HU216188B - Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216188B
HU216188B HU911986A HU198691A HU216188B HU 216188 B HU216188 B HU 216188B HU 911986 A HU911986 A HU 911986A HU 198691 A HU198691 A HU 198691A HU 216188 B HU216188 B HU 216188B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
preparation
ethyl
Prior art date
Application number
HU911986A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61742A (en
HU911986D0 (en
Inventor
Youichi Iimura
Norio Karibe
Takashi Kosasa
Satoshi Nagato
Hiroo Ogura
Atsushi Sasaki
Hachiro Sugimoto
Kumi Uchikoshi
Yoshiharu Yamanishi
Kiyomi Yamatsu
Masahiro Yonaga
Original Assignee
Eisai Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co. Ltd. filed Critical Eisai Co. Ltd.
Priority to HU9502421A priority Critical patent/HUT72610A/hu
Publication of HU911986D0 publication Critical patent/HU911986D0/hu
Publication of HUT61742A publication Critical patent/HUT61742A/hu
Publication of HU216188B publication Critical patent/HU216188B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szerinti eljárással előállítőtt új vegyületeket az (I)általánős képlet szemlélteti. A képletben R1 jelentése adőtt esetbenhelyettesített benzőxazinőn- vagy benzőxazindiőncsőpőrt, n értéke 0–7,egész szám, Z jelentése (a) vagy (b) általánős képletű csőpőrt, ahőlR2 és R4 jelentése fenil-, naftil-, tienil-, fűranil- vagy 1,3-diőxőlán-2-il-csőpőrt, ezenkívül R2 lehet még ciklőalkilcsőpőrt vagypiridil-, halőgén-fenil-, alkil-fűranil-, tetrahidrőfűranilcsőpőrt; mértéke 1–2, egész szám, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsőpőrt, pértéke 1–3, egész szám. A vegyületek a közpőnti kőlinfűnkciókhiányősságainak következtében fellépő betegségek megelőzésére ésgyógyítására alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az idősebb korú lakosság számának növekedése sürgetően szükségessé teszi az öregkori elmebetegségek, mint például az Alzheimer-kór gyógyszeres kezelésének kidolgozását.
Az öregkori elmebetegségek gyógyszeres kezelésére már voltak próbálkozások, azonban a betegségek ellen hatékony gyógyszert még nem sikerült kidolgozni.
Különféle kutatások folynak abból a célból, hogy ezen betegségek terápiás szerét megtalálják. Különösen az acetil-kolin-prekurzorok és az acetilkolin-észteráz-inhibitorok kutatását javasolják, mivel az Alzheimer-kór agyi kolinerg hipofunkcióval jár, és ezeket jelenleg vizsgálják. Tipikus antikolinerg-észteráz-inhibitorok például a fizostigmin és a tetrahidro-amino-akridin. Ezeknek azonban az a hátrányuk, hogy hatásuk nem elégséges és kellemetlen mellékhatásokkal rendelkeznek. Jelenleg tehát még nincsenek megfelelő terápiás szerek.
Különböző vegyületekkel hosszan tartó, intenzív kísérleteket folytattunk annak érdekében, hogy olyan gyógyszert dolgozzunk ki, amely igen biztonságos és hosszantartó hatást biztosít.
Felismertük, hogy a kitűzött cél az I általános képletű vegyületekkel érhető el.
Közelebbről, úgy találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek potenciálisan nagy szelektivitású antiacetilkolin-észteráz aktivitással rendelkeznek, növelik az agyban az acetilkolin mennyiségét, továbbá hatékonyak a memóriazavar-kezelési modellekben, hatásuk hosszabb ideig tart és biztonságosabbak, mint az ezen a területen gyakran használt fizostigmin. A találmány szerinti vegyületek tehát igen értékesek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az acetilkolin-észteráz-gátlás alapján találtuk meg, így ezek hatékonyak különböző, a központi kolinfunkció hiányosságaira, azaz az acetilkolin mint in vivő neurotranszmitter hiányára visszavezethető betegségek kezelésében és megelőzésében.
Tipikusan ilyen betegségek az elmebetegségek, mint például az Alzheimer-féle öregkori elmebetegség. Ide tartozik még a Huntington-féle chorea, a Pick-féle betegség és a késői mozgászavar.
A találmány tehát új benzoxazinszármazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, amelyek gyógyszerként alkalmazhatók, különösen a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére és megelőzésére. A találmány tárgya továbbá eljárás ezen új benzoxazinszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított benzoxazinszármazékokat az I általános képlet szemlélteti. A képletben
R1 jelentése c vagy d általános képletű csoport, ahol
U jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, aminocsoport vagy nitrocsoport, értéke 1 vagy 2, n értéke 0-7,
Z jelentése a vagy β általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fenil-, naftil-, halogén-fenil-, piridil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, l,3-dioxolán-2-il-, tienil-, fűranil-, (rövid szénláncú alkil-)-furanil-, tetrahidrofuranilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése fenil-, naftil-, tienil-, fűranil- vagy 1,3dioxolán-2-il-csoport, p értéke 1-3.
Ha Z jelentése α általános képletű csoport, akkor R2 jelentése előnyösen fenil-, piridil-, ciklopentil- vagy
1.3- dioxán-2-il-csoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 1 vagy 2 és az R1 jelentése c vagy d általános képletű csoport, ahol U és 1 jelentése a fenti.
Előnyös, ha az R1 rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal van helyettesítve.
Ha Z jelentése β általános képletű csoport, R3 jelentése előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport és R4 jelentése előnyösen fenil- vagy 1,3-dioxán-2-il-csoport.
Az I általános képletű vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek:
- 3-[2-( 1 -benzil-4-piperidil)-etil]-5-metoxi-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
- 3- {2-[ 1 -(4-piridil-metil)-4-piperidil]-etil}-2H3.4- dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
- 3-{2-[l-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-4-piperidin]etil} -6-metoxi-2H-3,4-dihidro-1,3 -benzoxazin-2-on,
- 3-[2-(l-/ciklopentil-metil/-4-piperidil)-etil]-2H3.4- dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion,
- 3-{2-[l-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-4-piperidil]etil} -2H-3,4-dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion,
- 3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-6-metoxí-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
- 3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-6-metoxi-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion.
A találmány továbbá az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek a hatóanyagot farmakológiailag hatékony mennyiségben tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó mellett. Ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak a központi kolinfunkciók hiányosságainak következtében fellépő betegségek kezelésére és megelőzésére.
Az I általános képletű vegyületek körébe tartoznak az Γ általános képletű piperidinszármazékok, és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése c vagy d általános képletű csoport, ahol U és 1 jelentése a fenti,
X jelentése -(CH2)n- képletű csoport, ahol n értéke
1-3,
R2’ jelentése -(CH2)m-A képletű csoport, ahol m értéke 0-2, egész szám, A jelentése megegyezik R2 jelentésével.
A c és d általános képletű csoportokban levő benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, egy-három rövid szénláncú, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal, rövid szénláncú, 1-6 szénato2
HU 216 188 Β mos alkilcsoporttal, amino-, acetil-amino- vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve.
A fenti meghatározásokban a „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értünk, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil- (amil-), izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetilpropil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-,
2.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-,
3.3- dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-1-metilpropil- és l-etil-2-metil-propil-csoportot. Ezek közül előnyös a metil-, etil-, propil- és az izopropilcsoport, különösen előnyös a metil- és az etilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxicsoport” kifejezésen olyan 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat értünk, amelyek a fenti rövid szénláncú alkilcsoportokból származtathatók. Ezek közül a legelőnyösebb alkoxicsoportok a metoxi-, etoxi- és az n-propoxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport” kifejezésen olyan 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoportokat értünk, amelyek a fenti rövid szénláncú alkilcsoportokból származtathatók.
Az I általános képletben, ha Z jelentése a általános képletű csoport, n értéke 0-3, előnyösen 1 vagy 2, különösen 2. Ha Z jelentése β általános képletű csoport, n értéke 3-7, előnyösen 4-6, különösen előnyösen 5.
Az R2 szubsztituens előnyösen lehet piridilcsoport, például 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport, furanilcsoport, például 2-furil- vagy 3-furilcsoport, tienilcsoport, például 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport, telített heterogyűrűs monociklusos csoport, például tetrahidrofuril- vagy l,3-dioxolán-2-il-csoport, cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, arilcsoport, például fenil- vagy naftilcsoport. Ezek közül különösen előnyös a piridil- és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport.
Az R4 szubsztituens lehet például fenil- vagy naftilcsoport, tienil-, furanil- vagy l,3-dioxolán-2-il-csoport. Különösen előnyös a nem helyettesített fenilcsoport.
Az m és p értéke előnyösen 1 vagy 2, különösen előnyösen 2.
Az I általános képletű vegyületek közül különösen fontosak azok a vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése d általános képletű csoport, n értéke 1 vagy 2, Z jelentése a általános képletű cosport, R2 jelentése fenil-, piridil- vagy l,3-dioxolán-2-il-csoport, m értéke 1 vagy 2, és a d csoportban található benzolgyűrű adott esetben metoxicsoporttal lehet helyettesítve.
Az I általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal analóg eljárásokkal lehet előállítani. Ezeket az eljárásokat a következőkben röviden ismertetjük.
A előállítási eljárás
Ha az I általános képletben R1 jelentése helyettesített vagy nem helyettesített tetrahidrobenzoxazinonból levezethető egyértékű csoport, akkor a vegyületeket az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben U, 1, n és R2 jelentése a fenti.
Vagyis egy XI általános képletű szalicil-aldehidszármazékot oldószerben, például metanolban egy VI vagy XXXIII általános képletű aminnal kondenzálunk, és a kondenzátumot nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A kapott XII általános képletű vegyületet oldószerben, például tetrahidrofuránban 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, így XIII általános képletű kívánt vegyületet kapunk.
B előállítási eljárás
Ha az I általános képletben R1 jelentése helyettesített vagy nem helyettesített tetrahidrobenzoxazindionból levezethető csoport, akkor a vegyületeket a B reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletben U, 1, n és R2 jelentése a fenti, és R3’ jelentése védőcsoport, például metoxi-metil- vagy metoxi-etoximetil-csoport.
Vagyis egy XIV általános képletű szalicilsavszármazékot és egy VI vagy XXXIII általános képletű amint oldószerben, például tetrahidrofuránban kondenzálunk például 1,1-karbonil-diimidazollal, a védőcsoportokat egy savval, például sósavval eltávolítjuk, így XV általános képletű vegyületet kapunk, amelyet oldószerben, például tetrahidrofuránban 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, így XVI általános képletű kívánt vegyületet kapunk.
C előállítási eljárás
Ha az I általános képletben R1 jelentése helyettesített vagy nem helyettesített tetrahidrobenzoxazindionból levezethető csoport, akkor a vegyületeket a C reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben U, 1, n és R2 jelentése a fenti.
Vagyis egy XVII általános képletű szalicilsavszármazékot és egy VI vagy XXXIII általános képletű amint oldószerben, például tetrahidrofuránban kondenzálunk például 1,1-karbonil-diimidazollal, így XVIII általános képletű vegyületet kapunk, a védőcsoportokat oldószerben, például metanolban, szénhordozós palládium jelenlétében végzett katalitikus redukcióval eltávolítjuk. A kapott terméket oldószerben, például tetrahidrofuránban 1,1-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, így XV általános képletű kívánt vegyületet kapunk.
D előállítási eljárás
Ha az I általános képletben R* jelentése helyettesített vagy nem helyettesített tetrahidrobenzoxazin-2onból vagy tetrahidrobenzoxazin-2,4-dionból levezethető csoport, akkor a vegyületeket a D reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben U, 1, n és R2 jelentése a fenti, és L jelentése karbonil- vagy metiléncsoport.
Vagyis egy XXIV általános képletű ciklusos amint oldószerben, például tetrahidrofuránban dietil-azodikarboxilát vagy diizopropil-azodikarboxilát és trifenilfoszfin jelenlétében egy XXV általános képletű alkohollal kondenzálunk, így XXVI általános képletű kívánt vegyületet kapunk.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik különféle időskori elmebetegségek, különösen Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók.
A következő farmakológiai teszteket végeztük a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű
HU216 188 Β vegyületek és savaddíciós sóik alkalmazhatóságának vizsgálatára.
1. kísérleti példa
In vitro acetilkolin-észteráz-gátló hatás Az észterázaktivitást Ellman és munkatársai módszerével [Ellman G. L., Courtney K. D., Andres V. és Featherston R. M.: Biochem. Pharmacol. 7, 88-95 (1961)] határoztuk meg, acetilkolin-észteráz-forrásként egéragy homogenizátumot használtunk. Az egéragy homogenizátumhoz szubsztrátként acetiltiokolint, a mintát és DTNB-t adtunk, és az elegyet inkubáltuk. Az acetilkolin-észteráz-aktivitás meghatározására a termelődött tiokolin és a DTNB reakciójával képződött sárga terméket a 412 nm-nél mért abszorbancia változása alapján határoztuk meg.
A minta acetilkolin-észteráz-gátló aktivitását 50%os gátlókoncentrációban (IC50) fejeztük ki.
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Vegyület (képletszám) AChE-gátló aktivitás ICJ0 (nmol) Vegyület (képletszám) AChE-gátló aktivitás 1C5O (nmol)
1 0,03 35 1,85
2 4,94 36 1,17
3 8,52 37 2,97
4 7,93 38 0,70
5 49,5 39 7,79
6 4,86 40 1024,6
7 124,5 41 4,64
42 3,92
43 2,96
44 5,04
46 11,4
52 64,9
53 0,13
54 0,34
24 1,87
25 2,74
26 0,50
27 45,5
28 0,38
30 29,1
31 0,58
32 1,39
33 0,20
34 13,8
A fenti farmakológiai kísérleti adatokból látható, hogy a találmány szerinti piperidinszármazékok kiváló acetilkolin-észteráz-gátló aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított benzoxazinszármazékok szerkezete teljesen eltér az ismert acetilkolin-észteráz-inhibitorok szerkezetétől, kiváló acetilkolin-észteráz-gátló hatással rendelkeznek, a kiváltani kívánt hatás és az ellentétes hatás közötti különbség nagy, a hatás hosszú ideig tart, a vegyületek meglehetősen stabilak és vízoldékonyságuk nagy, ami a formulálás szempontjából előnyös, in vivő jól hasznosulnak, lényegében véve mentesek „first pass” hatástól és az agyba való vándorlási sebességük magas.
A találmány tehát továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként I általános képletű vegyületeket vagy farmakológiailag elfogadható sóikat tartalmazzák, amelyek alkalmasak különböző elmebajok és agyi érrendellenességek következményének kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak öregkori elmebetegségek, különösen Alzheimer-kór, szélütés, arterioszklerózis és külső fejseb következtében fellépő érrendellenességek, figyelmetlenség, beszédzavar, akaratgyengülés, érzelmi zavarok, koncentrálóképtelenség, hallucinációs érzékcsalódás, agygyulladás és agygörcsök következtében fellépő viselkedésváltozás kezelésére, megelőzésére, enyhítésére, illetve javítására. Előnyösen alkalmazhatók az Alzheimer-kór, valamint a Huntington-féle chorea, Pick-betegség és késői mozgászavar kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az említett betegségek kezelésére adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Rendszerint parenterálisan adagoljuk, például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy adagolhatjuk kúp vagy nyelv alatti tabletta formájában. A vegyületek dózisa nem korlátozott, mivel függ a tünetektől, a kezelendő személy korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, a kezelés módjától, az adagolás időtartamától és gyakoriságától, az adagolt készítmény tulajdonságaitól, összetételétől és formájától, valamint a hatóanyag sajátságaitól. Napi dózisa rendszerint 0,1-300 mg, előnyösen 1-100 mg naponta egy-négyszer.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket injekció, kúp, nyelv alatti tabletta, tabletta vagy kapszula formájában szokásos módszerekkel készíthetjük el.
Az injekcióhoz kívánt esetben pH-beállítószert, puffért, szuszpendálószert, szolubilizálószert, stabilizálószert, izotonizálószert és konzerválószert is adagolhatunk, és intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában készíthetjük el. Kívánt esetben szokásos módszerrel fagyasztva szárítható.
Szuszpendálószerként alkalmazhatunk metil-cellulózt, Polysorbate 80-t, hidroxi-etil-cellulózt, akáciát, tragakant port, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és polioxietilén-szorbitán-monolaurátot.
Szolubilizálószerként alkalmazhatunk polioxi-etilénnel keményített ricinusolajat, Polysorbate 80-t, nikotinamidot, polioxi-etilén-szorbitán-monolaurátot, makrogolt és ricinusolaj-zsírsavak etilésztereit.
HU 216 188 Β
Stabilizálószerként alkalmazhatunk nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és étereket. Konzerválószerként alkalmazhatunk metil-p-hidroxi-benzoátot, etil-phidroxi-benzoátot, szorbinsavat, fenolt, krezolt és klórkrezolt.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
3-[2-(l-Benzil-4-piperidil)-etil]-5-metoxi-2H-3,4dihidro-l,3-benzoxazin-2-on-hidroklorid / (1) képletű vegyület ml metanolban feloldunk 1,87 g l-benzil-4-(2amino-etil)-piperidint, és hozzáadjuk 0,53 g 6-metoxiszalicilaldehid 10 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégen lehűtjük. Ezután kis részletekben nátrium-bórhidridet hozzáadva redukáljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olajos terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 2,77 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és az így kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 0,31 g cím szerinti terméket kapunk színtelen amorf anyag formájában.
Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C23H28N2O3 · HC1
NMR (CDC13) δ:
1,20-2,12 (9H, m), 2,84 (2H, bd), 3,37-3,54 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,54 (1H, q, J=2,l Hz, 8,2 Hz), 7,04-7,18 (7H, m)
MS: (M+l+)=381
2. példa
3-[2-(l -Benzil-4-piperidil)-etil]-2H-3,4-dihidro1,3-benzoxazin-2-on-hidroklorid / (2) képletű vegyület ml metanolban feloldunk 0,954 g l-benzil-4-(2amino-etil)-piperidint, és hozzáadjuk 0,53 g szalicilaldehid 6 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jégen lehűtjük. Ezután kis részletekben nátrium-bór-hidridet hozzáadva redukáljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olajos terméket 15 ml acetonitrilben oldjuk, és 2,58 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és az így kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 0,68 g cím szerinti terméket kapunk színtelen amorf anyag formájában.
Olvadáspont: 209,8-210 °C
Összegképlet: C22H26N2O2HC1
NMR (CDC13) δ:
1.24- 2,08 (9H, m), 2,83 (2H, bd), 3,45 (2H, s),
3,46 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,38 (2H, s), 6,89-7,34 (9H, m)
MS: (M+l+)=351
3. példa
3-[2-(l-Benzil-4-piperidil)-etil]-2H-3,4-dihidro1,3-benzodioxin-2,4-on-hidroklorid / (3) képletű vegyület
A 2. példa szerinti módon l-benziI-4-(2-amino-etil)piperidinből előállított 2,15 g 4-[2-(2-hidroxi-benzoilamino)-etil]-l-benzil-piperidint feloldunk 70 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 2,06 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 2,14 g cím szerinti terméket kapunk színtelen amorf anyag formájában.
Olvadáspont: 225,3-227,1 °C (boml.)
Összegképlet: C22H24N2O3-HC1
NMR (CDC13)ő:
1.24- 2,19 (9H, m), 2,86 (2H, bd), 3,46 (2H, s),
4,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,14-7,36 (7H, m),
7,59 (ÍH, q, J=l,8 Hz, 8,0 Hz), 8,00 (1H, q,
J=l,8Hz, 8,0 Hz)
MS: (M+l+)=365
4. példa
6-Metoxi-3-{2-[l-(4-piridil-metil)-4-piperidil]etil}-2H-3,4-dihidro-1,3-benzoxazin-2-ondihidroklorid / (4) képletű vegyület 10 ml metanolban feloldunk 0,83 g l-(4-piridil-metil)-4-(2-amino-etil)-piperidint, és hozzáadjuk 0,63 g 5-metoxi-szalicilaldehid 5 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jégen lehűtjük. Ezután kis részletekben nátrium-bór-hidridet hozzáadva redukáljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olajos terméket 20 ml acetonitrilben oldjuk, és 2,28 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt négy óra hosszat forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és az így kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,35 g cím szerinti terméket kapunk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 132,2-132,8 °C (boml.)
Összegképlet: C22H27N3O3 · 2HC1
NMR(CDCl3)ő:
1,20-2,13 (9H, m), 2,82 (2H, bd), 3,46 (2H, s),
3,48 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,18 (2H, s),
6,58 (ÍH, dd, J=2,8 Hz, 8,5 Hz), 6,79 (ÍH, d,
J=2,8 Hz), 6,92 (ÍH, d, J=8,5 Hz), 7,23 (2H, d,
J=6,2 Hz), 8,48 (2H, d, J=6,2 Hz)
MS: (M+l+)=382
HU 216 188 Β
5. példa
3-{2-[1-(1,3-Dioxolán-2-il-metil)-4-piperidin]etil}-6-metoxi-2H-3,4-dihidro-l,3-benzoxazin-2on-hidroklorid / (5) képletű vegyület
0,70 g 5-metoxi-szalicilaldehidet feloldunk 10 ml metanolban, és hozzáadjuk 1,28 g l-(l,3-dioxolán-2-ilmetil)-4-(2-amino-etil)-piperidin 10 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-bór-hidridet adunk hozzá jeges hűtés közben, amíg a sárga szín el nem tűnik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet 100 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd 150 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket 100 ml acetonitrilben oldjuk, és 2,98 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet három óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és 200 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegye). A kapott fehér szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,30 g terméket kapunk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk, így 1,43 g (kitermelés 75%) cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont: amorf
Összegképlet: 022Η28Ν205-ΗΟ
NMR (CDC13)8:
1,30-1,41 (3H, m), 1,60 (2H, dd), 1,72 (2H, d),
2,06 (2H, t), 2,56 (2H, d), 2,98 (2H, d), 3,49 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,82-4,00 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,00 (IH, t), 6,60 (IH, d), 6,79 (IH, dd), 6,95 (IH, d)
MS: (M+l+)=377
6. példa
3-[2-(l-Ciklopentil-metil-4-piperidil)-etil]-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion-hidroklorid / (6) képletű vegyület
A 2. példa szerinti módon l-(ciklopentil-metil)-4(2-amino-etil)-piperidinből előállított 0,91 g 4-[2-(2benzil-oxi-5-metoxi-benzoil-amino)-etil]-l-ciklopentilmetil-piperidint feloldunk 50 ml metanolban, és hozzáadunk 0,07 g 10%-os szénhordozós palládiumot. Az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában keverjük. A szénhordozós palládiumot leszűijük, és az oldószert lepároljuk, így világossárga olajos terméket kapunk. Ezt 30 ml tetrahidrofúránban oldjuk, és hozzáadunk 0,65 g N,N’-karbonil-diimidazolt. Az elegyet tizenhárom óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módszerrel hidrokloridsóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,39 g kívánt terméket kapunk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 213,5-214,1 °C
Összegképlet: C22H30N2O4-HCl
NMR (CDC13)ö:
1,17-1,21 (2H, m), 1,36-1,39 (3H, m), 1,50-1,68 (6H, m), 1,74-1,79 (4H, m), 1,97 (2H, t,
J=10,8 Hz), 2,08 (IH, septet, J=7,6 Hz), 2,31 (IH, d, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, bd), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, m), 7,19 (IH, d, J=9,2 Hz), 7,25 (IH, dd, J=3,2 Hz, 9,2 Hz), 7,45 (IH, d,J=3,2 Hz)
MS: (M+1+)=387
7. példa
3- [2-[l-(1,3-Dioxolán-2-il-metil)-4-piperidil]etil}-6-metoxi-2H-3,4-dihidro-l,3-benzoxazin-2,4dion / (7) képletű vegyület
A 2. példa szerinti módon l-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-4-(2-amino-etil)-piperidinből előállított 0,99 g 4-[2(2-benzil-oxi-5-metoxi-benzoil-amino)-etil]-1 -(1,3-dioxolán-2-il-metil)-piperidint feloldunk 30 ml metanolban és hozzáadunk 0,11 g 10%-os szénhordozós palládiumot. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában keveijük. A szénhordozós palládiumot leszűrjük, és az oldószert lepároljuk, így 0,82 g világossárga olajos terméket kapunk. Ezt 30 ml tetrahidrofúránban oldjuk, és hozzáadunk 0,71 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolt. Az elegyet húsz óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket szokásos módszerrel hidroklorid-sóvá alakítjuk, és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,85 g kívánt terméket kapunk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont: 155,3-156,8 °C
Összegképlet: C2oH26N206-HC1
NMR (CDC13)8:
1,35-1,43 (3H, m), 1,64 (2H, bq), 1,76 (2H, bd),
2,08 (2H, t, J=11,0 Hz), 2,56 (2H, d, J=4,4 Hz),
3,50 (2H, bd), 3,87 (3H, s), 3,82-3,90 (2H, m),
3,92-3,99 (2H, m), 4,03-4,07 (2H, m), 5,00 (IH, t,
J=4,4 Hz), 7,10 (IH, d, J=9,2 Hz), 7,16 (IH, q,
J=2,8 Hz, 9,2 Hz), 7,35 (IH, d, J=2,8 Hz)
MS: (M+l+)=391
8-46. példa
A következőkben felsorolt termékeket az 1-7. példa szerinti módon állítjuk elő.
(22) képletű vegyület (8. példa)
Olvadáspont: 217,6-218,8 °C Összegképlet: C23H28N2O2 · HCI NMR (CDC13)5:
1,16-2,04 (11H, m), 2,83 (2H, bd), 2,40 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,43 (2H, s), 4,39 (2H, s),
6,88-7,35 (9H, m)
MS: M+=364 (DI-EI) (24) képletű vegyület (9. példa)
Olvadáspont: 209,5-210,7 °C
Összegképlet: C23H28N2O3HC1
HU 216 188 Β
NMR(CDCl3)ö:
1,22-2,12 (9H, m), 2,89 (2H, bd), 3,48 (2H, t,
J=7,3 Hz), 3,51 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,35 (2H, s),
6.59 (1H, dd, J=2,8 Hz, 13,1 Hz), 6,94 (1H, d,
J= 13,1 Hz), 7,18-7,38 (6H, m)
MS: (M+l+)=381 (FAB) (25) képletű vegyület (10. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C23H28N2O3 HC1 NMR (CDC13)5:
1.16- 2,12 (9H, m), 2,85 (2H, bd), 3,38-3,55 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,37 (2H, s), 6,54-7,00 (3H, m),
7,24 (5H, s)
MS: (M+l+)=381 (FAB) (26) képletű vegyület (11. példa)
Olvadáspont: 209,8-210,9 °C (boml.)
Összegképlet: C23H28N2O3-HC1 NMR (CDClj) δ:
1.19- 2,11 (9H, m), 2,87 (2H, bd), 3,43 (2H, t,
J=7,5 Hz), 3,48 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,35 (2H, s),
6.60 (1H, dd, J=2,6 Hz, 9,8 Hz), 6,78 (1H, d,
J=2,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,24 (5H, s)
MS: (M+l+)=381 (FAB) (28) képletű vegyület (12. példa)
Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C24H30N2O4HCl
NMR (CDC13)Ő:
1.24- 2,12 (9H, m), 2,88 (2H, bd), 3,38-3,56 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,15 (1H, bs), 7,20-7,30 (6H, bs)
MS: (M+l+)=411 (FAB) (29) képletű vegyület (13. példa)
Olvadáspont: 220,5-221,8 °C (boml.)
Összegképlet: C22H24C12N2O2 · HC1 NMR (CDCl3)ö:
1.24- 2,20 (9H, m), 2,95 (2H, bd), 3,36-3,56 (4H, m), 4,38 (2H, s), 6,96 (1H, bs), 7,29 (6H, bs)
MS: (M+l+)=419 (FAB) (30) képletű vegyület (14. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C21H23C12N3O2-2HC1 NMR(CDC13)Ő:
1.20- 1,12 (9H, m), 2,78 (2H, bd), 3,36-3,53 (4H, m), 4,36 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,08-7,28 (3H, m), 8,41 (2H, d, J=8,5 Hz)
MS: (M+l+)=420 (FAB) (31) képletű vegyület (15. példa)
Olvadáspont: 231,1-232,3 °C (boml.)
Összegképlet: C22H25N3O4 HC1 NMR (CDC13) δ:
1.16- 2,09 (9H, m), 2,84 (2H, bd), 2,40-2,56 (4H, m), 4,47 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,23 (5H, s), 7,97 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J=2,6 Hz, 9,3 Hz)
MS: (M+l+)=396 (FAB) (32) képletű vegyület (16. példa)
Olvadáspont: 225,3-227,1 °C (boml.)
Összegképlet: C22H25C1N2O2 · HC1
NMR(CDC13)ö:
1.20- 2,08 (9H, m), 2,83 (2H, bd), 3,35-3,52 (4H,
m), 4,33 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J=2,8 Hz, 9,0 Hz), 7,22 (6H, bs)
MS: (M+l+)=385 (FAB) (33) képletű vegyület (17. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C24H30N2O4 · HC1 NMR (CDC13)ő:
1.16- 2,12 (9H, m), 2,84 (2H, bs), 3,36-3,52 (4H, m), 3,81 (6H, s), 4,31 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,22 (6H, bs)
MS: (M+l+)=411 (FAB) (34) képletű vegyület (18. példa)
Olvadáspont: 189,1-189,8 °C Összegképlet: C21H24N4O4-HC1 NMR (CDC13) δ:
1,21-2,15 (9H, m), 2,82 (2H, bd), 3,42-3,62 (4H, m), 4,56 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=6,2 Hz), 8,03-8,15 (2H, m), 8,44 (2H, d, J=6,2 Hz)
MS: (M+1+)=397 (FAB) (35) képletű vegyület (19. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C22H27N3O2 HC1 NMR (CDC13)5:
1.16- 2,07 (9H, m), 2,82 (2H, bd), 3,32-3,48 (4H, m), 3,92 (2H, bs), 4,24 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,46 (1H, q, J = 2,3 Hz, 8,7 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,22 (5H, bs)
MS: (M+l+)=366 (FAB) (36) képletű vegyület (20. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C24H29N3O3 · HC1 NMR (CDC13)ö:
1.16- 2,12 (9H, m), 2,14 (3H, s), 2,84 (2H, bd),
3,45 (4H, bs), 4,33 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=9,5 Hz),
7,14-7,28 (6H, m), 7,63 (1H, bs), 9,00 (1H, s)
MS: (M+l+)=408 (FAB) (37) képletű vegyület (21. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C23H26N2O3-HC1 NMR (CDC13)6:
1,24-2,12 (9H, m), 2,40 (3H, s), 2,86 (2H, bd),
3,47 (2H, s), 4,00 (2H, bt), 7,00-7,44 (7H, m),
7,76 (1H, bs)
MS: (M+l+)=379 (FAB) (38) képletű vegyület (22. példa)
Olvadáspont: 195,1-195,8 °C Összegképlet: C23H26N2O4 HC1 NMR(CDC13)6:
1,34 (3H, bs), 1,65 (2H, bs), 1,74 (2H, bs),
1,95 (2H, bt), 2,87 (2H, bd), 3,48 (2H, s), 3,86 (3H, s), 4,05 (2H, dt, J=2,0 Hz, 7,2 Hz), 7,19 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,24 (1H, q, J=3,0 Hz, 9,4 Hz), 7,31 (5H, bs), 7,45 (1H, d, J=3,0 Hz)
MS: (M+l+)=395 (FAB) (39) képletű vegyület (23. példa)
Olvadáspont: 199,5-200,4 °C Összegképlet: C22H23FN2O3 HC1 NMR (CDC13)ő:
1,34 (3H, bs), 1,63-1,66 (2H, m), 1,73-1,77 (2H,
HU 216 188 Β
m), 1,95 (2H, bt), 2,86 (2H, bd), 3,48 (2H, s),
4,04 (2H, dt, J=4,0 Hz, 5,2 Hz), 7,23-7,28 (6H, m),
7,37-7,42 (1H, m), 7,71-7,73 (1H, m)
MS: (M+1+)=383 (FAB) (40) képletű vegyület (24. példa)
Olvadáspont: 209,4-210,6 °C Összegképlet: C19H23FN2O5-HC1 NMR (CDClj) δ:
1,34-1,41 (3H, m), 1,60-1,66 (2H, bq),
1,73-1,76 (2H, bd), 2,06 (2H, t, J= 11,2 Hz), 2,55 (2H, d, J=4,4 Hz), 2,98 (2H, bd), 3,83-3,86 (2H, m), 3,94-3,98 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m), 4,99 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7,72 (1H, q, J=2,6 Hz, 7,2 Hz)
MS: (M+1+)=379 (FAB) (41) képletű vegyület (25. példa)
Olvadáspont: 210,5-211,4 °C (boml.)
Összegképlet: C22H32N2O3-HC1 NMR (CDC13) δ:
1,15-1,20 (2H, m), 1,25-1,38 (3H, m),
1,51-1,60 (6H, m), 1,72-1,78 (4H, m), 1,93 (2H, t,
J=9,6 Hz), 2,06 (1H, m), 2,25 (2H, dd, J=2,0 Hz,
7,2 Hz), 2,91 (2H, bd), 3,45-3,49 (2H, m),
3,75 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,76 (1H, d,
J= 10,0 Hz), 6,91 (1H, d, J= 10,0 Hz)
MS: (M+1+)=373 (FAB) (42) képletű vegyület (26. példa)
Olvadáspont: 206,5-207,8 °C Összegképlet: C23H34N2O3 HC1 NMR (CDC13)ő:
0,81-0,89 (2H, m), 1,09-1,23 (3H, m),
1,23-1,35 (2H, m), 1,46 (1H, m), 1,54-1,76 (10H, m), 1,84 (2H, bt), 2,08 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, bd), 3,49 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,41 (2H, s),
6,60 (ÍH, d, J=2,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,8 Hz,
8,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz)
MS: (M+1+)=387 (FAB) (43) képletű vegyület (27. példa)
Olvadáspont: 205,9-207,2 °C (boml.)
Összegképlet: C23H32N2O4-HC1 NMR (CDClj) δ:
0,84-0,92 (2H, m), 1,15-1,25 (3H, m),
1,36-1,42 (2H, m), 1,51 (1H, m), 1,63-1,78 (10H, m), 1,93 (2H, t, J=10,6 Hz), 2,15 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,91 (2H, bd), 3,87 (3H, s), 4,06 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J=2,8 Hz,
8,8 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,8 Hz)
MS: (M+l+)=401 (FAB) (44) képletű vegyület (28. példa)
Olvadáspont: 119,5 -120,8 °C Összegképlet: C21H26N2O4C4H4O4 NMR (CDClj) δ:
1,28-1,33 (3H, m), 1,58-1,62 (2H, m),
1,63-1,75 (2H, m), 1,93 (2H, bt), 2,90 (2H, bd),
3,37 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J=0,8 Hz, 1,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,8 Hz),
6,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J=0,8 Hz, 1,6 Hz), 7,37 (1H, t, J=l,6 Hz)
MS: (M+l+)=371 (FAB) (45) képletű vegyület (29. példa)
Olvadáspont: 155,3-156,0 °C Összegképlet: C2iH24N2O5 C4H4O4 NMR (CDC13) δ:
1.30- 1,43 (3H, m), 1,62-1,68 (2H, m),
1.76- 1,80 (2H, m), 1,99 (2H, bt), 2,89 (2H, bd),
3,52 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,04 (2H, m), 6,18 (1H, d,
J=3,2 Hz), 6,31 (1H, dd, J=3,2 Hz, 6,4 Hz),
7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,28 (2H, m),
7,36-7,37 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=3,2 Hz)
MS: (M+l+)=385 (FAB) (46) képletű vegyület (30. példa)
Olvadáspont: 162,9-163,6 °C Összegképlet: C21H24N2O5 C4H4O4 NMR (CDCl3)ö:
1.30- 1,38 (3H, m), 1,62-1,66 (2H, m),
1.77- 1,79 (2H, m), 1,94 (2H, bt), 1,90 (2H, bd),
3,37 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,05 (2H, m), 6,38 (1H, bs), 7,19 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J=2,8 Hz, 9,2 Hz), 7,32 (1H, bs), 7,37 (1H, bs), 7,44 (1H, d, J=2,8 Hz)
MS: (M+1+)=385 (FAB) (47) képletű vegyület (31. példa)
Olvadáspont: 113,3-113,8 °C Összegképlet: C2, H26N2O4 · C4H4O4 NMR (CDC13)5:
1.31- 1,38 (3H, m), 1,56-1,62 (2H, m), 1,73 (2H, bd), 1,97 (2H, t, J= 11,0 Hz), 2,88 (2H, bd),
3,48 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,18 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,30 (1H, dd, J=2,0 Hz,
3,2 Hz), 6,59 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,0 Hz)
MS: (M+1+)=371 (FAB) (49) képletű vegyület (32. példa)
Olvadáspont: 217,9-219,2 °C (boml.)
Összegképlet: C20H22N2O2 · HC1 NMR (CDC13)6:
1,72-1,78 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m),
2,11-2,16 (2H, m), 2,99 (2H, bd), 3,52 (2H, s),
4,33 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,10-7,11 (2H, m), 7,24-7,33 (6H, m)
MS: (M+1+)=323 (FAB) (50) képletű vegyület (33. példa)
Olvadáspont: 178,5-179,1 °C Összegképlet: C21H26N2O3 C4H4O4 NMR (CDC13)ő:
1,28-1,38 (3H, m), 1,57-1,61 (2H, m),
1.71- 1,73 (2H, m), 1,98 (2H, bt), 2,91 (2H, bd),
3,48 (2H, m), 3,70 (2H, s), 3,76 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,59 (1H, d, J= 1,2 Hz), 6,78 (1H, dd, J= 1,2 Hz,
8,8 Hz), 6,88-6,94 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=4,8 Hz)
MS: M+ = 386 (DI-EI) (51) képletű vegyület (34. példa)
Olvadáspont: 188,3-189,2 °C Összegképlet: C2! H26N2O3S · C4H4O4 NMR (CDC13)Ő:
1,24-1,36 (3H, m), 1,61-1,63 (2H, m),
1.72- 1,74 (2H, m), 1,92 (2H, bt), 2,89 (2H, bd),
3,48-3,53 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,78 (3H, s),
HU216 188 Β
4,41 (2Η, s), 6,60 (1Η, d, J=2,8 Hz), 6,79 (1H, dd,
J = 2,8 Hz, 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,05 (1H, dd, J=0,8 Hz, 5,0 Hz), 7,11 (1H, bs),
7.25- 7,27 (1H, bs)
MS: M+=386 (DI-EI) (52) képletű vegyület (35. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C20H28N2O5 HCl NMR (CDClj) δ:
1.26- 1,43 (3H, m), 1,59-1,67 (2H, m), 1,74 (2H, bd), 2,08 (2H, t), 2,56 (2H, d), 3,00 (2H, d),
3,52 (2H, t), 3,83-3,90 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,92-4,00 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,00 (1H, dd), 6,63 (2H, dd), 7,21 (lH,t)
MS: (M+l+)=377 (FAB) (53) képletű vegyület (36. példa)
Olvadáspont: 194-195 °C Összegképlet: C23H25FN2O4-HC1 NMR (CDCl3)ö:
1,30-1,41 (3H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,76 (2H, bd), 1,97 (2H, t), 1,87 (2H, d), 3,48 (2H, s), 3,88 (3H, s), 4,07 (2H, dd), 6,92 (1H, t), 7,03-7,10 (2H, m), 7,18-7,29 (3H, m), 7,46 (1H, d)
MS: (M+1+)=413 (FAB) (54) képletű vegyület (37. példa)
Olvadáspont: 229-230 °C Összegképlet: C23H27FN2O3 HCl NMR (CDC13)6:
1,22-1,39 (3H, m), 1,58-1,65 (2H, m), 1,72 (2H, bd), 1,96 (2H, t), 2,84 (2H, d), 3,46 (2H, s), 3,50 (2H, t), 3,78 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,60 (1H, d),
6,79 (1H, dd), 6,90-6,98 (2H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (1H, m)
MS: (M+l+)=399 (FAB) (55) képletű vegyület (38. példa)
Olvadáspont: 100-101 °C Összegképlet: C20H28N2O5
NMR (CDC13)ö:
1,30-1,41 (3H, m), 1,60 (2H, dd), 1,72 (2H, d),
2,06 (2H, t), 2,56 (2H, d), 2,98 (2H, d), 3,49 (2H, dd), 3,78 (3H, s), 3,82-4,00 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,00 (1H, t), 6,60 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 6,95 (1H, d)
MS: (M+l+)=377 (FAB) (56) képletű vegyület (39. példa)
Olvadáspont: 243-244 °C (boml.)
Összegképlet: C21H24N2O2-HC1 NMR (CDC13)5:
1.24- 2,48 (7H, m), 2,72-3,02 (2H, m), 3,32 (2H, d), 3,48 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,68-7,40 (9H, m)
MS: M+ = 336(FD) (57) képletű vegyület (40. példa)
Olvadáspont: 264-265 °C (boml.)
Összegképlet: C21H23N2O2Br HCl NMR (CDClj) δ:
1.24- 2,52 (7H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,31 (2H, d), 3,64 (2H, s), 4,38 (2H, s), 6,70-7,40 (8H, m)
MS: M+ + 1=416(FD)
M+-1=414(FD) (59) képletű vegyület (41. példa)
Olvadáspont: 116-117 °C Összegképlet: C2oH2lN202Br-HCl NMR (CDC13) δ:
1,58-2,48 (6H, m), 2,84-3,18 (2H, m), 3,51 (2H, s),
4,04-4,30 (1H, m), 4,32 (2H, s), 6,84 (1H, d),
7,14-7,40 (7H, m)
MS: M+ +1=402 (FD)
M+-1=400 (FD) (76) képletű vegyület (42. példa)
Olvadáspont: 138,8-139,2 °C Összegképlet: C21H28N2O5-C4H4O4 NMR (δ, CDC13):
1.30- 1,60 (7H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 1,82-2,09 (2H, m), 1,94-2,08 (3H, m),
2,41-2,52 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 3,87 (3H, s),
4,03-4,08 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,25 (1H, dd, J=3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,45 (1H, d,
J=3,0 Hz)
MS: M+ = 389 (FAB) (M+1+) (77) képletű vegyület (43. példa)
Olvadáspont: 152,5-152,8 °C Összegképlet: C2iH30N2O4-C4H4O4 NMR (δ, CDClj):
1.30- 2,10 (13H, m), 2,18-2,51 (2H, m), 3,01 (2H, bt), 3,49 (2H, m), 3,70-3,68 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,82-3,88 (1H, m), 4,01-4,08 (1H, m), 4,41 (2H, s), 6,64-6,84 (2H, m), 6,94-6,96 (1H, m)
MS: M+=375 (FAB) (M+1+) (78) képletű vegyület (44. példa)
Olvadáspont: 171,8-172,2 °C Összegképlet: C22H28N2O4 C4H4O4 NMR (δ, CDC13):
1.31- 1,38 (3H, m), 1,58-1,65 (4H, m),
1,86-2,00 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,88 (2H, bd),
3,46 (2H, s), 3,50 (2H, bt), 3,78 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,72 (1H, d, J= 1,4 Hz),
6,79 (1H, dd, J=2,8 Hz, 9,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J= 1,4 Hz)
MS: M+ = 385 (FAB) (M+1+) (79) képletű vegyület (45. példa)
Olvadáspont: 190,2-190,8 °C Összegképlet: C2|H24N2O4S C4H4O4 NMR (δ, CDClj):
1.32- 1,38 (3H, m), 1,62-1,66 (2H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 1,99 (2H, bt), 2,92 (2H, bd), 3,71 (2H, s),
3,87 (3H, s), 4,02-4,05 (2H, m), 6,88-6,90 (1H, m),
7,18-7,26 (4H, m), 7,43-7,46 (1H, m)
MS: M+=401 (FAB) (M + 1+) (80) képletű vegyület (46. példa)
Olvadáspont: 197,2-198,0 °C Összegképlet: C2 [H24N2O4S · C4H4O4 NMR (δ, CDC13):
1.33- 1,38 (3H, m), 1,62-1,67 (2H, m),
1,75-1,78 (2H, m), 1,95 (2H, bt), 2,89 (2H, bd),
3,52 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,04-4,07 (2H, m),
7,05 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,10 (1H, bs), 7,19 (1H, d,
J=8,8 Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,45 (1H, d,
J=2,8 Hz)
MS: M+=401 (FAB) (M+1+)
HU 216 188 Β
47. példa
3-[(N-Benzil-N-metil)-5-amino-pentil]-6-metoxi2H-3,4-dihidro-l ,3-benzoxazin-2-on-fumarát / (81) képletű vegyület ml metanolban feloldunk 1,62 g N-benzil-N-metil-l,5-diamino-pentánt, és szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 0,98 ml 5-metoxi-szalicilaldehidet, és az elegyet 20 percig keveijük. A reakcióelegyet jégen lehűtjük, és kis részletekben nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, amíg a reakcióelegy halvány sárga színűvé nem válik. További 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot és etil-acetátot adunk, és az elegyet jól összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist és az extraktumot egyesítjük, és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1,91 g Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és az oldatot három óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,44 g színtelen olajat kapunk, amelyet metanolban oldunk. Metanolban oldott 0,45 g fumársavat adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, így 1,89 g cím szerinti terméket kapunk színtelen amorf anyag formájában. Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C22H28N2O3 · C4H4O4
NMR (δ, CDC13):
1,33-1,41 (2H, m), 1,52-1,70 (4H, m), 2,18 (3H, s),
2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,6 Hz),
3,47 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,59 (1H, d,
J=2,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,8 Hz),
6,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,21-7,30 (5H, m)
MS: M+=369 (FAB)(M+1+)
48. példa
3-[(N-Benzil-N-metil)-5-amino-pentil]-6-metoxi2H-3,4-dihidro-l,3-benzoxazin-2,4-dion-fumarát / (82) képletű vegyület ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,57 g 2-metoximetil-5-metoxi-benzoesavat. 1,91 g Ν,Ν-karbonildiimidazolt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. 1,43 g N-benzil-N-metil-l,5-diamino-pentán 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. További tizenhárom óra hosszat keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot jéggel hűtjük, és hozzáadunk 8,3 ml 5 n sósavat és 5 ml metanolt. Az oldatot szobahőmérsékleten négy és fél óra hosszat keveijük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot jéggel hűtjük. A reakcióelegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 értékre állítjuk be. Etil-acetáttal kétszer extraháljuk, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 2,24 g Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és az oldatot tizenhat óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így
2,16 g színtelen olajat kapunk, amelyet metanolban oldunk. 0,66 g, metanolban oldott fumársavat adunk hozzá. Az oldószert lepároljuk, így 2,82 g cím szerinti terméket kapunk színtelen amorf anyag formájában. Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C22H26N2O4·C4H4O4
NMR (δ, CDC13):
1,40 (2H, széles kvintet), 1,57 (2H, széles kvintet),
1,72 (2H, széles kvintet), 2,17 (3H, s), 2,37 (2H, t,
J=7,2 Hz), 3,47 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,03 (2H, t,
J=7,6 Hz), 7,18-7,44 (8H, m)
MS: M+ = 383 (FAB)(M+1+)
49-52. példa
Az alábbi vegyületeket a 47. és 48. példa szerinti módon állítjuk elő.
(83) képletű vegyület (49. példa)
Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C; 8H26N2O5 · C4H4O4
NMR (δ, CDC13):
1,49-1,74 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,48 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,57 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,48 (2H, t,
J = 7,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81-3,84 (2H, m),
3,86-3,89 (2H, m), 4,43 (2H, s), 4,95 (1H, t,
J=4,5 Hz), 6,59 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,79 (1H, dd,
J=3,2 Hz, 8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 8,8 Hz)
MS: M+ = 351 (FAB) (M+1+) (84) képletű vegyület (50. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C21H26N2O2 C4H4O4 NMR (δ, CDC13):
1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (2H, kvintet,
J=7,6 Hz), 1,66 (2H, kvintet, J=7,6 Hz), 2,46 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,50 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,54 (2H, s), 4,39 (2H, s), 6,99-7,11 (4H, m), 7,19-7,32 (5H, m)
MS: M+ =339 (FAB) (M+1 +) (85) képletű vegyület (51. példa)
Olvadáspont: amorf Összegképlet: C21H26N2O5 C4H4O4 NMR (δ, CDC13):
1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (2H, kvintet,
J=7,2 Hz), 1,45-1,58 (2H, m), 1,72 (2H, kvintet,
J=7,5 Hz), 2,43 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,51 (2H, q,
J=7,2 Hz), 3,64 (2H, s), 3,87 (3H, s), 4,03 (2H, t,
J=7,5 Hz), 6,15 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,30 (1H, dd,
J = 3,2 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,25 (1H, dd, J=3,0 Hz, 8,8 Hz), 7,34-7,36 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=3,2 Hz)
MS: M+=387 (FAB) (M+1+) (86) képletű vegyület (52. példa)
Olvadáspont: amorf
Összegképlet: C21H27C1N2O2S · C4H4O4
NMR (δ, CDC13):
1,05 (3H, t, J=7,l Hz), 1,33-1,38 (4H, m),
1,45-1,53 (2H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 2,43 (2H, t,
J=7,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,l Hz), 3,45 (2H, t,
J=7,6 Hz), 3,79 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,80-6,90 (3H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,18-7,24 (2H, m)
MS: M+=407 (FAB)(M+1+)
HU 216 188 Β
53. példa: (7) képletű vegyület előállítása (E reakcióvázlat)
A lépés: 2-Benzil-oxi-5-metoxi-benzamidelőállítása
4,03 g (0,0156 mól) 2-benzil-oxi-5-metoxi-benzoesavat feloldunk 100 ml benzolban, hozzáadunk 2,28 ml (2,0 ekvivalens) tionil-kloridot, és az elegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzolban oldjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt a lépést kétszer ismételjük. A kapott maradékot tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
19,0 ml (10,0 molekvivalens) vizes ammóniához keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk a fenti maradékot, 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, 10%-os vizes citromsav-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 4,01 g (99,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen por formájában.
'H-NMR (400 Mz, CDC13) 8: 3,83 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,78 (ÍH, br-s), 6,98-7,02 (2H, m),
7.33- 7,44 (5H, m), 7,77-7,78 (ÍH, m), 7,84 (ÍH, br-s).
B lépés: 2-Hidroxi-5-metoxi-benzamidelőállítása
4,76 g (0,0185 mól) 2-benzil-oxi-5-metoxi-benzamidot szuszpendálunk 80 ml metanolban. Az elegyhez hozzáadunk 0,40 g 10%-os szénhordozós palládiumot, és 1 óra hosszat atmoszférikus nyomáson redukciót hajtunk végre. Az oldhatatlan anyagot leszűijük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2,33 g (75,3%) kívánt terméket kapunk színtelen por formájában.
'H-NMR (400 Mz, DMSO-ds) δ: 3,72 (3H, s),
8,82 (ÍH, 3, J=7,2 Hz), 7,03 (ÍH, dd, J=3,0,
7,2 Hz), 7,40 (d, ÍH, J=3,0 Hz).
C lépés: 6-Metoxi-2H-3,4-dihidro-l,3-benzoxazin előállítása ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 1,52 g (9,09 mmol) 2-hidroxi-5-metoxi-benzamidot. A kapott elegyet hozzáadjuk 2,95 g (2,0 ekvivalens) 1,1’karbonil-diimidazolhoz, és visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált színtelen por alakú csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, így 1,05 g (59,7%) színtelen por alakú terméket kapunk.
'H-NMR (400 Mz, DMSO-d5) δ: 3,84 (3H, s),
7.33- 7,37 (3H, m), 12,05 (ÍH, br-s).
D lépés: 2-[l-(l,3-Dioxolán-2-il-metil)-4-piperidil]-etanol előállítása
500 ml n-butanol, 349,4 g (1,4 ekvivalens) 1,3dioxolán-2-il)-metil-bromid és 250,6 g (2,0 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét hozzáadjuk 192,7 g (1,49 mól) 2-(4-piperidil)-etanolhoz, és az elegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot leszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűijük, a szűrletet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol elegyét használjuk. így 227,4 g (70,8%) kívánt terméket kapunk halványsárga viszkózus olaj formájában.
'H-NMR (400 Mz, CDCl3) δ: 1,25-1,69 (7H, m),
2,07 (2H, br-r), 2,56 (2H, d, J=4,4 Hz), 2,99 (2H, br-d), 3,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,84-3,87 (2H, m), 3,95-3,99 (2H, m), 5,01 (ÍH, t, J=4,4 Hz).
E lépés: 3-{2-[l-(l,3-Dioxolán-3-il-metil)-4-piperidil]-etil}-6-metoxi-2H-3,4-dihidro-l,3-benzoxazin-2,4dion előállítása
1,79 g (9,27 mmol) 6-metoxi-2H-3,4-dihidro-l,3benzoxazin-diont feloldunk 25 ml N,N’-dimetilformamidban. Az oldathoz hozzáadunk 3,65 g (1,5 ekvivalens) trifenil-foszfint és 2,00 g (1,0 ekvivalens) 2[l-(l,3-dioxolán-2-il-metil)-4-piperidil]-etanolt, és az elegyet jeges hűtés közben keverjük, majd hozzáadjuk 2,19 ml (1,5 ekvivalens) dietil-azodikarboxiláthoz, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez hozzáadunk 1,22 g (0,5 ekvivalens) trifenil-foszfint, jéggel hűtjük, hozzáadunk 0,73 ml (0,5 ekvivalens) dietil-azodikarboxilátot, és szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keveijük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk és 2 n sósavval háromszor extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk. Jeges hűtés után az oldat pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8 értékre állítjuk, és az oldatot metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályosííjuk, így 2,51 g kívánt terméket kapunk. A termék hidroklorid-sójának fizikai azonosító adatai megegyeznek a 7. példa termékének adataival.

Claims (10)

1. Eljárás (I) általános képletű benzoxazinszármazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására - ahol
R* jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
U jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, aminocsoport vagy nitrocsoport,
1 értéke 1 vagy 2, n értéke 0-6,
Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fenil-, naftil-, halogén-fenil-, piridil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, l,3-dioxolán-2-il-, tienil-, furanil-, tetrahidrofuranilcsoport, m értéke 1 vagy 2-, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' jelentése (c) általános képletű csoport, egy (XI) általános képletű szalicilaldehid-származékot ahol U és 1 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű
HU216 188 Β aminnal - ahol R2, n és m jelentése a fenti - kondenzáltatunk, a kapott vegyületet redukáljuk, majd Ν,Ν’karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése (d) általános képletű csoport, egy (XIV) vagy (XVII) általános képletű szalicilsav-származékot - ahol U és 1 jelentése a fenti, R3’ jelentése védőcsoport - egy (VI) általános képletű aminnal ahol R2, n és m jelentése a fenti - kondenzáltatunk, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy
c) egy (XXIV) és egy (XXV) általános képletű vegyületet - ahol U, 1, n, m és R2 jelentése a fenti, és L jelentése karbonil- vagy metiléncsoport - egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990.06. 15.)
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R1, Z és n jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy farmakológiailag elfogadható sóját farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990.06. 15.)
3. Eljárás (I) általános képletű benzoxazinszármazékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására - ahol
R1 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
U jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, aminocsoport vagy nitrocsoport,
1 értéke 1 vagy 2, n értéke 0-7,
Z jelentése (a) vagy (β) általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése fenil-, naftil-, halogén-fenil-, piridil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, l,3-dioxolán-2-il-, tienil-, furanil-, (rövid szénláncú alkil-)-furanil-, tetrahidrofuranilcsoport, m értéke 1 vagy 2,
R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése fenil-, naftil-, tienil-, furanil- vagy 1,3dioxolán-2-il-csoport, p értéke 1-3 -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése (c) általános képletű csoport, egy (XI) általános képletű szalicilaldehid-származékot ahol U és 1 jelentése a fenti - egy (VI) vagy (ΧΧΧΙΠ) általános képletű aminnal - ahol R2, R3, R4, n, m és p jelentése a fenti - kondenzáltatunk, a kapott vegyületet redukáljuk, majd Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése (d) általános képletű csoport, egy (XIV) vagy (XVII) általános képletű szalicilsav-származékot - ahol U, 1 és R3’ jelentése a fenti - egy (VI) vagy (XXXIII) általános képletű aminnal - ahol R2, R3, R4, n, m és p jelentése a fenti - kondenzáltatunk, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport, egy (XXIV) és egy (XXV) általános képletű vegyületet ahol U, 1, n, m és R2 jelentése a fenti, és L jelentése karbonil- vagy metiléncsoport - egy kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992.04. 17.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport, R2 jelentése fenil-, piridil-, ciklopentil- vagy 1,3dioxolán-2-il-csoport, n értéke 1 vagy 2, és m értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06.15.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal helyettesített csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.06. 15.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 metoxicsoporttal helyettesített csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 15.)
7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol Z jelentése (β) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1992.04. 17.)
8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol Z jelentése (β) általános képletű csoport, R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R4 jelentése fenil- vagy l,3-dioxolán-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1992.04. 17.)
9. A 3. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására:
- 3-[2-( 1 -benzil-4-piperidil)-etil]-5-metoxi-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
- 3- {2-[ 1 -(4-piridil-metil)-4-piperidil]-etil} -2H3.4- dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
- 3- {2-[ 1 -(1,3-dioxolán-2-il-metil)-4-piperidiljetil} -6-metoxi-2H-3,4-dihidro-1,3 -benzoxazin-2-on,
- 3-[2-( 1 -/ciklopentil-metil/-4-piperidil)-etil]-2H3.4- dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion,
- 3- {2-[ 1 -(1,3-dioxolán-2-il-metil)-4-piperidil]et il} -2H-3,4-dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion,
- 3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-6-metoxi-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2-on,
HU216 188 Β
- 3-[2-( 1 -benzil-4-piperidil)-etil]-6-metoxi-2H-3,4dihidro-1,3-benzoxazin-2,4-dion, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1992.04. 17.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R>, Z és n jelentése a 3. igénypont szerinti, vagy farmakológiailag elfogadható sóját farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyag5 gal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1992. 04. 17.)
HU911986A 1990-06-15 1991-06-14 Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU216188B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9502421A HUT72610A (en) 1990-06-15 1991-06-14 Process for producing cyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15713490 1990-06-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911986D0 HU911986D0 (en) 1991-12-30
HUT61742A HUT61742A (en) 1993-03-01
HU216188B true HU216188B (hu) 1999-05-28

Family

ID=15642948

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911986A HU216188B (hu) 1990-06-15 1991-06-14 Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00611P HU211895A9 (en) 1990-06-15 1995-06-30 Cyclic amide derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00611P HU211895A9 (en) 1990-06-15 1995-06-30 Cyclic amide derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (6) US5292735A (hu)
EP (3) EP0742216B1 (hu)
JP (2) JP2807577B2 (hu)
KR (1) KR940004391B1 (hu)
CN (1) CN1045206C (hu)
AT (3) ATE170517T1 (hu)
AU (2) AU653938B2 (hu)
CA (2) CA2044515C (hu)
DE (3) DE69130120T2 (hu)
DK (2) DK0468187T3 (hu)
ES (2) ES2113355T3 (hu)
FI (1) FI114797B (hu)
HU (2) HU216188B (hu)
NO (1) NO180540B1 (hu)
NZ (2) NZ238534A (hu)
PT (1) PT97993B (hu)
ZA (1) ZA914423B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
KR100259107B1 (ko) * 1992-04-23 2000-07-01 슈테펜 엘. 네스비트 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ATE194982T1 (de) 1992-04-24 2000-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoxazepin-derivate als cholinesterase- inhibitoren
EP0638567A4 (en) * 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
US5869499A (en) * 1993-07-15 1999-02-09 Pfizer Inc Benzyloxyquinuclidines as substance P antagonists
ES2132284T3 (es) * 1993-08-05 1999-08-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de carbamato de 2-(piperidin-4-il, piridin-4-il y tetrahidropiridin-4-il)-benzofurano-7, su preparacion y su uso como inhibidores de acetilcolinesterasa.
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1891954A3 (en) 1998-09-30 2009-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
EP1494671B1 (en) * 2002-04-18 2011-10-19 Schering Corporation 1-(4-piperidinyl)benzimidazolones as histamine h3 antagonists
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
GB0507695D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
CN101437510B (zh) * 2006-03-20 2012-12-05 科学与工业研究会 用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物组合物
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
NO3034079T3 (hu) 2010-11-15 2018-06-09
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
CN103224498B (zh) * 2013-05-07 2015-10-28 陈定奔 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法
MX2016007808A (es) 2013-12-20 2016-09-07 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo.
AU2015210833B2 (en) 2014-02-03 2019-01-03 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MX2018006223A (es) 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3658555A1 (en) 2017-07-24 2020-06-03 Vitae Pharmaceuticals, LLC Inhibitors of ror
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108623610B (zh) * 2018-06-04 2020-08-11 中国科学院化学研究所 一种氮杂*酮化合物及其制备方法
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108658887B (zh) * 2018-06-20 2022-04-05 中南大学 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494932A (en) * 1967-06-26 1970-02-10 American Cyanamid Co Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
JPS5344574A (en) * 1976-10-01 1978-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydantoin derivatives
US4174443A (en) * 1977-12-30 1979-11-13 Gaf Corporation Aza-bis-lactams
GR71865B (hu) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
IL57005A (en) * 1978-04-11 1983-11-30 Smith Kline French Lab Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
JPS5524155A (en) * 1978-08-10 1980-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE2924064A1 (de) * 1979-06-15 1980-12-18 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
JPS5924990B2 (ja) * 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
JPS56142280A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine compound
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
JPS5753481A (en) * 1980-09-17 1982-03-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 4-hydrouracil-piperidines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS57212180A (en) * 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4420615A (en) * 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
ZA836995B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused arpmatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine
DE3382028D1 (de) * 1982-09-30 1991-01-10 Robins Co Inc A H Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist.
US4600758A (en) * 1982-11-12 1986-07-15 Mead Johnson & Company Isoindole derivatives
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
JPS5995265A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピロリジン誘導体
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
JPS60169470A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
AR241161A1 (es) * 1984-07-30 1991-12-30 Merrelll Dow Pharmaceuticals I "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida"
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2636065B1 (fr) * 1988-09-08 1993-05-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique
US4910302A (en) * 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
JP2777159B2 (ja) * 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JPH02193992A (ja) * 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
IL93473A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Pfizer Antiinflammatory benzoxazolones
JP2747013B2 (ja) * 1989-05-19 1998-05-06 エーザイ株式会社 ブテン酸又はプロペン酸誘導体
JP2725378B2 (ja) * 1989-05-29 1998-03-11 武田薬品工業株式会社 カルバミド酸エステル誘導体
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
TW197442B (hu) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
DK37790A (da) * 1990-02-13 1991-08-14 Novo Nordisk As Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
ATE174908T1 (de) * 1993-05-26 1999-01-15 Sumitomo Pharma Chinazolinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE69129090T2 (de) 1998-08-06
NO180540C (no) 1997-05-07
NO180540B (no) 1997-01-27
US5919778A (en) 1999-07-06
NZ238534A (en) 1995-07-26
ATE164156T1 (de) 1998-04-15
ES2123858T3 (es) 1999-01-16
DE69132827D1 (de) 2002-01-03
EP0468187A3 (en) 1992-04-15
CA2044515A1 (en) 1991-12-16
AU680704B2 (en) 1997-08-07
NO912252A (no) 1991-12-16
DK0468187T3 (da) 1999-01-11
CA2175502A1 (en) 1991-12-16
AU7813691A (en) 1991-12-19
US5654308A (en) 1997-08-05
CA2044515C (en) 1997-05-20
EP0677516A1 (en) 1995-10-18
US5620976A (en) 1997-04-15
EP0468187A2 (en) 1992-01-29
CN1045206C (zh) 1999-09-22
DE69130120T2 (de) 1999-02-18
HUT61742A (en) 1993-03-01
DE69132827T2 (de) 2002-06-27
ATE209198T1 (de) 2001-12-15
DK0677516T3 (da) 1999-06-07
HU211895A9 (en) 1995-12-28
KR940004391B1 (en) 1994-05-25
ZA914423B (en) 1992-03-25
CA2175502C (en) 2001-07-10
EP0468187B1 (en) 1998-03-18
CN1057262A (zh) 1991-12-25
JP2807577B2 (ja) 1998-10-08
NO912252D0 (no) 1991-06-12
PT97993A (pt) 1992-03-31
EP0677516B1 (en) 1998-09-02
DE69130120D1 (de) 1998-10-08
ES2113355T3 (es) 1998-05-01
ATE170517T1 (de) 1998-09-15
KR920000754A (ko) 1992-01-29
NZ272015A (en) 1999-07-29
DE69129090D1 (de) 1998-04-23
EP0742216B1 (en) 2001-11-21
US5521182A (en) 1996-05-28
HU911986D0 (en) 1991-12-30
JPH0899974A (ja) 1996-04-16
FI912851A0 (fi) 1991-06-13
PT97993B (pt) 1998-11-30
US5504088A (en) 1996-04-02
NO180540B1 (no) 1997-05-26
JP3224187B2 (ja) 2001-10-29
US5292735A (en) 1994-03-08
FI114797B (fi) 2004-12-31
AU653938B2 (en) 1994-10-20
FI912851A (fi) 1991-12-16
AU1024695A (en) 1995-03-30
EP0742216A3 (en) 1997-05-28
EP0742216A2 (en) 1996-11-13
JPH04235161A (ja) 1992-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216188B (hu) Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR910003618B1 (ko) 환상 아민 화합물
HU214032B (en) Process for producing benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU211852A9 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof
US5166148A (en) 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
NO157931B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
US5180746A (en) Aralkylamine compounds
JP3169188B2 (ja) カルバミン酸誘導体及びその製造方法
MXPA06011827A (es) Derivado de 2-aminopirimidina.
FR2663929A1 (fr) Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2980749B2 (ja) フラン誘導体
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
RU2010794C1 (ru) Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью
KR100614301B1 (ko) 신규한 벤조일피페리딘 화합물
FR2737207A1 (fr) Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2725989A1 (fr) Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US5190960A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
JP2007176851A (ja) ウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
NO870374L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
HUT72610A (en) Process for producing cyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.,, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): EISAI CO. LTD., JP