JPH0625181B2 - 新規なイミド誘導体 - Google Patents

新規なイミド誘導体

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JPH0625181B2
JPH0625181B2 JP61068133A JP6813386A JPH0625181B2 JP H0625181 B2 JPH0625181 B2 JP H0625181B2 JP 61068133 A JP61068133 A JP 61068133A JP 6813386 A JP6813386 A JP 6813386A JP H0625181 B2 JPH0625181 B2 JP H0625181B2
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benzisothiazole
bicyclo
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勇 丸山
淳之 小島
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規イミド誘導体またはそれらの酸附加塩、な
らびにそれらを有効成分とする中枢神経系疾患治療剤に
関する。
従来の技術 従来、抗精神病薬としては、クロルプロマジンに代表さ
れる三環系抗精神病薬、ハロペリドールに代表されるブ
チロフェノン系抗精神病薬が用いられて来たが、それら
には錐体外路系副作用（カタレプシー等）等の中枢性副
作用、血圧降下等の末梢性副作用が付随しており、臨床
適応上大きな問題となっていた。
近年、これらの諸問題点の内のいくつかを解決したもの
として、ブスピロン、チアスピロン等のスピロイミド系
化合物が見出され、開発されつつある。
即ち、これらスピロイミド系化合物は、例えばカタレプ
シー惹起作用等の錐体外路系副作用がハロペリドール等
のブチロフェノンに比較して軽減された化合物とされて
いる。
発明が解決しようとする問題点 従来の臨床適応されている市販の抗精神病薬に対して、
上記のスピロイミド系化合物は、問題とされていた副作
用を軽減した点で興味ある化合物と言える。また、抗精
神病作用の指標と言える抗ドーパミン作用（例えば、ア
ポモルフィンを用いた抗クライミング行動試験等で測定
される）は例えばチアスピロンにおいては腹腔内投与で
は、クロルプロマジンより強く、ハロペリドールとほぼ
同等と言う程強いものであった。しかしながら驚くべき
ことにこのチアスピロンの抗ドーパミン作用は、経口投
与時には、著しく減弱することが本発明者らの検討の結
果明らかになった。
そこで、本発明者らは旧来の問題点および新たに見出さ
れた上記の問題点を改善した抗精神病薬を創製すべく、
鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物である新規なイミ
ド誘導体を見出し、このものが目的とした薬理的諸作用
を有することを見出して、本発明を完成するに至った。
問題を解決するための手段 本発明は、一般式(1) 〔式中、Ａはカルボニル基、またはスルホニル基を表わ
し、ＢはＡがカルボニル基の場合には、一般式 〔式中、Ｅはメチレン基、エチレン基、または酸素原子
を表わし、 は単結合または二重結合を表わす。〕 〔式中、Ｆはメチレン基またはエチレン基を表わし、 は先と同様の意味を有する。〕または 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素原子また
はメチル基を表わす。〕で表わされる基を表わし、Ａが
スルホニル基である場合には、１，２−フェニレン基を
表わす。Ｄは水酸基で置換されていてもよいエチレン
基、またはエテニレン基、またはエチニレン基を、ｎは
０、１、または２の整数を表わす。〕で表わされるイミ
ド誘導体またはそれらの酸附加塩を目的化合物とする。
本発明化合物(i)は例えば、下記の諸製造方法によって
製造されるが、所望に応じて各種の無機酸または有機
酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、酢
酸、蓚酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、フマール酸、
マレイン酸などと酸付加塩を形成することができる。ま
た、塩を対応する塩基形に変えるには、適当なアルカリ
による通常の処理を行えばよい。
製造法a)反応経路は以下の図によって示される。
〔反応式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びｎは先と同じ意味を有し、
Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子、
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ等
の様な脱離基を表わす。〕 すなわち本発明化合物(i)は一般式(ii)の化合物と一般
式(iii)のアミン誘導体とを不活性有機溶媒下反応させ
ることによって得られる。好ましい溶媒としてはピリジ
ン、ｎ−ブチルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどが挙げられ、これらの溶媒下、還流温度で反応
させることが望ましい。
また、(i)は一般式(iv)の化合物と一般式(v)で表わされ
る化合物を適当な有機溶媒下、酸結合剤の存在において
反応させることによって得られる。好ましい溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、ｎ−ブチルアルコール等が挙げ
られ、これらの溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等のアルカリおよびアルカリ土類
金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化物およびトリエチ
ルアミン、ピリジン等の第３級アミンの様な酸結合剤の
存在下、室温ないしは加熱下で反応させることが望まし
い。
また、(i)は一般式(viii)で表わされる化合物と一般式
(ix)で表わされるアミン誘導体を適当な有機溶媒下、酸
結合剤の存在において反応させることによって得られ
る。好ましい溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ｎ−ブチ
ルアルコール等が挙げられ、これらの溶媒中、炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカ
リおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水
素化物およびトリエチルアミン、ピリジン等の第３級ア
ミンの様な酸結合剤の存在下、室温ないしは加熱下で反
応させることが望ましい。
さらに(i)は一般式(x)で表わされる化合物と一般式(xi)
で表わされる化合物を適当な有機溶媒下酸結合剤の存在
において反応させることによって得られる。好ましい溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、ｎ−ブチルアルコール
等が挙げられ、これらの溶媒中、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリおよびアル
カリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水素化物および
トリエチレンアミン、ピリジン等の第３級アミンの様な
酸結合剤の存在下、室温ないしは加熱下で反応させるこ
とが望ましい。
本製法における原料化合物である(ii)、(iii)、(iv)、
(viii)、(ix)、(x)および(xi)はそれ自身公知化合物で
あるか、若しくは公知の合成法により合成できる化合物
である。
以下に各原料化合物について、その合成文献および合成
法について説明する。
i)原料化合物(ii) 以下の文献において公知である。
特開昭６０−８７２６２号公報 ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ
６３ ３１６７（１９４１） （J.Am.Chem.Soc.63 3167(1941)） ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ
７２ １６７８（１９５０） （J.Am.Chem.Soc.72 1678(1950)） ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ
７４ ３０９４（１９５２） （J.Am.Chem.Soc.74 3094(1952)） ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ
７３ ４８８９（１９５１） （J.Am.Chem.Soc.73 4889(1951)） ii)原料化合物(iv)、(viii)および(x) 以下の反応経路により合成される。
すなわち、化合物(x)はＥＰＣ特許出願公開番号第０１
０９５６２号明細書記載の方法、もしくは特開昭６０−
８７２６２号公報、特開昭６０−８７２８４号公報、特
開昭６０−２３３７３号公報記載の方法に準じて化合物
(ii)から化合物(iv)、化合物(viii)を経由して製造され
る。
化合物(iv)および(viii)は上記文献に記載されているか
若しくは上記文献記載の製法により合成する事ができ
る。
iii)原料化合物(iii)、(v)、(ix)および(xi)以下の反応
経路により合成される。
〔式中、Ｘ′は脱離基を表わし、Ｘ、Ｄ、およびｎは前
記と同じ意味を有する。〕 即ち化合物(ix)は、例えば化合物(xxi)より、ケミカル
ベリヒテ ９９，２５６６（１９６６）（Chem.Ber.9
9,2566(1966)）に記載の方法に従って化合物(xxii)およ
び化合物(xxiii)を経由して化合物(xi)とした後、特開
昭５８−１１０５７６号公報に記載の方法に従って誘導
される。
又、化合物(xi)は、特公昭６０−９７５３号公報の方法
に従っても製造される。
次に化合物(iii)は、例えば特開昭６０−８７２６２号
公報記載の方法に準じてフタルイミド(xxv)より化合物
(viii′)を経て化合物(vi)とした後、一般的な反応条
件、例えば特開昭５９−２１６８５８号公報記載の方法
により目的とする化合物(iii)に導くことができる。
化合物(v)は、化合物(v′)と化合物(ix)とを反応させる
ことによって得られる。
製造法b)反応経路は以下の図によって示される。
〔式中、Ａ、Ｂおよびｎは先と同じ意味を有し、Ｄ′は
エテニレン基またはエチニレン基を表わす。〕すなわち
一般式(xii)で表わされるオレフィン誘導体又はアセチ
レン誘導体に水素添加反応を行なうことにより合成する
ことができる。
本反応は通常行われる水素添加反応により実施される
が、例えば、触媒の存在下で水素添加を行う接触還元法
が特に有効である。
接触還元反応は、例えば白金、パラジウム、ロジウム、
ニッケル、コバルトなどの金属触媒あるいはこれらを炭
素等の担体に保持させた触媒等、一般的に用いられる触
媒の存在下で行うことができ、また、例えばベンゼン、
トルエン、ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エ
チルなどの不活性溶媒中で実施するのが望ましい。本反
応は常温常圧条件で進行するが、加温、加圧により反応
を促進することができ、場合によっては冷却下で行って
もよい。理論量の水素を吸収させることにより本反応は
達成される。反応終了後は、通常の有機化学的手法によ
り生成物を単離、精製することができる。
本反応において使用される原料化合物(xii)は、製造法
a)、c)及びd)の方法によって製造することができる。
製造法c)反応経路は以下の図によって示される。
〔式中、Ａ、Ｂおよびｎは先と同じ意味を有す。〕 すなわち、一般式(xv)で表わされる目的化合物は、一般
式(xiv)で表わされるＮ−プロパルギル誘導体に一般式
(ix)で表わされるピペラジン誘導体とホルムアルデヒド
を、不活性溶媒中、マンニッヒ型に反応させることによ
り製造することができる。
本反応においては金属イオンによる触媒効果が大きく、
たとえば塩化銅、硫酸銅、酢酸銅、塩化鉄等は効果の大
きなものとして挙げられる。
不活性溶媒とは反応に関与しない溶媒を意味し、水、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メ
チレングライコールジメチルエーテル、メチルセルソル
ブ等各種のもの及びそれらの混合物が挙げられる。
反応は一般的には使用溶媒の沸点またはそれ以下の温度
範囲で加熱して促進することもできるが、また場合によ
っては冷却してこれを抑制することもできる。
なお、本反応において使用される原料化合物(xiv)およ
び(ix)は製造法a)の方法により製造することができる。
製造法d)反応経路は以下の図によって示される。
〔式中、Ａ、Ｂ、及びｎは先と同じ意味を有す。〕 すなわち、本発明化合物(xvi)は、一般式(xv)で表わさ
れる化合物を、接触還元触媒の存在下、適当な溶媒中で
水素と接触させ、等モルの水素添加を行うことにより製
造される。
還元触媒としては白金、パラジウム、ロジウム、ニッケ
ル、コバルト等の一般的に水素添加反応に使用される触
媒を同様に適用することが可能であるが、この際原料化
合物と等モルの水素が吸収されたことを認めた時点で反
応を停止させることが望ましい。
部分還元触媒としてはパラジウム−炭酸カルシウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム等の活性の弱い触媒がより望ま
しく、またリンドラ−触媒等のこれらの弱活性の触媒を
さらに塩基性アミン、硫黄化合物、鉛化合物等で被毒し
た触媒を用いることはさらに望ましい。この際において
も、原料化合物と等モルの水素が吸収されたことを認め
た時点で反応を停止させることが望ましい。
この部分水素添加反応は望ましくはベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶媒
中にて実施し、その反応温度および水素圧に関しては、
加温加圧下条件も可能であるが、常温常圧条件で充分反
応は進行し、場合によっては冷却下で行なうこともでき
る。
反応終了後は通常の有機化学的手法にしたがって目的物
を単離、精製することができる。
本反応において使用される原料化合物(xv)は製造法a)お
よびc)の方法により製造することができる。
製造法e) 〔式中、Ａ、Ｂおよびｎは先と同じ意味を有す。〕 すなわち、本発明化合物(xviii)は、一般式(xvii)で表
わされるエポキサイド誘導体と一般式(ix)で表わされる
アミン誘導体とを不活性有機溶媒下反応させることによ
って得られる。好ましい溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ｎ−ブチルアルコール等が挙げられこれらの溶媒
中、還流温度で反応させることが望ましい。
なお、原料化合物(xvii)および(ix)は、製造法a)の方法
に準じて製造することができる。
〔式中、Ａ、Ｂおよびｎは先と同じ意味を有す。〕 すなわち本発明化合物(xx)は、一般式(iv)で表わされる
化合物と一般式(xix)で表わされるアミン誘導体を不活
性有機溶媒下、塩基の存在下において反応させることに
よって得られる。好ましい溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ｎ−ブチルアルコール等が挙げられ、これらの溶媒
中、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム等のアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭
酸塩または水素化物およびトリエチルアミン、ピリジン
等の第３級アミンの様な塩基の存在下、室温ないしは加
熱下で反応させることが望ましい。
なお本反応において使用される原料化合物(iv)および(x
ix)は、製造法a)の方法により製造することができる。
製造法f) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎは先と同じ意味を有す
る。〕 すなわち本発明化合物(i)は、一般式(xxiv)で表わされ
る化合物を、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で酸化反応
を行なうことで製造される。好ましい溶媒としては、ペ
ンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロ
ルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタ
ノール、ｎ−ブチルアルコール等のアルコール、酢酸、
ジエチルエーテル、ピリジン、アセトン、ジメチルホル
ムアミド、あるいはジメチルスホキサイド等が挙げら
れ、これらの溶媒中、過安息香酸、メタクロロ過安息香
酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸および過
トリフルオロ酢酸等の有機過酸、過酸化水素、二酸化マ
ンガン、クロム酸、過ヨウ素酸あるいは、Ｎ−ハロカル
ボン酸アミド等のハロゲン類、過マンガン酸カリウム等
の酸化剤の存在下、冷却下ないしは加熱下で反応させる
ことが望ましい。
本反応において使用される原料化合物(xxiv)は製造法a)
の方法により製造することができる。
作用、用途 本発明化合物(i)は、優れた抗精神病作用を示す。さら
に、従来の市販されている、ブチロフェノン形抗精神病
薬、フェノチアジン系抗精神病薬に一般的に見られる副
作用、錐体外路系副作用は非常に弱い。しかも前述した
スピロイミド系化合物の抗精神病作用は経口投与時には
著しく減弱することが判明しているが、本発明化合物
(i)は経口投与時においても、強い抗精神病作用を有す
ることが明らかとなった。以下に薬理試験を詳説する。
（実験方法） (1)抗精神病作用 抗精神病作用の代表的薬理試験法である抗クライミング
試験法を用いた。
アポモルフィンによって誘発されるマウスのクライミン
グ行動に対する作用（抗クライミング行動試験）を以下
の方法で検討した。
実験動物として体重２０〜２５ｇのｄｄ系雄性マウスを
用い、１群５匹とした。供試化合物を経口投与し、ただ
ちにクライミング行動観察用個別ケージ（１cm間隔に垂
直に立てた直径２mmの金属棒の壁を有する直径１２cm、
高さ１４cmの円柱状のケージ）に１匹ずつ入れた。５０
分後にアポモルフィン1.0mg/Kg)皮下投与し、アポモル
フィン投与後１０分から１０分間マウスの行動を観察
し、次の基準で判定した。〔P.Protais and J.C.Sch-wa
rtz：Psychopharmacology,50,１〜６(1976)参照〕 ０：床に４肢とも維持している場合 １：前肢のみ棒をつかんでいる場合 ２：４肢とも棒をつかみ、棒をよじ登る行動（クライミ
ング行動）が認められるが、継続的な場合 ３：持続的にクライミング行動が認められる場合 以下の計算式より各投与量ごとに供試化合物のクライミ
ング行動抑制率を計算し、５０％抑制量を算出した。
(2)錐体外路系作用 錐体外路系作用の代表的薬理試験法であるカタレプシー
惹起作用を用いた。
Ｍ．藤原等の実験方法（日薬理誌(Folia Farm-acol.Jap
on.)85,259-274、１９８５）に準じて以下の方法で実験
を行った。
体重２２〜２７ｇのｄｄ系雄性マウスを使用した。供試
化合物を経口投与し、１時間及び４時間後にWirthらの
方法に準じて、カタレプシーの有無を測定した。
カタレプシーの有無の判定は以下のようにして行った。
５cmの高さの水平に渡した直径2.5mmの鉄棒にマウスの
前肢を強制的にかけ不自然な状態にさせる。この試験を
３回行い、３回のうち１回でもこの不自然な状態を３０
秒以上示した場合、カタレプシー有りとした。
（実験結果） 抗クライミング試験の結果は表−Ｉに示し、またカタレ
プシー惹起作用の結果は表−IIに示した。
これらの結果から明らかなように、対照薬ハロペリドー
ルは抗クライミング作用、即ち、抗精神病作用を有して
はいるが、同時にカタレプシー惹起作用、即ち錐体外路
系副作用も強いことが理解される。
一方、本発明化合物はチアスピロンと同様に腹腔内投与
時は、ほぼ同等の抗精神病作用であるにもかかわらず、
経口投与時にはチアスピロンよりもはるかに強い作用を
有しており、しかも錐体外路系副作用はハロペリドール
に比べ非常に弱いことが理解される。
従って本発明化合物は抗精神病薬として選択性が高く、
安全域の広い薬物と言え、一般の精神病患者のみなら
ず、ともすれば副作用の発現しやすい老人の精神疾患患
者にも適用できるものと考えられる。
さらに、本発明化合物中には抗精神病作用のみならず、
鎮痛作用、抗アレルギー作用、循環器系作用を有するも
のもあり、それらの疾患への適用も考えられる。
前記一般式〔Ｉ〕で表わされる本発明化合物およびその
塩は、これを抗精神病薬として用いるにあたり経口的ま
たは非経口的に投与することができる。すなわち通常用
いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ
剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができ、ある
いはその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを
注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直
腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することができる。また注射剤型で用いる
場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添
加することもできる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日あたり約0.5〜１
０００mg好ましくは３〜５００mgを１回または数回に分
けて投与することができる。
以下に参考例および実施例により本発明を説明するが、
本発明はもとより、これに限定されるものではない。
参考例 (イ)化合物(II)の合成 参考例１ 無水４，５−ジメチル−４−シクロヘキセン−１，２−
ジカルボン酸の合成 ２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン１０ｇ（0.１２
２モル）、無水マレイン酸１1.９ｇ（0.１２２モル）及
びベンゼン３０ｍの混合液を室温で１０時間攪拌し
た。浮遊物を去し、液を減圧下留去し、収量１8.６
６ｇ、収率８6.６％の表記化合物を得た。融点７３−７
４℃ 参考例２ 無水４，５−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジカル
ボン酸の合成 無水４，５−ジメチル−４−シクロヘキセン−１，２−
ジカルボン酸１０ｇ（0.０５５５モル）、二酸化白金１
５０mg及びテトラヒドロフラン１００ｍの混合液を室
温で８時間水添を行なった。浮遊物を去し、液を減
圧下留去を行ない定量的に表記化合物を得た。
参考例１または２の方法に準じて以下の化合物を得た。
(ロ)化合物(iv)の合成 参考例３ビシクロ 〔2,2,2〕オクタン-2,3-ジカルボキシイミドの合成 無水ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジカル
ボン酸３ｇ（１6.６ミリモル）のテトラヒドロフラン９
ｍの溶液を氷水冷却下、２９％アンモニア水６ｇ（８
３ミリモル）と水１８ｍの溶液へ滴下し、混合液を加
温する。溶媒を常圧で留去後、無水酢酸１０ｍを加え
３０分間還流を行なった。溶媒を減圧下留去し、残渣へ
トルエン２４ｍを加え昇温を行なった。冷却後、析出
晶を取し、表記化合物を得た。融点１９９〜２００℃ 参考例４ シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成 無水１，２−シクロヘキサンジカルボン酸３ｇ（１9.５
ミリモル）と、２９％アンモニア水3.４ｇの混合液を加
温し、内温１８０〜１９０℃で２時間保温を行ない定量
的に表記化合物を得た。融点１３２−１３６℃ 参考例３または４の方法に準じて以下の化合物を得た。
(ハ)化合物(viii)の合成 参考例５ Ｎ−〔４−ブロモブチル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド（５０ｇ）、テトラメチレンブロマ
イド（３２７ｇ）、無水炭酸カリウム（５０ｇ）及びア
セトン（５０ｍ）の混合液を攪拌下、５時間、還流加
熱した。冷却後、無機物を別し、液を減圧下蒸留す
ることにより、表記化合物を油状物として得た。
７1.４ｇ（７8.６％）ｂｐ． １７３−１８０℃／0.０４mmHg 参考例６ Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドの合成 フタルイミドカリウム２ｇ（１0.８ミリモル）、１，４
−ジブロムブタン１0.８ｇ（５０ミリモル）及び乾燥ジ
メチルホルムアミド１０ｍの混合液を浴温９０−１０
０℃にて１０時間攪拌した。次いで析出晶を去後減圧
下溶媒の留去を行なった。更に過剰の１，４−ジブロム
ブタンを留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行ない表記化合物を得た。融点８１−
８２℃ 参考例７ ２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）オン１，１−ジオキシドの合成 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍ）中に室温攪拌
下、６０％水素化ナトリウムの鉱油懸濁物（1.１ｇ）を
加え、室温にてサッカリン（５ｇ）を徐々に投入し３０
分間攪拌を行なった。次いで１，４−ジブロモブタン
（２9.５ｇ）を滴下し、内温９０〜１００℃にて５時間
保温を行なった。反応終了後、不溶物を去し、液を
減圧下濃縮した。残渣を溶出液にクロロホルムを用いシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製を行ない表
記化合物（7.９８ｇ）を得た。
参考例５、６または７の方法に準じて以下の化合物を得
た。
参考例８ N-(4-ブロム-3-ヒドロキシブチル)シクロヘキサン-1,2-ジ-カルボキシイミドの合成 Ｎ−（３−ブテニル）シクロヘキサン−１，２−ジカル
ボキシイミド１ｇ（4.8mmol）、Ｎ−ブロムコハク酸イ
ミド0.８６ｇ（4.8mmol）および水２ｍの混合物を室
温にて４時間攪拌した。反応終了後、水を加え不溶物を
溶解後、ベンゼンで抽出を行なった。ベンゼン層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を行ない更に
溶媒を減圧下留去すると1.４ｇ（９5.８％）の表記化合
物を得た。
(ニ)化合物(x)の合成 参考例９ Ｎ−（４−ピペラジニルブチル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
の合成 Ｎ−（４−ブロモブチル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド３０ｇ
（0.1mmol）、ピペラジン８６ｇ（１mol）及びトルエン
２５０ｍの混合物を２時間還流を行なった。反応終了
後、氷水冷却を行ない析出晶を去し液を減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製を行ない表記化合物を得た。
(ホ)化合物(ix)および(xi)の合成 参考例１０ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール(xxvi)の合成 ２，２′−ジチオ安息香酸(xxi)（２３ｇ）中へ、チ
オニルクロリド（１００ｍ）を加え、3.５時間、加熱
還流したところ、結晶が溶解し、その後、更に３０分、
加熱還流をした。冷却後、過剰のチオニルクロリドを留
去したところ、酸クロリド体（２5.８ｇ）が残留した。
３０％メチルアミンのエタノール溶液（１5.５ｇ）、ト
リエチルアミン（１5.２ｇ）及びエタノール（８０ｍ
）中へ氷冷攪拌下、上記酸クロリド（２5.８ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン溶液（１６０ｍ）を滴下した
後、２５〜３０℃で３０分攪拌を続けた。そこへ、水
（１５０ｍ）を加えて、３０分攪拌後、析出した結晶
を取することにより、アミド体(xxii)（１8.９ｇ，融
点２１７−２１９℃）を得た。
上記アミド体(xxii)（１０ｇ）の乾燥ベンゼン溶液
（６０ｍ）中へ、五塩化リン（１8.８ｇ）を加え、２
時間、攪拌下、加熱還流を行なった。冷却後、析出した
結晶を取することにより、粗製四級塩(xxiii)（２０
ｇ）を得た。
上記粗製四級塩(xxiii)（２０ｇ）中へ、ｏ−ジクロ
ロベンゼン（４０ｍ）を加えた後、３０分間、加熱還
流を行った。冷却後、不溶物を別し液を減圧蒸留に
付することにより、ベンズイソチアゾール体(vii)（5.
４ｇ．b.p.１２５−１３３℃／１４mmHg（を油状物とし
て得た。
上記、クロロベンズイソチアゾール(vii)（4.８ｇ）
中へ、無水ピペラジン（３6.６ｇ）を加えた後、１２０
℃にて、１２時間、攪拌を続けた。その後、過剰のピペ
ラジンを留去し、残留物中に希カセイソーダ水を加え、
ジクロロメタン抽出を行なった。抽出液を飽和食塩水洗
浄、乾燥、減圧濃縮後、残渣をクロマト精製することに
より、表記化合物(xxvi)（3.５ｇ，融点８７〜９１℃）
を得た。
参考例１１ ３−クロルベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド
の合成 サッカリン１０ｇ（0.０５５mol）及び五塩化リン１2.
６ｇ（0.０６１mol）の混合物を浴温１８０℃1.５時間
保温、その後、冷却を行ない結晶にエーテル５０ｍを
加え攪拌を行なった。結晶を取し、3.６８ｇ（３３
％）の表記化合物を得た。融点１４4.５−１４5.５℃ (ヘ)化合物(v)の合成 参考例１２ １−（４−クロル−２−ブテニル）−４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンの合成 ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール１ｇ（4.５６mmol）、１，４−ジクロル−２−ブテ
ン2.９ｇ（２2.８mmol）、無水炭酸カリウム0.７９ｇ
（5.７mmol）および乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ
の混合物を浴温９０−１００℃にて２時間攪拌した。反
応終了後、反応液にトルエン１００ｍを加え水５０ｍ
で３回洗浄を行なった。更にトルエン層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を行なった。粗オイ
ルをシリカゲルを用いいてカラムクロマトグラフィーを
行ない表記化合物を得た。
(ト)化合物(iii)の合成 参考例１３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕フタルイミド
の合成 ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール１ｇ（4.６ミリモル）炭酸カリウム0.７６ｇ（5.５
ミリモル）、ホウ化カリウム0.０９ｇ（0.５５ミリモ
ル）、Ｎ−（４−ブロムブチル）フタルイミド1.５６ｇ
（5.５ミリモル）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ
の混合液を浴温９０〜１００℃にて３時間攪拌した。
次いで不溶物を去後減圧下、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製を行ない表
記化合物を得た。融点１４２−１４５℃ １−（４−アミノブチル）−４−（１，２−ベンズイ
ソチアゾ−ル−３−イル）ピペラジンの合成 Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕フタルイミド１
ｇ（2.３８ミリモル）、ヒドラジンヒドラート0.２ｇ
（3.５７ミリモル）及びメタノール１０ｍの混合液を
2.５時間還流し、反応液を冷却後、１０％塩酸水２０ｍ
を加え攪拌を行なった。析出晶を去し、液に１０
％水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、クロロホルム
抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥を行なった。減圧下溶媒を留去し、更
にシリカゲルのクロマトグラフィーで精製を行ない表記
化合物を油状物として得た。
(チ)化合物(xiv)の合成 参考例１４ Ｎ−プロパルギル ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 プロパルギルアミン（1.１２ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１０ｍ）溶液中へ、室温、攪拌下、無水、ビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カ
ルボン酸（1.６４ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０
ｍ）溶液を滴下した後、徐々に加熱して溶媒等を留去
し、油浴温を１５０℃にして、３０分そのまま保った。
残留物をクロマト精製することにより、表記化合物を、
８１％で得た。融点９４−９4.５℃ 参考例１５ Ｎ−プロパルギル−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド（3.３０ｇ）、プロパルギルブロマ
イド（2.６２ｇ）及び無水炭酸カリウム粉末（3.３２
ｇ）の乾燥アセトン（３０ｍ）溶液を窒素気流中、加
熱還流下、１時間攪拌を続けた。
冷却後、無機物を別し、液を減圧下、濃縮して得ら
れた残渣に、クロロホルム（２０ｍ）及びｎ−ヘキサ
ン（２０ｍ）を加えて結晶を溶解させた後に、不溶物
をセライトを用いて別した。その液をエバポレート
し、残渣をｎ−ヘキサンより再結晶することにより、表
記化合物を９１％で得た。融点９４−９4.５℃ 参考例１４または１５の方法に準じて以下の化合物を得
た。
(リ)化合物(xvii)の合成 参考例１６ Ｎ−（３，４−エポキシブチル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
の合成 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド2.３ｇ（１4.２mmol）、４−ブロム
−１，２−エポキシブタン２ｇ（１4.２mmol）、K2CO
32.９ｇ（２1.３mmol）及びアセトン３５ｍの混合物
を8.５時間還流下、攪拌を行なった。反応終了後、反応
液を冷却し、浮遊物を去した。液を減圧下濃縮し、
残渣にトルエン１００ｍ及び飽和食塩水５０ｍを加
え抽出を行なった。水層を更にトルエン１００ｍで再
抽出を行ない、有機層を併せ硫酸マグネシウムで乾燥を
行なった。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用い
てカラムクロマトグラフィーを行ない、2.６ｇ（７9.４
％）の表記化合物を得た。
参考例１７ Ｎ−（３−ブテニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドの合成 ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド1.６５ｇとジメチルホルムアミド５
ｍの混合液中へ室温攪拌下４−ブロム−１−ブテン1.
６２ｇのジメチルホルムアミド３ｍ溶液を加え更に粉
末無水炭酸カリウム2.０７ｇを加えた。反応混合液を昇
温し、内温９０−１００℃にて１時間反応を行なった。
反応液へクロロホルムを加えた後、過し、液を減圧
下濃縮を行なった。残渣へトルエンを加え、水洗後乾燥
を行ない、減圧下溶媒を留去し2.２２ｇの表記化合物を
油状物として得た。
Ｎ−（３，４−エポキシブチル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
の合成 Ｎ−（３−ブテニル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン
−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド2.０５ｇのジ
クロルメタン１５ｍ溶液中へ、室温攪拌下、メタクロ
ル過安息香酸2.４ｇの塩化メチレン３５ｍ溶液を加
え、１５時間反応を行なった。反応終了後、チオ硫酸ナ
トリウムの水溶液で処理を行ない、更に重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルを用いてクロマト精製を行ない2.０３ｇ
（９6.４％）の表記化合物を油状物として得た。
参考例１６または１７の方法に準じて以下の化合物を得
た。
(ヌ)化合物(xix)の合成 参考例１８ ３−（３，４−エポキシ−ブチル−１−ピペラジニル）
−１，２−ベンズイソチアゾールの合成 ４−ブロム−１，２−エポキシブタン1.０６ｇ（7.０２
mmol）、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール1.６５ｇ（7.５２mmol）、炭酸カリウム1.
６ｇ（１1.３mmol）及びアセトン２０ｍの混合物を１
９時間還流下攪拌した。原料の消失を確認後、不溶物を
別し、液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用
いてカラムクロマトグラフィーを行ない1.５ｇ（７3.８
％）の表記化合物を得た。
実施例 (A)実施例１ 化合物番号１ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミドの合成 Ｎ−（４−ブロムブチル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド1.２ｇ、
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール0.７５ｇ、炭酸カリウム1.２ｇ、ヨウ化カリウム0.
１４ｇ、アセトニトリル３０ｍの混合物を８時間還流
下、攪拌を行った。反応終了後、冷却を行い、浮遊物を
去後、減圧下、溶媒の留去を行なった。残渣をクロマ
ト精製を行ない、塩化水素で処理を行ない融点２１７〜
２１８℃の表記化合物を得た。
(B)実施例２ 化合物番号２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エ
キソ−カルボキシイミドの合成 Ｎ−（４−クロロ−２−トランス−ブテニル）ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド1.８７ｇ、３−（１−ピペラジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾール1.５ｇ、炭酸カリウム1.１３
ｇ、ヨウ化カリウム0.１１ｇ、ジメチルホルムアミド１
５ｍの混合物を内温９０−１００℃にて３時間攪拌し
た。反応終了後、冷却を行い、浮遊物を去後、減圧下
溶媒の留去を行った。残渣をクロマト精製を行い、塩化
水素で処理を行って融点２１４〜２１５℃の表記化合物
を得た。
(C)実施例３ 化合物番号３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−４−メチルシ
クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成 無水４−メチルシクロヘキシル−１，２−ジカルボン酸
３４７mg（2.０７ミリモル）、１−（４−アミノブチ
ル）−４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）ピペラジン５００mg（1.７２ミリモル）及び乾燥ピ
リジン５ｍの混合液を１1.５時間還流を行なった。減
圧下反応液を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィー
で精製を行ない、更に塩化水素で処理を行ない表記化合
物の塩酸塩を得た。融点１８０〜１８１℃ (D)実施例４ 化合物番号２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エ
キソ−カルボキシイミドの合成 １−（４−クロル−２−ブテニル）−４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン１００mg
（0.３２mmol）、無水炭酸カリウム５3.９mg（0.３９mm
ol）、ヨウ化カリウム６mg（0.０３９mmol）、ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド６４mg（0.３９mmol）および乾燥ジメチルホ
ルムアミド１ｍの混合物を浴温９０−１００℃にて9.
５時間攪拌した。反応終了後、反応液をトルエン５０ｍ
に空け、水５０ｍで水洗を３回行なった。更にトル
エン層を飽和食塩水５０ｍで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥を行なった。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルを用いてクロマトグラフィーを行ない４３mg（３
0.８％）の表記化合物を得た。
又、塩化水素で処理を行って融点２１４−２１５℃（塩
酸塩）の表記化合物を得た。
(E)実施例５ 化合物番号４ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル−１，１−ジオキシド）−１−ピペラジニル｝ブ
チル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−
エキソ−カルボキシイミドの合成 Ｎ−｛４−（１−ピペラジニル）ブチル｝ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド４９６mg、３−クロル−１，２−ベンズイソ
チアゾール−１，１−ジオキシド４２３mg、炭酸カリウ
ム３３５mg、トルエン２０ｍの混合液を浴温１１０℃
で1.５時間攪拌を行った。反応終了後、冷却を行い、浮
遊物を去後、減圧下、溶媒を留去を行った。残渣をク
ロマト精製を行い、融点１８3.５−１８5.５℃の表記化
合物を得た。
(F)実施例１、実施例２、実施例３、実施例４又は実施
例５の方法に準じて以下の化合物を得た。
化合物番号５ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイ
ミド 融点（塩酸塩）２１３−２１４℃ 化合物番号６ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カル
ボキシイミド 融点（塩酸塩）：２２２−２２４℃ 化合物番号７ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−５−エン−２，３−ジ−エンド−カ
ルボキシイミド 融点（塩酸塩）：２１４〜２１６℃ 化合物番号８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕シクロヘキサン
−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１８４〜１８５℃ 化合物番号９ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，２〕オクタン−２，３−ジ−カルボキシイミド 融点（塩酸塩）２２９−２３１℃ 融点１２７−１３０℃ 化合物番号１０ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，２〕オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カル
ボキシイミド 融点１４１−１４２℃ 化合物番号１１ ２−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ベン
ズイソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド 融点２２４−２２６℃ 化合物番号１２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−４，５−ジメ
チルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）２０８〜２１０℃ 化合物番号１３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−３，６−ジメ
チルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）２００〜２０１℃ 化合物番号１４ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−１，２−ジメ
チルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）２４５〜２４７℃ 化合物番号１５ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕−７−オキサビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−
カルボキシイミド 融点（塩酸塩）２４３−２４４℃ 化合物番号１６ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイミダゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド 融点（塩酸塩）２２０−２２１℃ 化合物番号１７ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−
２−エンド−メチレンカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１９６−１９８℃ 化合物番号１８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，２〕オクタン−２−エキソ−カルボキシ−２−エン
ド−メチレンカルボキシイミド 融点（塩酸塩）２１５−２１６℃ 化合物番号１９ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，２〕オクタ−５−エン−２−エキソ−カルボキシ−
２−エンド−メチレンカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１９４−１９５℃ 化合物番号２０ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチニル〕ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド 融点９８−１００℃（dec） 化合物番号２１ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕シクロヘキサン−１，２−ジ−カルボキシイミド 融点（シュウ酸塩）２０９−２１０℃（dec） 化合物番号２２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジ−カルボキ
シイミド 融点（シュウ酸塩）１８８−１９０℃（dec） 化合物番号２３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド 融点（シュウ酸塩）２０５−２０6.５℃（dec） 化合物番号２４ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エ
ンド−カルボキシイミド 融点（シュウ酸塩）２１０℃（dec） 化合物番号２５ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エンド−カルボキシイミド 融点（シュウ酸塩）２１０℃（dec） 化合物番号２６ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジ−カ
ルボキシイミド 融点（塩酸塩）２００−２０２℃ 化合物番号２７ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−シス−ブテニル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミド 融点１１６−１１８℃ 化合物番号２８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−３−ヒドロキシブチ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エ
キソ−カルボキシイミド 融点１６９−１７０℃ 化合物番号３３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−３−ヒドロキシブチ
ル〕シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点１３３−１３４℃ 化合物番号４３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−ブチニル〕シクロ
ヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１９６−１９８℃ (G)実施例６ 化合物番号１ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミドの合成 Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−トランス−ブテニ
ル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エ
キソ−カルボキシイミド0.５ｇを事前に水素下で処理さ
れた１０％パラジウムカーボン0.５ｇを含むテトラヒド
ロフラン２０ｍ中へ溶かした後、水素気流下、室温で
５時間攪拌した。反応終了後、触媒を別し、テトラヒ
ドロフランを留去した後、塩化水素で処理を行い、融点
２１７−２１８℃の表記化合物を得た。
(H)実施例６の方法に準じて以下の化合物を得た。
化合物番号３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕４−メチルシク
ロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１８０−１８１℃ 化合物番号５ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイ
ミド 融点（塩酸塩）２１３−２１４℃ 化合物番号８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕シクロヘキサン
−１，２−ジカルボキシイミド 融点（塩酸塩）１８４−１８５℃ 化合物番号９ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，２〕オクタン−２，３−ジ−カルボキシイミド 融点（塩酸塩）２２９−２３１℃ 実施例７ 化合物番号２０ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−ブチニル〕ビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カル
ボキシイミドの合成 Ｎ−プロパルギル ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド４０６mgのジオ
キサン１ｍ溶液中へ室温攪拌下、１−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン（４３７mg）
のジオキサン（１ｍ）溶液、３５％ホルムアルデヒド
水溶液（0.３３ｍ）及び硫酸銅（１８mg）の水（１ｍ
）溶液を滴下した後、７０−８０℃で２時間攪拌を行
った。濃縮後、残渣にトルエンを加え、不溶物を別
後、トルエンを留去し、その残渣をクロマト精製するこ
とにより、表記化合物を得た。
融点９８−１００℃（dec） (J)実施例８ 化合物番号２７ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−シス−ブテニル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミドの合成 Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝−２−ブチル〕ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド（0.５ｇ）を、事前に水素下で処理された５
％パラジウム−硫酸バリウム（0.５ｇ）を含む、テトラ
ヒドロフラン（２０ｍ）中へ溶かした後、等モルの水
素が吸収されるまで、水素気流下で室温にて攪拌した。
触媒を別後、テトラヒドロフランを留去し、残留物を
クロマト精製することにより融点１１６−１１８℃の表
記化合物を得た。
(K)実施例９ 化合物番号２８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミドの合成 Ｎ−（３，４−エポキシブチル）ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド
1.０７ｇ、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズ
イソチアゾール1.０ｇ及びｎ−ブチルアルコール２０ｍ
の混合物を１２時間還流下攪拌を行った。溶媒を減圧
下留去し、得られた結晶をイソプロピルアルコールで洗
浄後、取することにより、融点１６９−１７０℃の表
記化合物を得た。
(L)実施例９の方法に準じて以下の化合物を得た。
化合物番号３３ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド 融点１３３−１３４℃ 化合物番号３４ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミ
ド 融点（シュウ酸塩）１７４−１７６℃（dec） 化合物番号３５ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３−ジ
−エキソ−カルボキシイミド 融点１８６−１８7.５℃ 化合物番号３６ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エンド
−カルボキシイミド 融点１４９−１５１℃ 化合物番号３７ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３−ジ
−エンド−カルボキシイミド 融点１５３−１５５℃ 化合物番号３８ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝３−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジ−カルボ
キシイミド 融点１５５−１５６℃ (M)実施例１０ 化合物番号３９ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミドの合成 １−（３，４−エポキシブチル）−４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン0.５ｇ（1.７
３mmol）、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−
ジ−エキソ−カルボキシイミド0.５７ｇ（3.４６mmo
l）、粉末炭酸カリウム0.７２ｇ（5.１９mmol）および
ｎ−ブチルアルコール１３ｍの混合物を９時間還流下
攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル１００ｍ
に空け水５０ｍで２回洗浄を行なった。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を用いて、カラムクロマトグラフィーを行ない３７５mg
（４7.７％）の表記化合物を得た。
(N)実施例１０の方法に準じて以下の化合物を得た。
化合物番号２９ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エンド
−カルボキシイミド 融点１９５−１９７℃ 化合物番号３０ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジ−カルボ
キシイミド 融点１４５−１４6.５℃ 化合物番号３２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
４−メチルシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミ
ド 融点（シュウ酸塩）９４−９６℃ 化合物番号４０ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３−ジ
−エキソ−カルボキシイミド 融点１５2.５−１５3.５℃ 化合物番号４１ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝２−ヒドロキシブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−５−エン−２，３−ジ
−エンド−カルボキシイミド 融点１３５−１３6.５℃ (O)実施例１１ 化合物番号４ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル−１，１−ジオキシド）−１−ピペラジニル｝ブ
チル〕ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−
エキソ−カルボキシイミドの合成 化合物番号４２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル−１−オキシド）−１−ピペラジニル｝ブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミドの合成 Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド塩酸塩0.５ｇ（1.０５mmol）及び塩化メチレン４０
ｍの溶液を冷却、内温−１０℃にてメタクロル過安息
香酸１４５mg（0.８４mmol）を徐々に投入、投入終了
後、同温度にて３時間攪拌を行ない更に室温で１０時間
攪拌を行なった。反応液を飽和重炭酸ソーダ水５０ｍ
に空け、塩化メチレン１００ｍで抽出を行なった。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥を行ない減圧下、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーを行ない表記２検体の化合物を得た。
化合物番号４の融点150−155℃（粗製物） 化合物番号４２の融点188−191℃（粗製物） (P)実施例１２ 化合物番号４２ Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル−１−オキシド）−１−ピペラジニル｝ブチル〕
ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ
−カルボキシイミドの合成 Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイ
ミド塩酸塩0.５ｇ（1.０５mmol）及びジオキサン５ｍ
の混合液へ室温攪拌下、亜臭素酸ナトリウム0.３ｇ及び
水２ｍの溶液を滴下し１５分間攪拌を行なった。反応
終了後２％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍ及び酢酸エチ
ル１５０ｍで反応液を抽出、有機層を飽和食塩水５０
ｍで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、更に減圧下、
溶媒を留去し残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマト
グラフィーを行ない２００mg（４1.８％）の表記化合物
を得た。
融点１９９−２００℃ 実施例１〜１２の方法に準じて合成した化合物について
表−IIIにとりまとめた。
尚、表中、方法の欄に記載した数字は実施例番号であ
り、その番号の実施例中に記載した合成方法を表わす。
（例：１は実施例１の方法） 次に、実施例１〜１２で記載した合成方法に準じて、合
成可能な化合物について、代表的なものを表−IVにまと
めた。
尚、表中、方法の欄に記載した数字は、実施例番号であ
り、その番号の実施例中に記載した合成方法を表わす。
（例：１は、実施例１の方法） 参考データ 一般式 〔式中、Ａ、Ｂおよびｎは特許請求範囲第１項の場合と
同じ意味を有し、Ｄ″は−CH2−または−(CH2)3−〕 で表わされる化合物について本発明化合物との薬理作用
の比較を行なった。その結果、前記、一般式で表わされ
る化合物群は、本発明化合物が特徴とする抗精神病作用
を持たない事が判明した。
参考までに代表的化合物について表−Ｖにまとめた。表
中、方法の欄に記載した数字は、実施例番号であり、そ
の番号の実施例中に記載した合成方法を表わす。
（例：１は、実施例１の方法） 化合物番号４４ Ｎ−〔３−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジカルボキシイミド 化合物番号４５ Ｎ−〔５−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ペンチル〕ビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−２，３−ジカルボキシイミド 化合物番号４６ Ｎ−〔３−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕シクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシイミド 化合物番号４７ Ｎ−〔５−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ペンチル〕シクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシイミド 化合物番号４８ Ｎ−〔３−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝プロピル〕ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド 化合物番号４９ Ｎ−〔５−｛４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル｝ペンチル〕ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボ
キシイミド
フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願昭60−163485 (32)優先日 昭60(1985)７月23日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願昭60−177980 (32)優先日 昭60(1985)８月13日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (56)参考文献 特開 昭58−126865（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−110576（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−36661（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−197265（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−84282（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ａはカルボニル基、またはスルホニル基を表わ
    し、ＢはＡがカルボニル基の場合には、一般式 〔式中、Ｅはメチレン基、エチレン基、または酸素原子
    を表わし、 は単結合または二重結合を表わす。〕 〔式中、Ｆはメチレン基またはエチレン基を表わし、 は先と同様の意味を有する。〕または 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素原子または
    メチル基を表わす。〕で表わされる基を表わし、Ａがス
    ルホニル基である場合には、１，２−フェニレン基を表
    わす。Ｄは、水酸基で置換されていてもよいエチレン
    基、またはエテニレン基、またはエチニレン基を、ｎは
    ０、１、または２の整数を表わす。〕で表わされるイミ
    ド誘導体またはそれらの酸附加塩。
  2. 【請求項２】一般式 〔式中、Ｄ、Ｅ、ｎおよび は、特許請求の範囲第１項の場合と同じ意味を有す
    る。〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載のイミド
    誘導体またはそれらの酸付加塩。
  3. 【請求項３】一般式 〔式中、Ｄ、Ｆ、ｎおよび は特許請求の範囲第１項の場合と同じ意味を有する。〕
    で表わされる特許請求の範囲第１項記載のイミド誘導体
    またはそれらの酸付加塩。
  4. 【請求項４】一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ｄおよびｎは特許請
    求の範囲第１項の場合と同じ意味を有する。〕で表わさ
    れる特許請求の範囲第１項記載のイミド誘導体またはそ
    れらの酸付加塩。
  5. 【請求項５】一般式 〔式中、Ｄおよびｎは特許請求の範囲第１項の場合と同
    じ意味を有する。〕で表わされる特許請求の範囲第１項
    記載のイミド誘導体またはそれらの酸付加塩。
  6. 【請求項６】Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕シ
    クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミドである特許
    請求の範囲第１項記載のイミド誘導体またはそれらの酸
    付加塩。
  7. 【請求項７】一般式 〔式中、Ａはカルボニル基、またはスルホニル基を表わ
    し、ＢはＡがカルボニル基の場合には、一般式 〔式中、Ｅはメチレン基、エチレン基または酸素原子を
    表わし、 は単結合または二重結合を表わす。〕 〔式中、Ｆはメチレン基またはエチレン基を表わし、 は先と同様の意味を有する。〕または 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素原子また
    はメチル基を表わす。〕で表わされる基を表わし、Ａが
    スルホニル基である場合には１，２−フェニレン基を表
    わす。Ｄは水酸基で置換されていてもよいエチレン基、
    またはエテニレン基またはエチニレン基を、ｎは０、
    １、または２の整数を表わす。〕で表わされるイミド誘
    導体またはそれらの酸附加塩からなる精神病治療剤。
  8. 【請求項８】Ｎ−〔４−｛４−（１，２−ベンズイソチ
    アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル｝ブチル〕シ
    クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミドまたはそれ
    らの酸付加塩からなる特許請求の範囲第７項記載の精神
    病治療剤。
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