KR20070059079A

KR20070059079A - 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물

Info

Publication number: KR20070059079A
Application number: KR1020077005138A
Authority: KR
Inventors: 히로오 마에다; 나오키 오하라; 유키 이케다
Original assignee: 다이니뽄 스미토모 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-09-03
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2007-06-11
Also published as: CN101056637A; US20070254887A1; WO2006025516A1; EP1787648A4; CA2578552A1; JPWO2006025516A1; EP1787648A1

Abstract

화학식 (1) 로 나타내어지는 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 의약 조성물:

[화학식 (1)]

.

이 조성물의 사용을 통해 대사물의 생성을 억제하고, 장기간 혈중 농도를 유지시킬 수 있다.

Description

경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물{MEDICINAL COMPOSITION FOR PERCUTANEOUS PEROSPIRONE ADMINISTRATION}

본 발명은, 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 자세하게, 본 발명은, 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 경피적으로 흡수시켜, 순환계를 경유해 중추 조직에 지속적으로 송달시키는 전신적 경피 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

화학식 (1) 의 페로스피론 (시스-N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]시클로헥산-1,2-디카르복스이미드) 의 제조 방법은 특허 문헌 1 에 기재되어 있다.

[화학식 1]

페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염은, 도파민 2 (D2) 수용체 및 세라토닌 2 (5-HT2) 수용체에 강한 결합 활성을 보이고, 길항적으로 작용하는, 세로토닌-도파민 길항제 (SDA) 이며, 항정신병제로서 유용하다.

그러나, 페로스피론은, 경구 투여 후, 첫회 통과 (first pass) 효과에 의해 강하게 대사된다 (비특허 문헌 1, 2 또는 3). 부가적으로, 주요 대사 산물 중에서 화학식 (2) 의 ID-15036 이 래트에서 가장 강한 항세라토닌 활성을 보였으나, 페로스피론에 비하여 약 1/8 이며, 어떠한 대사물도 래트에서는 약한 항도파민 활성을 보였다 (비특허 문헌 4).

[화학식 2]

따라서, 페로스피론의 경구 투여에 있어서, 투여 빈도를 높일 필요가 있었다.

최근, 의료 분야에서 투여 경로로서의 경피 투여가 주목받고 있는데, 이는 경구 및 정맥 주사 투여와 비교해 혈중 약물 수준을 장시간 유지하여, 생물학적 반감기의 연장이 기대되고, 또한 약물치료를 중단할 수 있고, 투여가 용이하므로, 간에서의 첫회 통과 효과를 회피할 수 있기 때문이다.

그러나, 약물을 경피 투여에 적용할 때에, 약물의 피부 투과성이 종종 장애물이 되므로, 피부 투과성은 약물의 특성에 크게 의존한다. 즉, 일부 약물은, 그 고유의 특성 때문에 경피 제형화 할 수 없음이 알려져 있다. 약물의 피부 투과성 (J) 은 하기와 같이 정의되는 것으로 공지된다(비특허 문헌 5).

Fick의 제1 법칙에 의해 다음과 같이 나타내어지고:

J = A·Cv·K·D/L,

투과 계수 (Kp) 는 다음과 같이 나타내어지고:

Kp = K·D/L,

[식 중, A 는 경피 제형의 적용 면적, Cv 는 약물의 용해도, K 는 제형과 피부 사이의 약물의 분배 계수, D 는 약물의 피부중의 확산 계수, 및 L 은 유효 피부 두께임],

상기 두 식으로부터, 다음과 같이 정의된다:

J = A·Cv·Kp (식 1).

여기서, Kp 는, Guy 등의 보고 (비특허 문헌 6) 의 방식으로 약물의 특성인 분자량과 분배 계수로부터 예측할 수 있기 때문에, 페로스피론에 대한 예상치 Kp, Cv (약물의 용해도) 및 A (1 cm²) 를 식 1 에 대입함으로써, 제형을 적용하는 피부의 단위면적 당 약물 투과량을 계산할 수 있다. 이로써 페로스피론의 단위면적 당 투과량을 계산하면, O.71μg/일/cm² 이었다. 예를 들어, 25 cm² 에 제형을 적용했다고 하면, 피부를 투과하는 페로스피론 량은, 18μg/일 일 것이고, 피부를 통과하는데 필요한 경피 제형으로서 페로스피론의 투과량은 120μg/일 초과일 것으로 추측된다. 따라서 약물의 특성을 기초로한 상기식 1 에서의 예측에 있어서, 요구되는 양의 페로스피론을 피부를 통해 흡수시키는 것은 매우 곤란할 것이라고 생각되었다. 즉, 약물의 특성을 기초로 한 상기의 예측으로부터, 페로스피론을 경피 투여하는 것은 불가능하다고 생각되었다.

반면, 중추 신경계 약물의 경피 투여용 약학적 조성물로서는, 탄도스피론의 경피 제형 (예를 들어, 특허 문헌 2) 이 알려져 있지만, 이의 대상 질환이 심신증, 신경증에 있어서의 우울증 또는 공포증이며, 이는 페로스피론의 대상 질환인 정신분열증과는 상이하다.

특허 문헌 1: 일본 공개특허공보 소 62-123179 호

특허 문헌2: 일본 공개특허공보 평 11-228414 호

비특허 문헌 1: 기초와 임상 (Basis and Clinic) 31, 543-568, 1997

비특허 문헌 2: 기초와 임상 (Basis and Clinic) 31, 737-753, 1997

비특허 문헌 3: 기초와 임상 (Basis and Clinic) 31, 2113-2157, 1997

비특허 문헌 4: 기초와 임상 (Basis and Clinic) 31, 893-902, 1997

비특허 문헌 5: 의약품의 개발 (Development of Medicine) 13, 87-133, 1989

비특허 문헌 6: American Journal of Industrial Medicine 23, 711-719, 1993

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 대사물의 생성을 억제해 지속적으로 혈중 수준을 유지할 수 있는, 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염의 투여 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 페로스피론의 피부 투과성이 매우 낮아서, 상기한 그 특성에 따른 추정에 의하면 페로스피론의 경피 투여가 어려운 것으로 고려되어 왔으나, 놀랍게도 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물이 페로스피론의 높은 혈중 수준을 제공할 수 있다는 것, 즉 페로스피론이 본 발명의 경피 투여용 약학적 조성물에 의해 피부를 투과할 수 있는 것, 본 발명의 경피 투여용 약학적 조성물에 의해 페로스피론의 대사물의 생성을 현저하게 저하할 수 있다는 것, 및 지속적으로 혈중 수준을 유지해 페로스피론의 효능을 지속시킬 수가 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서 본 발명은 하기의 구현예를 제공한다.

(1) 화학식 (1) 의 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물:

(2) 상기 (1) 에 있어서, 페로스피론 히드로클로라이드를 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물.

(3) 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.

(4) 상기 (3) 에 있어서, 페로스피론 히드로클로라이드를 유효 성분으로서 함유하는 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.

(5) 상기 (3) 또는 (4) 에 있어서, 테이프제, 패치제, 습포제, 연고제, 크림제, 로션제, 액체 또는 겔 형태인 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.

(6) 상기 (3) 또는 (4) 에 따른 전신적 경피 투여용 약학적 조성물을 제조하기 위한 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염의 용도.

(7) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 정신분열증 치료를 위한 경피 투여용 약학적 조성물.

(8) 상기 (3), (4) 또는 (5) 에 있어서, 정신분열증 치료를 위한 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.

본 발명은, 대사물의 생성이 현저하게 저하해, 지속적으로 혈중 수준을 유지할 수 있는, 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.

도 1: 실시예 1 ~ 8 (실험예 1) 에서 제조한 제형 1 ~ 8 의 경피 투여 4 시간 후, 및 비교예 1 의 페로스피론 히드로클로라이드 수용액의 경구 투여 1 시간 후, 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 혈청 농도를 나타내는 그래프이다.

도 2: 실시예 1 에서 제조한 제형 1 을 경피 투여한 경우 혈중 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 시간적 추이를 나타내는 그래프이다.

도 3: 실시예 4 에서 제조한 제형 4 를 경피 투여한 경우 혈중 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 시간적 추이를 나타내는 그래프이다.

도 4: 실시예 5 에서 제조한 제형 5 를 경피 투여한 경우 혈중 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 시간적 추이를 나타내는 그래프이다.

도 5: 비교예 1 에서 페로스피론 히드로클로라이드 수화물을 경구 투여한 경 우 혈중 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 시간적 추이를 나타내는 그래프이다.

도 6: 실시예 15 에서 제조한 제형 11 을 경피 투여한 경우 혈중 페로스피론의 시간적 추이를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

페로스피론의 약학상 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 또는 니트레이트 등의 무기산 부가염, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 아스코르베이트 등의 유기산 부가염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에는 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염의 수화물, 용매화물 (예, 에탄올성 용매화물) 도 포함된다.

본 발명의 "페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물" 에 있어서의 제형 형태로서, 외용제로 관용되고 있는 임의의 투약형태, 예를 들어 테이프제, 패치제, 습포제, 연고제, 크림제, 로션제, 액체 또는 겔제, 바람직하게는 테이프제 또는 패치제를 들 수 있다.

이들의 투약 형태의 외용제는, 통상의 점착제, 베이스 등을 이용해, 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, "경피 적용 제형 개발 매뉴얼 (A Development Manual of Formulations for Transdermal Application)" 마츠모토 미츠오 감수(1985), 일본 특허 제 2651616 호, WO 96/12465 호, 일본 공개특허공보 평 9-278651 호 등의 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

테이프제 및 패치제의 점착제로서는, 예를 들어 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 규소계 점착제 등을 들 수 있다.

아크릴계 점착제로서는, 예를 들어, (주성분으로서) 알킬 (메타)아크릴레이트의 (공)중합체를 들 수 있다. 이 (공)중합체는, 2 종류 이상의 알킬 (메타)아크릴레이트의 공중합체일 수도 있고, 또는 알킬 (메타)아크릴레이트와 공중합 할 수 있는 관능성 단량체와 알킬 (메타)아크릴레이트와의 공중합체일 수 있다. 알킬 아크릴레이트로서는, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수가 1 ~ 18 인 알킬로 에스테르화 된 아크릴레이트를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸 (메타)아크릴레이트, 부틸 (메타)아크릴레이트, 헥실 (메타)아크릴레이트, 옥틸 (메타)아크릴레이트, 노닐 (메타)아크릴레이트, 데실 (메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 관능성 단량체로서는, 예를 들어, 히드록실기를 갖는 단량체 (예, 히드록시에틸 (메타)아크릴레이트), 카르복실기를 갖는 단량체 (예, 부틸 말리에이트 또는 크로톤산), 아미드기를 갖는 단량체 (예, (메타)아크릴아미드), 아미노기를 갖는 단량체 (디메틸아미노아크릴산 에스테르), 피롤리돈 환을 갖는 단량체(예, N―비닐-2-피롤리돈) 등을 들 수 있다.

고무계 점착제로서는, 예를 들어, 천연 고무, 폴리이소프로필렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등의 고무 탄성체를 주성분으로 하는 것을 들 수 있다.

규소계 점착제로서는, 예를 들어 폴리디메틸실록산 또는 디페닐실록산 등의 규소 고무를 주성분으로 하는 것을 들 수 있다.

페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 이들의 점착제 안에 분산시켜 "마이크로리저버 (microreserver) 형" 제형을 제공할 수 있고, 또는 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염의 용액을 충전시켜 "리저버 (reserver) 형" 제형을 제공할 수 있다.

연고제 또는 크림제의 베이스로서는, 예를 들어 지방유, 라놀린, 페트롤라튬, 파라핀, 플라스티베이스, 글리콜, 고급 지방산, 고급 알콜 등이 포함된다. 안정화제, 방부제, 유화제, 현탁화제 등이 베이스에 임의로 첨가될 수 있다.

로션제의 베이스로서는, 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 글리콜 등을 들 수 있다.

액체의 베이스로서는, 예를 들어 에탄올, 물, 글리콜 등을 들 수 있다.

겔제의 베이스로서는, 예를 들어, 유성 겔제의 경우에는 액상 유지 및 오일을 겔화제로 겔화시켜 수득한 생산물, 또는 수성 겔제의 경우에는 카르복시메틸 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐 알콜 등의 겔화제가 포함된다.

"리저버 형" 제형 또는 로션에서, 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 용해하는 용매로서는, 예를 들어 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 용해할 수 있어 피부에의 자극성의 적은 유기 용매, 완충 용액, 또는 유기 용매와 물 또는 완충 용액과의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 피부 자극성의 관점에서 완충 용액의 pH는 중성이 바람직하다.

본 발명의 경피 투여용 약학적 조성물에는, 본 발명의 목적을 해치지 않는 한, 약학상 허용되는 각종 첨가제, 예를 들어 안정화제, 항산화제, 향료, 팽화제, 또는 다른 경피 흡수 증강제 등 또한 임의로 첨가될 수 있다. 또한, 피부 투과성의 관점에서 pH는 약염기성이 바람직하다.

이들의 투약 형태 중에서 특히 바람직한 것은, 혈액중의 페로스피론 수준을 일정한 수준으로 제어할 수 있는 테이프제, 패치제 등이다.

테이프제 또는 패치에 첨가되는 첨가제에는, α-테르피네올, 이소프로필 미리스테이트, 1-멘톨, 라우르산, 라우릴 알콜, 크로타미톤, 디에틸 세바케이트, N-메틸-2-피롤리돈, Azone(등록상표) 등을 들 수 있다.

투약량은, 연령, 체중 등의 환자 상태, 증상, 제형의 형태에 의해 변할 수 있지만, 통상은 성인에 대해서, 페로스피론으로서 O.O1 mg ~ 1.O g/일을 투여한다.

유지되어야 하는 혈중 페로스피론 농도는, 환자의 증상에 따라 조절될 수 있지만, 현재 임상 사용되고 있는 페로스피론 히드로클로라이드 2수화물의 경구 투여에서 보여지는 최대 혈중 수준을 넘지 않는 범위인 것이 부작용의 관점에서 바람직하다.

본 발명에 따르면, 유효 페로스피론 혈중 수준, 항도파민 활성 및 항세라토닌 활성은, 5 시간 ~ 4 주일 동안, 바람직하게는 1 일 ~ 1 주일 동안 지속시킬 수가 있다. 또한 장기-항정신 효과는 사용이 끝난 제형을 제거하고 새롭게 본 발명의 제형을 이용하여 달성할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실 시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

페로스피론 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3421) (2.00 g), 액체 파라핀 (3.00 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (1.50 g), 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (2.50 g) 를 헥산에 용해하여 점착제 용액을 제조했다. 여기에 페로스피론을 매트릭스 층내 함유율이 10% 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 이후, 혼합물을 지지체에 약 100 μm의 두께로 전연 (spread), 건조시키고, 박리 라이너 (release liner) 를 붙이고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 테이프제 (제형 1) 를 제조했다.

실시예 2

페로스피론 히드로클로라이드 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3421) (2.00 g), 액체 파라핀 (3.00 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (1.50 g), 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (2.50 g) 를 헥산에 용해하여 점착제 용액을 제조했다. 여기에 페로스피론 히드로클로라이드를 매트릭스 층내 함유율이 10% 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반 하였다. 이후 지지체에 약 100 μm 의 두께로 전연, 건조시키고, 박리 라이너를 붙이고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 히드로클로라이드 테이프제 (제형 2) 를 제조했다.

실시예 3

페로스피론 수성 연고의 제조

페로스피론 (0.15 g) 를 매크로골 400 (NOF 사) (1.425 g) 에 첨가하여 용해시키고, 혼합물을 70 ℃ 로 가온했다. 이 용액 (1.05 g) 과 70 ℃ 에서 용해시킨 매크로골 4000 (NOF 사) (0.95 g) 를 혼합해, 페로스피론 수성 연고 (제형 3) 를 제조했다.

실시예 4

페로스피론 히드로클로라이드 수성 연고의 제조

매크로골 4000 (NOF 사) 및 매크로골 400 H (NOF 사) 를 50 g 을 각각 칭량하여, 70℃ 에서 용해하여, 균일하게 혼합하였다. 이후, 혼합물을 교반하면서 서서히 냉각했다. 이 혼합물 (9.5 g) 및 페로스피론 히드로클로라이드 수화물 (0.5 g) 을 혼합해, 페로스피론 히드로클로라이드 수성 연고(제형 4) 를 제조했다.

실시예 5

페로스피론 유성 연고의 제조

페로스피론 (0.5 g) 와 플라스티베이스 50W (등록상표: 브리스톨-마이어 제약) (9.5 g) 를 혼합해, 페로스피론 유성 연고 (제형 5) 를 제조했다.

실시예 6

페로스피론 히드로클로라이드 유성 연고의 제조

페로스피론 히드로클로라이드 수화물 (0.5 g) 와 플라스티베이스 50W (등록상표: 브리스톨-마이어 제약) (9.5 g) 를 혼합해, 페로스피론 히드로클로라이드 유성 연고(제형 6) 를 제조했다.

실시예 7

페로스피론 용액의 제조

페로스피론 (0.7 g) 를 50% 에탄올을 함유하는 인산 완충액 (70 ml) 에 용해하여, 페로스피론 용액 (제형 7) 을 제조했다.

실시예 8

페로스피론 히드로클로라이드 용액의 제조

페로스피론 히드로클로라이드 (0.7 g) 를 50% 에탄올을 함유하는 인산 완충액 (70 ml) 에 용해하여, 페로스피론 히드로클로라이드 용액 (제형 8) 을 제조했다.

실시예 9

페로스피론 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3421) (2.00 g), 액체 파라핀 (3.00 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (1.50 g) 및 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (2.50 g) 및 L―멘톨 (0.4 g) 를 헥산에 용해하여 점착제 용액을 제조했다. 이 용액에 페로스피론을 매트릭스 층내 함유율이 10% 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 이후 혼합물을 지지체에 약 100μm의 두께로 전연, 건조시키고, 박리 라이너를 붙이고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 테이프제 (제형 9) 를 제조했다.

실시예 10

페로스피론 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3450) (17 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (15 g), 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (35 g) 및 액체 파라핀 (25 g) 를 가열 용융한다. 여기에 크로타미톤 (3 g) 및 페로스피론 (5 g) 를 첨가하고 혼합물을 균일하게 혼합한다. 혼합물을 지지체에 전연하고, 라이너를 덮고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 테이프제를 제조한다.

실시예 11

페로스피론 테이프제의 제조

폴리이소부틸렌 (Oppanol B150) (50 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (30 g) 및 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (20 g) 를 헥산에 용해한다. 여기에 페로스피론을 매트릭스 층내 함유율이 10% 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 이후 혼합물을 지지체에 약 20μm의 두께로 전연하고, 실온에서 1 주일 동안 건조시키고, 박리 라이너를 붙이고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 테이프제를 제조한다.

실시예 12

페로스피론 테이프제의 제조

아크릴계 점착제 (Oribain BPS4849-40) (15 g) 및 경화제 (BHS8515) (0.41 g) 를 혼합한다. 여기에 페로스피론을 매트릭스 층내 함유율이 10% 가 되도록 첨가하고, 혼합물을 충분히 교반하였다. 이후 혼합물을 지지체에 약 20μm의 두께로 전연, 실온으로 1 주일 동안 건조시키고, 박리 라이너를 붙이고, 4 cm × 4 cm 의 크기로 절단하여, 페로스피론 테이프제를 제조한다.

실시예 13

페로스피론 연고의 제조

페로스피론 (6 g), 카르복시비닐 중합체 (2 g), 트리에탄올아민 (2 g), 에탄올 (50 g) 및 물 (40 g) 로부터 페로스피론 연고를 제조한다.

실시예 14

페로스피론 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3421) (8 g), 액체 파라핀 (12 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (6 g) 및 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (10 g) 를 에틸 아세테이트 (20 ml) 에 용해하여 점착제 용액을 제조했다. 여기에 페로스피론 (4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 충분히 교반하였다. 이후, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 혼합물을 약 270μm의 두께로 전연시키고, 건조시키고, 박리 라이너를 붙여 페로스피론 테이프제 (제형 10) 를 제조했다.

실시예 15

페로스피론 테이프제의 제조

폴리이소부틸렌 (Oppanol Bl00) (l g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV300) (0.75 g), 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (1.25 g), 액체 파라핀 (1.5 g) 및 페로스피론 (0.5 g) 를 헥산 (20 ml) 와 에틸 아세테이트 (2 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 충분히 교반 및 탈포 (defoam) 하였다. 이후 폴리에틸렌 테 레프탈레이트 필름에 약 400μm의 두께로 전연시키고, 실온으로 건조시키고, 박리 라이너를 붙여 페로스피론 테이프제 (제형 11) 를 제조했다.

실시예 16

페로스피론 테이프제의 제조

폴리이소부틸렌 (Oppanol Bl00) (1.25 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV300) (0.5 g), 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (0.5 g), 액체 파라핀 (0.25 g), 이소프로필 미리스테이트 (1.75 g) 및 페로스피론 (0.75 g) 를 헥산 (20 ml) 와 에틸 아세테이트 (2 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 충분히 교반 및 탈포하였다. 이후 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 약 400μm의 두께로 전연시키고, 실온으로 건조시키고, 박리 라이너를 붙여 페로스피론 테이프제 (제형 12) 를 제조했다.

참조예 1

플라시보 테이프제의 제조

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (Quintac 3421) (8 g), 액체 파라핀 (12 g), 폴리부텐 (일본석유 폴리부텐 HV-300) (6 g) 및 지환족 포화 탄화수소 수지 (Alcon P-100) (10 g) 를 에틸 아세테이트 (20 ml) 에 용해하여 점착제 용액을 제조했다. 이 용액을 45℃에서 충분히 교반하였다. 이후 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 약 270μm의 두께로 전연시키고, 건조시키고, 박리 라이너를 붙여, 플라시보 테이프제 (참조 제형 1) 를 제조했다.

시험예 1

경피 흡수 제형의 효능 (항세라토닌 활성)

실시예 14 로 제조한 페로스피론 테이프제 (제형 10) 및 실시예 15 로 제조한 페로스피론 테이프제 (제형 11) 의 항세라토닌 활성을, 래트에서 트립타민-유도 앞다리 방세성 경련 모델에서 평가했다. 시험은 Jpn. J. Pharmaco1. 53, 321-329 (1990) 의 설명에 따라 실시했다.

구체적으로, 시험 전날에 등을 제모 한 7주령의 SD 래트의 등에 테이프제를 부착하고, 추가적으로 물 5 ml/Kg 를 경구 투여했다. 테이프제 부착 후, 평가 시간으로 미리 결정한 시간에 트립타민 히드로클로라이드를 40 mg/Kg 의 투여량으로 꼬리 정맥 투여했고, 앞다리의 방세성 경련의 징후를 관찰했다. 트립타민 히드로클로라이드 투여 후 5 분간, 방세성 경련의 징후가 관찰되지 않으면, 트립타민-유도 행동의 저해 효과가 양성이라고 판정했다.

부착한 페로스피론 테이프제 및 평가 시간, 및 각 경우에 사용한 개체수와 평가 결과를 표 1 에 나타냈다.

비교예 1

경구 투여의 효능 (항세라토닌 활성)

시험 전날에 등을 제모 한 7주령의 SD 래트의 등에 참조예 1 에서 제조한 페로스피론을 함유하지 않는 플라시보 테이프제 (참조 제형 1) 를 부착하고, 추가적으로 페로스피론 히드로클로라이드 수화물을 3 mg/Kg 또는 0.5 mg/Kg 의 투여량으로 경구 투여했다. 투여 후, 평가 시간으로서 미리 결정한 시간에 트립타민 히드로클로라이드를 40 mg/Kg 의 투여량으로 꼬리 정맥 투여했다. 트립타민-유도 행동의 억제 효과는 시험예 1 과 동일한 방법으로 판정했다. 평가 결과를, 표 1 에 나타냈다.

[표 1]

앞 다리 모델의 트립타민-유도 방세성 경련에서의 항세로토닌 활성

	경피 제형 / 부착 면적	경구 투여	효능 (양성수*/총 수)
	경피 제형 / 부착 면적	경구 투여	1 시간	10 시간	48 시간
시험예 1	제형 1O / 1cm×1 cm 0.5 cm × 0.5 cm	물 물	5/5 5/5	7/7 7/7	6/6 4/5
시험예 1	제형 11/ 1 cm × 1 cm	물	-	-	5/6
비교예 1	참조 제형 1/ 1 cm × 1 cm	3 mg/Kg 0.5 mg/Kg	3/5 0/5	0/7 -	- -

*: 트립타민-유도 행동의 양성 억제 효과를 보인 수,

-: 미검출

표 1 에 나타낸 시험예 1 및 비교예 1의 결과로부터, 페로스피론의 경구 투여 1 시간 후에 유효성을 확인할 수 있던 3 mg/Kg 의 군의 모델에 있어서도 10 시간 후에는 항세라토닌 활성은 확인되지 않았다. 반면, 실시예 14 및 실시예 15 에서 제조한 페로스피론 테이프제 (제형 10, 11) 에서는 부착 1, 10 또는 48 시간 후에 항세라토닌 활성이 확인되었다. 이 결과는, 페로스피론경피 제형이 현저한 약효의 장기 지속을 지님을 보인다.

시험예 2

경피 제형의 효능 (항도파민 활성)

실시예 14 에서 제조한 페로스피론 테이프제 (제형 10) 및 실시예 15 에서 제조한 페로스피론 테이프제 (제형 11) 의 항도파민 활성을, 래트에서의 아포몰핀- 유도 상동행동 (stereotypy) 모델에서 평가했다. 시험은 Jpn. J. Pharmacol. 53, 321-329 (1990) 의 설명에 따라 실시했다.

구체적으로, 시험 전날에 등을 제모 한 7주령의 SD 래트의 등에 테이프제를 부착하고, 추가적으로 5 ml/Kg 양의 물을 경구 투여했다. 부착 후, 평가 시간으로서 미리 결정한 시간에 아포몰핀 히드로클로라이드를 1.25 mg/Kg 의 투여량으로 꼬리 정맥 투여하고, 상동행동을 관찰했다. 아포몰핀 히드로클로라이드 투여 후 30 분 동안 핥기 또는 씹기 행동이 관찰되지 않으면, 아포몰핀 히드로클로라이드-유도 행동의 억제 효과가 양성이라고 판정했다.

부착한 페로스피론 테이프제 및 평가 시간, 및 각 경우에 사용한 개체수와 평가 결과를 표 2 에 나타냈다.

비교예 2

경구 제형의 효능 (항도파민 활성)

시험 전날에 등을 제모 한 7주령의 SD 래트의 등에 참조예 1 에서 제조한 페로스피론을 함유하지 않는 플라시보 테이프제 (참조 제형 1) 를 부착하고, 페로스피론 히드로클로라이드 수화물을 10 mg/Kg 또는 2 mg/Kg 의 투여량으로 경구 투여했다. 이후, 평가 시간으로서 미리 결정한 시간에 아포몰핀 히드로클로라이드를 1.25 mg/Kg 의 투여량으로 꼬리 정맥 투여했다. 시험예 2로 동일한 방법으로 아포몰핀-유도 행동의 억제 효과를 판정했다. 평가 결과를 표 2 에 나타냈다.

[표 2]

아포모르핀-유도 상동행동 모델에서의 항도파민 활성

	경피 제형 / 부착 면적	경구 투여	효능 (양성수*/총 수)
	경피 제형 / 부착 면적	경구 투여	1 시간	10 시간	48 시간
시험예 2	제형 1O / 1cm×1 cm 0.5 cm × 0.5 cm	물 물	5/5 3/5	5/5 5/5	5/5 5/5
시험예 2	제형 11/ 1 cm × 1 cm 0.5 cm × 0.5 cm	물 물	-	5/5 5/5	5/5 -
비교예 2	참조 제형 1/ 1 cm × 1 cm	10 mg/Kg 2 mg/Kg	5/5 2/5	4/5 -	0/5 -

*: 아포모르핀-유발 행동의 양성 억제 효과를 보인 수,

-: 미검출

표 2 에 나타낸 시험예 2 및 비교예 2의 결과로부터, 페로스피론의 경구 투여한 군은, 투여 1 및 10 시간 후, 상기 모델에서 항도파민 활성이 확인되었지만, 48 시간 후에는 확인되지 않았다. 반면, 실시예 14 및 실시예 15 의 페로스피론 테이프제 (제형 10, 11) 에서는 부착 1, 10 또는 48 시간 후에도 항도파민 활성이 확인되었다. 이 결과는, 페로스피론 경피 제형이 현저한 약효의 장기 지속을 지님을 보인다.

시험예 3

경피 제형의 혈중 동태 평가

7주령의 SD 수컷 래트를 마취해, 복부를 제모했다. 제형 1 ~ 8 의 경피 제형을 래트의 복부 제모 부위에 투여하고, 시간 경과에 따라 채혈해, 혈청을 분리했다. 이 혈청을, n―헥산·클로로포름 (7:3) 및 약 0.0005 M 수산화 나트륨 수용액으로 분액 추출하고, 유기층을 증발 건조시켜 고체화했다. 수득된 고체 를 용해하여, 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정량 함으로써, 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 혈청 농도를 조사했다. 테이프제 (제형 1, 2) 의 경우에는 4 cm × 4 cm 크기의 제형을 부착하는 것으로 (n=3); 연고 (제형 3 ~ 6) 의 경우에는 5 cm × 6 cm 의 범위에 0.9 g 의 제형을 도포함으로써 (n=2); 용액 (제형 7, 8) 의 경우에는 래트 복부에 원통형 유리 셀을 생의료용 접착제로 고정해, 유리 셀내에 제형 (10 mL) 를 주입함으로써 (n=3), 제형의 적용을 각각 수행했다.

비교예 3

경구 투여에서의 혈중 동태 평가

7주령의 SD 수컷 래트에게 2 mg/ml 농도인, 주사용 증류수 중 페로스피론 히드로클로라이드 수화물의 용액 10 mg/kg 을 경구 투여하고, 시간 경과에 따라 채혈했다. 시험예 3 과 동일한 방식으로, 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 혈청 농도를 조사했다.

시험예 3 에 사용된 제형 1 ~ 8 의 투여 4 시간 후, 및 비교예 3(페로스피론 히드로클로라이드의 경구 투여) 의 투여 1 시간 후의 페로스피론 및 그 주 대사물인 ID-15036 의 혈청 농도를 도 1 에 나타냈다. 또, 이 실험에서 ID-15036 이 정량 하한 이상으로 측정할 수 있는 제형에 대해서, ID-15036 대 페로스피론의 농도비 (ID-15036/페로스피론) 를 표 3 에 나타냈다. 도 1 및 표 3 으로부터 명백하게, 경구 투여에서 페로스피론의 대사가 매우 빨라 페로스피론 보다 페로스피론의 대사물인 ID-15036 이 약 4 배 높은 혈청 농도를 나타내는데 반해, 본 발명의 경피 투여에서는 경구 투여와는 반대로 페로스피론의 혈청 중 농도가 ID-15036보다 7 ~ 19 배 높은 것이 확인되었다.

[표 3]

경피 투여 후의 혈청 중 ID-15036/페로스피론의 비율

혈청중 ID-15036/페로스피론비

	혈청 중 ID-15036/페로스피론의 비율
제형 1 (경피 투여 4 시간 후)	0.063
제형 3 (경피 투여 4 시간 후)	0.143
제형 5 (경피 투여 4 시간 후)	0.095
제형 7 (경피 투여 4 시간 후)	0.052
제형 8 (경피 투여 4 시간 후)	0.056
비교예 3 (경구 투여 1 시간 후)	4.17
비교예 3 (경구 투여 후 4 시간)	3.75

부가적으로, 제형 1, 4, 5 및 비교예 3 (페로스피론 히드로클로라이드의 경구 투여) 에 있어서의 혈중 페로스피론 및 그 주대사물인 ID-15036 의 시간적 추이를 도 2, 3, 4 및 도 5 에 각각 나타내었다. 시험예 3 의 경피 흡수 제형의 혈중 동태 평가 (도 2, 3, 4) 및 비교예 3 의 경구 투여에서의 혈중 동태 시험 (도 5) 의 결과로부터, 경구 투여 (도 5) 에서는 최초의 측정 포인트인 투여 30 분 후에 최고 혈청 농도가 관찰되었고, 이후 급속히 혈청 농도가 저하되는 것에 반해, 본 발명의 경피 흡수 제형 (도 2, 3, 4) 는 투여 4 ~ 8 시간 후에 최고 혈청 농도 를 나타내, 이후에도 급격하게 혈중 농도가 저하되지 않고 높은 페로스피론 농도가 유지되었다.

이들의 결과는, 본 발명의 페로스피론 또는 페로스피론 히드로클로라이드의 경피 투여용 약학적 조성물이, 경구 투여와 비교해 혈중 페로스피론 농도를 장기간 유지하는 효과, 및 대사물 (ID-15036) 농도를 큰 폭으로 억제하는 효과를 가지는 것을 보였다.

시험예 4

경피 흡수 제형의 혈중 동태 평가

7주령의 SD 수컷 래트를 마취해, 등을 제모했다. 1.5 cm × 1.5 cm 의 크기로 자른 제형 11 을 래트의 등 제모 부위에 투여하고 (n=4), 시간 경과에 따라 채혈해, 이로부터 혈청을 분리했다. 이 혈청을, n-헥산·클로로포름 (7:3) 및 약 0.0005 M 수산화 나트륨 수용으로 분액 추출하고, 유기층을 증발 건조시켜 고체화했다. 수득된 고체를 용해하여, 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정량 함으로써, 페로스피론의 혈청 농도를 조사했다.

페로스피론의 혈청 농도를 도 6 에 나타냈다. 도 6 에 명백히 나타나듯이, 본 발명의 페로스피론의 경피 투여용 약학적 조성물이, 혈중 페로스피론 농도를 며칠 단위로 장기간 유지하는 효과를 가지는 것이 나타났다.

본 발명의 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물은, 대사물의 생성을 현저하게 저하시키고, 지속적으로 페로 스피론의 혈중 농도를 유지할 수 있으므로, 이를 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims

화학식 (1) 의 페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물:

[화학식 (1)]

.
제 1 항에 있어서, 페로스피론 히드로클로라이드를 함유하는 경피 투여용 약학적 조성물.
페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염을 유효 성분으로서 함유하는 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 페로스피론 히드로클로라이드를 유효 성분으로서 함유하는 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 테이프제, 패치제, 습포제, 연고제, 크림제, 로션제, 액체 또는 겔 형태인 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.
페로스피론 또는 그 약학상 허용되는 산 부가염의, 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 전신적 경피 투여용 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 정신분열증 치료를 위한 경피 투여용 약학적 조성물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증 치료를 위한 전신적 경피 투여용 약학적 조성물.