FR2725989A1 - Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne les nouvelles 2-[1-( omega-phénoxyalcoylpipéridin-4-yl)aminométhylène]-2H-benzofuran-3-ones subtituées de formule I: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 à R5 égaux ou différents représentent notamment un hydrogène et un alcoyle inférieur ramifié ou non, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, sous la forme de leurs isomères Z ou E purs, ainsi que de leurs mélanges, et les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule I ainsi que leurs hydrates éventuels. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés ci-dessus ainsi que leur utilisation en tant que médicaments dotés d'une activité cytoprotectrice cardiaque.

Description

Les maladies coronariennnes constituent la première cause de décés dans le monde occidental. L'ischémie myocardique présente une éthiologie fort complexe et n'est traitée que par des médicaments agissant de manière indirecte. Les dérivés utilisés à l'heure actuelle dans l'angor et l'infarctus du myocarde sont les 13-bloquants, les dérivés nitrés et les inhibiteurs calciques qui agissent tous indirectement par un phénomène hémodynamique.

Il est cependant admis que les métabolites produits trés tôt dans l'ischémie (catabolisme phospholipidique et glycolyse) interferent sur l'inactivation du courant sodique et provoquent par conséquent une surcharge calcique. Celle-ci génère par l'intermédiaire de l'échangeur sodium-calcium dans le myocyte une surcharge calcique (Kohlhardt M. et al (1989) FASEB J. 3 p 1963 - 7 et
Undrovinas A. I. et al (1992) Circulation Research 71 p 1231 - 41). Cette surcharge calcique finale induit la contracture du myocyte.

Récemment de nouveaux composés sans effet hémodynamique notable et agissant sur la surcharge sodique ont été revendiqués (Massinghan R., John G.

W. and Van Zwieten, Drugs of Today (1991) 27 (8), p 459 - 77) par les laboratoires Janssen (E. BoddeKe et al, TIPS (1987) 10 p 397 - 400 ; Ver
Donck L., Borgers M., Verdonk F., Cardiovascular Research (1993) p P 349 357, Brevet EP 0184257) et Syntex (Patmore L. et al. Br. J. Pharmacol (1991) 1114 suppl. 175 P ; Alps B. J., Br. J. Clin. Pharmacol (1992) 34 199 - 206 et brevet US 4829065).

L'objet de la présente invention est la mise au point d'une nouvelle série de molécules cytoprotectrices cardiaques agissant directement au niveau du cardiomyocyte en s'opposant à la surcharge sodique et calcique induisant la contracture. De tels composés sont actifs en cardiologie à titre préventif et curatif dans l'ischémie cardiaque, les crises d'angor et dans l'infarctus du myocarde.

MOLECULES REVENDIQUEES
Les molécules de la présente invention appartiennent à la classe des 2-[1-(#- phénoxyalcoylpipéridin-4-yl)aminométhylène]-2H-benzofuran-3-ones et ont pour formule I:

dans laquelle les radicaux sont définis comme suit:
R1, R2, R4, R5 égaux ou différents représentent: - un hydrogène, - un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un alcoyloxy ramifié ou non renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - un halogène.

R3 représente: - un hydrogène, - un alcoyle ramifié ou non renfermant de 1 à 6 atomes de carbone.

n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6.

L'invention concerne aussi bien les isomères Z et E purs que leur mélange.

Les sels organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables des composés de formule I et leurs hydrates éventuels font aussi partie de la présente invention.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I (ou leurs sels) à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Ces préparations peuvent utiliser un ou plusieurs composés de formule I (ou leurs sels) en association, éventuellement avec d'autres principes actifs.

Enfin les procédés de synthèse permettant d'accéder aux composés de formule générale I font aussi partie de la présente invention.

SYNTHESE DES COMPOSES DE STRUCTURE I a) La condensation des 3-bromochromones substituées sur une amine conduit selon Gammill R. B. et al (Tetrahedron Letters 24 (33) p 3435 - 3428 (1983) à un mélange de 3 composés:

Lorsque l'amine est primaire c'est le dérivé Ia qui est obtenu préférentiellement alors que les amines secondaires fournissent le composé attendu IVa.
Lors de la condensation des 3-bromochromones substituées avec les 1-(co- aryloxyalcoyl)4-pipéridinamines primaires ou secondaires on obtient préférentiellement le composé I de la présente invention selon la réaction:

La réaction est avantageusement conduite dans un solvant polaire comme l'acétonitrile en présence de base minérale à une température comprise entre 40 et 800C.

Les 3-bromochromones substituées ont été préparées selon la méthode décrite par R B. Gammill (Synthesis p 901 - 3 (1979)).

La synthèse des composés de structure III a été réalisée à partir de la 4éthylènedioxy pipéridine selon le schéma:

REACTIFS: a) :(R4R5)C6H3-O-(CH2)nBr , K2CO3/Kl , DMF à 100 b) : HCl 6N , 60
c) : R3NH2 , HCl ; Bu4NBH3CN ; MeOH , CHCl3 , 25 .

Les composés de la présente invention peuvent aussi être préparés en 2 étapes.

Si on part d'une amine primaire (III, R3 = H) on prépare selon le même procédé le composé I avec R3 = H puis dans un deuxième temps on alcoyle ce dérivé avec un dérivé halogéné aliphatique ou un sulfate d'alcoyle après formation de l'amidure par réaction avec NaH, ou K2C03 selon la réaction:

<tb> <SEP> 0H <SEP> o
<tb> N <SEP> CN <SEP> ( <SEP> vCHC <SEP> R4 <SEP> RX <SEP> ou <SEP> K::c03 <SEP> ou <SEP> NaH <SEP> ( <SEP> vCHt <SEP> R
<tb> = <SEP> H) <SEP> (?oH2\ <SEP> R4 <SEP> R,X <SEP> ou <SEP> (RzSO <SEP> - <SEP> (coHM <SEP> R,
<tb> <SEP> RI <SEP> ( <SEP> I, <SEP> R3 <SEP> = <SEP> H <SEP> ) <SEP> R <SEP> KzCO, <SEP> où <SEP> na <SEP> ru <SEP> ( <SEP> I, <SEP> (DMF > <SEP> (I.R3=aIccyIe)
<tb>
Cette réaction est avantageusement conduite en présence de base forte (NaH ou Na) dans un solvant polaire comme le DMF à une température compnse entre 15 et 300C.

b) Les composés de la présente invention peuvent aussi être préparés par réaction d'échange entre une 2 -diméthylaminométhylène-2H-benzo furan- 3 -one substituée (VI) et une 1 -(o-aryloxyalcoyl)-4-pipéndinamine (III) selon la réaction:

R6 et R7 égaux ou différents représentent un alcoyle linéaire ou ramifié en C14 ou peuvent filsionner pour donner un groupement pyrrolidino ou pipéridino, avec l'azote qui les supporte.

Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant aromatique comme le toluène par exemple et à une température comprise entre 80 et 200"C.

Les composés VI sont obtenues selon Mérour J. Y. et Cossais F. (J.

Heterocyclic Chem. (1991) 28, 1875 - 9) par condensation du diméthylformamide diméthylacétal avec une 3- coumaranone.

Exemple 1:
Hydrogénomaléate de la 2-lN-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yllaminométhylènel-2H-benzofuran-3-one. (1).

la) Préparation du 4-[4-bromobutoxy] 1 -fluorobenzène : Un mélange de 22,42 g (0,20 mole) de parafluorophénol, de 86,4 g (0,4 mole) de 1,4-dibromobutane dans 200 ml d'eau renfermant 16 g (0,4 mole) de soude est porté au reflux pendant 16 h. Après retour à 25 le mélange est repris dans de l'éther et de l'eau. La phase éthérée est séparée, lavée à l'eau (3 x 200 ml) puis à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation à siccité, l'huile résiduelle est reprise dans 70 ml d'un mélange acétate d'éthyle-hexane (10 / 90) et filtrée sur Silice en rinçant avec le même solvant.Le résidu est évaporé à siccité pour donner une huile jaune clair (m = 60 g Rdt : Quantitatif) de formule la:

Formule brute : C10 H12 BrFO
Masse moléculaire : 247,109
Rf: 0,85 (AcOEt-hexane 10 - 90) lb) Préparation de la 1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]-4- éthylènedioxypipéridine : Une solution de 60 g (0,2 mole) d'huile précédente et de 38,6 g (0,3 mole) de 4-pipéridinone éthylènecétal dans 600 ml de DMF est traitée avec 32,2 g (0,3 mole) de Na2CO3 préalablement broyé et portée à 60 pendant 9 h. Le mélange est évaporé à siccité sous vide puis le résidu est traité par 1 1 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique totale est lavée à l'eau puis à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium.La solution obtenue après filtration est évaporée à siccité sous vide pour donner une huile ambrée (m=55.7gRdt:90%).

Une quantité aliquote est chlorhydratée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éthanol : cristaux blancs de formule Ib :

Formule brute : C17H25ClFNO3
Masse moléculaire : 345,84 g
Point de Fusion : 178 C RMN : (DMSO d6) # : 1.69 - 1.86 (m, 6H) ; 2 - 2.25 (m, 2H) ; 2.8 - 3.25 (m, 4H) ; 3.37 - 3.6 (m, 2H); 3.85 - 4.05 (m, 6H); 6.85 - 7.02 (m, 2H); 7.04 - 7.20 (m, 2 H); 10.87 (s, 1H).

lc) Préparation de la 1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]-4-pipéridone. La base brute précédente (50 g; 0,161 mole) ajoutée dans 300 ml d'acide chlorydrique 6N est chauffée pendant 5 h à 50 . Le mélange est refroidi puis traité à 0 avec de la lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium. La solution obtenue après filtration est évaporée à siccité sous vide pour donner une huile légèrement ambrée (m = 34 g Rdt: 80 %).

On prélève 1 g de base que l'on dissout dans de l'éther et salifie avec un équivalent d'acide oxalique dissous dans méthanol. L'hydrogénooxalate formé de structure le est récupéré.

Formule brute : C1 7H22FNO6
Masse moléculaire : 355,36
Point de fusion : 137" ld) Préparation de la N-méthyl-1-[4-fluorophénoxy)butyl]-4-pipéridinamine.

La 1-[4-[4-fluorophénoxy)butyl]-4-pipéridone base brute (8,2 g ou 31 m moles) dans 100 ml de dichlorométhane et 50 ml de méthanol est traitée par portions avec 3.85 g (62 m moles) de chlorhydrate de méthylamine. La solution obtenue est refroidie vers 5 à 10 tout en ajoutant par portions 6 g (26,7 m moles) de cyanoborohydrure de tétrabutyl-ammonium. Après 20 minutes d'agitation le mélange est évaporé à siccité, refroidi, puis traité avec de la lessive de soude, et extrait à l'éther. La phase organique est lavée avec 50 ml d'eau, puis à l'eau salée (50 ml) et séchée sur sulfate de sodium. L'huile résiduelle obtenue après filtration et évaporation sous vide est purifiée par flash chromatographie en éluant avec un mélange CH2C12 - MeOH - NH40H (80 - 18 - 02). On obtient 5,4 g d'huile claire (Rdt: 62 %).

Un gramme de cette base liquide est chlorhydraté de la manière habituelle pour donner le composé de structure Id:

Formule brute : C16H27Cl2FN2O
Masse moléculaire : 353,31
Point de Fusion : 216
RMN (DMSO d6) # : 1.5 - 2.4 (m, 8H) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.75 - 3.3 (m, 5H); 3.4-3.7(m, 2H) ,3.94 (t, 2H) ;6.87-7.03 (m, 2H) ,7.04-7.2
(m,2H); 9.3 - 9.8 (m, 2H); 10.6 - 11.3 (m, 1H).

le) Préparation de l'hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-yl]amino méthylène]-2H-benzofuran-4one.1.

A une solution 1,32 g (4,5 m moles) de N-méthyl-1-[4-(4 fluorophénoxy)butyl]4-pipéridinamine base brute obtenue dans l'exemple id dans 15 ml d'acetonitrile on ajoute 0,96 g (4,3 m moles) de 3-bromochromone et 0.6 g (4.3 m moles) de K2C03 anhydre. Le mélange est porté à 600 puis après 2 h de chauffage on ajoute 0.3 g de K2C03 supplémentaire et chauffe une demi-heure de plus. Après retour à 20 , le mélange réactionnel est filtré et évaporé à siccité. Le résidu rougeâtre est repris dans le chloroforme, lavé à l'eau salée et séché sur sulfate de sodium. La solution obtenue après filtration est évaporée à siccité pour donner une huile rouge qui est purifiée par flash chromatographie sur colonne de SiO2 en éluant avec un mélange CHCl3 /
MeOH (95 / 05).L'huile orangée ainsi obtenue est triturée dans l'éther isopropylique pour donner 750 mg (Rdt : 41 %) de cristaux jaunes de dérivé attendu.

Formule brute : C25H29FN203
Masse moléculaire : 424,50
Point de Fusion:1220
La base précédente (700 mg) dissoute dans 30 ml d'acétate d'éthyle chaud est traitée par une solution de 190 mg d'acide maléique dans le même solvant à la même température. Après cristallisation lente on récupère 760 mg (Rdt sel 85 %) du maléate de structure 1

Formule brute : C29H33FN207
Masse moléculaire : 540,57
Point de Fusion : 140
IR(KBr)vC=0: 1683 et 1625 cm-1.

UV (EtOH) # max : 205, 265, 312, 383, 403 nm.

RMN (CDCl3) # : 1.7 - 2.25 (m, 6H), 2.3 - 2.7 (m, 2H) ; 2.75 - 3.45
(m, 5H) ; 3.24 (s, 3H) ; 3.5 - 3.8 (m, 2H) ; 3.95 (t, 2H) ; 6.29 (s, 2H) ;
6.67 - 6.81 (m, 2H) ; 6.82 - 6.98 (m, 2H); 7.01 (s, 1H); 6.98 -7.2
(m, 2H) ; 7.37 - 7.52 (m, 1H) ; 7.67 (d, 1H) ; 9.8 - 14 ( m large, 2H).

Exemple 2:
Hémihydrate de l'bydrogénomaléate de la 2-[ 1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl] pipéri-din-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one. (2).

2a) Préparation de la N-tertiobutoxycarbonyl- 1 -benzyl-4-pipéridinamine. A une solution de 10,2 ml (9,51 g ou 50 m moles) de 1-benzyl-4-pipéridinamine dans 55 ml de soude N et 37,5 ml de tertiobutanol à 10 C on ajoute goutte à goutte 10,9 g de dicarbonate de ditert-butyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité 6 h à 25 puis est extrait à l'éther, la phase organique est lavée à l'eau, à l'eau salée et séchée sur sulfate de sodium.Après filtration et évaporation à siccité sous vide on obtient 13,64 g (Rdt 94 %) d'un résidu solide blanc de formule 2a:

Formule brute : C17H26N2O2
Masse moléculaire : 290,41
IR (KBr) : # (C = 0) 1684, (N - H) 3370 cm-1 2b) Préparation du chlorhydrate de la N-tertiobutoxycarbonyl-4pipéridinamine. Une solution de 2.90 g (10 m moles) de Ntertiobutoxycarbonyl-1-benzyl-4-pipéridinamine brute précédente dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane est refroidie à 0 puis traitée goutte à goutte avec 1,57 g (11 m moles) de chloroformiate d'a-chloroéthyle. On laisse revenir à 25 et agite 1 h à cette température puis on porte à reflux pendant 3 h. Après retour à 25 le mélange est évaporé à siccité et le résidu est repris dans 30 ml de méthanol et porté à reflux pendant 1 h. La solution est évaporée à siccité et triturée dans l'éther pour donner 2,30 g (Rdt : 96 %) d'un insoluble blanc qui est récupéré et a pour formule 2b:

Formule brute : C10H21ClN2O2
Masse moléculaire : 238,07
IR (KBr) : # (C = 0) : 1720 ; (N-H amide) : 3300 ; (N-H amine) :
3400 - 3600 cm1
RMN (DMSO d6) # : 1.38 (1,9H) ; 1.45 - 1.75 (m, 2H) ; 1.75 - 1.95
(m, 2H) ,2.75-3.07(m, 2H) ;3.08-3.4(m, 2H) ;3.4-3.7(m, 1H);
8.3 - 9.7 (m, 3H).

2c) Préparation de la N-tertiobutoxycarbonyl 1- [4-(4-fluorophénoxy)butyl ] 4- pipéridinamine. Une suspension de 1,5 g (6,3m moles) de chlorhydrate de la
N-tertiobutoxycarbonyl-4-pipéridinamine et de 1,04 g (4,2 m moles) de 4 -(4bromobutoxy) fluorobenzène (préparé selon la) et de 1,11 g (10,5 m moles) de
Na2CO3 / KI (99 / 01) dans 30 ml de DMF anhydre est portée à 80 pendant 1 h puis on ajoute 300 mg de Na2CO3 et agite 3 h de plus à cette température.

Le mélange réactionnel est évaporé à siccité sous vide puis repris dans 50 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle de la manière habituelle. L'huile résiduelle (1,75 g) obtenue après évaporation est triturée dans l'éther de pétrole pour donner 1,4 g (Rd : 90 %) d'une poudre banche de formule 2c:

Formule brute : C20H3 1FN2O3
Masse moléculaire : 366,479
IR (KBr) # (C = 0) : 1720cm-1
RMN (CDCl3) # : 1.2 - 1.6 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.55 - 1.85
(m, 4H) ; 1.85 - 2.25 (m, 4H) ; 2.38 (t, 2H) ; 2.75 - 3 (m, 2H) ; 3.25
7.07(m, 2H).

2d) Préparation de la 1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]-4-pipéridinamine. Une solution de 1.02g (2,8 m moles) de N-tertiobutoxycarbonyl- 1-[4-(4 fluorophénoxy)butyl]4-pipéridinamine dans 10 ml d'acétate d'éthyle est traitée avec 12 ml d'HCI N, la suspension ainsi obtenue est agitée 30' à 25 puis chauffée à 60 pendant 1 h. Le mélange est ensuite refroidi à 0 et alcalinisé avec de la lessive de soude puis extrait au chlorure de méthylène.En traitant de la manière habituelle on récupère 0,8 g (quantitatif) de base sous forme d'huile brune et de formule 2d:

Formule brute : C15H23FN2
Masse moléculaire : 266,36
Point de fission :248 - 249 (dichlorhydrate)
RMN (CDCl3) # : 1.2 - 1.5 (m, 2H); 1.55 - 1.9 (m, 8H); 1.98
(t.d., 2H) ; 2.37 (t. 2H) ; 2.5 - 2.55 (m, 1H) ; 2.57 - 3.07 (m, 2H) ; 3.92
(t, 2H); 6.74 - 6.85 (m, 2H); 6.9 - 7.2 (m, 2H).

2e) Préparation de l'hémihydrate de l'hydrogénomaléate de la 2-[1-[4-(4fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one.2.

En partant de 490 mg (2.15 m moles) de 3-bromochromone et de 690 mg (2.6 m moles) de 1-[4(4-flurophénoxy)butyl-4-pipéridinamine et en opérant comme décrit dans l'exemple le on obtient 730 mg (Rdt : 63 %) de cristaux jaunes ayant pour formule 2:

Formule brute: C28H32FN207,5
Masse moléculaire : 535,57
Point de fusion : 262 - 2650 (dec)
IR (KBr) : v (C = 0)1684, 1624cm-1, RMN : (DMSO d6) # : 1.6 - 2.4 (m, 8H); 2.7 - 4.3 (m, 10H); 6.07
(s, 2H) ; 6.85 - 7.05 (dd, 2H); 7.05 - 7.27 (m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.28
-7.5 (m, 2H) ; 7.5 - 7.75 (dd, 2H); 7.9 - 12 (m large, 3H).

Exemple 3:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[3-(4-fluorophénoxy) propyl] pipéridin 4 yllaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one. (3).

3a) N-méthyl-1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl-4-pipéridinamine. En utilisant les modes opératoires la à id mais en partant du 1,3-dibromopropane on prépare avec un rendement global de 32 % la N-méthyl 1-[3-(4fluorophénoxy)propyl]-4-pipéridina-mine : huile jaune de structure 3a:

Formule brute : C15H23FN2O
Masse moléculaire : 266,36
Point de décomposition: 220 (dichlorhydrate)
RMN (CDC13) 8:1.25 - 1.6 (m, 2H); 1.6 - 2.25 (m, 7H); 2.25 - 2.75 (m, 6H) ,2.8-3.2(m, 2H) ;3.95 (t, 2H) ,6.7-7.2(m, 4H).

3b) Synthèse de d'hydrogénomaléate de la 2-[N-methyl-N-[1-[3fluorophénoxy) propyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one.

En partant de 700 mg de 3-bromochromone et en la condensant sur 910 mg de N-méthyl-1-[3-(4-fluoro-phénoxy)propyl]-4-pipéridinamine selon le procédé décrit dans l'exemple 1 on prépare avec un rendement de 45 % des cristaux jaunes de formule 3:

Formule brute : C28H3 1FN2O7
Masse moléculaire: 526,56
Point de fusion : 157 - 158
IR (KBr) # (C = 0) : 1624, 1684 cm-1.

RMN (DMSO d6) # : 1.8 - 2.3 (m, 6H); 2.7 - 3.5 (m, 8H); 3.5 - 3.8
(m, 2H); 4.04 (t, 2H) ; 6.05 (s, 2H); 6.87 - 7.07 (m, 2H); 7.08 - 7.3
(m, 4H) ; 7.38 (d, 1H) ; 7.52 - 7.3 (m, 2H) ; 8 - 12 (m, 2H).

Exemple 4:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-(l-[5-(4-fluorophénoxy)pent pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one. (4).

4a) N-méthyl-1-[5-(4-fluorophénoxy) pentyl4-pipéridinamine. En appliquant les modes opératoires décrits dans les exemples la à id mais en partant du 1,5-dibromopentane on prépare avec un rendement global de 55 % le composé de formule 4a sous forme d'huile jaune pâle.

Formule brute : C1 7H27FN2O
Masse moléculaire : 294,42
Point de fusion : 241 (dichlorhydrate)
RMN (CDCl3) # : 1.2 - 1.65 (m, 6H) ; 1.65 - 2.1 (m, 7H) ; 2.25 - 2.45 (m, 3H) ,2.42 (s, 3H) ,2.8-3(m, 2H) ;3.90(t, 2H) ;6.75-6.87(m,
2H); 6.88 - 7.02 (m, 2H).

4b) Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[5-(4-fluorophénoxy)pentyl] pipéridin4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one-4. (4). En condensant 700 mg de 3-bromochromone sur 640 mg de base obtenue en 4a d'après le mode opératoire de l'exemple le on obtient des cristaux jaunes de formule 4 avec un rendement de 39 %.

Formule brute : C30H35FN2 7
Masse moléculaire : 554,62
Point de fusion : 134 IR (KBr) &gamma; (C = 0) : 1624, 1684 cm-1.

RMN (DMSO d6) # : 1.3 - 1.55 (m, 2H); 1.6 - 1.85 (m, 4H); 1.9
2.25 (m, 4H) ; 2.75 - 3.5 (m, 5H) ; 3.27 (s, 3H) ; 3.5 - 3.8 (m, 2H) ;
3.96 (t, 2H); 6.04 (s, 2H) ; 6.85 - 7.02 (m, 2H); 7.04 - 7.26 (m, 4H);
7.37 (d, 1H) ; 7.53 -7.71 (m, 2H); 7.8 - 1 1 (m, 2H).

Exemple 5:
Hydrogénomaléate de la 2-[1-[4-(4-bromophénoxy)butyl]pipéridin-4- ylaminométhy-lène]-2H-benzofuran-3-one. (5).

5a) Préparation de la 1-[4-(4-bromophénoxy)butyl]-4-pipéridinamine. En utilisant les procédés décrits dans les exemples 2a à 2d mais en partant du 4bromophénol, on prépare avec un rendement global de 54 % le composé 5a sous forme d'huile jaune pâle de formule:

Formule brute : C15H23BrN2
Masse moléculaire : 327.26
RMN (CDCl3) # : 1.2 - 2.15 (m, 12H) ; 2.37 (t, 2H) ; 2.5 - 2.75 (m, 1H) ;2.78-3.02(m, 2H) ;3.93 (t, 2H) ;6.76 (d, 2H) ;7.35 (d, 2H).

5b) Préparation de l'hydrogénomaléate de la 2-[1-[4-(4-bromophénoxy) butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène-2H-benzofuran-3-one. La condensation de 1.71 g de base précédente 5a sur 0.98 g de 3-bromochromone selon l'exemple le donne 1.7 g de base brute dont 700 mg sont salifiés de la manière habituelle par l'acide maléique pour donner 820 mg (Rdt : 77 %) de sel de couleur jaune de formule 5:

Formule brute : C28H31BrN2O7
Masse moléculaire : 587,46
Point de fusion : 180 (Base : F = 154 )
IR (KBr) # (C = 0) : 1697 et 1626cm-1.

RMN(DMSOd6)8: 1.8 - 2.2 (m, 8H); 2.6 - 3.9 (m, 7H); 4 (t, 2H);
6.l(s, 2H) ,6.9 (d, 2H) ,7.18(t,lH);7.25- 7.55 (m, 4H) ;7.55-7.7
(dd, 2H); 8.12 (s large, 1H; 8.2 - 10 (m, 2H).

Exemple 6:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-bromophénoxy)butyl] pipéridinffiyllaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one. (6).

Une solution de 1 g (2.12 m moles) de la base préparée dans l'exemple 5b dans 10 ml de DMF sec est refroidie à 0 puis traitée par portions avec 93,2 mg (2.33 m moles) de NaH et agitée 20 minutes. La solution jaune ainsi obtenue est traitée goutte à goutte avec 145 ul (330 mg ; 2.33 m moles) d'iodure de méthyle. On laisse revenir à 25 , rajoute 50 l de MeI et abandonne une nuit. Le mélange est dilué avec de l'eau froide et extrait au chlorure de méthylène, lavé à l'eau, à l'eau salée et séché sur sulfate de sodium.

L'huile jaune obtenue après évaporation (1,2 g) est purifiée par flash chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange CH2C12
MeOH (95 - 05). Le résidu jaune obtenu (m = 460 mg Rdt : 45 %) est salifié de la manière habituelle pour donner (470 mg Rdt : 82 %) de cristaux jaunes de formule 6:

Formule brute : C29H33BrN2 7
Masse moléculaire : 601,48
Point de fusion : 167 IR (KBr) # (C = 0) : 1674 et 1622 cm-1.

RMN (CDCl3) 1.75 - 2.2 (m, 6H); 2.2 - 2.7 (m, 2H); 2.8 - 3.4 (m, 4H) ; 3.24 (s, 3H); 3.55 - 4.4 (m, 5H); 6.28 (s, 2H); 6.74 (d, 2H); 7.06 (s, 1H) ; 7.07 - 7.24 (m, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.52 (t, 1H) ; 7.75 (d, 1H); 10.5 - 14 (m, 2H).

Exemple 7:
2-[1-[4-(4-méthoxyphénoxy)butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H
benzo-furan-3-one. (7).

7a) Préparation du dichlorhydrate de la 1-[4-(4-méthoxyphénoxy)butyl-4- pipéridina-mine. En appliquant les modes opératoires données dans les exemples 2a à 2d mais en partant du 4-méthoxyphénol on obtient avec un rendement global de 60 % le composé de formule 7a:

Formule brute: C16H28C12N2 2
Masse moléculaire : 351,32
Point de fusion: 198 - 199 (dec).

7b) préparation de la 2-11-[4-(4-méthoxyphénoxy)butylpipéridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one.(7). En utilisant le mode opératoire de l'exemple le à partir de 1 g (4.45 m moles) de 3-bromochromone et de 1.89 g de composé précédent 7a, on prépare le dérivé attendu purifié sous la forme basique avec un rendement de 92 % et de formule 7:

Formule brute: C25H30N2 4
Masse moléculaire: 422,51
Point de fusion: 123
UV (EtOH) # max: 200, 236, 264, 310, 377, 396 nm.

RMN (CDC13) # : 1.6 - 1.9 (m, 6H) ; 1.9 - 2.35 (m, 4H); 2.45 (t, 2H); 2,8 - 3.12 (m, 2H); 3.15 - 3.45 (m, 1H);3.77(s,3H);3.93(t, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.83 (s, 4H); 7.1 - 7.4 (m, 3H); 7.42 - 7.56 (m,lH); 7.71 - 7.85 (m, 1H).

Exemple 8:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- méthoxyphénoxy)butyl]pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran3-one. (8).

L'alcoylation de 1.05 g de composé 7 précédent avec l'iodure de méthyle selon le procédé décrit dans l'exemple 6 permet de préparer avec un rendement de 39 % le composé jaune de formule 8:

Formule brute : C30H36N2 8
Masse moléculaire : 552,61
Point de fusion :139
IR (KBr) # (C = 0) : 1682 et 1622 cm-1.

RMN (CDCl3) # : 1.7 - 2.25 (m, 6H); 2.3 - 2.15 (m, 2H); 2.86
(t, 2H); 3.12 (dd, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.45 - 4.15 (m, 3H); 3.74
(s, 3H) ; 3.93 (t, 2H); 6.27 (s, 2H); 6.79 (s, 4H); 6.80 (s, 1H);
6.95 - 7.3 (m, 3H) ; 7.50 (t, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 9 - 13 (m, 1H).

Exemple 9:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(3,4-difluorophénoxy)butyl] pipéri-din 4 yl]aminométhylènel-2H-benzofuran-3-one. (9).

9a) Préparation de la N-méthyl- 1 [4-(3,4-difluorophénoxy)butyl]-4 pipéridinamine : A partir du 3,4-difluorophénol et en utilisant les procédés décrits dans les exemples la à id on prépare avec un rendement global de 56 % le composé 9a sous forme d'huile incolore:

Formule brute : C16H24F2N2O
Masse moléculaire : 298.37
RMN (CDCl3) : # : 1.2 - 1.5 (m, 2H) ; 1.5 - 2.15 (m, 9H) ; 2.2 - 2.5
(m, 3H) ; 2.42 (s, 3H) ; 2.75 - 3 (m, 2H); 2.90 (t, 2H) ; 6.5 - 6.62
(m, 1H) ; 6.62 - 6.8 (m, 1H) ; 7.03 (q, 1H).

9b) Préparation du composé 9 : En partant de 900 mg de 3-bromochromone et en la condensant sur 1.25 g de base précédente 9a selon le procédé de l'exemple le on obtient avec un rendement de 30 % des cristaux jaunes de formule 9:

Formule brute : C29H32F2N2 7
Masse moléculaire: 558,57
Point de fusion : 128
IR (KBr) # (C = 0) : 1690 et 1628 cm-1.

RMN (CDCl3) # : 1.7 - 2.2 (m, 6H) ; 2.25 - 2.65 (m, 2H) ; 2.7 - 3 (m,
2H); 3 - 3.35 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.45 - 4.15 (m, 3H); 3.95 (t, 2H)
;6.30 (s, 2H) ;6.4-6.8(m, 2H) ;6.85-7.3 (m, 3H) ;7.00 (s, 1H);
7.4-7.6 (m, 1H) ; 7.78 (d, 1H); 9 - 12 (m, large, 2H).

Exemple 10:
Hydrogénomaléate de la 5-méthoxy-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3one. (10).

En partant de 1,03 g de 6-méthoxy-3-bromochromone (F = 131 C) et en la condensant sur 1,24 g d'amine préparée dans l'exemple id selon le procédé le on obtient 890 mg (Rdt : 39 %) de cristaux jaunes de formule 10:

Formule brute : C30H35FN2 8
Masse moléculaire : 570,60
Point de fission: 139
IR (KBr) # (C = 0) : 1674 et 1618 cm-1.

RMN (CDCl3) 8 1.7 - 2.3 (m, 6H); 2.3 - 2.7 (m, 2H); 2.7 - 3
(m, 2H) ; 3 - 3.4 (m, 3H) ; 3.22 (s, 3H); 3.65 - 4.3 (m, 4H); 3.81
(s, 3H) ; 3.95 (t, 2H) ; 6.29 (s, 2H) ; 6.6 - 6.9 (m, 2H) ; 6.9 - 7.05
(m, 3H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.13 - 7.3 (m, 2H).

Exemple 11:
Hydrogénomaléate de la 6-méthoxy-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3one. (11).

A partir de 770 mg de 7-méthoxy-3-bromochromone (F = 176 - 178 ) et en les condensant sur 930 mg d'amine de l'exemple ld selon le procédé le on obtient avec un rendement de 41 % un composé jaune de structure:

Formule brute : C30H35FN2 8
Masse moléculaire: 570,60
Point de fusion : 147 IR (KBr) # (C = 0) : 1686 et 1620 cm-1.

UV (EtOH) X max : 207, 273, 322 et 373 nm.

RMN (CDCl3) # : 1.7 - 2.15 (m, 6H) ; 2.2 - 2.65 (m, 2H) ; 2.7 - 3 (m, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.20 (s, 3H) ; 3.5 - 4.2 (m, 3H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.97 (t, 2H); 6.3 (s, 2H); 6.66 (d, 1H) ; 6.7 - 6.85 (m, 3H); 6.85 - 7.15 (m, 3H) ; 7.8 (d, 1H) ; 9 - 14 (m, 2H).

Exemple 12: Sesquihydratre du dichlorhydrate de la 5-méthyl-2-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3one. (12).

12a) En partant de 1,17 g de 6-méthyl-3-bromochromone (F = 105 ) et en la condensant sur 2 g d'amine préparée dans l'exemple 2d, on obtient selon le mode opératoire de l'exemple 2e avec un rendement de 82 % des cristaux jaunes de la base de formule l2a:

Formule brute : C25H29FN2 3
Masse moléculaire : 424,50
Point de fusion ; 147
UV (EtOH) x max: 204, 264, 324, 379, 398 nm.

RMN (CDC13) 3 :1.4 - 2.75 (m, 12H); 2.39 (s, 3H); 2.8 - 3.15
(m, 2H); 3.2 - 3.5 (m, 1H); 3.95 (t, 2H); 5.09 (m, 1H); 6.7 - 7.5
(m, 7H); 7.57 (s, 1H).

12b) Les cristaux de base précédente (m = 400 mg) repris dans 7 ml EtOH absolu sont chlorhydratés avec une solution EtOH / HCI pour donner 290 mg de cristaux jaunes, après cristallisation dans EtOH, de formule 12:

Formule brute : C25H34Cl2FN2O4,5
Masse moléculaire: 524,46
Point de fusion : 204 - 205
Exemple 13:
Hydrogénomaléate de la 5-méthyl-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy) butyl] pipéridin-4-yl]amino méthylène]-2H-benzofuran-3-one. (13).

La N-méthylation de 1.2 g de la base 12a par l'iodure de méthyle (194 l) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 conduit au composé de formule 13 avec un rendement de 49 %:

Formule brute : C30H35FN2 7
Masse moléculaire: 554,60
Point de fusion : 147
IR (KBr) v (C = O): 1686 et 1628 cm-1.

RMN (CDC13) 3:1.65 - 2.2 (m, 6H); 2.25 - 2.65 (m, 2H); 2.39 (s,
3H) ; 2.7 - 3.4 (m, 4H) ; 3.24 (s, 3H) ; 3.55 - 4.15 (m, 3H) ; 3.96 (t,
2H) ; 6.3 (s, 2H); 6.7 - 6.9 (m, 2H); 6.9 - 7.2 (m, 4H); 7.35 (dd, 1H); 7.55 (1, 1H) ; 9 - 14 (m, 2H).

Exemple 14:
Hydrogénomaléate de la 5-fluoro-2-l1-[4-(4- fluorophénoxybutyl]pipéridin-4-yla-minométhylène]-2H-benzofuran-3one. (14).

14a) La condensation de 2 g de base préparée dans l'exemple 2a sur 1,2 g de 6-fluoro-3-bromochromone (F = 1300) selon le procédé de l'exemple 2e donne 2,1 g (Rdt 81 %) de cristaux jaunes de base de formule 14a:

Formule brute : C24H26F2N2O3
Masse moléculaire :428,47
Point de fusion : 160 UV (EtOH) # max : 204, 218, 260, 319, 386, 400 nm.

RMN (CDCl3) 3:1.5 - 1.90 (m, 6H); 1.9 - 2.3 (m, 4H); 2.35 - 2.55
(m, 2H) ; 2.8 - 3.1 (m, 2H) ; 3.15 - 3.45 (m, 1H); 3.93 (t, 2H); 5.1
5.3(m, 1H) ; 6.71 - 6.88 (m, 2H) ; 6.9 - 7.3 (m, 2H) ; 7.3 - 7.53 (m,
4H) 14b) La base précédente est salifiée avec l'acide maléique de la manière habituelle pour donner le composé jaune (Rdt : 90 %) de formule 14:

Formule brute : C28H30F2N2 7
Masse moléculaire : 544,54
Point de fusion : 176
IR (KBr) v (C =0): 1693 et 1628 cm-1.

Exemple 15:
Hydrogénomaléate de la 5-fluoro-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl]pipé- ridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3one. (15).

La N-méthylation de 1,2 g de la base 14a avec l'iodure de méthyle selon le
protocole de l'exemple 6 donne 910 mg (Rdt : 37 %) de cristaux jaune clair
ayant pour formule 15:

Formule brute :C29H32F2N2O7
Masse moléculaire : 558,57
Point de fusion: 125 - 126
IR (KBr) # (C = 0) : 1686 et 1624 cm-1.

RMN (CDC13) 3 1.7 - 2.3 (m, 6H); 2.3 - 2.75 (m, 2H); 2.75 - 3.5
(m, 4H) ; 3.26 (s, 3H); 3.5 - 4.3 (m, 3H); 3.95 (t, 2H); 6.29 (s, 2H);
6.8 - 7.7 (m, 8H) ; 8 - 12 (m, 2H).

Exemple 16:
Dihydrate de l'hydrogénomaléate de la 5,6-diméthoxy-2-[N-méthyl-N-[1- [4-(4-fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-yl]aminoméhtylène]-2Hbenzofuran-3-one. (16).

Par condensation de 1,04 g de la diamine préparée dans l'exemple ld sur 700 mg de la 6,7-diméthoxy-3-bromochromone (F = 179 ) selon le procédé décrit dans l'exemple le on obtient des cristaux jaune clair (Rdt : 42 %) ayant pour formule 16:

Formule brute : C31H41FN2O11
Masse moléculaire : 636.37
Point de fusion: 128 - 132
IR (KBr) # (C = 0) : 1670, 1620 cm-1.

RMN (DMSO d6) # : 1.4 - 2.3 (m, 8H) ; 2.7 - 4.4 (m, 13H) ; 3.01 (s,
3H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 6.05 (s, 2H) ; 6.7 - 7.3 (m, 7H) ; 8
14 (m, 2H).

Exemple 17: 2-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2Hbenzofuran-3-one. (17).

Un mélange de 2-[N,N-diméthylaminométhylène)-2H-benzofuran-3-one(140 mg, 0,7 m mole) et de 200 mg (0.86 m mole) de 1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]- 4-pipéridinamine dans 2 ml de toluène sec est porté au reflux 10 heures. Après retour à 25 les cristaux formés sont filtrés et rincés avec un peu d'éther pour donner le composé de formule 17 (Rdt : 70 %).

Formule brute : C24H27FN2 3
Masse moléculaire : 410,48
Point de fusion: 149 - 1500
RMN (CDC13) 3:1.4-2.7 (m, 12H); 2.75 - 3.75 (m, 3H); 3.93
(t,2H); 5 - 5.3 (m, 1H) ; 6.7 - 7.7 (m, 8H) ; 7.7 - 8.1 (m, 1H).

EXPERIMENTATIONS BIOLOGIQUES
Les composés de la présente invention de formule I et leurs sels thérapeutiquement acceptables présentent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques.

Ces dérivés sont actifs au niveau du cardiomyocyte en inhibant la contracture diastolique induite par la vératrine au niveau de l'oreillette gauche isolée du rat.

Ces composés sont aussi actifs in vivo lors de l'ischémie reperfusion chez le lapin anesthésié: ils inhibent les pertubations électriques de l'ECG provoquées par l'ischémie reperfusion sans effet hémodynamique notable et ne sont pas dépresseurs cardiaques.

De tel composés sont utiles à titre préventif ou curatif dans le traitement des coronaropathies, de l'ischémie cardiaque et cérébrale sous toutes leurs formes et dans le traitement de l'athérosclérose.

10) Etude pharmacologique:
Les expérimentations auxquelles ont été soumises les molécules chimiques objet de la présente invention ont permis de mettre en évidence une intéressante activité sur le système cardiovasculaire à la fois sur des tests "in vitro" et "in vivo".

a) Action "in vitro"
L'inhibition de la contracture à la vératrine de l'oreillette gauche isolée du rat a été réalisée selon la technique de Le Grand et coll. (Naunyn - Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol (1993) 348 p 184 - 190). Les résultats sont portés dans le tableau ci après où les CI50 sont exprimées en micromoles pour certains composés à titre d'exemples non limitatifs::

<tb> <SEP> Composé <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 9 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> R56865* <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> n0 <SEP>
<tb> CI50 <SEP> 11 <SEP> moles <SEP> 0.11 <SEP> 0.27 <SEP> 0.24 <SEP> 0.39 <SEP> 0.39 <SEP> 0.48 <SEP> 0.3
<tb> * correspond à la N-( 1 -(4-(4-fluorophénoxy)butyl)p ipéridin-4-yl)-N-méthyl-2- benzothiazolamine citée dans le brevet EP-A-184 257.

Les composés de la présente invention ne sont pas inotropes négatifs à la dose de 10 M.

b) Activité "in vivo"
Les composés de la présente invention sont aussi actifs par voie veineuse dans le test de l'ischémie reperfusion chez le lapin anesthésié selon la méthode de
Verscheure et coll. (Fundam. Clin. Pharmacol. (1993) 7, 385). Les résultats pour le composé de l'exemple 1 sont donnés dans le tableau ci-dessous à titre d'exemple non limitatif::

<tb> <SEP> Produit <SEP> Dose <SEP> % <SEP> Nombre
<tb> d'exemple <SEP> mg/kg <SEP> iv <SEP> Inhibition <SEP> d'arythmies <SEP> variation <SEP> variation
<tb> <SEP> n0 <SEP> segment <SEP> ST <SEP> sous <SEP> fréquence <SEP> pression
<tb> <SEP> reperfusion <SEP> cardia <SEP> ue <SEP> artérielle
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0.16 <SEP> 95 <SEP> 1/5 <SEP> -6 <SEP> -5
<tb> <SEP> Atenolol <SEP> 0.16 <SEP> 64 <SEP> 4/6 <SEP> -13 <SEP> -9
<tb> Diltiazem <SEP> 0.16 <SEP> 61 <SEP> 0/6 <SEP> -5 <SEP> -27
<tb> 2) Applications thérapeutiques:
Les composés de la présente invention et leurs sels thérapeutiquement acceptables sont utiles comme médicaments.

Ces composés sont plus particulièrement adaptés en cardiologie dans le traitement prophylactique des maladies cardiovasculaires comme: * I'ischémie du myocarde et les coronaropathies et plus particulièrement dans les crises:
- d'angor stable chronique,
- d'angor instable et de Prinzmetal, * I'ischémie silencieuse, et dans la prévention des réocclusions, resténoses et le réinfarctus.

*I'ischémie cérébrale et plus précisement dans:
- I'accident vasculaire cérébral,
- l'attaque ischémique transitoire,
- les maladies neurodégénératives.

* et enfin dans l'athérosclérose.

L'administration de ces composés peut être réalisée par voie orale, parentérale ou rectale; chaque dose est constituée d'un adjuvant inerte favorisant le préparation, l'absorption du médicament et du principe actif pouvant être aussi associé à un autre. Ces médicaments peuvent se présenter sous forme solide (comprimés ou gélules) ou liquide à réaliser au moment de l'emploi (suspension, émulsions, sirops, solutions ou autres) ou suppositoires.

L'administration du principe actif se fait à la dose moyenne comprise entre 0.1 et 10 mg / kg du poids du corps.

Deux préparations sont données à titre d'exemple non limitatifs. Les ingrédients ainsi que d'autres thérapeutiquement acceptables peuvent être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention.

Exemple: Solution injectable à réaliser au moment de l'emploi 10) un flacon stérile pour préparation injectable en verre inactinique renfermant:
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N[1-[4(4fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-yl]ami- nométhylène]-2Hbenzofuran-3-one îOmg 20) une ampoule de solvant en verre, stérile renfermant:
Propylène glycol 100mg
Dextrose anhydre 50 mg
Eau distillée stérile q. s. p 2ml
A conserver à l'abri de la chaleur.

Exemple : Comprimés
Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy) butyl]pipéridin-4-yl]- aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one 40 mg
Lactose hydrate 100 mg
Cellulose microcristalline 25 mg
Carboxyméthyl cellulose Sel de Na 3 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
Amidon de maïs 20 mg
Talc 3 mg
Polyvinyl pyrrolidone 7 mg
Poids total 200 mg
Comprimés sécables à conserver à l'abri de la chaleur et de l'humidité.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1 ) Nouvelles 2-[1-(#-phénoxyalcoylpipéridin-4-yl)aminométhylène]-2H- benzofuran-3-ones substituées de formule I :

dans laquelle les substituants sont définis comme suit:

R1, R2, R4, R5 égaux ou différents représentent: - un hydrogène, - un alcoyle ramifié ou non renfermant 1 à 4 atomes de carbone, - un alcoyloxy ramifié ou non renfermant 1 à 4 atomes de carbone, - un groupement halogéno,

R3 représente: - un hydrogène, - un alcoyle ramifié ou non renfermant 1 à 6 atomes de carbone.

n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, sous la forme de leurs isomères Z ou E purs, ainsi que de leurs mélanges, et les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule I ainsi que leurs hydrates éventuels.

20) Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est est choisi parmi les composés suivants: * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hémihydrate de l'hydrogénomaléate de la 2-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl pipéridin-4yl]amino méthylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[3-(4-fluorophénoxy) propyl]pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3 -one, * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[ l-[5-(4-fluorophénoxy)pentyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénotartrate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, *2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4 yl]aminométhylène]-2H-ben-zofuran-3-one, * Hydrogénotartrate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3 -one, * 2-[N-méthyl-N-[1-[3-(4-fluorophénoxy)propyl]pipéridin-4yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 2-[1-[4-(4-bromophénoxy)butyl]pipéridin-4- ylamino-méthy- lène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4bromophénoxy)butyl]pipéridin-4-yl] aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * 2-[1-[4-(4-méthoxyphénoxy)butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H benzofilran-3 -one, * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N[1-[4-(4-méthoxyphénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 2-[N-méthyl-N[1-[4-(3,4-difluorophénoxy)butyl] pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 5-méthoxy-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl]pi-péridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 6-méthoxy-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4 fluorophénoxy)butyl]pi-péridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Sesquihydratre du dichlorhydrate de la 5-méthyl-2-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl]pi-péridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 5-méthyl-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4fluorophénoxy)butyl]pi-péridin-4-yl]amino méthylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 5-fluoro-2-[1-[4-(4-fluorophénoxybutyl]pipéridin- 4-ylamino- méthylène]-2H-benzofuran-3-one, * Hydrogénomaléate de la 5-fluoro-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4- fluorophénoxy)butyl]pi-péridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * Dihydrate du maléate de la 5,6-diméthoxy-2-[N-méthyl-N-[1-[4-(4-fluoro- phénoxy- butyl]pipéridin-4-yl]aminométhylène]-2H-benzofuran-3-one, * 2-[1-[4-(4-fluorophénoxy)butyl]pipéridin-4-ylaminométhylène]-2H-benzo furan-3-one.

30) Procédé de préparation des composés chimiques de formule I selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3bromochromone de structure Il:

sur une l-[o-phénoxyalcoyl]-4-pipéndinamine de structure III:

dans un solvant polaire comme l'acétorntrile en présence de base minérale à une température comprise entre 40 et 800C.

Dans les formules ll et III les substituants ont la même signification que dans la revendication 1.

40) Procédé de préparation des composés chimiques de formule I selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I où R3 = H avec un halogénure où un sulfate d'alcoyle de formule:

R3-X ou (R3)2SO4 en présence de base forte (NaH ou Na) dans un solvant polaire comme le DMF à une température comprise entre 15 et 300C ; R3 a la même signification que dans la revendication 1 et X représente Cl, Br ou I.

50) Procédé de préparation des composés chimiques de formule I selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2H-benzofuran3-one de formule VI:

avec une diamine de structure III:

dans un solvant aromatique comme le toluène par exemple et à une température comprise entre 80 et 2000C.

Dans les formules (III) et (VI) les substituants ont la même signification que dans la revendication 1 et R6 ou R7 égaux ou différents représentent un alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou peuvent fusionner pour donner un groupement pyrrolidino ou pipéridino, avec l'azote qui les supporte.

60) A titre de médicaments nouveaux les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.

70) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1, 2, et 6 associé à un support pharmaceutique inerte ou autre véhicule pharmaceutiquement acceptable et pouvant ou non être associé à un autre médicament.

80) Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile dans le traitement prophylactique de l'ischémie myocardique comme les crises d'angor stable chronique, I'angor instable et de Prinzmetal, I'ischémie silencieuse, le réinfarctus, la réocclusion et la resténose.

90) Composition pharmaceutique selon la revendication 7 utile dans l'ischémie cérébrale, I'accident vasculaire cérébral, I'attaque ischémique transitoire et les maladies neurodégénératives.

100) Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle permet de prévenir et de traiter l'athérosclérose.