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基
（例、ピリジル等）等が用いられる。Ｒ1で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ま
しいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、
フッ素等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル
等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ
等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジル
オキシカルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボ
ニル等）等等が用いられる。
【００１９】Ｒ1は、例えば（i）置換基を有していても
よい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい
低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよ
い低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよい
アリール基、(v）置換基を有していてもよいモノ又はジ
低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよ
いアリールアミノ基又は(vii）置換基を有していてもよ
い５又は６員含窒素複素環基等が好ましい。前記「低級
アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基等が好ましい。「低級シクロアルキル基」は、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が好
ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−
プロペニル、ブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が好ま
しい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等が好ましい。
「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基等が好ましい。「アリールアミ
ノ基」は、例えばフェニルアミノ等のＣ6-10アリールア
ミノ基等が好ましい。「５又は６員含窒素複素環基」
は、例えば２−、３−又は４−ピリジル等の５又は６員
含窒素複素環基等が好ましい。これらの基が有していて
もよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有
していてもよい置換基等が１ないし５個用いられる。
よい低級アルキル基、(ii）置換基を有していてもよい
低級シクロアルキル基、(iii）置換基を有していてもよ
い低級アルケニル基、(iv）置換基を有していてもよい
アリール基、(v）置換基を有していてもよいモノ又はジ
低級アルキルアミノ基、(vi）置換基を有していてもよ
いアリールアミノ基又は(vii）置換基を有していてもよ
い５又は６員含窒素複素環基等が好ましい。前記「低級
アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6ア
ルキル基等が好ましい。「低級シクロアルキル基」は、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が好
ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−
プロペニル、ブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が好ま
しい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等のＣ6-10アリール基等が好ましい。
「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノ−又はジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基等が好ましい。「アリールアミ
ノ基」は、例えばフェニルアミノ等のＣ6-10アリールア
ミノ基等が好ましい。「５又は６員含窒素複素環基」
は、例えば２−、３−又は４−ピリジル等の５又は６員
含窒素複素環基等が好ましい。これらの基が有していて
もよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有
していてもよい置換基等が１ないし５個用いられる。
【００２０】Ｒ1の更に好ましい例は、i）ハロゲン又は
Ｃ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル
基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、
ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ又
はハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていて
もよいＣ6-10アリール基、v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基
で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基又はvi
i）Ｃ7-11アラルキルオキシカルボニル基で１ないし２
個置換されていてもよい６員含窒素複素環基等である。
特に、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）又はモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ等）等が汎用され、中でも、ハロゲン化されていて
もよいＣ１−６アルキル基又はモノ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基、とりわけＣ1-3アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル等）が好ましい。
Ｃ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル
基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、
ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ又
はハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていて
もよいＣ6-10アリール基、v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基
で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基又はvi
i）Ｃ7-11アラルキルオキシカルボニル基で１ないし２
個置換されていてもよい６員含窒素複素環基等である。
特に、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシル等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）又はモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ等）等が汎用され、中でも、ハロゲン化されていて
もよいＣ１−６アルキル基又はモノ−Ｃ1-6アルキルア
ミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基、とりわけＣ1-3アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル等）が好ましい。
【００２１】前記式中、Ｒ2は水素原子又は置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ2としては水素原
子又は置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキ
ル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子又
は低級（Ｃ1-6）アルキル基、特に水素原子が汎用され
る。前記式中、Ｒ3は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基
を示す。Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、
例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アルケニ
ル基（例えば、ビニル等のＣ2-6アルケニル基等）、ア
ルキニル基（例えば、エチニル等のＣ2-6アルキニル基
等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
3-6シクロアルキル基等）及びアリール基（例えば、フ
ェニル等のＣ6-14アリール基等）等、特にアルキル基
（例えば、メチル等のＣ1-6アルキル基等）及びアリー
ル基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール基等）等が
汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、
「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール
基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい
置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。
していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ2としては水素原
子又は置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキ
ル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子又
は低級（Ｃ1-6）アルキル基、特に水素原子が汎用され
る。前記式中、Ｒ3は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基
を示す。Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、
例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等のＣ1-6アルキル基等）、アルケニ
ル基（例えば、ビニル等のＣ2-6アルケニル基等）、ア
ルキニル基（例えば、エチニル等のＣ2-6アルキニル基
等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
3-6シクロアルキル基等）及びアリール基（例えば、フ
ェニル等のＣ6-14アリール基等）等、特にアルキル基
（例えば、メチル等のＣ1-6アルキル基等）及びアリー
ル基（例えば、フェニル等のＣ6-14アリール基等）等が
汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、
「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール
基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい
置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。
【００２２】Ｒ3で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，
２−又は３−ピロリジニル、２−又は４−イミダゾリニ
ル、２−、３−又は４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、
２−、３−又は４−ピペリジル、１−又は２−ピペラジ
ニル、モルホリニル、２−又は３−チエニル、２−、３
−又は４−ピリジル、２−又は３−フリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙
げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、
ピリジル等）等が用いられる。Ｒ3で示される「置換基
を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいもの
としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素
等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、
Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、
アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル
等）、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等）等等が用いられる。Ｒ3は、例えば（i）水素原子、
(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii
i）置換基を有していてもよいアリール基、（iv）置換
基を有していてもよい５又は６員複素環基等が好まし
く、更に例えば（i）水素原子、(ii）低級アルキル基、
(iii）置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基、
（iv）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基等
が好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等が挙
げられる。更に好ましくは、Ｒ3は水素原子、フェニル
基、２−、３−又は４−ピリジル基である。特に好まし
くは水素原子である。
い複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、
例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６
員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，
２−又は３−ピロリジニル、２−又は４−イミダゾリニ
ル、２−、３−又は４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、
２−、３−又は４−ピペリジル、１−又は２−ピペラジ
ニル、モルホリニル、２−又は３−チエニル、２−、３
−又は４−ピリジル、２−又は３−フリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙
げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、
ピリジル等）等が用いられる。Ｒ3で示される「置換基
を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいもの
としては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素
等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル等）、
Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、
アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル等のＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル
等）、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等）等等が用いられる。Ｒ3は、例えば（i）水素原子、
(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基、(ii
i）置換基を有していてもよいアリール基、（iv）置換
基を有していてもよい５又は６員複素環基等が好まし
く、更に例えば（i）水素原子、(ii）低級アルキル基、
(iii）置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基、
（iv）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基等
が好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基等が挙
げられる。更に好ましくは、Ｒ3は水素原子、フェニル
基、２−、３−又は４−ピリジル基である。特に好まし
くは水素原子である。
【００２３】前記式中、ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ
（Ｒ4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）を示す。Ｒ4としてはそれぞれ水素原子又
は置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基
が好ましく、水素原子が汎用される。Ｘは好ましくは、
ＣＨＲ4（Ｒ4は前記と同意義を示す）、Ｏ又はＳであ
る。あるいは、ＸはＣＨＲ4又はＮＲ4（Ｒ4は前記と同
意義を示す）が好ましい。前記式中、ＹはＣ、ＣＨ又は
Ｎを示す。好ましくはＣ又はＣＨである。
（Ｒ4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）を示す。Ｒ4としてはそれぞれ水素原子又
は置換基を有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基
が好ましく、水素原子が汎用される。Ｘは好ましくは、
ＣＨＲ4（Ｒ4は前記と同意義を示す）、Ｏ又はＳであ
る。あるいは、ＸはＣＨＲ4又はＮＲ4（Ｒ4は前記と同
意義を示す）が好ましい。前記式中、ＹはＣ、ＣＨ又は
Ｎを示す。好ましくはＣ又はＣＨである。
【００２４】前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよ
い５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。該「５
ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子及
び酸素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれた１種又は２種を１ないし３個（好ましくは１又
は２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５
又は６員）の複素環等が挙げられる。該環としては、式
い５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。該「５
ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子及
び酸素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれた１種又は２種を１ないし３個（好ましくは１又
は２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５
又は６員）の複素環等が挙げられる。該環としては、式
【化２３】 〔式中、Ｅは（i）ＣＨ2ＣＨ2、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（i
ii）ＣＨ2Ｏ、（iv）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ｑ'
（ｑ'は０ないし２の整数）、（vi）Ｓ(Ｏ)ｑ'ＣＨ
2（ｑ'は前記と同意義）、（vii）ＣＨ2ＮＨ、（viii）
ＮＨＣＨ2、（ix）Ｎ＝Ｎ、（x）ＣＨ＝Ｎ、（xi）Ｎ＝
ＣＨ又は（xii）ＣＯＮＨ を示し、ｎ'は０ないし２の
整数を示す。〕で表わされる環が好ましい。Ｅは（i）
ＣＨ2ＣＨ2、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ2Ｏ、（i
v）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2ＮＨ、（vi）ＮＨＣＨ2、（vi
i）Ｎ＝Ｎ、（viii）ＣＨ＝Ｎ又は（ix）Ｎ＝ＣＨが好
ましく、特に（i）ＣＨ2ＣＨ2又は（ii）ＣＨ＝ＣＨが
好ましい。具体的には、例えば２,３−ジヒドロフラ
ン、フラン、１,３−ジオキソール、オキサゾリン、イ
ソオキサゾール、１,２,３−オキサジアゾール、オキサ
ゾール等の酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−
３,４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２,３−デヒド
ロ−１,４−ジオキサン、２,３−デヒドロモルホリン等
の酸素原子を含む６員複素環等が好ましい。更に好まし
くは、式
ii）ＣＨ2Ｏ、（iv）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ｑ'
（ｑ'は０ないし２の整数）、（vi）Ｓ(Ｏ)ｑ'ＣＨ
2（ｑ'は前記と同意義）、（vii）ＣＨ2ＮＨ、（viii）
ＮＨＣＨ2、（ix）Ｎ＝Ｎ、（x）ＣＨ＝Ｎ、（xi）Ｎ＝
ＣＨ又は（xii）ＣＯＮＨ を示し、ｎ'は０ないし２の
整数を示す。〕で表わされる環が好ましい。Ｅは（i）
ＣＨ2ＣＨ2、（ii）ＣＨ＝ＣＨ、（iii）ＣＨ2Ｏ、（i
v）ＯＣＨ2、（v）ＣＨ2ＮＨ、（vi）ＮＨＣＨ2、（vi
i）Ｎ＝Ｎ、（viii）ＣＨ＝Ｎ又は（ix）Ｎ＝ＣＨが好
ましく、特に（i）ＣＨ2ＣＨ2又は（ii）ＣＨ＝ＣＨが
好ましい。具体的には、例えば２,３−ジヒドロフラ
ン、フラン、１,３−ジオキソール、オキサゾリン、イ
ソオキサゾール、１,２,３−オキサジアゾール、オキサ
ゾール等の酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−
３,４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２,３−デヒド
ロ−１,４−ジオキサン、２,３−デヒドロモルホリン等
の酸素原子を含む６員複素環等が好ましい。更に好まし
くは、式
【化２４】 〔式中、ｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる環で
ある。具体的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、
フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン
が汎用される。
ある。具体的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、
フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン
が汎用される。
【００２５】Ａ環の置換基としては、例えばハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アル
ケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ア
リールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリー
ルオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミ
ル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、アリールカル
ボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ
6-10アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオ
キシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリ
ールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、
ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキ
シ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カ
ルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基
（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、
ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキ
ソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級ア
ルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミ
ノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジ
ヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-
エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基
等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基
等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモ
イル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メ
チルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロ
ピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、
N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例え
ば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルフ
ァモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチ
ルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキ
ルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級
アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基
等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールス
ルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホ
ニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールス
ルホニル基等）等が用いられる。該「低級アルキル
基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、
「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例え
ば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アル
ケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、tert-ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ア
リールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ6-10アリー
ルオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミ
ル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル
等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、アリールカル
ボニル基(例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ
6-10アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオ
キシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリ
ールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、
ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキ
シ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カ
ルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基
（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、
ジ−又はトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基等）、オキ
ソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ等のモノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級ア
ルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミ
ノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジ
ヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-
エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基
等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基
等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモ
イル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メ
チルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロ
ピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、
N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスル
ファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例え
ば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルフ
ァモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチ
ルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6アルキ
ルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、低級
アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基
等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールス
ルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホ
ニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールス
ルホニル基等）等が用いられる。該「低級アルキル
基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、
「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例え
ば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
い。
【００２６】Ａ環の置換基として好ましくは、ハロゲン
原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置
換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ
基、オキソ基等が挙げられる。該「置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい
アミノ基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基を示す。該Ａ環は、前記の置
換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ない
し４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なって
いてもよい。Ａ環としては、例えば、
原子、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置
換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ
基、オキソ基等が挙げられる。該「置換基を有していて
もよいＣ1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい
アミノ基」の「置換基」は例えば、前記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基を示す。該Ａ環は、前記の置
換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ない
し４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なって
いてもよい。Ａ環としては、例えば、
【化２５】 〔ｎは前記と同意義を示し、Ｒ5は水素原子又は上記
「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１又は２個
を示す。〕等が挙げられる。中でも、Ｒ5が水素原子、
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であるも
の、特にＲ5が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が汎
用される。
「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１又は２個
を示す。〕等が挙げられる。中でも、Ｒ5が水素原子、
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であるも
の、特にＲ5が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が汎
用される。
【００２７】前記式中、Ｂ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示す。Ｂ環の置換基としては、例えば上
記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換
基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子又は置換基を
有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基が好まし
く、特にハロゲン原子又は低級（Ｃ1-6）アルキル基
（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有し
ていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基」の「置換基」
は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換
基を示す。Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１又は２
個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個
の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。Ｂ環
としては、例えば、
いベンゼン環を示す。Ｂ環の置換基としては、例えば上
記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換
基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子又は置換基を
有していてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基が好まし
く、特にハロゲン原子又は低級（Ｃ1-6）アルキル基
（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有し
ていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基」の「置換基」
は例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換
基を示す。Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１又は２
個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個
の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。Ｂ環
としては、例えば、
【化２６】 〔Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級（Ｃ1-6）アルキル基又は置換基を有してい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基を示す。〕等が好
ましい。Ｒ6は、例えば水素原子、ハロゲン原子又は低
級（Ｃ1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が好まし
い。更に好ましくは水素原子である。
もよい低級（Ｃ1-6）アルキル基又は置換基を有してい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基を示す。〕等が好
ましい。Ｒ6は、例えば水素原子、ハロゲン原子又は低
級（Ｃ1-6）アルキル基（好ましくはメチル）が好まし
い。更に好ましくは水素原子である。
【００２８】前記式中、ｍは１ないし４の整数を示す。
ｍは１ないし３の整数が好ましい。更に、ｍは２又は３
が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。前記式
中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０又は１の整数
が好ましい。特に、ｎは０のときが好ましい。
ｍは１ないし３の整数が好ましい。更に、ｍは２又は３
が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。前記式
中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０又は１の整数
が好ましい。特に、ｎは０のときが好ましい。
【化２７】 〔式中、Ｒ4'は置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕等が挙
げられる。Ｒ4'は好ましくは置換基を有していてもよい
低級（Ｃ1-3）アルキルである。
示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕等が挙
げられる。Ｒ4'は好ましくは置換基を有していてもよい
低級（Ｃ1-3）アルキルである。
【００２９】
【化２８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕等が示され
る。中でも、
る。中でも、
【化２９】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕等が好まし
い。
い。
【化３０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕等が好ましく
用いられる。
用いられる。
【００３０】このうち、
【化３１】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕等が好まし
い。特に好ましくは
い。特に好ましくは
【化３２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕である。
【００３１】化合物（Ｉ）としては、例えば以下の構造
式を有するもの等が特に汎用される。
式を有するもの等が特に汎用される。
【化３３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【００３２】化合物（Ｉ）の好ましい例として、式
【化３４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物等が挙げられる。
合物等が挙げられる。
【００３３】また、化合物（Ｉ）の好ましい例として
は、Ｒ1が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル
基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキ
ル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル
基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）
置換基を有していてもよいモノ又はジ低級アルキルアミ
ノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ
基又は(vii）置換基を有していてもよい５又は６員含窒
素複素環基、Ｒ2が水素原子又は置換基を有していても
よい低級（Ｃ1-6）アルキル基、Ｒ3が（i）水素原子、
(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基又は(ii
i）置換基を有していてもよいアリール基、ＸがＣＨＲ4
又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子又はオキソ基で置換されてい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す）、
は、Ｒ1が（i）置換基を有していてもよい低級アルキル
基、(ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキ
ル基、(iii）置換基を有していてもよい低級アルケニル
基、(iv）置換基を有していてもよいアリール基、(v）
置換基を有していてもよいモノ又はジ低級アルキルアミ
ノ基、(vi）置換基を有していてもよいアリールアミノ
基又は(vii）置換基を有していてもよい５又は６員含窒
素複素環基、Ｒ2が水素原子又は置換基を有していても
よい低級（Ｃ1-6）アルキル基、Ｒ3が（i）水素原子、
(ii）置換基を有していてもよい低級アルキル基又は(ii
i）置換基を有していてもよいアリール基、ＸがＣＨＲ4
又はＮＲ4（Ｒ4は水素原子又はオキソ基で置換されてい
てもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す）、
【化３５】 Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍが１又は２である化合物等が挙げられ
る。
子を含む複素環、Ｂ環が置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍが１又は２である化合物等が挙げられ
る。
【００３４】更に好ましくは、Ｒ1が i）ハロゲン又は
Ｃ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル
基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、
ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ又
はハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていて
もよいＣ6-10アリール基、v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基
で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基又はvi
i）Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基で１ないし
２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ2が
水素原子又は低級（Ｃ1-6）アルキル基、Ｒ3が、（i）
水素原子、(ii）低級（Ｃ1-6）アルキル基又は(iii）Ｃ
6-14アリール基、ＸがＣＨＲ4又はＮＲ4（Ｒ4は水素原
子又はオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）
アルキル基を示す）、
Ｃ1-6アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル
基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ1-6アルコキシ、
ニトロ、ハロゲノＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ又
はハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていて
もよいＣ6-10アリール基、v）モノ−又はジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、vi）１ないし３個のＣ1-6アルコキシ基
で置換されていてもよいＣ6-10アリールアミノ基又はvi
i）Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基で１ないし
２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ2が
水素原子又は低級（Ｃ1-6）アルキル基、Ｒ3が、（i）
水素原子、(ii）低級（Ｃ1-6）アルキル基又は(iii）Ｃ
6-14アリール基、ＸがＣＨＲ4又はＮＲ4（Ｒ4は水素原
子又はオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）
アルキル基を示す）、
【化３６】 Ａ環が
【化３７】 〔各記号は前記と同意義を示す。〕Ｂ環が
【化３８】 〔Ｒ6aは水素原子、ハロゲン原子又は低級（Ｃ1-6）ア
ルキル基を示す。〕、及びｍが１又は２である化合物等
が挙げられる。
ルキル基を示す。〕、及びｍが１又は２である化合物等
が挙げられる。
【００３５】このうち、式
【化３９】 また、式
【化４０】 化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
プロピオンアミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テト
ラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ
−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンア
ミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラ
ノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチ
ルアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキ
サヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，
７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インド
ール−１−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
ブチルアミド、Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プ
ロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデ
ノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルア
ミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒド
ロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソ
ール−８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ
［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（２，３，８，９−
テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４
−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピ
オンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）
エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド等が好ましいものとして挙げられる。
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
プロピオンアミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テト
ラヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ
−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］
［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンア
ミド、Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラ
ノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチ
ルアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキ
サヒドロピラノ［３,２−ｅ］インドール−１−イル）
エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，２，３，
７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３,２−ｅ］インド
ール−１−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ
−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］
ブチルアミド、Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、（Ｓ）
−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プ
ロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン
−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミ
ド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデ
ノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルア
ミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７，８−ジヒド
ロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソ
ール−８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ
［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（２，３，８，９−
テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４
−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピ
オンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）
エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−
（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミ
ド等が好ましいものとして挙げられる。
【００３６】更に好ましくは、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−
テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−
９−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５
−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシ
クロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、（Ｒ）
−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プ
ロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６−
ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−
イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］イン
ドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチル
アミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］ブチルアミドである。特に好ま
しくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］イン
ドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチル
アミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル]アセトアミ
ドである。化合物（Ｉ）としては、式
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオン
アミド、Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−
テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−
９−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（５
−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシ
クロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチ
ル］プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、（Ｒ）
−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プ
ロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］アセトアミド、Ｎ−［２−（１，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６−
ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−
イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］イン
ドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチル
アミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］ブチルアミドである。特に好ま
しくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］イン
ドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−
［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ
［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチル
アミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エ
チル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（７−フェニル−
１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチル］ブチルアミド、Ｎ−［２−
（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル]アセトアミ
ドである。化合物（Ｉ）としては、式
【化４１】 〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基（メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕
で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドが好まし
い。
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕
で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチ
ル］プロピオンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドが好まし
い。
【００３７】化合物（Ｉ）の塩としては、例えば薬理学
的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩
基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム
塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。中でも薬学的に許容可
能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に
塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、
フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合
には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。また、化合物
（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であってもよ
い。
的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩
基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム
塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。中でも薬学的に許容可
能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に
塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、
フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合
には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。また、化合物
（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であってもよ
い。
【００３８】化合物（Ｉ）は、例えば日本特許第２８８
４１５３号に記載の方法又はこれに準じた方法等により
得ることができる。本発明の経皮吸収剤に適したメラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の物理化学的
性質としては、化合物が製剤から適度な速度で放出され
皮膚に分布し、最終的には体循環に吸収されるためのほ
どよい水への溶解性（約０．００５ないし約１０ｍｇ／
Ｌ）と油への分配率（水／オクタノール分配係数：約
０．０５ないし約１０，０００）が挙げられる。その他
の条件としては、 （１）製剤中で化合物が不安定化しない特性を持ったも
の； （２）製剤中に用いられる粘着剤、皮膚透過促進物質あ
るいは一般的に用いられる添加剤と反応しない特性を持
ったもの； （３）製剤の製造時に一般的に用いられるアルコール、
アセトン、酢酸エチル等の揮発性の溶媒に約０．１重量
％以上溶解する特性を持ったもの； （４）分子量が約１，０００を超えないもの； （５）融点が約３００℃を超えないもの；等が好まし
い。
４１５３号に記載の方法又はこれに準じた方法等により
得ることができる。本発明の経皮吸収剤に適したメラト
ニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の物理化学的
性質としては、化合物が製剤から適度な速度で放出され
皮膚に分布し、最終的には体循環に吸収されるためのほ
どよい水への溶解性（約０．００５ないし約１０ｍｇ／
Ｌ）と油への分配率（水／オクタノール分配係数：約
０．０５ないし約１０，０００）が挙げられる。その他
の条件としては、 （１）製剤中で化合物が不安定化しない特性を持ったも
の； （２）製剤中に用いられる粘着剤、皮膚透過促進物質あ
るいは一般的に用いられる添加剤と反応しない特性を持
ったもの； （３）製剤の製造時に一般的に用いられるアルコール、
アセトン、酢酸エチル等の揮発性の溶媒に約０．１重量
％以上溶解する特性を持ったもの； （４）分子量が約１，０００を超えないもの； （５）融点が約３００℃を超えないもの；等が好まし
い。
【００３９】本発明の経皮吸収剤は、一般に経皮吸収剤
に用いられる製造法又はそれに準じた方法により製造す
ることができる。本発明の経皮吸収製剤における形態と
しては、例えば取扱いや皮膚に対する密着性、密封包帯
治療法による経皮吸収性がよいもの、具体的には常温で
密着性を有するいわゆる粘着剤を皮膚接触体の基剤とす
るもの、取扱いの点から支持体（バッキング層）の片面
に粘着剤層を形成した貼付剤（皮膚貼付剤等）等を用い
ることが好ましい。このような経皮吸収剤では、例えば
有効成分としてメラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物は皮膚接触体に保持させたものが好ましい。ま
た、皮膚接触体と支持体（バッキング層）とは一体とな
っているが、皮膚接触体の支持体（バッキング層）と接
触していない側は、剥離ライナーのような保護体によっ
てあるいは自体をロール状にすることによって保護され
ていてもよい。また、皮膚接触体が粘着性を有していな
いものでもよい。このような場合には例えばテープ等に
よってこの製剤を固定し、皮膚接触体と皮膚との接触を
維持するようにすればよい。該皮膚接触体は主に有効成
分であるメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合
物、粘着剤及び皮膚透過促進物質によって形成されるの
が好ましい。また、必要に応じ、安定化剤、薬物溶解促
進剤、抗菌剤、充填剤等も含有していてもよい。前記粘
着剤としては、常温で粘着性を有し、皮膚面に接した際
に角質を傷めてカブレ等を生じることのない、従来から
用いられている（メタ）アクリル系粘着剤、ゴム系粘着
剤、シリコーン系粘着剤等の医薬用の粘着剤から構成す
ることが好ましい。これらのうち、化学反応せず、品質
的にも安定しており、通気性、粘着性もよい（メタ）ア
クリル系粘着剤が最も好ましい。前記（メタ）アクリル
系粘着剤としてはソフトセグメントとハードセグメント
を含む自己架橋形成型（メタ）アクリル系コーポリマー
が用いられる。例えば、（メタ）アクリル酸エステル約
５０ないし約８０重量％と、１種又は２種以上の共重合
性単量体約２０ないし約５０重量％を重合して得られる
共重合体が用いられる。このような（メタ）アクリル酸
エステルとしては、アクリル酸若しくはメタアクリル酸
と、炭素数が２ないし１８、好ましくは４ないし１２の
１級ないし３級アルコールとから得られるエステルを用
いることができる。具体的な（メタ）アクリル系粘着剤
としては、２−ヘキシルアクリレートとアクリル酸から
なる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートとヒド
ロキシエチルアクリレートからなる共重合体、２−エチ
ルヘキシルアクリレートとビニルピロリドンからなる共
重合体、２−エチルヘキシルアクリレートと２−メトキ
シエチルアクリレートからなる共重合体、２−エチルヘ
キシルアクリレートとビニルピロリドンとアクリル酸か
らなる共重合体等が挙げられる。ゴム系粘着剤として
は、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエ
ン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプ
レン共重合体等が用いられる。シリコーン系粘着剤とし
ては、ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムが用
いられる。
に用いられる製造法又はそれに準じた方法により製造す
ることができる。本発明の経皮吸収製剤における形態と
しては、例えば取扱いや皮膚に対する密着性、密封包帯
治療法による経皮吸収性がよいもの、具体的には常温で
密着性を有するいわゆる粘着剤を皮膚接触体の基剤とす
るもの、取扱いの点から支持体（バッキング層）の片面
に粘着剤層を形成した貼付剤（皮膚貼付剤等）等を用い
ることが好ましい。このような経皮吸収剤では、例えば
有効成分としてメラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物は皮膚接触体に保持させたものが好ましい。ま
た、皮膚接触体と支持体（バッキング層）とは一体とな
っているが、皮膚接触体の支持体（バッキング層）と接
触していない側は、剥離ライナーのような保護体によっ
てあるいは自体をロール状にすることによって保護され
ていてもよい。また、皮膚接触体が粘着性を有していな
いものでもよい。このような場合には例えばテープ等に
よってこの製剤を固定し、皮膚接触体と皮膚との接触を
維持するようにすればよい。該皮膚接触体は主に有効成
分であるメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合
物、粘着剤及び皮膚透過促進物質によって形成されるの
が好ましい。また、必要に応じ、安定化剤、薬物溶解促
進剤、抗菌剤、充填剤等も含有していてもよい。前記粘
着剤としては、常温で粘着性を有し、皮膚面に接した際
に角質を傷めてカブレ等を生じることのない、従来から
用いられている（メタ）アクリル系粘着剤、ゴム系粘着
剤、シリコーン系粘着剤等の医薬用の粘着剤から構成す
ることが好ましい。これらのうち、化学反応せず、品質
的にも安定しており、通気性、粘着性もよい（メタ）ア
クリル系粘着剤が最も好ましい。前記（メタ）アクリル
系粘着剤としてはソフトセグメントとハードセグメント
を含む自己架橋形成型（メタ）アクリル系コーポリマー
が用いられる。例えば、（メタ）アクリル酸エステル約
５０ないし約８０重量％と、１種又は２種以上の共重合
性単量体約２０ないし約５０重量％を重合して得られる
共重合体が用いられる。このような（メタ）アクリル酸
エステルとしては、アクリル酸若しくはメタアクリル酸
と、炭素数が２ないし１８、好ましくは４ないし１２の
１級ないし３級アルコールとから得られるエステルを用
いることができる。具体的な（メタ）アクリル系粘着剤
としては、２−ヘキシルアクリレートとアクリル酸から
なる共重合体、２−エチルヘキシルアクリレートとヒド
ロキシエチルアクリレートからなる共重合体、２−エチ
ルヘキシルアクリレートとビニルピロリドンからなる共
重合体、２−エチルヘキシルアクリレートと２−メトキ
シエチルアクリレートからなる共重合体、２−エチルヘ
キシルアクリレートとビニルピロリドンとアクリル酸か
らなる共重合体等が挙げられる。ゴム系粘着剤として
は、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエ
ン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプ
レン共重合体等が用いられる。シリコーン系粘着剤とし
ては、ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムが用
いられる。
【００４０】一方、共重合性単量体としては、共重合反
応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個
有すると共に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミド
基、アミノ基等の官能基を側鎖に有する単量体を用いる
ことができる。ヒドロキシ基を側鎖に有する単量体とし
ては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート等がある。カル
ボキシル基を側鎖に有する単量体としては、（メタ）ア
クリル酸等のα−β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチ
ル等のマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、
フマル酸、クロトン酸等がある。アミド基を側鎖に有す
る単量体としては、アクリルアミド、ジメチルアクリル
アミド、ジエチルアクリルアミド等のアルキル（メタ）
アクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エト
キシメチルアクリルアミド等のアルキルエーテルメチロ
ール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、ビニルピロリドン等がある。アミノ基を側鎖に有す
る単量体としては、ジメチルアミノアクリレート等があ
る。これら以外に重合できる単量体として例えば（メ
タ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルホルモリン等を用いること
ができる。共重合性単量体としては、共重合反応に関与
する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個有すると
共に、官能基としてヒドロキシ基を側鎖に有する単量体
が好ましい。例えば、ヒドロキシエチルメタアクリレー
ト（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタアクリレート
（ＨＰＭＡ）等が挙げられる。
応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個
有すると共に、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミド
基、アミノ基等の官能基を側鎖に有する単量体を用いる
ことができる。ヒドロキシ基を側鎖に有する単量体とし
ては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒ
ドロキシプロピル（メタ）アクリレート等がある。カル
ボキシル基を側鎖に有する単量体としては、（メタ）ア
クリル酸等のα−β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチ
ル等のマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、
フマル酸、クロトン酸等がある。アミド基を側鎖に有す
る単量体としては、アクリルアミド、ジメチルアクリル
アミド、ジエチルアクリルアミド等のアルキル（メタ）
アクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エト
キシメチルアクリルアミド等のアルキルエーテルメチロ
ール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド、ビニルピロリドン等がある。アミノ基を側鎖に有す
る単量体としては、ジメチルアミノアクリレート等があ
る。これら以外に重合できる単量体として例えば（メ
タ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルホルモリン等を用いること
ができる。共重合性単量体としては、共重合反応に関与
する不飽和二重結合を分子内に少なくとも１個有すると
共に、官能基としてヒドロキシ基を側鎖に有する単量体
が好ましい。例えば、ヒドロキシエチルメタアクリレー
ト（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタアクリレート
（ＨＰＭＡ）等が挙げられる。
【００４１】上記の重合性単量体は１種又は２種以上に
より共重合していてもよいが、粘着特性としての接着
性、皮膚接触体中に含有するメラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物の放出性等の点から、カルボキシ
ル基含有単量体や、ヒドロキシ基含有単量体の少なくと
も１種を必須成分するものが好ましい。また、この単量
体は約１ないし約５０重量％、好ましくは約３ないし約
２０重量％の範囲で（メタ）アクリル酸エステルとの共
重合に使用される。必要に応じて、前記に例示の他の単
量体、例えば酢酸ビニルやＮ−ビニル−２−ピロリドン
のようなビニル系単量体を約４０重量％以下、好ましく
は約３０重量％以下の範囲で（メタ）アクリル酸エステ
ルと共重合させるとよい。前記（メタ）アクリル酸エス
テルを主体とする共重合体は、通常、重合開始剤の存在
下で上述の単量体を配合して溶液重合を行うことにより
調製される。溶液重合を行う場合は、所定量の各種単量
体に酢酸エチル又はその他の重合溶媒を加え、攪拌装置
及び冷却還流装置を備えた反応器中で、アゾビス系、過
酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気中で約７
０ないし約９０℃、約８ないし約４０時間反応させれば
よい。また、単量体は一括投入又は分割投入のいずれの
方法であってもよい。前記（メタ）アクリル酸エステル
を主体とする共重合体の構成成分中、（メタ）アクリル
酸エステルの割合は約５０重量％以上が好ましい。前記
アゾビス系重合開始剤としては、２，２−アゾビス−イ
ソ−ブチロニトリル、１，１'−アゾビス（シクロヘキ
サン−１−カルボニトリル）、２，２'−アゾビス
（２，４−ジメチルバレリニトリル）等が挙げられる。
前記過酸化物系重合開始剤としては、過酸化ラウロイ
ル、過酸化ベンゾイル、ジ（tert−ブチル）パ−オキサ
イド等が挙げられる。前記ゴム系粘着剤としては、天然
ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビ
ニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレ
ン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合
体等が用いられる。前記シリコーン系粘着剤としては、
ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムが用いられ
る。
より共重合していてもよいが、粘着特性としての接着
性、皮膚接触体中に含有するメラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物の放出性等の点から、カルボキシ
ル基含有単量体や、ヒドロキシ基含有単量体の少なくと
も１種を必須成分するものが好ましい。また、この単量
体は約１ないし約５０重量％、好ましくは約３ないし約
２０重量％の範囲で（メタ）アクリル酸エステルとの共
重合に使用される。必要に応じて、前記に例示の他の単
量体、例えば酢酸ビニルやＮ−ビニル−２−ピロリドン
のようなビニル系単量体を約４０重量％以下、好ましく
は約３０重量％以下の範囲で（メタ）アクリル酸エステ
ルと共重合させるとよい。前記（メタ）アクリル酸エス
テルを主体とする共重合体は、通常、重合開始剤の存在
下で上述の単量体を配合して溶液重合を行うことにより
調製される。溶液重合を行う場合は、所定量の各種単量
体に酢酸エチル又はその他の重合溶媒を加え、攪拌装置
及び冷却還流装置を備えた反応器中で、アゾビス系、過
酸化物系等の重合開始剤の存在下、窒素雰囲気中で約７
０ないし約９０℃、約８ないし約４０時間反応させれば
よい。また、単量体は一括投入又は分割投入のいずれの
方法であってもよい。前記（メタ）アクリル酸エステル
を主体とする共重合体の構成成分中、（メタ）アクリル
酸エステルの割合は約５０重量％以上が好ましい。前記
アゾビス系重合開始剤としては、２，２−アゾビス−イ
ソ−ブチロニトリル、１，１'−アゾビス（シクロヘキ
サン−１−カルボニトリル）、２，２'−アゾビス
（２，４−ジメチルバレリニトリル）等が挙げられる。
前記過酸化物系重合開始剤としては、過酸化ラウロイ
ル、過酸化ベンゾイル、ジ（tert−ブチル）パ−オキサ
イド等が挙げられる。前記ゴム系粘着剤としては、天然
ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビ
ニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレ
ン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン共重合
体等が用いられる。前記シリコーン系粘着剤としては、
ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムが用いられ
る。
【００４２】前記皮膚透過促進物質とは、主に皮膚の表
面である角質に作用し、薬物の角質を透過しやすくし、
結果的には効率よく経皮吸収させるための物質である。
一般に角質は、表面細胞の新陳代謝の結果できた脂質二
重層から構成される細胞膜が幾重にも重なり合ってでき
たものである。このことにより、有害物質が容易に体内
に入らないようになっている。このことは、薬物におい
ても、通常の方法では経皮吸収されにくい理由になって
いる。従って、皮膚透過促進物質の主な標的は脂質二重
層である。脂質二重層に作用する物質としては、洗剤等
の強力な界面活性剤、クロロホルム、エーテル類、ベン
ゼン等の溶媒も考えられるが、これらは脂質二重層を刺
激、破壊し、有害作用を惹起するので好ましくない。好
ましい皮膚透過促進物質の性質としては、 （１）脂質二重層の膜の流動性を高めること； （２）膜の積層構造のすきまにうるおいを持たせること
によりそのすきまを広げること； （３）メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物
の皮膚接触体の中での溶解性を向上させ、結果的に製剤
からの放出性を速めること；等が挙げられる。以上の性
質を満たし、メラトニン分泌パターンに近い一峰性の血
中濃度を与える薬物放出特性を有する促進剤としては、
以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）等が挙げられる。本発
明の経皮吸収剤は、これら３種の促進剤から選ばれる１
種以上を含有し、好ましくは（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）
の３種を含有する。 （Ａ）脂溶性の吸収促進剤。より好ましくは炭素数６な
いし２２までの脂肪酸と炭素数１ないし１２のアルコー
ル類からなる脂肪酸エステル等。 （Ｂ）水溶性吸収促進剤。より好ましくは多価アルコー
ル類等。 （Ｃ）非イオン界面活性剤。より好ましくはラウリン酸
ジエタノールアミド及びその含有物等の脂肪酸アミド類
等。
面である角質に作用し、薬物の角質を透過しやすくし、
結果的には効率よく経皮吸収させるための物質である。
一般に角質は、表面細胞の新陳代謝の結果できた脂質二
重層から構成される細胞膜が幾重にも重なり合ってでき
たものである。このことにより、有害物質が容易に体内
に入らないようになっている。このことは、薬物におい
ても、通常の方法では経皮吸収されにくい理由になって
いる。従って、皮膚透過促進物質の主な標的は脂質二重
層である。脂質二重層に作用する物質としては、洗剤等
の強力な界面活性剤、クロロホルム、エーテル類、ベン
ゼン等の溶媒も考えられるが、これらは脂質二重層を刺
激、破壊し、有害作用を惹起するので好ましくない。好
ましい皮膚透過促進物質の性質としては、 （１）脂質二重層の膜の流動性を高めること； （２）膜の積層構造のすきまにうるおいを持たせること
によりそのすきまを広げること； （３）メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物
の皮膚接触体の中での溶解性を向上させ、結果的に製剤
からの放出性を速めること；等が挙げられる。以上の性
質を満たし、メラトニン分泌パターンに近い一峰性の血
中濃度を与える薬物放出特性を有する促進剤としては、
以下の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）等が挙げられる。本発
明の経皮吸収剤は、これら３種の促進剤から選ばれる１
種以上を含有し、好ましくは（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）
の３種を含有する。 （Ａ）脂溶性の吸収促進剤。より好ましくは炭素数６な
いし２２までの脂肪酸と炭素数１ないし１２のアルコー
ル類からなる脂肪酸エステル等。 （Ｂ）水溶性吸収促進剤。より好ましくは多価アルコー
ル類等。 （Ｃ）非イオン界面活性剤。より好ましくはラウリン酸
ジエタノールアミド及びその含有物等の脂肪酸アミド類
等。
【００４３】前記の炭素数６ないし２２までの脂肪酸類
としては、例えばカプロン酸、エナント酸、カプリル
酸、モノカプリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ウンデ
シレン酸、ミリスチン酸、イソステアレン酸、リノール
酸、パルチミン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ヘキ
サデセン酸等の炭素数が６ないし２２（好ましくは１０
ないし２２、より好ましくは１０ないし２０）のものが
挙げられる。前記の炭素数１ないし１２までのアルコー
ル類としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
t-ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等が挙げら
れる。ここでいう脂肪酸は、上記脂肪酸と同じ範囲の天
然あるいは合成により得られるものを意味する。従っ
て、前記の脂肪酸エステル類としては、例えばアジピン
酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエステル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン
酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸オ
クチルドデシル、ラウリン酸ヘキシル、パルチミン酸オ
クチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸ブチル等が挙
げられる。中でもミリスチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエステル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸ブチル等が好ましく、とりわけミリスチン酸イソプロ
ピルが好ましい。前記の多価アルコール類としては、例
えばエチレングリコール類（エチレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセ
リン、プロピレングリコール、1、3-ブチレングリコール
等の低分子のグリコール類、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール等の分子量が約２００ないし
約６，０００の高分子のグリコール類等が挙げられ、中
でも、エチレングリコール類、プロピレングリコール、
１,３−ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール等が好ましく、とりわけプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール（分子量約２００〜約１
０００）が好ましい。前記の非イオン界面活性剤として
は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリ
ールエーテル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリ
ン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノミ
リスチン酸ソルビタン、モノパルチミン酸ソルビタン、
モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレン（５）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマ
シ油誘導体、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤
（プルロニック Ｌ−６２，Ｌ−６４，Ｆ−６８）等、
多価アルコール脂肪酸エステル類（例えば、モノオレイ
ン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノステ
アリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モ
ノパルチミン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、
ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、
ジミリスチン酸グリセリル、ジパルチミン酸グリセリ
ル、モノカプリル酸プロピレングリコール、トリ（カプ
リル・カプリン酸）グリセリル等）、ポリグリセリン脂
肪酸エステル類（例えば、トリグリセリン脂肪酸エステ
ル類（例えば、オレイン酸トリグリセリル、ラウリン酸
トリグリセリル、ステアリン酸トリグリセリル、ミリス
チン酸トリグリセリル、パルチミン酸トリグリセリ
ル）、テトラグリセリン脂肪酸エステル類（例えば、オ
レイン酸テトラグリセリル、ラウリン酸テトラグリセリ
ル、ステアリン酸テトラグリセリル、ミリスチン酸テト
ラグリセリル、パルチミン酸テトラグリセリル）、ペン
タグリセリン脂肪酸エステル類（例えば、オレイン酸ペ
ンタグリセリル、ラウリン酸ペンタグリセリル、ステア
リン酸ペンタグリセリル、ミリスチン酸ペンタグリセリ
ル、パルチミン酸ペンタグリセリル）、ヘキサグリセリ
ン脂肪酸エステル類（例えば、オレイン酸ヘキサグリセ
リル、ラウリン酸ヘキサグリセリル、ステアリン酸ヘキ
サグリセリル、ミリスチン酸ヘキサグリセリル、パルチ
ミン酸ヘキサグリセリル）、ヘプタグリセリン脂肪酸エ
ステル類（例えば、オレイン酸ヘプタグリセリル、ラウ
リン酸ヘプタグリセリル、ステアリン酸ヘプタグリセリ
ル、ミリスチン酸ヘプタグリセリル、パルチミン酸ヘプ
タグリセリル）、デカグリセリン脂肪酸エステル類（例
えば、オレイン酸デカグリセリル、ラウリン酸デカグリ
セリル、ステアリン酸デカグリセリル、ミリスチン酸デ
カグリセリル、パルチミン酸デカグリセリル）等）、脂
肪酸アミド類（オレイン酸ジエタノールアミド、ミリス
チン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノール
アミノエチルアミド、ビニルピロリドン、ラウリン酸ジ
エタノールアミド又はその含有物、ヤシ脂肪酸ジエタノ
ールアミド等）、ステアリン酸ジエチルアミノエチルア
ミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラ
ノリン誘導第四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウ
ム水溶液等）等が挙げられる。中でも、脂肪酸アミド、
多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル等が好ましく、とりわけ、ラウリン酸ジエタノ
ールアミド又はその含有物（それを含有する皮膚透過促
進物質）、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸ア
ミド等が更に好ましい。また、本発明の製剤には上記以
外の添加剤として、抗酸化剤、充填剤、薬物溶解補助
剤、抗菌剤、皮膚刺激低減化剤等も必要に応じて配合す
ることができる。前記抗酸化剤としては、ビタミンＥ、
ビタミンＣ等が挙げられる。前記充填剤としては、カオ
リン、ベントナイト、二酸化チタン、二酸化ケイ素等が
挙げられる。前記薬物溶解補助剤としては、α−シクロ
デキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデ
キストリン等が挙げられる。前記抗菌剤としては、塩化
ベンサルコニウム、安息香酸、メチルパラヒドロキシベ
ンゾエート等が挙げられる。前記皮膚刺激低減化剤とし
ては無水ケイ酸等が挙げられる。また、更に他の吸収促
進剤を添加することもできる。他の吸収促進剤として
は、ポリプレニルアザシクロアルカン類（例えば、１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等）、油脂類
（例えば、オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、トウモロ
コシ胚芽油、ヒマワリ油、ヤシ油、スクワラン、スクワ
レン、オレンジオイル、ミネラルオイル等）等が挙げら
れる。好ましい皮膚透過促進物質は脂肪酸エステル、多
価アルコール及び非イオン界面活性剤の１種ないし２種
類以上配合組成からなる。また最も好ましい皮膚透過促
進物質は脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン
界面活性剤をすべて配合する組成からなる。好ましい脂
肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル又はセバスチン酸
ジエチルである。最も好ましい脂肪酸エステルはミリス
チン酸イソプロピルである。また好ましい多価アルコー
ルはエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-
ブチレングリコール、グリセリン又はポリエチレングリ
コールである。最も好ましい多価アルコールはプロピレ
ングリコール又はポリエチレングリコールである。特に
分子量約２００〜約１０００のポリエチレングリコール
と充填剤の二酸化ケイ素とを組み合わせて配合すると吸
着剤の糸引きが改善され好ましい。また好ましい非イオ
ン界面活性剤は脂肪酸アミド、多価アルコール脂肪酸エ
ステル又はポリグリセリン脂肪酸エステルである。最も
好ましい非イオン界面活性剤は脂肪酸アミドである。そ
のときの好ましい脂肪酸アミドはラウリン酸ジエタノー
ルアミド又はその含有物である。最も好ましい脂肪酸ア
ミドはラウリン酸ジエタノールアミドである。
としては、例えばカプロン酸、エナント酸、カプリル
酸、モノカプリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ウンデ
シレン酸、ミリスチン酸、イソステアレン酸、リノール
酸、パルチミン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ヘキ
サデセン酸等の炭素数が６ないし２２（好ましくは１０
ないし２２、より好ましくは１０ないし２０）のものが
挙げられる。前記の炭素数１ないし１２までのアルコー
ル類としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
t-ブタノール、ヘキサノール、オクタノール等が挙げら
れる。ここでいう脂肪酸は、上記脂肪酸と同じ範囲の天
然あるいは合成により得られるものを意味する。従っ
て、前記の脂肪酸エステル類としては、例えばアジピン
酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエステル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン
酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸オ
クチルドデシル、ラウリン酸ヘキシル、パルチミン酸オ
クチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸ブチル等が挙
げられる。中でもミリスチン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエステル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン
酸ブチル等が好ましく、とりわけミリスチン酸イソプロ
ピルが好ましい。前記の多価アルコール類としては、例
えばエチレングリコール類（エチレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセ
リン、プロピレングリコール、1、3-ブチレングリコール
等の低分子のグリコール類、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール等の分子量が約２００ないし
約６，０００の高分子のグリコール類等が挙げられ、中
でも、エチレングリコール類、プロピレングリコール、
１,３−ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール等が好ましく、とりわけプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール（分子量約２００〜約１
０００）が好ましい。前記の非イオン界面活性剤として
は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリ
ールエーテル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリ
ン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノミ
リスチン酸ソルビタン、モノパルチミン酸ソルビタン、
モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレン（５）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタン、ポリオキシエチレンヒマ
シ油誘導体、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤
（プルロニック Ｌ−６２，Ｌ−６４，Ｆ−６８）等、
多価アルコール脂肪酸エステル類（例えば、モノオレイ
ン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノステ
アリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モ
ノパルチミン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、
ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、
ジミリスチン酸グリセリル、ジパルチミン酸グリセリ
ル、モノカプリル酸プロピレングリコール、トリ（カプ
リル・カプリン酸）グリセリル等）、ポリグリセリン脂
肪酸エステル類（例えば、トリグリセリン脂肪酸エステ
ル類（例えば、オレイン酸トリグリセリル、ラウリン酸
トリグリセリル、ステアリン酸トリグリセリル、ミリス
チン酸トリグリセリル、パルチミン酸トリグリセリ
ル）、テトラグリセリン脂肪酸エステル類（例えば、オ
レイン酸テトラグリセリル、ラウリン酸テトラグリセリ
ル、ステアリン酸テトラグリセリル、ミリスチン酸テト
ラグリセリル、パルチミン酸テトラグリセリル）、ペン
タグリセリン脂肪酸エステル類（例えば、オレイン酸ペ
ンタグリセリル、ラウリン酸ペンタグリセリル、ステア
リン酸ペンタグリセリル、ミリスチン酸ペンタグリセリ
ル、パルチミン酸ペンタグリセリル）、ヘキサグリセリ
ン脂肪酸エステル類（例えば、オレイン酸ヘキサグリセ
リル、ラウリン酸ヘキサグリセリル、ステアリン酸ヘキ
サグリセリル、ミリスチン酸ヘキサグリセリル、パルチ
ミン酸ヘキサグリセリル）、ヘプタグリセリン脂肪酸エ
ステル類（例えば、オレイン酸ヘプタグリセリル、ラウ
リン酸ヘプタグリセリル、ステアリン酸ヘプタグリセリ
ル、ミリスチン酸ヘプタグリセリル、パルチミン酸ヘプ
タグリセリル）、デカグリセリン脂肪酸エステル類（例
えば、オレイン酸デカグリセリル、ラウリン酸デカグリ
セリル、ステアリン酸デカグリセリル、ミリスチン酸デ
カグリセリル、パルチミン酸デカグリセリル）等）、脂
肪酸アミド類（オレイン酸ジエタノールアミド、ミリス
チン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノール
アミノエチルアミド、ビニルピロリドン、ラウリン酸ジ
エタノールアミド又はその含有物、ヤシ脂肪酸ジエタノ
ールアミド等）、ステアリン酸ジエチルアミノエチルア
ミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラ
ノリン誘導第四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウ
ム水溶液等）等が挙げられる。中でも、脂肪酸アミド、
多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル等が好ましく、とりわけ、ラウリン酸ジエタノ
ールアミド又はその含有物（それを含有する皮膚透過促
進物質）、ヤシ脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸ア
ミド等が更に好ましい。また、本発明の製剤には上記以
外の添加剤として、抗酸化剤、充填剤、薬物溶解補助
剤、抗菌剤、皮膚刺激低減化剤等も必要に応じて配合す
ることができる。前記抗酸化剤としては、ビタミンＥ、
ビタミンＣ等が挙げられる。前記充填剤としては、カオ
リン、ベントナイト、二酸化チタン、二酸化ケイ素等が
挙げられる。前記薬物溶解補助剤としては、α−シクロ
デキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデ
キストリン等が挙げられる。前記抗菌剤としては、塩化
ベンサルコニウム、安息香酸、メチルパラヒドロキシベ
ンゾエート等が挙げられる。前記皮膚刺激低減化剤とし
ては無水ケイ酸等が挙げられる。また、更に他の吸収促
進剤を添加することもできる。他の吸収促進剤として
は、ポリプレニルアザシクロアルカン類（例えば、１−
ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等）、油脂類
（例えば、オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、トウモロ
コシ胚芽油、ヒマワリ油、ヤシ油、スクワラン、スクワ
レン、オレンジオイル、ミネラルオイル等）等が挙げら
れる。好ましい皮膚透過促進物質は脂肪酸エステル、多
価アルコール及び非イオン界面活性剤の１種ないし２種
類以上配合組成からなる。また最も好ましい皮膚透過促
進物質は脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン
界面活性剤をすべて配合する組成からなる。好ましい脂
肪酸エステルはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル又はセバスチン酸
ジエチルである。最も好ましい脂肪酸エステルはミリス
チン酸イソプロピルである。また好ましい多価アルコー
ルはエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-
ブチレングリコール、グリセリン又はポリエチレングリ
コールである。最も好ましい多価アルコールはプロピレ
ングリコール又はポリエチレングリコールである。特に
分子量約２００〜約１０００のポリエチレングリコール
と充填剤の二酸化ケイ素とを組み合わせて配合すると吸
着剤の糸引きが改善され好ましい。また好ましい非イオ
ン界面活性剤は脂肪酸アミド、多価アルコール脂肪酸エ
ステル又はポリグリセリン脂肪酸エステルである。最も
好ましい非イオン界面活性剤は脂肪酸アミドである。そ
のときの好ましい脂肪酸アミドはラウリン酸ジエタノー
ルアミド又はその含有物である。最も好ましい脂肪酸ア
ミドはラウリン酸ジエタノールアミドである。
【００４４】本発明の製剤は、メラトニン受容体アゴニ
スト作用を有する化合物の皮膚接触体の中での溶解性を
向上させ、結果的に製剤からの放出性を速めることを満
足するものである。通常、皮膚接触体にメラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物を配合する場合、皮膚
透過促進物質の作用が十分に行き渡り、メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物が浸透しやすくなる割
合となるようにするのが好ましい。例えば、 （１）皮膚接触体全体に対するメラトニン受容体アゴニ
スト作用を有する化合物の含有量は約０．０１ないし約
７０重量％、より好ましくは約１０ないし約６０重量
％、更に好ましくは約２０ないし約５０重量％； （２）皮膚接触体全体に対する皮膚透過促進物質の含有
量は約０ないし約７０重量％、より好ましくは約１０な
いし約６０重量％、更に好ましくは約２０ないし約５０
重量％；皮膚透過促進物質が脂肪酸エステル、多価アル
コールおよび非イオン界面活性剤の１種ないし１種類以
上配合組成からなる場合、そのときの皮膚接触体に占め
る脂肪酸エステル、多価アルコールまたは非イオン界面
活性剤のそれぞれの重量は約０ないし約７０重量％、よ
り好ましくは約１ないし約３０重量％（非イオン界面活
性剤は約１ないし約１５重量％が好ましい。）である。
また皮膚透過促進物質が脂肪酸エステル、多価アルコー
ルおよび非イオン界面活性剤を全て配合する組成からな
る場合、脂肪酸エステルの配合重量を基準にして、多価
アルコールの配合割合は脂肪酸エステルの約１／１０か
ら約１０倍の重量、より好ましくは約１／２から約５倍
の重量、最も好ましくは約１倍重量である。また非イオ
ン界面活性剤の配合割合は脂肪酸エステルの約１／５０
から約１０倍の重量、より好ましくは約１／２０から約
２倍の重量、最も好ましくは約１／４倍重量である。 （３）皮膚接触体全体に対する粘着剤の含有量は約５な
いし約９８重量％、より好ましくは約１０ないし約６０
重量％、更に好ましくは約２０ないし約５０重量％；皮
膚接触体には、その他の成分として必要に応じ前記した
抗酸化剤、充填剤、薬物溶解補助剤、抗菌剤等の物質を
配合することができる。これらの成分は、皮膚接触体の
粘着性や皮膚透過促進物質の効果を減じない範囲で用い
られ、その配合量は約０．０１ないし約５０重量％、好
ましくは約１ないし約２０重量％、更に好ましくは約１
ないし約１０重量％である。
スト作用を有する化合物の皮膚接触体の中での溶解性を
向上させ、結果的に製剤からの放出性を速めることを満
足するものである。通常、皮膚接触体にメラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物を配合する場合、皮膚
透過促進物質の作用が十分に行き渡り、メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物が浸透しやすくなる割
合となるようにするのが好ましい。例えば、 （１）皮膚接触体全体に対するメラトニン受容体アゴニ
スト作用を有する化合物の含有量は約０．０１ないし約
７０重量％、より好ましくは約１０ないし約６０重量
％、更に好ましくは約２０ないし約５０重量％； （２）皮膚接触体全体に対する皮膚透過促進物質の含有
量は約０ないし約７０重量％、より好ましくは約１０な
いし約６０重量％、更に好ましくは約２０ないし約５０
重量％；皮膚透過促進物質が脂肪酸エステル、多価アル
コールおよび非イオン界面活性剤の１種ないし１種類以
上配合組成からなる場合、そのときの皮膚接触体に占め
る脂肪酸エステル、多価アルコールまたは非イオン界面
活性剤のそれぞれの重量は約０ないし約７０重量％、よ
り好ましくは約１ないし約３０重量％（非イオン界面活
性剤は約１ないし約１５重量％が好ましい。）である。
また皮膚透過促進物質が脂肪酸エステル、多価アルコー
ルおよび非イオン界面活性剤を全て配合する組成からな
る場合、脂肪酸エステルの配合重量を基準にして、多価
アルコールの配合割合は脂肪酸エステルの約１／１０か
ら約１０倍の重量、より好ましくは約１／２から約５倍
の重量、最も好ましくは約１倍重量である。また非イオ
ン界面活性剤の配合割合は脂肪酸エステルの約１／５０
から約１０倍の重量、より好ましくは約１／２０から約
２倍の重量、最も好ましくは約１／４倍重量である。 （３）皮膚接触体全体に対する粘着剤の含有量は約５な
いし約９８重量％、より好ましくは約１０ないし約６０
重量％、更に好ましくは約２０ないし約５０重量％；皮
膚接触体には、その他の成分として必要に応じ前記した
抗酸化剤、充填剤、薬物溶解補助剤、抗菌剤等の物質を
配合することができる。これらの成分は、皮膚接触体の
粘着性や皮膚透過促進物質の効果を減じない範囲で用い
られ、その配合量は約０．０１ないし約５０重量％、好
ましくは約１ないし約２０重量％、更に好ましくは約１
ないし約１０重量％である。
【００４５】本発明の製剤の一様態である貼付剤は、粘
着剤層の一方の面に支持体（バッキング層）を、他方の
面に剥離ライナーを貼りあわせることにより得られる。
貼付剤の支持体（バッキング層）としては、本発明製剤
中の有効成分が、投与後に効率よく吸収されるのに必要
な皮膚からの水分の揮発を抑えて皮膚をむらす効果と、
患者が容易に本製剤を皮膚に貼付でき、長時間貼付して
も患者に違和感を与えない（ほどよい厚みで皮膚にぴっ
たりと貼りつく）機能を有するものであればどのような
ものでもよく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン
テレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル重合体、可塑
性ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポ
リ塩化ビニリデン製の厚さ約５０ないし約２００μｍの
フィルム及びアルミニウム箔等が挙げられる。これらは
単層シート（フィルム）、積層シートとしても、またア
ルミニウム箔以外の素材を使用した織布並びに不織布も
使用することができる。剥離ライナーについては、本経
皮吸収製剤中の有効成分が、使用前に他のものと接触
し、汚染したり、削り取られて損失することを防ぐ「覆
い」の目的で使用するので、患者が本製剤を使用すると
きに容易にはがすことができ、かつはがした後の皮膚接
触体が剥離ライナーをかぶせる以前の状態を保たれるも
のであればどのようなものでもよく、例えば、厚さ約５
０ないし約１００μｍのシリコン処理したポリエチレン
テレフタレートフィルム、紙、ポリエステル、低密度ポ
リエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニル等
が挙げられる。皮膚接触体の形成は、粘着剤、皮膚透過
促進物質及びメラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物を含む組成物を適当な溶媒に溶かし、得られた粘
着含有溶液を支持体（バッキング層）に塗布し、乾燥し
て溶媒を除去することによっても行うことができる。
着剤層の一方の面に支持体（バッキング層）を、他方の
面に剥離ライナーを貼りあわせることにより得られる。
貼付剤の支持体（バッキング層）としては、本発明製剤
中の有効成分が、投与後に効率よく吸収されるのに必要
な皮膚からの水分の揮発を抑えて皮膚をむらす効果と、
患者が容易に本製剤を皮膚に貼付でき、長時間貼付して
も患者に違和感を与えない（ほどよい厚みで皮膚にぴっ
たりと貼りつく）機能を有するものであればどのような
ものでもよく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレン
テレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル重合体、可塑
性ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポ
リ塩化ビニリデン製の厚さ約５０ないし約２００μｍの
フィルム及びアルミニウム箔等が挙げられる。これらは
単層シート（フィルム）、積層シートとしても、またア
ルミニウム箔以外の素材を使用した織布並びに不織布も
使用することができる。剥離ライナーについては、本経
皮吸収製剤中の有効成分が、使用前に他のものと接触
し、汚染したり、削り取られて損失することを防ぐ「覆
い」の目的で使用するので、患者が本製剤を使用すると
きに容易にはがすことができ、かつはがした後の皮膚接
触体が剥離ライナーをかぶせる以前の状態を保たれるも
のであればどのようなものでもよく、例えば、厚さ約５
０ないし約１００μｍのシリコン処理したポリエチレン
テレフタレートフィルム、紙、ポリエステル、低密度ポ
リエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リスチレン、ポリアミド、ナイロン、ポリ塩化ビニル等
が挙げられる。皮膚接触体の形成は、粘着剤、皮膚透過
促進物質及びメラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物を含む組成物を適当な溶媒に溶かし、得られた粘
着含有溶液を支持体（バッキング層）に塗布し、乾燥し
て溶媒を除去することによっても行うことができる。
【００４６】本発明の製剤の１態様である貼付剤の製造
法としては、支持体の上に皮膚接触体を塗工し、更に皮
膚接触体面に剥離ライナーを貼付する方法、あるいは剥
離ライナーに皮膚接触体を塗工し、更に皮膚接触体面に
支持体を貼付する方法が挙げられる。皮膚接触体の塗工
に際しては易揮発性の溶媒に溶解ざせた粘着剤の高濃度
溶液に各種の皮膚透過促進物質を加えよく混和し、更に
本発明のメラトニン受容体アゴニスト作用用を有する化
合物を加えよく混和し、皮膚接触体の組成物が溶解した
溶液あるいは一部の組成物が分散した分散溶液を作製す
る。このときの好ましい易揮発性の溶媒としては、適当
な乾燥条件下（例えば５０℃で１時間加温する条件や室
温で１昼夜放置する条件が目安となる）で容易に蒸発
し、最終産物である皮膚接触体に残留しないもので、仮
に少量残留しても生体に有害でないものが選ばれる。例
えばエチルアルコール、酢酸エチルにイソプロピルアル
コール又はアセトンが約０ないし約５００重量％の範囲
で含まれる混合溶液等が挙げられる。溶媒中の粘着剤の
濃度は塗工効率を高めるためには高濃度が好ましいが、
均一に塗工するためにはあまり高い濃度は好ましくな
い。使用される濃度は約１０重量％ないし約５００重量
％の範囲で好ましくは約２０重量％ないし約１５０重量
％である。粘着剤以外の皮膚接触体組成物の溶媒中の濃
度は粘着剤に対する配合割合が決まれば自動的に決まる
ものである。メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物はできるだけ溶解した状態が好ましいので、予め
易揮発性の溶媒に高濃度に溶解ざせ溶媒溶液として加え
る方法が好ましく用いられる。好ましい易揮発性の溶媒
としては、乾燥後の皮膚接触体への残留の心配のない上
記の粘着剤を溶解させる溶媒やアセトン、エチルアルコ
ール、メチルアルコール等が挙げられる。好ましくはア
セトン又は酢酸エチルが挙げられる。このときの溶媒中
のメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物濃度
は過飽和かあるいはそれに近い濃度が選ばれる。その濃
度として約１ないし約２０重量％が用いられる。またメ
ラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の配合量
が多い場合には一部溶解しない部分が生じるが、この場
合でも個体粒子が微粒子であることが好ましく、溶媒に
溶解する前にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物の粉末をよく粉砕し用いる。塗工の方法として
は、ガラス板のような一定の平板の上に支持体（バッキ
ング層）あるいは剥離ライナーを固定し、その上に皮膚
接触体組成物の溶媒溶液を垂らし一定の厚さとなる条件
で、例えば市販の塗工器（ベーカーアプリケーター：ヨ
シミツ精機）のようなローラーで広げ、その後室温で１
昼夜放置し溶媒を蒸発させる方法が用いられる。溶媒の
蒸発条件として、初期に５０℃で３０分加温すると溶媒
を速やかに蒸発させることができるのでそのような条件
を用いてもよい。以上は比較的少量を塗工する方法であ
るが、多量に製造できるよう改良され一般に用いられて
いるような回転連続式製造機械を用いることができる。
皮膚接触体組成物の溶媒溶液を垂らし一定の厚さとなる
条件でローラーで広げたときのその厚さは皮膚接触体の
厚さに濃度から逆算される溶媒の容積を考慮し大き目の
厚さとして設置される。皮膚接触体の厚さは約０．０１
ｍｍないし約５ｍｍの範囲で、好ましくは約０．０５ｍ
ｍないし約１ｍｍである。本発明の製剤は、使用前に目
的が達成される適当な大きさに裁断して使用してもよ
い。
法としては、支持体の上に皮膚接触体を塗工し、更に皮
膚接触体面に剥離ライナーを貼付する方法、あるいは剥
離ライナーに皮膚接触体を塗工し、更に皮膚接触体面に
支持体を貼付する方法が挙げられる。皮膚接触体の塗工
に際しては易揮発性の溶媒に溶解ざせた粘着剤の高濃度
溶液に各種の皮膚透過促進物質を加えよく混和し、更に
本発明のメラトニン受容体アゴニスト作用用を有する化
合物を加えよく混和し、皮膚接触体の組成物が溶解した
溶液あるいは一部の組成物が分散した分散溶液を作製す
る。このときの好ましい易揮発性の溶媒としては、適当
な乾燥条件下（例えば５０℃で１時間加温する条件や室
温で１昼夜放置する条件が目安となる）で容易に蒸発
し、最終産物である皮膚接触体に残留しないもので、仮
に少量残留しても生体に有害でないものが選ばれる。例
えばエチルアルコール、酢酸エチルにイソプロピルアル
コール又はアセトンが約０ないし約５００重量％の範囲
で含まれる混合溶液等が挙げられる。溶媒中の粘着剤の
濃度は塗工効率を高めるためには高濃度が好ましいが、
均一に塗工するためにはあまり高い濃度は好ましくな
い。使用される濃度は約１０重量％ないし約５００重量
％の範囲で好ましくは約２０重量％ないし約１５０重量
％である。粘着剤以外の皮膚接触体組成物の溶媒中の濃
度は粘着剤に対する配合割合が決まれば自動的に決まる
ものである。メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物はできるだけ溶解した状態が好ましいので、予め
易揮発性の溶媒に高濃度に溶解ざせ溶媒溶液として加え
る方法が好ましく用いられる。好ましい易揮発性の溶媒
としては、乾燥後の皮膚接触体への残留の心配のない上
記の粘着剤を溶解させる溶媒やアセトン、エチルアルコ
ール、メチルアルコール等が挙げられる。好ましくはア
セトン又は酢酸エチルが挙げられる。このときの溶媒中
のメラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物濃度
は過飽和かあるいはそれに近い濃度が選ばれる。その濃
度として約１ないし約２０重量％が用いられる。またメ
ラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の配合量
が多い場合には一部溶解しない部分が生じるが、この場
合でも個体粒子が微粒子であることが好ましく、溶媒に
溶解する前にメラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物の粉末をよく粉砕し用いる。塗工の方法として
は、ガラス板のような一定の平板の上に支持体（バッキ
ング層）あるいは剥離ライナーを固定し、その上に皮膚
接触体組成物の溶媒溶液を垂らし一定の厚さとなる条件
で、例えば市販の塗工器（ベーカーアプリケーター：ヨ
シミツ精機）のようなローラーで広げ、その後室温で１
昼夜放置し溶媒を蒸発させる方法が用いられる。溶媒の
蒸発条件として、初期に５０℃で３０分加温すると溶媒
を速やかに蒸発させることができるのでそのような条件
を用いてもよい。以上は比較的少量を塗工する方法であ
るが、多量に製造できるよう改良され一般に用いられて
いるような回転連続式製造機械を用いることができる。
皮膚接触体組成物の溶媒溶液を垂らし一定の厚さとなる
条件でローラーで広げたときのその厚さは皮膚接触体の
厚さに濃度から逆算される溶媒の容積を考慮し大き目の
厚さとして設置される。皮膚接触体の厚さは約０．０１
ｍｍないし約５ｍｍの範囲で、好ましくは約０．０５ｍ
ｍないし約１ｍｍである。本発明の製剤は、使用前に目
的が達成される適当な大きさに裁断して使用してもよ
い。
【００４７】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物の本発明の製剤中の配合量は、投与後皮膚から血
液中に吸収させ、血液中の有効成分濃度が、副作用を惹
起する濃度以下で、かつ有効な濃度を長時間持続できる
量であれば特に制限はないが、例えば製剤全重量の約
０.１ないし約６０重量％、好ましくは約０.１ないし約
２０重量％、より好ましくは約１ないし約１０重量％で
ある。本発明の製剤が貼付剤の場合、メラトニン受容体
アゴニスト作用を有する化合物の皮膚接触部位の単位面
積当たりの配合量は、例えば約０．０１ないし約１００
ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ／ｃ
ｍ2、より好ましくは約２ないし約５０ｍｇ／ｃｍ2、更
に好ましくは約５ないし約１０ｍｇ／ｃｍ2である。な
お、メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物
の、副作用を惹起する濃度以下の有効濃度としては、約
０．５ないし約１，０００ｎｇ／ｍＬ、より限定した範
囲では約１ないし約５００ｎｇ／ｍＬが目安として示さ
れる。本発明の製剤の投与回数は、例えば１ないし７日
毎に１回、好ましくは１ないし３日毎に１回、より好ま
しくは１日１回投与（貼付）である。本発明の製剤の投
与期間は、通常１ヶ月ないし５年であり、症状の進展を
抑制するために、更に長期間投与されることもある。好
ましくは３ヶ月ないし４年、更に好ましくは６ヶ月ない
し２年である。かかる長期投与において、本発明の製剤
は患者への負担を与えずに容易に投与できる。本発明の
製剤が、パッチ剤、テープ剤の場合、貼付に便利な大き
さに裁断して、１枚を貼り付けるか若しくは２枚以上を
身体の同一箇所又は別の場所に貼付してもよい。貼付す
る場所は特に限定されないが、体毛の少ない部位が好ま
しく、例えば、腕部内側、背中、大腿部内側等に貼付す
る。このうち、腕部位が好ましい。メラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物の血中濃度パターンは、正
常人のメラトニンの分泌パターンに類似することが好ま
しい。すなわち、正常人のメラトニン分泌は、ジャーナ
ル オブ クリニカル エンドクリノロジー アンド
メタボリズム（Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism） 73：1276−1280（1991）に報告
されているように、夜間に高まり、血中のメラトニン濃
度は夕方から朝にかけて１峰性のパターンを描く。した
がって、化合物の血中濃度のパターンは夕方から朝にか
けて（投与後約１２時間の間で）１峰性のパターンを描
くことが好ましい。そのときの経皮剤の投与のタイミン
グが夕方あるいは就寝前（就寝約６時間前〜就寝直前）
が好ましい。血中濃度のピーク出現時間は投与後約１０
時間以内に出現することが好ましい。化合物の有効濃度
は起床前約１ないし約２時間まで持続され、その後減衰
することが好ましい。有効濃度の持続時間は睡眠時間と
呼応し、約６ないし約１２時間が好ましい。
化合物の本発明の製剤中の配合量は、投与後皮膚から血
液中に吸収させ、血液中の有効成分濃度が、副作用を惹
起する濃度以下で、かつ有効な濃度を長時間持続できる
量であれば特に制限はないが、例えば製剤全重量の約
０.１ないし約６０重量％、好ましくは約０.１ないし約
２０重量％、より好ましくは約１ないし約１０重量％で
ある。本発明の製剤が貼付剤の場合、メラトニン受容体
アゴニスト作用を有する化合物の皮膚接触部位の単位面
積当たりの配合量は、例えば約０．０１ないし約１００
ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ／ｃ
ｍ2、より好ましくは約２ないし約５０ｍｇ／ｃｍ2、更
に好ましくは約５ないし約１０ｍｇ／ｃｍ2である。な
お、メラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物
の、副作用を惹起する濃度以下の有効濃度としては、約
０．５ないし約１，０００ｎｇ／ｍＬ、より限定した範
囲では約１ないし約５００ｎｇ／ｍＬが目安として示さ
れる。本発明の製剤の投与回数は、例えば１ないし７日
毎に１回、好ましくは１ないし３日毎に１回、より好ま
しくは１日１回投与（貼付）である。本発明の製剤の投
与期間は、通常１ヶ月ないし５年であり、症状の進展を
抑制するために、更に長期間投与されることもある。好
ましくは３ヶ月ないし４年、更に好ましくは６ヶ月ない
し２年である。かかる長期投与において、本発明の製剤
は患者への負担を与えずに容易に投与できる。本発明の
製剤が、パッチ剤、テープ剤の場合、貼付に便利な大き
さに裁断して、１枚を貼り付けるか若しくは２枚以上を
身体の同一箇所又は別の場所に貼付してもよい。貼付す
る場所は特に限定されないが、体毛の少ない部位が好ま
しく、例えば、腕部内側、背中、大腿部内側等に貼付す
る。このうち、腕部位が好ましい。メラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物の血中濃度パターンは、正
常人のメラトニンの分泌パターンに類似することが好ま
しい。すなわち、正常人のメラトニン分泌は、ジャーナ
ル オブ クリニカル エンドクリノロジー アンド
メタボリズム（Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism） 73：1276−1280（1991）に報告
されているように、夜間に高まり、血中のメラトニン濃
度は夕方から朝にかけて１峰性のパターンを描く。した
がって、化合物の血中濃度のパターンは夕方から朝にか
けて（投与後約１２時間の間で）１峰性のパターンを描
くことが好ましい。そのときの経皮剤の投与のタイミン
グが夕方あるいは就寝前（就寝約６時間前〜就寝直前）
が好ましい。血中濃度のピーク出現時間は投与後約１０
時間以内に出現することが好ましい。化合物の有効濃度
は起床前約１ないし約２時間まで持続され、その後減衰
することが好ましい。有効濃度の持続時間は睡眠時間と
呼応し、約６ないし約１２時間が好ましい。
【００４８】本発明の製剤は、毒性が低く、かつ、副作
用も少ないため、医薬品として有用である。本発明の製
剤の投与量は、主薬であるメラトニン受容体アゴニスト
作用を有する化合物の種類と含量、剤形、メラトニン受
容体アゴニスト作用を有する化合物放出の持続時間、対
象疾病、対象動物などによって種々異なるが、メラトニ
ン受容体アゴニスト作用を有する化合物の有効量であれ
ばよい。主薬であるメラトニン受容体アゴニスト作用を
有する化合物の１回当たりの投与量としては、例えば、
成人１人当たり約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜３ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲から適宜選ぶことができる。本発明の製剤は、哺乳動
物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネ
コ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、メ
ラトニンアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し、
メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体
アゴニスト作用を有する組成物として有用であり、生体
リズム調節障害等のメラトニンにより影響される可能性
のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（je
t lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱
病、生殖及び神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイ
マー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止等）、
脳循環障害（脳卒中等）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレ
ス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、
高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病等の予防・治療に
使用でき、更に、免疫調節、向知能、精神安定又は排卵
調整（例えば、避妊）に対しても有効である。本発明の
製剤は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害
治療剤（例えば、睡眠導入剤等）、睡眠覚醒リズム調節
剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症
候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）の予防治療剤等と
して用いられる。例えば睡眠障害の患者（体重約６０ｋ
ｇ）の治療には、有効成分を約１ないし約１０重量％含
有する本発明製剤を就寝前に腕部内側に１日１回、１ヶ
月間適用する。また、本発明の製剤は、メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物以外の他の活性成分
（例えば、ベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラ
ム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム等のベ
ンゾジアゼピン系薬剤、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピ
クロン、ブロチゾラム等の非ベンゾジアゼピン系薬剤、
脂肪酸誘導体であるブトクタミド又はその塩等の睡眠リ
ズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミド等の
睡眠物質等）と適宜、適量組み合わせて併用してもよ
い。
用も少ないため、医薬品として有用である。本発明の製
剤の投与量は、主薬であるメラトニン受容体アゴニスト
作用を有する化合物の種類と含量、剤形、メラトニン受
容体アゴニスト作用を有する化合物放出の持続時間、対
象疾病、対象動物などによって種々異なるが、メラトニ
ン受容体アゴニスト作用を有する化合物の有効量であれ
ばよい。主薬であるメラトニン受容体アゴニスト作用を
有する化合物の１回当たりの投与量としては、例えば、
成人１人当たり約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜３ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲から適宜選ぶことができる。本発明の製剤は、哺乳動
物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネ
コ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、メ
ラトニンアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し、
メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体
アゴニスト作用を有する組成物として有用であり、生体
リズム調節障害等のメラトニンにより影響される可能性
のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（je
t lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱
病、生殖及び神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイ
マー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止等）、
脳循環障害（脳卒中等）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレ
ス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、
高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病等の予防・治療に
使用でき、更に、免疫調節、向知能、精神安定又は排卵
調整（例えば、避妊）に対しても有効である。本発明の
製剤は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害
治療剤（例えば、睡眠導入剤等）、睡眠覚醒リズム調節
剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症
候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）の予防治療剤等と
して用いられる。例えば睡眠障害の患者（体重約６０ｋ
ｇ）の治療には、有効成分を約１ないし約１０重量％含
有する本発明製剤を就寝前に腕部内側に１日１回、１ヶ
月間適用する。また、本発明の製剤は、メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物以外の他の活性成分
（例えば、ベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラ
ム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラム等のベ
ンゾジアゼピン系薬剤、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピ
クロン、ブロチゾラム等の非ベンゾジアゼピン系薬剤、
脂肪酸誘導体であるブトクタミド又はその塩等の睡眠リ
ズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミド等の
睡眠物質等）と適宜、適量組み合わせて併用してもよ
い。
【００４９】
【発明の実施の形態】以下に実施例、試験例及び比較例
を挙げて本発明を更に説明するが、これらは本発明を限
定するものではない。
を挙げて本発明を更に説明するが、これらは本発明を限
定するものではない。
【実施例】実施例１
【表１】 ４５％（ｗ／ｗ）自己架橋形成型アクリル系コーポリマ
ー（DuroTakTM87-2979; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／イソプロパノール８：２（容積比）溶液
にラウリン酸ジエタノールアミド（アミノーンTM L-02;
KAO Corporation Chemicals）、ミリスチン酸イソプロ
ピル、プロピレングリコール及び(S)-N-[2-(1,6,7,8-テ
トラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]
プロピオンアミド（化合物Ａと称する）をそれぞれ皮膚
接触体総重量の５．０重量％、２０．０重量％、２０．
０重量％、及び７．５重量％となるような配合比で加え
てよく混和させ、この混合溶液５．６ｇをキャスティン
グ装置（ベーカーアプリケーター：ヨシミツ精機）のプ
レート上に広げたフルオロポリマー処理ポリエステルフ
ィルム（ScotchpakTM 1022;スリーエム社、厚さ７５μ
ｍ、マージ部を含めた総面積：４５０ｃｍ2）上に垂ら
し、ローラーで乾燥後の厚み０．１ｍｍとなるよう広
げ、室温で一昼夜溶媒を自然乾燥させ、更に皮膚接触面
と反対側の面に支持体（バッキング層、ポリエチレンフ
ィルム、CoTranTM 9720;スリーエム社、厚さ７６μｍ）
を貼付することにより本発明の経皮吸収剤を得た。
ー（DuroTakTM87-2979; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／イソプロパノール８：２（容積比）溶液
にラウリン酸ジエタノールアミド（アミノーンTM L-02;
KAO Corporation Chemicals）、ミリスチン酸イソプロ
ピル、プロピレングリコール及び(S)-N-[2-(1,6,7,8-テ
トラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]
プロピオンアミド（化合物Ａと称する）をそれぞれ皮膚
接触体総重量の５．０重量％、２０．０重量％、２０．
０重量％、及び７．５重量％となるような配合比で加え
てよく混和させ、この混合溶液５．６ｇをキャスティン
グ装置（ベーカーアプリケーター：ヨシミツ精機）のプ
レート上に広げたフルオロポリマー処理ポリエステルフ
ィルム（ScotchpakTM 1022;スリーエム社、厚さ７５μ
ｍ、マージ部を含めた総面積：４５０ｃｍ2）上に垂ら
し、ローラーで乾燥後の厚み０．１ｍｍとなるよう広
げ、室温で一昼夜溶媒を自然乾燥させ、更に皮膚接触面
と反対側の面に支持体（バッキング層、ポリエチレンフ
ィルム、CoTranTM 9720;スリーエム社、厚さ７６μｍ）
を貼付することにより本発明の経皮吸収剤を得た。
【００５０】実施例２
【表２】 ４５％（ｗ／ｗ）自己架橋形成型アクリル系コーポリマ
ー（DuroTakTM87-2979; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／イソプロパノール８：２（容積比）溶液
にラウリン酸ジエタノールアミド（アミノーンTM L-02;
KAO Corporation Chemicals）、ミリスチン酸イソプロ
ピル、プロピレングリコール及び化合物Ａをそれぞれ皮
膚接触体総重量の５．０重量％、２０．０重量％、２
０．０重量％、及び２．０重量％となるような配合比で
加えてよく混和させ、実施例１と同じ条件及び方法で本
発明の経皮吸収剤を得た。
ー（DuroTakTM87-2979; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／イソプロパノール８：２（容積比）溶液
にラウリン酸ジエタノールアミド（アミノーンTM L-02;
KAO Corporation Chemicals）、ミリスチン酸イソプロ
ピル、プロピレングリコール及び化合物Ａをそれぞれ皮
膚接触体総重量の５．０重量％、２０．０重量％、２
０．０重量％、及び２．０重量％となるような配合比で
加えてよく混和させ、実施例１と同じ条件及び方法で本
発明の経皮吸収剤を得た。
【００５１】実施例３ 粘着剤である自己架橋形成型アクリル系コーポリマー、
ラウリン酸ジエタノールアミド及び有効成分である化合
物Ａの割合が９３：５：２（ｗ／ｗ）となるよう混合し
た組成物を調製し、実施例１と同じ条件及び方法で本発
明の経皮吸収剤を得た。
ラウリン酸ジエタノールアミド及び有効成分である化合
物Ａの割合が９３：５：２（ｗ／ｗ）となるよう混合し
た組成物を調製し、実施例１と同じ条件及び方法で本発
明の経皮吸収剤を得た。
【００５２】実施例４
【表３】 〔表３〕に示すように実施例２における３種の皮膚透過
促進剤から１種を抜いた３処方（Ｒｐ．ＡないしＣ）の
皮膚接触体組成物を調製し、実施例１と同様の方法で本
発明の経皮吸収剤を作製した。
促進剤から１種を抜いた３処方（Ｒｐ．ＡないしＣ）の
皮膚接触体組成物を調製し、実施例１と同様の方法で本
発明の経皮吸収剤を作製した。
【００５３】実施例５ 実施例１におけるプロピレングリコール代わりに１、３
ブチレングリコールを同じ量配合する組成で、実施例１
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
ブチレングリコールを同じ量配合する組成で、実施例１
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
【００５４】実施例６ 実施例１におけるプロピレングリコールの代わりに分子
量４００のポリエチレングリコールを同じ量配合する組
成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作
製する。
量４００のポリエチレングリコールを同じ量配合する組
成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作
製する。
【００５５】実施例７ 実施例１におけるにおけるミリスチン酸イソプロピルの
代わりにパルミチン酸イソプロピルを同じ量配合する組
成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作
製する。
代わりにパルミチン酸イソプロピルを同じ量配合する組
成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作
製する。
【００５６】実施例８ 実施例１におけるにおけるミリスチン酸イソプロピルの
代わりにミリスチン酸ブチルを同じ量配合する組成で、
実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製す
る。
代わりにミリスチン酸ブチルを同じ量配合する組成で、
実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製す
る。
【００５７】実施例９ 実施例２におけるミリスチン酸イソプロピルの代わりに
セバシン酸ジエチルを同じ量配合する組成で、実施例２
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
セバシン酸ジエチルを同じ量配合する組成で、実施例２
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
【００５８】実施例１０ 実施例１における化合物Ａの代わりにN-[2-(1,6,7,8-テ
トラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]
アセトアミドを同じ量配合する組成で、実施例２と同様
の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
トラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]フラン-8-イル)エチル]
アセトアミドを同じ量配合する組成で、実施例２と同様
の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
【００５９】実施例１１ 実施例１におけるラウリン酸ジエタノールアミンのの代
わりにヤシ脂肪酸ジエタノールアミドを同じ量配合する
組成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を
作製する。
わりにヤシ脂肪酸ジエタノールアミドを同じ量配合する
組成で、実施例１と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を
作製する。
【００６０】実施例１２
【表４】 ４１％（ｗ／ｗ）自己架橋形成型アクリル系コーポリマ
ー（DuroTakTM387-2516; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／エタノール溶液にラウリン酸ジエタノー
ルアミド（アミノーンTM L-02; KAO Corporation Chemi
cals）、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリ
コール600、二酸化ケイ素及び化合物Ａをそれぞれ皮膚
接触体総重量（１２０重量％）の１０．０重量％、１
０．０重量％、１０．０重量％、２０．０重量％及び
２．０重量％となるような配合比で加えてよく混和さ
せ、実施例１と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収剤
を得た。
ー（DuroTakTM387-2516; National Starch＆Chemical）
の酢酸エチル／エタノール溶液にラウリン酸ジエタノー
ルアミド（アミノーンTM L-02; KAO Corporation Chemi
cals）、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリ
コール600、二酸化ケイ素及び化合物Ａをそれぞれ皮膚
接触体総重量（１２０重量％）の１０．０重量％、１
０．０重量％、１０．０重量％、２０．０重量％及び
２．０重量％となるような配合比で加えてよく混和さ
せ、実施例１と同じ条件及び方法で本発明の経皮吸収剤
を得た。
【００６１】実施例１３ 実施例１２における化合物Ａの代わりに参考例１で得ら
れた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）
エチル］アセトアミドを同じ量配合する組成で実施例１
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
れた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）
エチル］アセトアミドを同じ量配合する組成で実施例１
と同様の方法で本発明の経皮吸収剤を作製する。
【００６２】参考例1 （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド （Ｓ）-２-[1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]
フラン-8-イル]エチルアミン塩酸塩(71.92 g、0.3 mol)
のジクロロメタン溶液（５００ mL）にトリエチルアミ
ン(104.6 mL、0.75 mol)、ジメチルアミノピリジン(3.6
7 g、０．０３ ｍｏｌ）および無水酢酸（３１．２
ｍＬ、0.33 mol)を氷冷下加えた後、室温にて16時間撹
拌した。反応液を冷水に注ぎ、有機層を分離した。有機
層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで
乾燥後、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン）にて精製した。溶媒を減圧下留去
後、得られた結晶をイソプロピルエーテル/酢酸エチル
から再結晶して、表題化合物（収量 53.2 g、収率 72
％）を得た。 融点 118-120℃。 NMR（CDCl3） δ：1.50-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, s),
1.96-2.13 (1H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 2.67-2.95 (2
H, m), 3.00-3.9 (5H, m), 4.43-4.64 (2H, m),5.43 (1
H, br), 6.62 (1H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8H
z)。 元素分析値：C15H19NO2として 計算値：C,73.44, H,7.81, N,5.71。 実測値：C,73.56, H,7.89, N,5.86。 旋光度：[α]D = -59.1° (c=1.0%、クロロホルム)。
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］
フラン−８−イル）エチル］アセトアミド （Ｓ）-２-[1,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[5,4-b]
フラン-8-イル]エチルアミン塩酸塩(71.92 g、0.3 mol)
のジクロロメタン溶液（５００ mL）にトリエチルアミ
ン(104.6 mL、0.75 mol)、ジメチルアミノピリジン(3.6
7 g、０．０３ ｍｏｌ）および無水酢酸（３１．２
ｍＬ、0.33 mol)を氷冷下加えた後、室温にて16時間撹
拌した。反応液を冷水に注ぎ、有機層を分離した。有機
層を1N塩酸および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで
乾燥後、少量のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン）にて精製した。溶媒を減圧下留去
後、得られた結晶をイソプロピルエーテル/酢酸エチル
から再結晶して、表題化合物（収量 53.2 g、収率 72
％）を得た。 融点 118-120℃。 NMR（CDCl3） δ：1.50-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, s),
1.96-2.13 (1H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 2.67-2.95 (2
H, m), 3.00-3.9 (5H, m), 4.43-4.64 (2H, m),5.43 (1
H, br), 6.62 (1H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8H
z)。 元素分析値：C15H19NO2として 計算値：C,73.44, H,7.81, N,5.71。 実測値：C,73.56, H,7.89, N,5.86。 旋光度：[α]D = -59.1° (c=1.0%、クロロホルム)。
【００６３】試験例１ ７週齢の雄性ＳＤラット（体重約２５０ｇ、１投与群３
又は４匹）をエーテルで麻酔し、腹部を除毛した後、貼
付面積３０ｃｍ2又は７．１ｃｍ2になるよう裁断した実
施例１及び２の経皮吸収剤を貼付し、更にこの貼付剤が
剥がれないよう上から伸縮性の包帯で巻き固定した。な
お、投与した経皮吸収剤中の化合物Ａの含有量は実施例
１及び２の経皮吸収剤でそれぞれ３０ｃｍ2当たり２７
ｍｇ、９ｍｇと計算された。貼付後は非麻酔下で飼育ケ
ージに戻し、定期的に尾静脈から採血し、血中の化合物
Ａの濃度をＨＰＬＣにて定量した。 ア）血漿中からの薬物の抽出 １０ｍＬの試験管に血漿０．１ｍＬを取り、更に０．０
５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７）０．５ｍＬ及びジエチ
ルエーテル５ｍＬを加え、１５分振とうして薬物をエー
テルで抽出し、そのエーテル溶液４．５ｍＬを蒸発乾固
させた後、ＨＰＬＣ用溶離液を加え溶解させ、ＨＰＬＣ
定量サンプルとした。 イ）ＨＰＬＣ条件 カラム：TSKgel ODS-80Ts QA(4.6mmI.D.、150mm、Tosoh) 溶離液１：０．０１Ｍ ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ（容量比６０：４０） 溶離液２：０．０１Ｍ ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ（容量比１０：９０） 流速：１ｍＬ／ｍｉｎ グラジュエントプログラム： 時間（分） ０ ７ １２ １５ １５．１ 溶離液１ １００％ １００％ ０％ ０％ １００％ 溶離液２ ０％ ０％ １００％ １００％ ０％ カラム温度：４０℃ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 〔表５〕に各投与剤貼付後の最高血漿中の化合物Ａの濃
度（Ｃｍａｘ）及びその到達時間（Ｔｍａｘ）、同製剤
の静脈内投与に対する生物学的利用率（ＢＡ）を示す。
又は４匹）をエーテルで麻酔し、腹部を除毛した後、貼
付面積３０ｃｍ2又は７．１ｃｍ2になるよう裁断した実
施例１及び２の経皮吸収剤を貼付し、更にこの貼付剤が
剥がれないよう上から伸縮性の包帯で巻き固定した。な
お、投与した経皮吸収剤中の化合物Ａの含有量は実施例
１及び２の経皮吸収剤でそれぞれ３０ｃｍ2当たり２７
ｍｇ、９ｍｇと計算された。貼付後は非麻酔下で飼育ケ
ージに戻し、定期的に尾静脈から採血し、血中の化合物
Ａの濃度をＨＰＬＣにて定量した。 ア）血漿中からの薬物の抽出 １０ｍＬの試験管に血漿０．１ｍＬを取り、更に０．０
５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７）０．５ｍＬ及びジエチ
ルエーテル５ｍＬを加え、１５分振とうして薬物をエー
テルで抽出し、そのエーテル溶液４．５ｍＬを蒸発乾固
させた後、ＨＰＬＣ用溶離液を加え溶解させ、ＨＰＬＣ
定量サンプルとした。 イ）ＨＰＬＣ条件 カラム：TSKgel ODS-80Ts QA(4.6mmI.D.、150mm、Tosoh) 溶離液１：０．０１Ｍ ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ（容量比６０：４０） 溶離液２：０．０１Ｍ ＣＨ3ＣＯＯＮＨ4／ＣＨ3ＣＮ（容量比１０：９０） 流速：１ｍＬ／ｍｉｎ グラジュエントプログラム： 時間（分） ０ ７ １２ １５ １５．１ 溶離液１ １００％ １００％ ０％ ０％ １００％ 溶離液２ ０％ ０％ １００％ １００％ ０％ カラム温度：４０℃ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 〔表５〕に各投与剤貼付後の最高血漿中の化合物Ａの濃
度（Ｃｍａｘ）及びその到達時間（Ｔｍａｘ）、同製剤
の静脈内投与に対する生物学的利用率（ＢＡ）を示す。
【表５】 実施例１及び２の経皮吸収剤においては、貼付後６ない
し８時間で最高血中濃度の達する一峰性の血中濃度推移
を示し、吸収量は製剤への仕込量及び貼付面積に依存す
ることが確認された。また、いずれの投与群においても
実験終了時の薬剤貼付部位の皮膚の観察において異常は
認められなかった。
し８時間で最高血中濃度の達する一峰性の血中濃度推移
を示し、吸収量は製剤への仕込量及び貼付面積に依存す
ることが確認された。また、いずれの投与群においても
実験終了時の薬剤貼付部位の皮膚の観察において異常は
認められなかった。
【００６４】試験例２ 試験例１と同様に実施例３の経皮吸収剤をラットの腹部
に貼付投与し、投与後の血中の化合物Ａの濃度を試験例
１と同様にして測定した結果、０ないし２４時間の平均
血漿中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬで、ＢＡは約１２％であ
った。
に貼付投与し、投与後の血中の化合物Ａの濃度を試験例
１と同様にして測定した結果、０ないし２４時間の平均
血漿中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬで、ＢＡは約１２％であ
った。
【００６５】試験例３ 試験例１と同様に実施例４の経皮吸収剤をラットの腹部
に貼付投与し、投与後の血中の化合物Ａの濃度を試験例
１と同様にして測定した結果、処方Ａ，Ｂは０ないし２
４時間の平均血漿中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬでＢＡは各
々１５及び２０％であった。処方Ｃは８時間にＣｍａｘ
２１０ｎｇ／ｍＬを示し、ＢＡは３０％であった。
に貼付投与し、投与後の血中の化合物Ａの濃度を試験例
１と同様にして測定した結果、処方Ａ，Ｂは０ないし２
４時間の平均血漿中濃度は約５０ｎｇ／ｍＬでＢＡは各
々１５及び２０％であった。処方Ｃは８時間にＣｍａｘ
２１０ｎｇ／ｍＬを示し、ＢＡは３０％であった。
【００６６】比較例 粘着剤である自己架橋形成型アクリル系コーポリマー及
び有効成分である化合物Ａの割合が９８：２（ｗ／ｗ）
となるよう混合した組成物を調製し、実施例１と同じ条
件及び方法で比較経皮吸収剤を得た。この製剤を、試験
例１と同様にラットの腹部に貼付投与し、投与後の血中
の化合物Ａの濃度を試験例１と同様にして測定した結
果、０ないし２４時間の平均血漿中濃度は１０ｎｇ／ｍ
Ｌ以下で明確なＣｍａｘを持たない血中濃度推移を示
し、ＢＡは約２％であった。以上より、本発明の経皮吸
収剤が、皮膚接触面を通して体内に有効成分を簡便な投
与で吸収させることができ、血中の有効成分の濃度が６
ないし１２時間維持されるような望ましい血中濃度推移
特性を有することがわかる。
び有効成分である化合物Ａの割合が９８：２（ｗ／ｗ）
となるよう混合した組成物を調製し、実施例１と同じ条
件及び方法で比較経皮吸収剤を得た。この製剤を、試験
例１と同様にラットの腹部に貼付投与し、投与後の血中
の化合物Ａの濃度を試験例１と同様にして測定した結
果、０ないし２４時間の平均血漿中濃度は１０ｎｇ／ｍ
Ｌ以下で明確なＣｍａｘを持たない血中濃度推移を示
し、ＢＡは約２％であった。以上より、本発明の経皮吸
収剤が、皮膚接触面を通して体内に有効成分を簡便な投
与で吸収させることができ、血中の有効成分の濃度が６
ないし１２時間維持されるような望ましい血中濃度推移
特性を有することがわかる。
【００６７】
【発明の効果】本発明の経皮吸収剤は、メラトニン受容
体アゴニスト作用を有する化合物を簡便な投与で吸収さ
せることができ、経口剤で投与する場合に比較して、血
中の有効成分の濃度が６ないし１２時間維持されるよう
な望ましい血中濃度推移特性を有し、夜間のメラトニン
分泌の減少に起因する疾病に対する治療に効果を発揮さ
せることができる。
体アゴニスト作用を有する化合物を簡便な投与で吸収さ
せることができ、経口剤で投与する場合に比較して、血
中の有効成分の濃度が６ないし１２時間維持されるよう
な望ましい血中濃度推移特性を有し、夜間のメラトニン
分泌の減少に起因する疾病に対する治療に効果を発揮さ
せることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/357 Ａ６１Ｋ 31/357 31/4045 31/4045 31/407 31/407 47/10 47/10 47/14 47/14 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 Ｃ０７Ｄ 311/78 Ｃ０７Ｄ 311/78 317/70 317/70 319/14 319/14 491/052 491/052 // Ｃ０７Ｄ 307/79 307/79 491/048 491/048
Claims (39)
- 【請求項１】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオ
ン界面活性剤から選ばれる１又は２以上とを含有する経
皮吸収剤。 - 【請求項２】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物と脂肪酸エステル、多価アルコール及び非イオン
界面活性剤とを含有する請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物がメラトニンＭＬ1受容体アゴニスト作用を有す
る化合物である請求項２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項４】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物が式 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して
いてもよい複素環基、Ｒ2は水素原子又は置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、Ｒ3は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよ
い複素環基、ＸはＣＨＲ4、ＮＲ4、Ｏ又はＳ（Ｒ4は水
素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。）、ＹはＣ、ＣＨ又はＮ（但し、ＸがＣＨ2を示す
場合、ＹはＣ又はＣＨである）、 【化２】 Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原
子を含む複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、及びｍは１ないし４の整数を示す。〕で表され
る化合物又はその塩である請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項５】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物が式 【化３】 〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基を示す。〕で表される化
合物である請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項６】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］プロピオンアミドである請求項１記載の経
皮吸収剤。 - 【請求項７】メラトニン受容体アゴニスト作用を有する
化合物が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イ
ル）エチル］アセトアミドである請求項１記載の経皮吸
収剤。 - 【請求項８】脂肪酸エステルが炭素数６ないし２２のカ
ルボン酸と炭素数１ないし１２のアルキルアルコールと
のエステル体である請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項９】脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル又
はセバシン酸ジエチルである請求項１記載の経皮吸収
剤。 - 【請求項１０】脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロ
ピルである請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１１】多価アルコールがエチレングリコール、
プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、
グリセリン又はポリエチレングリコールである請求項１
記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１２】多価アルコールがプロピレングリコール
である請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１３】多価アルコールがポリエチレングリコー
ルである請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１４】多価アルコールが分子量約２００〜約１
０００のポリエチレングリコールである請求項１記載の
経皮吸収剤。 - 【請求項１５】非イオン界面活性剤が脂肪酸アミド、多
価アルコール脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸
エステルである請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１６】非イオン界面活性剤が脂肪酸アミドであ
る請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１７】脂肪酸アミドがラウリン酸ジエタノール
アミド又はその含有物である請求項１６記載の経皮吸収
剤。 - 【請求項１８】脂肪酸アミドがヤシ脂肪酸ジエタノール
アミドである請求項１６記載の経皮吸収剤。 - 【請求項１９】（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−
８−イル）エチル］プロピオンアミド、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジ
エタノールアミドを含有する請求項１記載の経皮吸収
剤。 - 【請求項２０】（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−
８−イル）エチル］アセトアミド、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ポリエチレングリコール及びラウリン酸ジエタ
ノールアミドを含有する請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２１】皮膚貼付剤である請求項１記載の経皮吸
収剤。 - 【請求項２２】皮膚接触体にメラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物と、脂肪酸エステル、多価アルコ
ール及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は２以上
とを含有する請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２３】皮膚接触体にメラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物と脂肪酸エステル、多価アルコー
ル及び非イオン界面活性剤とを含有する請求項２２記載
の経皮吸収剤。 - 【請求項２４】皮膚接触体に脂肪酸エステルを皮膚接触
体重量に対して約１ないし約３０重量％含有する請求項
２２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２５】皮膚接触体に多価アルコールを皮膚接触
体重量に対して約１ないし約３０重量％含有する請求項
２２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２６】皮膚接触体に非イオン界面活性剤を皮膚
接触体重量に対して約１ないし約１５重量％含有する請
求項２２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２７】皮膚接触体に粘着剤を含有する請求項２
２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２８】粘着剤がアクリル系粘着剤である請求項
２２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項２９】皮膚接触体にメラトニン受容体アゴニス
ト作用を有する化合物を皮膚接触体重量に対して約０．
０１ないし約７０重量％含有する請求項２２記載の経皮
吸収剤。 - 【請求項３０】皮膚接触体に粘着剤を皮膚接触体重量に
対して約５ないし約９９重量％含有する請求項２２記載
の経皮吸収剤。 - 【請求項３１】皮膚接触体の単位皮膚接触面積当りのメ
ラトニン受容体アゴニスト作用を有する化合物の含量が
約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｃｍ2である請求項２
２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３２】皮膚接触体に充填剤を含有する請求項２
２記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３３】充填剤が二酸化ケイ素である請求項３２
記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３４】就寝約６時間前ないし就寝直前に貼付す
る請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３５】メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物の有効血中濃度が約６ないし約１２時間持続す
る請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３６】起床前約１ないし約２時間までメラトニ
ン受容体アゴニスト作用を有する化合物の有効血中濃度
を維持する請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３７】メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物の血中濃度が投与後１２時間の間で１峰性のパ
ターンを示す請求項１記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３８】メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物の血中濃度のピークが投与後約１０時間以内に
出現する請求項３７記載の経皮吸収剤。 - 【請求項３９】メラトニン受容体アゴニスト作用を有す
る化合物を含有する経皮吸収剤に脂肪酸エステル、多価
アルコール及び非イオン界面活性剤から選ばれる１又は
２以上を含有することを特徴とするメラトニン受容体ア
ゴニスト作用を有する化合物の経皮吸収方法。
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|---|---|---|---|
| JP2000254233A JP3841628B2 (ja) | 1999-08-20 | 2000-08-18 | 経皮吸収剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-234106 | 1999-08-20 | ||
| JP23410699 | 1999-08-20 | ||
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001131089A true JP2001131089A (ja) | 2001-05-15 |
| JP3841628B2 JP3841628B2 (ja) | 2006-11-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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|---|---|---|---|---|
| WO2006051818A1 (ja) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 外用製剤及び貼付剤 |
| JP2010531859A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規ナフタレン誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 |
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2000
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