KR950011395B1 - 이미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도
본 발명은 이미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것으로서, 보다 상세히는 신규 이미드 유도체 및 그의 염, 이들의 제조 방법 및 신경 이완제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이미드 유도체는 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00001
식중, A는 카르보닐기 또는 술포닐기이고; B는 하기 일반식을 갖는 것들 중 어느 하나 :
Figure kpo00002
(식중, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 그들 중 1개는 수소원자이고 다른 1개는 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일옥시기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 옥소기를 나타내고, E는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 산소원자이며, 및 점선을 수반하는 실선
Figure kpo00003
은 단일 겹합 또는 이중 결합을 나타낸다.),
Figure kpo00004
(식중, F는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
Figure kpo00005
는 상기에서 정의한 바와 같다.).
Figure kpo00006
(식중, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 및 R1, R2및 접선을 수반하는 실선
Figure kpo00007
은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.),
Figure kpo00008
(식중, R9및 R10은 각각 저급알킬기이다.), 또는
Figure kpo00009
(식중, R11및 R12는 각각 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고, 및 n은 정수 0, 1 또는 2이다)로서 이때 A는 카르보닐기이고, 또는 A가 술포닐기인 경우 B는 1,2-페닐렌기이며; W는 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기, 저급 알키닐렌기 또는 히드록시로 치횐된 저급 알킬렌기이고; 및 G는 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴기 또는 일반식
Figure kpo00010
의 기(식중, Y는 산소원자, 카르보닐기, 메틸렌기, 식
Figure kpo00011
의 기(식중, m은 정수 0, 1 또는 2이다.), 식
Figure kpo00012
의 기(식중, R13은 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기이다.) 또는 식
Figure kpo00013
의 기이고, 및 Z는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)이다.
이들의 염에는 산부가염, 즉 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산과 같은 유기 또는 무기산과의 염들이 속한다.
상술한 내용들에 있어서, 용어 "저급"이란 통상적으로 8개 이하, 바람직하기로는 5개 이하의 탄소원자를 갖는 기를 나타낸다. 따라서, 저급 알킬기는 직쇄 또는 축쇄형으로서의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 나타낸다. 저급 알콕시기의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 들 수 있다. 저급 알카노일기로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 예로 들 수 있다. 저급 알카노일옥시기의 예에는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등이 속한다. 저급 알킬렌기로서는 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 기호 G가 치환된 벤조이소티아졸릴기인 경우, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐(예. 염소, 브롬, 요오드, 불소), 할로겐화 저급 알킬(예. 트리플루오로메틸) 등으로 부터 선택될 수 있다.
정신병 치료제, 특히 신경 이완제로서는 종래 크롤르프로마진(2-클로로-10-(3-디메틸아미노프로필)페노티아진)과 같은 트리시클릭 화합물, 할로페리돌(4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-(4-플루오토페닐)-1-부타논)과 같은 부티로페논 화합물 등이 이용되어 왔다. 그러나, 이들 종래의 신경 이완제들은 카탈렙시(catalepsy) 및 저협압증과 같은 심각한 부작용들을 유발하므로 임상 사용시 커다란 문제점을 수반한다.
최근, 일부 스피로이미드 화학물들이 종래의 신경 이완제 사용시 나타나는 문제점들을 부분적으로 극복한 신경 이완제로서 개발되어 왔다. 이들의 대표적인 예로서는 부스피론(8-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온) 및 티아스피론(8-[4-(3-벤조이소티아졸릴)-1-피레라지닐 부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온)을 들 수 있다. 이들 화합물들은 할로페리돌과 같은 부티로페논 화합물과 비교하여 카탈렙시 유도 활성과 같은 추체의 부작용을 보다 경감시킨다. 또한 신경 이완활성의 지표로서의 항-도파민 활성이 상당히 높다. 예를 들면 아포모르핀을 이용한 항-기어오르기 행동 시험시 복강내 투여할 경우 티아스피론은 클로로프로마진과 비교하여서는 보다 강력한 항-도파민 활성을 나타내고, 할로페리돌과는 거의 동일한 활성을 나타낸다. 그러나, 경구 투여시에는 티아스피론의 항-도파민 활성이 현격하게 감소된다는 것이 밝혀졌다.
광범위한 연구의 결과로서, 본 발명의 이미드 유도체(I)가 탁월한 신경 이완 활성을 나타낸다는 것이 최근 밝혀졌다. 본 발명은 상기 발견을 기초로 한 것이다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 이미드 유도체(I) 및 그의 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 이미드 유도체(I) 및 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이미드 유도체(I) 및 그의 염의 신경 치료제, 특히 신경 이완제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 이미드 유도체(I)는 각종 방법들로 제조할 수 있으며, 그의 대표적인 예들을 이하에 기술한다.
방법(A) : -
이미드 유도체(I)을 하기 반응들 중 어느 한가지를 이용하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00014
상기 식들 중, A, B, G 및 W는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 및 X는 할로겐 원자(예. 염소, 브롬, 요오드), 알킬술포닐옥시기(예. 메탄술포닐옥시) 또는 아릴술포닐옥시기(예. p-톨루엔술포닐옥시)와 같은 이탈기이다.
이미드 유도체(I)은 화합물(II)를 아민(III)과 비활성용매(예. 피리딘, n-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌)내에서, 바람직하기로는 환류하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 화합물(IV)를 화합물(V)와 비활성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름 아미드, 아세토니트릴, n-부탄올)내에서 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염 또는 수화물(예. 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수소화 나트륨), 3급 아민(예. 트리에틸아민) 또는 피리딘 염기(예. 피리딘)와 같은 산결합제 존재하에, 통상적으로 실온에서 또는 가열하에 반응시킴으로써 이미드 유도체(I)를 제조할 수 있다.
나아가, 화합물(VIII)을 아민(IX)와 비활성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, n-부탄올) 내에서 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염 또는 수소화물(예. 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수소화 나트륨), 3급 아민(예. 트리에틸아민) 또는 피리딘 염기(예. 피리딘)와 같은 산결합제 존재하에, 통상적으로 실온에서 또는 가열하에 반응시킴으로써 이미드 유도체(I)를 제조할 수도 있다.
출발 화합물(II), (III), (IV), (V), (VIII) 및 IX는 자체가 공지의 화합물로서, 공지의 방법들을 이용하여 제조할 수 있으며, 이들 제법의 일부 예들을 이하에 기재한다.
ⅰ) 화합물(II) : -
화합물(II)는 하기 문헌들에 발표되어 있으며, 또한 이들 문헌들에 게재된 방법들을 이용하여 수득할 수도 있다 : 일본국 특허 공개공보 제87262/1985호; 저어널 오브 아메리칸 캐미컬 소사이어티(J. Am. Chem. Soc.), 63, 3167(1941); 동일 문헌, 72, 1678(1950); 동일 문헌, 74, 3094(1952); 동일 문헌 73, 4889(1951); 주스투스 리이비히스 아날렌 데어케미(Justus Liebigs Annalen der Chemie), 514, 1(1934), 등.
ⅱ) 화합물(IV) 및 (VIII) : -
화합물(IV) 및 (VIII)은 하기 반응식에 따라 수득할 수 있다 ;
Figure kpo00015
(식중, A, B, W 및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
즉 화합물(VIII)은 EP-A-0109562, JP-A-87262/1985, JP-A-87284/1985 JP-A-23373/1985등에 게재된 것과 같은 방법으로 화합물(II)로부터 화합물(IV)를 거쳐 제조된다.
ⅲ) 화합물(III), (V) 및 (IV) : -
이들 화합물들은 공지되어 있으며, 공지의 방법들로 제조할 수도 있다. 예를 들어 화합물(IX)는 JP-A-227882/1986에 발표되어 있으며, 또한 상기 발표된 방법으로 제조할 수도 있다. 나아가, 화합물(III) 및 (V)는 하기 반응식들에 따라 수득할 수 있다.
Figure kpo00016
(식들 중, G, W, 및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 및 X'는 할로겐 원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기와 같은 이탈기이다.)
즉, JP-A-87262/1985에 게재되어 있는 방법으로 프탈이미드(V)을 화합물(VII)을 거쳐 화합물(VI)으로 전환시키고, 이어서 가브리엘(Gabriel) 반응을 이용하여 화합물(VI)을 화합물(III)으로 전환시킴으로써 화합물(III)을 수득할 수 있다.
방법(B) : -
하기 반응식을 이용하여 이미드 유도체(I-1; W=저급 알킬렌)를 수득할 수 있다.
Figure kpo00017
(식들 중, A, B 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, 및 W'는 저급 알케닐렌기 또는 저급 알키닐렌기이다.)
즉, 화합물(XI)의 수소화 반응에 의하여 화합물(I-1)이 제조된다. 상기 수소화 반응은 임의의 공지된 종래 기술, 특히 촉매 환원 반응을 이용하여 실시 가능하다. 촉매 환원 반응은 통상적으로 상압하의 상온에서 비활용성 용매(예. 벤젠, 톨루엔, 헥산, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트)내에서 탄소와 같은 담체상에 임의로 증착시킨 금속(예. 백금, 팔라듐, 로듐, 니켈, 코발트)과 같은 촉매 존재하에 수소로 처리함으로써 실시된다. 필요하다면, 압력 상승뿐만 아니라 가열 또는 냉각을 이용하여 반응을 조절할 수도 있다. 수소의 이론치량이 흡수된 후, 반응 혼합물에 대하여 종래의 방법으로 후처리를 실시하여 반응 생성물을 회수한 후, 임의로 정제할 수도 있다.
출발 화합물(X)은 상술한 방법(A) 또는 이하에 기술하는 방법(C) 또는 (D)를 거쳐 제조할 수 있다.
방법(C) : -
하기 반응식을 이용하여 이미드 유도체(I-2 : W=-CH2C≡ CCH2-)를 수득할 수 있다.
Figure kpo00018
(식중, A, B 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
즉, N-프로파르길 유도체(XII)를 만니치(Mannich) 반응에 따라 비활성 용매 내에서 피페라진 유도체(IX) 및 포름알데히드와 반응시켜 화합물(I-2)를 수득한다. 반응계 내에 촉매와 같은 금속 이온이 존재할 경우 반응을 완만하게 진행시키는 면에서 바람직하고; 따라서 염화 구리, 황산 구리, 아세트산 구리 또는 염화철과 같은 금속염을 반응계 내에 배합할 수 있다. 비활성 용매의 예로서는 물, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에테르, 메틸렌글리콜 디메틸 에테르, 메틸 셀로솔브 등을 들 수 있다. 필요에 따라 반응을 조절하기 위한 목적으로 가열 또는 냉각 처리를 실시할 수 있다.
출발 화합물(XII) 및 (IX)는 상술한 방법(A)에 따라 제조할 수 있다.
방법(D) : -
하기 반응식을 이용하여 이미드 유도체(I-3 : W=저급 알케닐렌)를 수득할 수 있다 :
Figure kpo00019
(식들 중, A, B 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
즉, 화합물(I-2)에 대하여 수소화 반응, 특히 촉매 수소화 반응을 실시하여 화합물(I-3)을 수득한다. 상기 촉매 수소화 반응은 비활성 용매 내에서 촉매(예. 백금, 팔라듐, 로듐, 니켈, 코발트) 존재하에 수소로 처리함으로써 수행된다. 수소화 반응을 부분적으로 진행시키고자 하는 경우에 있어서는 팔라듐-칼슘 카르보네이트, 팔라듐-바륨 술페이트 또는 염기성 아민을 사용하여 임의로 독성학 시킨 린들라 촉매와 같이 비교적 약한 활성을 갖는 촉매, 황 화합물 또는 구리 화합물을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다. 상기 비활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 헥산, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 등을 예로 들 수 있다. 반응은 상압하의 상온에서도 잘 진행되나, 필요에 따라 반응을 조절하기 위한 목적으로 가열 또는 냉각 뿐만 아니라 압력 상승 처리를 행할 수도 있다. 수소가 이론치의 양으로 흡수된 후, 반응을 종결시키고, 이어서 반응 혼합물에 대하여 종래의 방법으로 후처리를 실시한다.
출발 화합물(I-2)는 방법(A) 또는 (C)에 의해 제조된다.
방법 (E) : -
하기 반응식등 중 어느 한 가지를 이용하여 이미드 유도체(I-4 또는 I-4 : W=히드록시-치환된 저급알킬렌)를 수득할 수 있다.
방법(1)
Figure kpo00020
(식들 중, A, B 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
즉, 에폭시드(XIII)를 아민(IX)와 비활성 용매내에서, 바람직하기로는 환류하에 가열하여 화합물(I-4)를 수득한다. 상기 비활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, n-부탄올 등을 예로 들 수 있다.
출발 화합물(XIII) 및 (IX)는 방법(A)와 기술한 것과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
방법(2)
Figure kpo00021
(식들 중, A, B 및 G는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
화합물(I-4)는 화합물(IV)를 아민(XIV)과 비활성 용매 내에서 염기 존재하에, 통상적으로 실온에서 또는 가열하에 반응시킴으로써 제조된다. 상기 비활성 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, n-부탄올 등을 들 수 있다. 염기로서는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염 또는 수소화물(예, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수소화나트륨) , 3급 아민(예. 트리에틸아민), 피리딘 염기(예. 피리딘)등을 사용할 수 있다.
출발 화합물(IV) 및 (XIV)는 방법(A)를 이용하여 제조할 수도 있다.
진술한 바와 같이, 본 발명의 이미드 유도체(I)는 우수한 신경 이완 활성을 나타낸다. 그러나, 이들은 종래의 부티로페논계 및 페노티아진계 신경 이완제들에서 일반적으로 관찰되는 대표적인 부작용인 추체의 활성을 단지 극히 미약하게 나타낸다. 또한, 종래의 스피로이미드 화합물의 신경 이완 활성이 경구 투여시 현저히 감소되는 반면, 이미드 유도체(I)의 그것은 경구 투여시에 있어서 조차도 탁월하게 유지되는 것으로 나타났다.
상술한 사실들은 이하에 기술하는 약리학적 시험 자료들에 의해 잘 입증된다.
시험 방법 : -
(1) 신경 이완 활성
상기 활성은 기어오르기 억제 시험, 즉 생쥐에게 있어서의 아포모르핀에 의해 유도되는 기어오르기 행동을 억제하는 시험을 통해 조사한다. 내정량의 시료 화합물을 여러 군의 dd계 수컷 생쥐(체중 20~25g; 1군 5마리)에게 경구 투여하고, 이어서 주변을 1cm 간격으로 배열한 수직 금속 기둥(각각의 기둥의 직경 2mm)을 갖는 직경 12cm 및 높이 cm의 개별적인 원통 우리 내에 생쥐들을 넣는다. 30분 후 아포모르핀(1.0mg/kg)을 피하 주사하고, 이어서 10분 경과 후 10분 동안 행동을 관찰하여 하기 기준에 따라 평가한다[피. 프로타이스(P. Protais)외 : 사이코파마콜로지(Psychopharmacology) 50, 1~6(1976)] :
점수 평가
0 발이 모두 바닥에 있는 경우
1 앞발들만이 우리의 기둥을 쥐고 있는 경우
2 발들이 모두 우리의 기둥을 쥐고 있는 경우;
3 기어오르기 행동이 불연속적으로 관찰됨
연속적인 기어오르기 운동이 관찰됨
각각의 투여량에 대한 기어오르기 행동 억제 백분율을 하기 공식에 따라 계산하고, 그에 따라 ED50(50%유효 투여량)을 측정한다.
Figure kpo00022
결과는 이하의 표 1에 나타내는 바와 같다.
(2)추체의 활성
상기 활성은 엠.후지와라 등이 발표한 카탈렙시 유도 활성 시험[M. Fujiwara et al. : Folia Formacol., Japon : 85, 259~274(1985)]을 이용하여 조사한다. 내정량의 시험 화합물을 dd계 수컷 생쥐(체중 22~27g)에게 경구투여하고, 1~4시간 후 위르쓰(wirth) 등의 방법에 따라 카탈렙시 유도를 조사한다. 따라서, 각각의 생쥐로 하여금 5cm의 높이에 수평으로 설치한 직경 2.5mm의 금속 막대에 앞발로 매달려 긴장 상태를 유지하도록 한다. 상기 시험은 3회 반복하고, 동물이 30초 이상 긴장 상태를 유지하는 결과가 1회 이상 나타날 때 카탈렙시ㄹㄹ 유발한 것으로 간주한다.
결과는 이하의 표 2에 나타내는 바와 같다.
[표 1]
Figure kpo00023
[표 2]
Figure kpo00024
상기 시험 결과들로부터 비교용으로 사용한 할로페리돌이 우수한 신경 이완 활성(즉, 기어오르기 억제 활성)을 나타내나, 동시에 심각한 정도의 추체외 활성(특, 카탈렙시 유도 활성)을 나타낸다. 본 발명의 이미드 유도체(I) 및 티아스피론은 피하 투여시 거의 동일하게 우수한 정도의 신경 이완 활성을 나타내나, 경구 투여시에는 전자의 활성이 후자에 비해 훨씬 더 높다. 또한 전자는 투여하고 4시간이 경과한 후에도 강력한 신경 이완 활성을 나타내므로 활성이 명백하게 유지된다. 나아가, 이미드 유도체(I)의 추체외 부작용이 할로페리돌의 그것에 비해 훨씬 더 낮다. 이러한 사실들로부터, 이미드 유도체(I)가 높은 선택성 및 고도의 안전성을 갖는 신경 이완제라는 결론이 얻어진다. 따라서, 이미드 유도체(I)는 정신질환을 앓는 일반환자 뿐만 아니라 각종 부작용들을 수반하기 위한 노인 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다. 게다가, 일부 이미드 유도체(I)는 신경 이완 활성 뿐만 아니라 진통 활성, 항-알레르기 활성 및 순환 활성과 같은 다른 유용한 약리학적 활성들도 나타낸다.
치료 목적으로 투여하고자 하는 경우에 있어서, 이미드 유도체(I) 또는 그의 염을 정제, 캡슐, 시럽, 현탁제, 액제, 에멀션 및 좌약과 같은 종래의 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여와 같은 투여 경로에 따라, 적합한 제제 형태로 사용한다. 상술한 제제들을 제조하기 위해서는 이미드 유도체(I)를, 필요에 따라 담체, 희석제, 충전제, 결합제 및 안정화제와 같은 적당한 부가물들과 배합한다. 주사제로 제조하고자 하는 경우에 있어서는, 약리학적으로 수용가능한 완충액, 용해제, 등장화제 등을 배합할 수 있다.
이미드 유도체(I)의 투여량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 투여 형태, 투여 방법 등에 따라 다르나, 일반적으로 성인에게 있어서 이미드 유도체(I)을 1일 0.5~1000mg, 바람직하기로는 3~500mg의 양으로 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
이하에는 실시예 및 참고예들을 기술하여 화합물(I)뿐만 아니라 그의 중간체 화합물을 제조하기 위한 실용적 및 실제적으로 바람직한 구체예들을 제시하기로 한다.
화합물(II)의 제조 : -
Figure kpo00025
[참고예 1]
엑소-5-히드록시비시클로[2,2,1]헵탄-엑소-시스-2,3-디카르복실산 : -
Figure kpo00026
비시클로[2,2,1]헵트-5-엔-엑소-2,3-디카르복실산 무수물(3g)을 50% 황산수(30ml)에 현탁시킨 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(300ml)로 희석한 후, 30분간 환류시킨다. 약간 과량의 염화 바륨 수용액(염화 바륨 2수화물(50g)을 물(200ml)에 용해시킨 용액)을 가한다. 여과하여 침전된 결정체들을 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트(200ml×2) 및 뜨거운 아세톤(300ml×2)으로 추출한다. 추출물들을 합하여 감압하에 농축시킨다. 잔류 결정체를 아세토니트릴로 세정한 결과, 목적 화합물 1.09g이 수득되었다. 수율 29.8%, 융점 196~198℃
[참고예 2]
엑소-5-아세톡시비시클로[2,2,1]헵탄-엑소-2,3-디카르복실산 무수물 : -
Figure kpo00027
엑소-5-히드록시비시클로[2,2,1]헵탄-엑소-2,3-디카르복실산(3g) 및 아세틸 클로라이드(30ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 감압하에 아세틸 클로로이드를 제거한다. 잔류물을 벤젠과 합하고, 이어서 증류시킴으로서 목적 화합물이 유성 물질로 수득되었다.
화합물(IV)의 제조 : -
Figure kpo00028
[참고예 3]
비시클로[2,2,2]옥턴-2,3-디카르복스이미드 : -
Figure kpo00029
비시클로[2,2,2]육탄-2,3-디카르복실산 무수물(3g; 16.6밀리몰)을 테트라히드로푸란(9ml)에 용해시킨 용액을 29%암모니아수(6g; 83밀리몰)와 물(18ml)의 혼합물에 빙냉하에 적가하고, 생성된 혼합물을 가열한다. 상압하에서 증류시켜 용매를 제거한 후, 아세트산 무수물(10ml)을 가하고, 이어서 30분간 환류시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 톨루엔(24ml)과 합한 후, 가열하여 용해시킨다. 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정체들을 수거함으로써 목적 화합물이 수득되었다. 융점 199~200℃
[참고예 4]
시클로헥산-1, 2-디카르복스이미드 : -
Figure kpo00030
시클로헥산-1, 2-디카르복실산 무수물(3g; 19.5밀리몰)과 20% 암모니아수(3.4g)의 혼합물을 가열하여 내부 온도를 180~190℃로 유지시킴으로써 목적 화합물이 정량적으로 수득되었다. 융점 132~136℃.
상술한 참고예 3 또는 4에서와 동일한 방법을 실시하여 이하의 표 3에 나타낸 화합물들이 수득되었다.
[표 3]
Figure kpo00031
화합물(VIII)의 제조 : -
Figure kpo00032
[참고예 5]
N-(4-브로모부틸)비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 : -
Figure kpo00033
비시클로[2,2,1]헵탄-2, 3-디-엑소-카르복스이미드(50g), 테트라메틸렌 디브로마이드(327g), 무수 탄산칼륨(50g) 및 아세톤(500ml) 의 혼합물을 교반하에 5시간 동안 환류 가열한 후, 냉각시킨다. 여과하여 불용 물질을 제거한 후, 여액을 감압하에 증류시킨 결과 목적 화합물 71.4g이 유성물질로 수득되었다. 수율 78.6%, 비점 173~180℃/0.04mmHg.
Figure kpo00034
[참고예 6]
N-(4-브로모부틸)프탈이미드 : -
Figure kpo00035
프탈이미드 칼륨염(2g; 10.8밀리몰), 1,4-디브로모부탄(10.8g; 50밀리몰) 및 무수 디메틸포름아미드(10ml)의 혼합물을 90~100℃의 배드 온도에서 10시간 동안 교반한다. 여과하여 침전된 결정체들을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 과량의 1,4-디브로모부탄을 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬렁 크로마토그래피로 정제한 결과 목적 화합물이 수득되었다. 융점 81~82℃.
상술한 참고예 5 또는 6에서와 동일한 방법을 실시하여 이하의 표 4에 나타낸 화합물들이 수득되었다.
[표 4]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[참고예 7]
N-(4-브로모-3-히드록시부틸)시클로헥산-1,2-디카르복스이미드 : -
Figure kpo00038
N-(3-부테닐)시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(1g; 4.8밀리몰), N-브로모숙신이미드(0.86g; 4.8밀리몰) 및 물(2ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 가하여 불용 물질을 용해 시키고, 이어서 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산 마그네숨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨 결과 목적 화합물 1.4g이 수득되었다. 수율 95.8%
Figure kpo00039
화합물(IX)의 제조 : -
Figure kpo00040
[참고예 8]
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(XIX) : -
Figure kpo00041
(1) 염화 마그네슘(12.1g, 0.13몰), 나프탈렌(3.3g, 0.025몰) 및 테트라히드로푸란(115ml)의 혼합물에 실온에서 교반하에 금속 리륨(1.8g)을 가하고, 동일한 온도에서 23시간 동안 교반을 계속한다. 4-클로로-N-메틸피페리딘(17g; 0.13몰)을 테트라히드로푸란(85ml)에 용해시킨 용액을 적가하고, 2기간 동안 환류시킨다. 테트라히드로푸란을 감압하에 증류하고, 잔류물을 염화 암모늄(34g; 0.64몰)을 빙수(480ml)에 용해시킨 용액에 가한 후, 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 벤젠(250ml×3)으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물(XVI) 4.8g이 수득되었다. 수율 20.5%. 상기 화합물의 일부를 염화수소로 처리한 결과 염산염이 수득되었다. 융점 158~161℃.
(2) 화합물(XVI)(4.8g) 및 황(0.86g)을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르의 암모니아 포화 용액(19.2ml)내에 용해시킨 용액을 봉입하고, 130℃에서 10시간 동안 방치한다. 냉각시킨 후, 여과하여 불용 물질을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 화합물(XVII) 2.5g이 수득되었다. 수율 50%.
Figure kpo00042
(3) 화합물(XVII)(2.4g; 10.3밀리몰), 탄산 칼륨(1.9g; 13.4밀리몰) 및 클로로포름(25ml)의 혼합물에 실온에서 교반하여 시아노겐 브로마이드(1.3g; 12.4밀리몰)를 가하고, 8시간 동안 환류시킨다. 이어서 시아노겐 브로마이드(0.67g)를 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 불용 물질을 여거하고, 여액을 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물(XVIII) 12.5g이 수득되었다. 수율 59.7%.
Figure kpo00043
(4) 화합물(XVIII)(1.5g) 및 25% 황산수(15ml)의 혼합물을 15.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨으로 중화시킨 후 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 화합물(XIX) 1.0g이 수득되었다. 수율 74.3％, 상기 화합물의 일부를 염화 수소로 처리함으로써 염산염이 수득되었다. 융점 260℃.
[참고예 9]
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(XVIII) : -
Figure kpo00044
(1) 이소니페코틴산(25.8g; 0.2몰) 및 아세트산 무수물(100ml)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 감압하에 용매를 증류시킨다. 에테르와 이소프로필 에테르의 혼합물로 잔류물을 결정화시킴으로써 화합물(XXI) 19g이 수득되었다. 수율 62.9%, 융점 163~178℃(조결정).
(2) 화합물(XXI)(18.1g; 0.12몰)을 클로로포름(180ml)에 용해시킨 용액에 티오닐 클로라이드(42.8g; 0.36몰)를 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정체들을 수거함으로써 산클로라이드 15.8g이 수득되었다. 융점 130~138℃(조결정).
상기 산 클로라이드(15.3g; 0.09몰)를 염화알루미늄(25g; 0.18몰)과 플루오로벤젠(40ml)의 혼합물에 가하고, 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(400g)에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킴으로써 화합물(XXII) 14. 7g이 수득되었다. 수율 65.1%.
Figure kpo00045
(3) 화합물(XXII) (14.5g; 0.058몰)와 염산수(44ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 이어서 에테르로 세정한다. 수층에 냉각하에 수산화나트륨을 가하여 수층의 pH를 10으로 조정하고, 이어서 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르와 n-부탄의 혼합물로 세정함으로써 화합물(XXIII) 8.8g이 수득되었다. 수율 73.4%, 융점 70~72℃.
화합물(XII)의 제조 : -
Figure kpo00046
[참고예 10]
N-프로파르길비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 : -
Figure kpo00047
프로파르길아민(1.12g)을 무수 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시킨 용액에 비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복실산 무수물(1.64g)을 무수 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 교반하에 적가하고, 생성된 혼합물을 서서히 가열하여 용매를 증류 제거한 후, 150℃의 오일배드 온도에서 30분간 유지시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 화합물이 수득되었다. 수율 81%, 융점 94~94.5℃.
[참고예 11]
N-프로파르길 비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 : -
Figure kpo00048
비스클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(3.30g), 프로파르길 브로마이드(2.62g) 및 무수탄산칼륨(3.32g)을 무수 아세톤(30ml)에 용해시킨 용액에 질소 대기하에서 환류하에 1시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 여과하여 무기물질을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름(20ml) 및 n-헥산(20ml)과 합하고, 셀라이트로 여과하여 불용 물질을 제거한다. 여액을 증발시키고, 잔류물 n-헥산으로 재결정함으로써 목적 화합물이 수득되었다. 수율 91%, 융점 94~94.5℃.
상술한 참고예 10 또는 11에서와 동일한 방법을 실시하여 이하의 표 5에 나타낸 화합물이 수득되었다.
[표 5]
Figure kpo00049
화합물(XIII)의 제조 : -
Figure kpo00050
[참고예 12]
N-(3,4-에폭시부틸)비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 : -
Figure kpo00051
비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(2.3g; 14.2밀리몰), 4-브로모-1,2-에폭시부탄(2g; 14.2몰), 탄산 칼륨(2.9g; 21.3밀리몰) 및 아세톤(35ml)의 혼합물을 환류하에 8.5시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 불용 물질을 여거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(100ml)과 합한 후, 생성된 혼합물을 염화 나트륨 포화 수용액(50ml)과 진탕한다. 수층을 톨루엔(100ml)으로 다시 추출하고, 톨루엔 추출물을 유기층과 합한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 화합물을 2.6g이 수득되었다. 수율 79.4%.
Figure kpo00052
[참고예 13]
N-(3,4-에폭시부틸)비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 : -
Figure kpo00053
(1) 비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(1.65g) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물에 4-브로모-1-부텐(1.62g)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 교반하에 가하고, 이어서 분말상의 무수탄산칼슘(2.07g)을 가한다. 생성된 혼합물을 가열하여 내부 온도 90~100℃에서 1시4간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 클로로포름과 합하고, 이어서 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 톨루엔과 합한 후, 물로 세정하고, 이어서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거함으로써 목적 화합물(2.22g)이 유성 물질로 수득되었다.
Figure kpo00054
(2) N-(3-부테닐)비시클로[2,2,1]헵탄-2, 3-디-엑소-카르복스이미드(2.05g)를 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 용액에 m-클로로퍼벤조산(2.4g)을 디클로로메탄(35ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 교반하에 가하고, 생성된 혼합물을 15시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세정한 다음, 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 목적 화합물 2.03g이 유성 물질로 수득되었다.
Figure kpo00055
상술한 참고예 12 또는 13에서와 동일한 방법을 실시하여 이하의 표 6에 나타낸 화합물들이 수득되었다.
[표 6]
Figure kpo00056
화합물(I)의 제조 : -
Figure kpo00057
[실시예 1]
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 1) : -
Figure kpo00058
N-(4-브로모부틸)비시클로[2,2,1]-헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드 (1.92g), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(1.2g), 탄산나트륨(0.68g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물(200ml)에 가한다. 여과하여 침전된 결정체들을 수거하고, 물로 세정한 후, 이소프로판올과 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정함으로써 목적 화합물 1.53g이 수득되었다. 수율 61.9%. 융점 130~131℃.
[실시예 2]
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐}-부틸]비시클로[2,2,1]-헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 2) :
Figure kpo00059
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤조이소티아졸(0.8g), N-(4-브로모부틸)비시클로[2,2,1]-헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(1.3g), 탄산 칼륨(0.6g), 요오드화 칼륨(73mg) 및 디메틸포름아미드(16ml)의 혼합물을 90~100℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 물에 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 이어서 염화수소로 처리함으로써 목적 화합물(1.12g)이 수득되었다. 수율 64.5%. 융점 231~233℃(HC1염).
[실시예 3]
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐-2-히드록시부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 3) :
Figure kpo00060
60% 수소나트륨(0.26g) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물에 시클로헥산-1,2-디카르복스아미드(1.13g)를 서서히 가한다. 1-(3,4-에폭시부틸)-4-(4-플루오로벤조일)피레리딘(1.7g)과 디메틸포름아미드(50ml)의 혼합물을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 내부 온도 90~100℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 불용 물질을 여거하고, 여액을 증류하여 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 화합물(0.27g)이 수득되었다. 수율 10.2%. 융점 129~130℃.
[실시예 4]
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-3-히드록시-부틸]시클로헥산-1,2-디카르복스아미드(화합물 번호 4) :
Figure kpo00061
N-(3,4-에폭시부틸)시클로헥산-1, 2-디카르복스이미드(3g), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘(3.23g) 및 n-부탄올(62ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이어서 감압하에 n-부탄올을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 화합물(2.3g)이 수득되었다. 수율 38.2%. 융점 121~122℃.
[실시예 5~50]
상술한 실시예 1, 2, 3 또는 4에서와 동일한 벙법을 실시하여 하기 화합물들이 수득되었다.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-5-엔-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 5). 융점 125~127℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-2-트랜스-부테닐]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 6). 융점 110~111℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]시클로헥산-1,2-디카르복스아미드(화합물 번호 7). 융점 74~76℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-4-시클로헥산-1,2-디카르복스아미드(화합물 번호 8). 융점 93~95℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-4-메틸시클로헥산-1,2-디카르복스아미드(화합물 번호 9). 융점 185~187℃(염삼염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엔도-카르복스이미드(화합물 번호 10). 융점 111~112℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-2-트랜스-부테닐]시클로헥산-1,2-디-디카르복스아미드(화합물 번호 11). 융점 201~202℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-5-엔-2,3-디-엔도-카르복스이미드(화합물 번호 12). 융점 213~214℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-4-메틸-부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 13). 융점 116~117℃.
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)히드록시메틸]피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2, 3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 14).
Figure kpo00062
: 1760, 1680.
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)아세톡시메틸]피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 15). 융점 188~189℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤질)피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 16). 융점 228~229℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤질)피페리디닐}부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 17). 융점 187~188℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리디닐}-부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 18). 융점 189~190℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리디닐}-부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 19). 융점 209~211℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리디닐}-부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 20). 융점 244~246℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리디닐}부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 21). 융점 197~198℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)메톡시메틸]피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2, 1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 22).
Figure kpo00063
: 1760, 1690.
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)메톡시메틸]피페리디닐}부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 23).
Figure kpo00064
: 1765, 1700.
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 24). 융점 197~198℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페녹시)피페리디닐}-부틸]-비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 25). 융점 207~209℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로페녹시)피페리디닐}부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 26). 융점 199~200℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리디닐}부틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 27). 융점 181~182℃(염산염).
8-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-8-아자비스피로[4,5]데칸-7,9-디온. (화합물 번호 28). 융점 226~229℃(염산염).
2-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥시드. (화합물 번호 29). 융점 226~229℃(염산염).
N-[2-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}에틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 30). 융점 236~240℃(염산염).
N-[5-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}펜틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 31). 융점 196~198℃(염산염).
1-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-4,4-디메틸-2,6-피페리딘-디온(화합물 번호 32). 융점 238~240℃(염산염).
N-[3-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}프로필]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 33). 융점 239~241℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-비시클로[2,2,1]옥탄-2,3-디카르복스이미드(화합물 번호 34). 융점 254~255℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}부틸]-7-옥사비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 35). 융점 230~231.5℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}메틸]-시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 36). 융점 160~163℃(염산염).
N-[4-{4-(4-메틸벤조일)피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 37). 융점 117~118℃.
N-[4-(4-벤조일피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 38). 융점 102~103℃.
N-[4-{4-(4-브로모벤조일)피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 39). 융점 147~147.5℃.
N-[4-{4-(4-메톡시벤조일)피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 40). 융점 120~121℃.
N-[4-{4-(4-플루오로페닐)히드록시이미노메틸]-피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 41; 화합물 번호 42의 입체 이성질체). 융점 207~207.5℃(염산염).
N-[4-{4-[(4-플루오로페닐)히드록시이미노메틸]-피페리디닐}부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 42; 화합물 번호 41의 입체 이성질체). 융점 220.5~221℃(염산염).
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-2-히드록시부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 43). 융점 138~140℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-3-히드록시 부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-5-엔-2,3-디-엔도-카르복스이미드(화합물 번호 44). 융점 112~114℃.
N-[4-{4-(4-플루오로벤조일)피페리디닐}-3-히드록시 부틸]비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 45). 융점 171~172℃.
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리디닐}시클로헥산-1,2-디카르복스이미드(화합물 번호 46). 융점 216~217℃(염산염).
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리디닐}-비시클로[2,2,1]헵탄-5-엔-2,3-디-엑소-카르복스이미드(화합물 번호 47). 융점 226~228℃(염산염).
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리디닐}비시클로[2,2,2]옥탄-2,3-디카르복스이미드(화합물 번호 48). 융점 213~215℃(염산염).
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리디닐}비시클로[2,2,1]헵탄-2,3-디-엔도-카르복스이미드(화합물 번호 49). 융점 224~226℃(염산염).
N-[4-{4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)피페리디닐}-8-아자비스피로[4,5]데칸-7,9-디온(화합물 번호 50). 융점 197~199℃(염산염).
실시예 1~50에서 제조된 이미드 유도체(I)를이하의 표 7에 나타낸다.
[표 7a]
Figure kpo00065
[표 7b]
Figure kpo00066
[표 7c]
Figure kpo00067
[표 7d]
Figure kpo00068
[표 7e]
Figure kpo00069
[표 7f]
Figure kpo00070
[표 7g]
Figure kpo00071
[표 7h]
Figure kpo00072
[표 7i]
Figure kpo00073

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 :
    Figure kpo00074
    식중, A는 카르보닐기 또는 술포닐기이고; B는 하기 일반식을 갖는 것들 중 어느 하나 :
    Figure kpo00075
    (식중, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 그들 중 1개는 수소원자이고 다른 1개는 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일옥시기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 옥소기를 나타내고, E는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 산소원자이며, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00076
    은 단일 겹합 또는 이중 결합을 나타낸다.).
    Figure kpo00077
    (식중, F는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00078
    는 상기에서 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00079
    (식중, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 및 R1, R2및 접선을 수반하는 실선
    Figure kpo00080
    은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.),
    Figure kpo00081
    (식중, R9및 R10은 각각 저급알킬기이다.),
    Figure kpo00082
    (식중, R11및 R12는 각각 저급 알킬기이거나, 이들은 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고, 및 n은 정수 0, 1 또는 2이다)로서 이때 A는 카르보닐기이고, 또는 A가 술포닐기인 경우 B는 1, 2-페닐렌기이며, W는 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기, 저급 알키닐렌 또는 히드록시로 치횐된 저급 알킬렌기이고, 및 G는 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴기 또는 일반식의 기
    Figure kpo00083
    (식중, Y는 산소원자, 카르보닐기, 메틸렌기, 식
    Figure kpo00084
    의 기(식중, m은 정수 0, 1 또는 2이다.), 식
    Figure kpo00085
    의 기(식중, R13은 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기이다.) 또는 식
    Figure kpo00086
    의 기이고, 및 Z는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)이다.
  2. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 식의 기
    Figure kpo00087
    (식중, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 이들 중 1개는 수소원자이고 다른 1개는 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일옥시기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 옥소기를 나타내고, E는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 산소원자이며, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00088
    은 단일 겹합 또는 이중 결합을 나타낸다.)인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 식의 기
    Figure kpo00089
    (식중, F는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00090
    은 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.)인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 식의 기
    Figure kpo00091
    (식중, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00092
    은 각각 제1항에 있어서 정의한 바와 같다)인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 식의 기
    Figure kpo00093
    (식중, R9및 R10은 각각 저급알킬기이다.)인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 식의 기
    Figure kpo00094
    (식중, R11및 R12는 각각 저급 알킬기이거나, 또는 이들은 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고, 및 n은 정수 0, 1 또는 2이다.)인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 식중 A가 카르보닐기이고 및 B가 1, 2-페닐렌기인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, 식중 W가 테트라메틸렌기이거나 또는 식 -CH2CH=CHCH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH(OH)CH2CH2- 및 -CH2CH|2CH(OH)CH2-의 기들 중 어느 한 개이고, 및 G가 치환된 벤조일기 또는 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴기인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 나타내어질 수 있는 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00095
    (식중, E는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00096
    은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  10. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 나타내어질 수 있는 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00097
    (식중, 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00098
    은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  11. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 나타내어질 수 있는 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00099
    (식중, E는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00100
    은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  12. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 나타내어질 수 있는 화합물 또는 그의 염.
    Figure kpo00101
    (식중, 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00102
    은 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  13. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00103
    Figure kpo00104
    Figure kpo00105
    식중, A는 카르보닐기 또는 술포닐기이고, B는 하기 일반식을 갖는 것들 중 어느 하나.
    Figure kpo00106
    (식중, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 그들 중 1개는 수소원자이고 다른 1개는 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급 알카노일옥시기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 옥소기를 나타내고, E는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 산소원자이며, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00107
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다),
    Figure kpo00108
    (식중, F는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00109
    은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00110
    (식중, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00111
    은 각각 상기에서 정의 한 바와 같다.),
    Figure kpo00112
    (식중, R9및 R10은 각각 저급 알킬기이다.),
    Figure kpo00113
    (식중, R11및 R12는 각각 저급 알킬기이거나, 이들은 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고, 및 n은 정수 0, 1 또는 2이다)로서 이때 A는 카르보닐기이고, 또는 A가 술포닐기인 경우 B는 1, 2-페닐렌기이며, W는 저급 알킬렌기, 저급 알케닐렌기, 저급 알키닐렌 또는 히드록시로 치횐된 저급 알킬렌기이고, 및 G는 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴기 또는 일반식의 기
    Figure kpo00114
    (식중, Y는 산소원자, 카르보닐기, 메틸렌기, 식
    Figure kpo00115
    의기(식중, m은 정수 0, 1 또는 2이다.), 식
    Figure kpo00116
    의 기(식중, R13은 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기이다.) 또는 식
    Figure kpo00117
    의 기이고, 및 Z는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)이다.]
  14. 하기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 및 약리학적 활성을 갖는 그의 산 부가염들 중 최소한 1종의 약리학적 유효량을 활성 성분으로 함유하고, 및 최소한 1종의 약학적으로 수용가능한 비활성 담체 또는 희석제를 함유함을 특징으로 하는 정신병 치료용 약학 조정물.
    Figure kpo00118
    [식중, A는 카르보닐기 또는 술포닐기이고, B는 하기 일반식을 갖는 것들 중 어느 하나.
    Figure kpo00119
    (식중, R1및 R2는 각각 수소원자이거나, 또는 그들 중 1개는 수소원자이고 다른 1개는 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일옥시기이거나, 또는 R1및 R2는 함께 결합하여 옥소기를 나타내고, E는 메틸렌기, 에틸렌기 또는 산소원자이며, 및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00120
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.),
    Figure kpo00121
    (식중, F는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 및 R1, R2및 점선을 수반하는 실선
    Figure kpo00122
    은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00123
    (식중, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 및 R1, R2및 접선을 수반하는 실선
    Figure kpo00124
    은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.),
    Figure kpo00125
    (식중, R9및 R10은 각각 저급 알킬기이다.),
    Figure kpo00126
    (식중, R11및 R12는 각각 저급 알킬기이거나, 이들은 함께 결합하여 저급 알킬렌기를 형성하고, 및 n은 정수 0, 1 또는 2이다)로서 이때 A는 카르보닐기이고, 또는 A가 술포닐기인 경우 B는 1, 2-페닐렌기이며, W는 저급 알킬렌기, 저급 알키닐렌 또는 히드록시로 치횐된 저급 알킬렌기이고, 및 G는 치환 또는 비치환된 벤조이소티아졸릴기 또는 일반식의 기
    Figure kpo00127
    (식중, Y는 산소원자, 카르보닐기, 메틸렌기, 식
    Figure kpo00128
    의 기(식중, m은 정수 0, 1 또는 2이다.), 식
    Figure kpo00129
    의 기(식중, R13은 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기이다.) 또는 식
    Figure kpo00130
    의 기이고, 및 Z는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)이다.]
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