NO870374L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.Info
- Publication number
- NO870374L NO870374L NO870374A NO870374A NO870374L NO 870374 L NO870374 L NO 870374L NO 870374 A NO870374 A NO 870374A NO 870374 A NO870374 A NO 870374A NO 870374 L NO870374 L NO 870374L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- oxo
- unsubstituted
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical group C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- -1 di-substituted, phenyl Chemical group 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)NC1 OVRPDYOZYMCTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- DEJZNQRDJHINSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-4-methylpentanoate Chemical compound C1C(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)OC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 DEJZNQRDJHINSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUKCXROGIQHFNN-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1.O=C1CNCCN1 MUKCXROGIQHFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYAPSQLRTNJKCN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CC(=O)N(CC(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C1 XYAPSQLRTNJKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDQPCXDUWTSBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)acetonitrile Chemical compound OCCNCC#N FKDQPCXDUWTSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCHYFKRGFDOAC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)O)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 LKCHYFKRGFDOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CUMNWCBDKVMSLS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(=O)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 CUMNWCBDKVMSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYJNRLDCSUKRO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(=O)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 HOYJNRLDCSUKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHVEJAKSLMWDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-[2-oxo-2-[4-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]piperazin-1-yl]ethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)N(CC(=O)N2CCN(CC2)C(=O)CN2C(CCC2)=O)C1 QTHVEJAKSLMWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRDFVCCNKXZPEI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)NC1 VRDFVCCNKXZPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSMVMYOMKWVCN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1C(=O)CN1C(=O)CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 MKSMVMYOMKWVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000231697 Zelus means Species 0.000 description 1
- QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N [1-(carbamoylamino)-2-methylpropyl]urea Chemical group NC(=O)NC(C(C)C)NC(N)=O QFHMNFAUXJAINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- QPKMIYNBZGPJAR-UHFFFAOYSA-N cebaracetam Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CC(=O)N(CC(=O)N2CC(=O)NCC2)C1 QPKMIYNBZGPJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- FIUMHCRGPYDLRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 FIUMHCRGPYDLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SRPGFJDOALJGMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CC(C)C SRPGFJDOALJGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C([O-])=O SJRDNQOIQZOVQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av substituerte pyrrolidin-2-oner med formel
hvori R^ betyr en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy,ahalogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl-eller naftylrest, X^betyr laverealkyliden, X2betyr metylen, etylen eller oksoetylen og R ? betyr hydrogen, laverealkyl eller en rest med formel
hvori betyr laverealkyliden og betyr hydrogen eller en usubstituert eller med laverealkyl, laveralkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller naftylrest,"
i fri form eller i, spesielt farmasøytisk anvendbar, saltform.
Restene X-^ ogX^kan derved være like eller forskjellige. Likeledes kan en eventuelt substituert fenyl- eller naftylrest R^være identisk-med R-, eller forskjellig fra R^.
Fenyl- resp. naftylresten R^ og eventuelt R^ kan være usubstituert eller som angitt enkelt eller ved like eller forskjellige av de angitte substituenter to- eller flereganger f.eks. mono-, di- eller trisubstituert, og betyr eksempelvis eventuelt som angitt substituert, spesielt mono- eller disubstituert, fenyl eller usubstituert haftyl, f.eks. 1-
eller i annen rekke 2-naftyl.
Resten X£betyr spesielt etylen, kan imidlertid, som nevnt, også være oksoetylen eller metylen.
I det ovenstående og følgende er det med lavere rester og forbindelser eksempelvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
Laverealkyl er eksempelvis C^-C-^-alkyl, fortrinnsvis C^-C^-alkyl, som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, kan imidlertid også være isobutyl, sekundærbutyl, tertiærbutyl eller en pentyl-, heksyl- eller heptylgruppe.
Laverealkoksy er eksempelvis C-^-C^-alkoksy, fortrinnsvis C-^-C^-alkoksy, som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyl-oksy eller butyloksy, kan imidlertid også være isobutyloksy, sekundærbutyloksy, tertiærbutyloksy eller en pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksygruppe.
Halgen er eksempelvis halogen av atomnummer til og med 35, som klor eller fluor, videre brom.
Laverealkyliden er eksempelvis terminalt bundet laverealkyliden, som tilsvarende C^-Cy-alkyliden, fortrinnsvis C^-C,--alkyliden, f.eks. metylen, etyliden, 1-, 1-propyliden eller 1,1-(3-metyl)butyliden (isopentyliden), kan imidlertid også være 1,1-butyliden, 2,2-propyliden (isopropyliden) eller 1,1-(2-metyl)propyliden (isobutyliden).
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er eksempelvis farmasøytisk anvendbare salter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre,
f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogen-sulfater eller fosfater, eller salter med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som eventuelt hydroksylerte alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. acetater, oksalater, sukkinater, fumarater, maleinater, maleater, askorbinater eller citrater, av de alifatiske eller aroma-
tiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulf aminater ,( cyklamater) .
Til isolering eller rensing kan det også finne anvendelse farmasøytiskouegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som derfor er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har verdifulle farmakologiske, spesielt nootrope egenskaper. Således nedsetter de på mus i doser f ra ca. 0,1- mg/kg i.p. samt p.o. den amnesiogene virkning av et elektrosjokk i minst samme grad som etter administrering av en nootrop virksom dose av piracetam (100 mg/kg i.p.). Til påvisning av den nootrope virkning kan det eksempelvis anvendes to-kompart-ment-prøven.
Som litteratur over farmakologiske modeller av denne type skal det f.eks. nevnes: S.JvSara og D. Lefevre, Psychoparma-cologia 25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam. Boggan, W.O. og Schlesinger, K., i Behavioral Biology 12, 127-134 (1974).
Videre Viser forbindelsene med formel I en sterkt hukommelses-forbedrende virkning i Step-down Passive Avoidance Test ifølge Mondadori og Waser, Psychopharmacology 63, 297-300
(1979). Stoffene er-virksomme ved intraperiotineal administrering 30 minutter før læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg). En tydelig virkning var også fastslåbar ved peroral applikasjon 60 minutter før læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg) samt ved intraperitoneal applikasjon umiddelbart etter læeforsøket (virksomme.doser 0,1, 1, 10 mg/kg). Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan følgelig finne anvendelse som nootropika, eksempelvis til behandling av zerebral - ytelsesinsuffisiens, spesielt hukommelsesforstyrrelser av forskjellig genese, som senil demens eller demens av Alzheimer-typen, videre av følgetilset-ninger av hjernetraumata og apopleksier.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R-^betyr en usubstituert eller med C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller triflurometyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, X,, betyr C^-C^-alkyliden, X2be=tyr metylen, etylen eller oksoetylen, og R2betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller en gruppe med formel Ia, hvori X^betyr C-^-C-,-alkyliden og R^ betyr hydrogen eller en usubstituert eller med C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest og deres salter, spesielt farmasøy-tisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, C-^-C^-alkoksy, som metoksy, C-^-C^-alkyl, som metyl, eller trif luormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X-^ betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden, som metylen, isobutyliden eller isopentyliden, X2betyr oksoetylen og R2 betyr hydrogen og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R-^betyr usubstituert eller med halogen av atomnummer til og med 35, som klor, C^-C^-alkoksy, som metoksy, C^-C^-alkyl, som metyl, eller trifluormetyl substituert fienyl eller usubstituert naftyl, X-^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen eller isobutyliden, X2betyr over karbonylgruppen med delstruktur -N(R2)- forbundet oksoetylen og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører likeledes spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, C-^-C^-alkoksy,asom metoksy, C^-C^-alkyl, som metyl, eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metyliden eller isopentyliden, eller fortrinnsvis terminalt bundet C-^-C^-alkyliden,
som metylen, Y.^ betyr metylen eller etylen, og R£betyr C-^-C^-alkyl, som metyl, eller en gruppe med formel Ia, hvori X^
betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden, som metylen, og R^betyr hydrogen og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen, Y,^ betyr over karbonylgruppen med delstrukturen -N(R2)~forbundet oksoetylen og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R-^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X, betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen, isobutyliden eller isopentyliden, X2betyr over karbonylgruppen med delstrukturen -N(R2)-forbundet oksoetylen-og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formel I
og deres salter erkarakterisert vedat
a) forbindelser med formlene
hvori Z^betyr en gruppe med formel -X^-C (=0)-Z^ (Ha) og
Z2 betyr hydrogen eller Z^betyr hydrogen og Z2en gruppe med formel -C(=0)-X1~Z4(Illa), idet Z^og Z4respektivt bétyr avspaltbare rester og betyr en rest R2eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller deres salter kondenseres med hverandre eller
b) en forbindelse med formel
hvori Z5betyr en gruppe med formlene -CH2-CH2-N (RJ,) -CH2~Z4 (IVa), -CH2-CH2-N(R2)-CH2CH2-Z4(IVb), -CH2-CH2-N(R2' )-C(=0)-CH2-Z4 (IVc) eller -CH2-CH2-N(R2)-CH2-C(=0)-Z3 (IVd) og Zg betyr hydrogen eller Z5betyr en gruppe med formel -X2-N(R2)-H (IVe) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2CH2~Z4 (IVg) resp. Z^betyr en gruppe med formel -CH2CH2~N(R^)-H (IVh) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2"Z4(IVi), -CH2CH2~Z4 (IVg), -C(=0)-CH2-Z4(IVj) eller -CH2-C(=0)-Z3(IVk) eller Z5betyr en gruppe med formel -CH2~CN (IVI) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2CH2-OH (IVm) resp. -C(=)-CH2-0H (IVn), eller deres salter eller en forbindelse med formel
hvor Z 7 betyr en gruppe med formlene -CH2-CH(R1)-CH2-C(=0)-Z3(Va) eller
-C(=0)-CH2-CH(R1)-CH2-Z4(Vb)
eller deres salter cykliseres intramolekylært, idet
resp. Z^respektivt betyr avspaltbare rester, og R2betyr en rest R2eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller
c) forbindelser med formlene R1~CH(CH2Z4)-CH2-C(=0)-Z3 (Via) resp.
kondenseres med hverandre og respektivt en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe R2avspaltes,
hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene og den isomere med formel I isoleres og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I,
en ifølge fremgangsmåten oppnådd enantiomer- eller diastereo-merblanding oppspaltes i komponentene og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri -forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelse eller til et annet salt.
Avspaltbare rester Z3 resp. Z4er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper, avspaltbare rester Z3 videre frie eller foretrede hydroksygrupper eller i annen rekke amino- eller ammoniogrupper.
Som reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper kommer det eksempelvis i betraktning halogenatomer, i tilfellet av Z^også sulfonyloksygrupper. Halogen Z^ er eksempelvis klor, halogen,Z4 er eksempelvis klor, brom eller jod. Sulfonyloksy Z^er eksempelvis fra en organisk sulfonsyre eller en halogen-sulfonsyre avledet sulfonyloksy, som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller etansulfonyloksy, eventuelt substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzen-, p-brombenzen eller p-toluensulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy.
Foretret hydroksy Z^ er eksempelvis hydroksy foretret med N-hydroksysukkinimid eller en alifatisk, aralifatisk eller .: aromatisk alkohol, som 1-(2,5-diokso)pyrrolidinoksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, isopropylokdy eller tertiærbutyloksy, fenyllaveralkoksy, f.eks. benzyloksy, eller eventuelt substituert fenoksy, f.eks. fenoksy, pentaklorfenoksy, p-nitrofenoksy eller 2,4-dinitrofenoksy.
Som aminogrupper Z^ kommer det i betraktning primære, sekundære og tertiære aminogrupper, som amino, mono- eller dilaverealkylamino, f.eks. metylamino, etylamino eller dimetyl-amino, laverealkylenamino resp. aza-, oksa- eller tialavere-alkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 1-morfolinyl, eller eventuelt substituert anilino,f.eks. anilino, p-nitranilino eller 2,4-dintranilino, videre 1-midazolylgrupper.
Ammoniogrupper Z^er eksempelvis kvarternære ammoniogrupper, som trilaverealkylammonio, f.eks. trimetylammonio, trietyl-ammonio eller N-isopropyl-N,N-dimetyl-ammonio eller fra aromatiske nitrogenbaser avledet kvartnærme ammoniogrupper, som pyridinio.
Salter av de nevnte utgangsstoffer og mellomprodukter er eksempelvis metall-, som alkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium- eller litiumsalter, av forbindelser II (Z^= H
eller Z3= OH), III { z = H) eller IV (Z5= Ivd) eller syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider eller hydrobromider,
av forbindelser III (Z~ = H) eller IV (Zc = IVa, IVb, IVc, IVd, Zg = H eller Z5= IVh, Zg = IVg, IVi, IVj, IVk eller Z5= IVl, Z, = IVm, IVn).
D
Egnede aminobeskyttelsesgrupper Ri, er eksempelvis eventuelt substituerte a<->aralkyl-, som benzyl-, eller benzyloksykarbo-nylgrupper, forestret eller foretret hydroksymetylgrupper, som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksymetyl eller benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl eller trilaverealkylsilyl, som trimetylsilyl. Beskyttelsesgruppen innføres eksempelvis ved omsetning av forbindelsen som skal beskyttes med et tilsvarende halogenderivat resp. med klorjodmetan (Cl-Cr^I), et alkalimetall-, f.eks. natriumpivalat, -metanolat, -1,2-diklor-etanolat eller -benzylalkoholat og resp. med dihydropyran. Beskyttet amino er følgelig eksempelvis silylamino, som trimetylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamino, kan imidlertid også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino,
som benzylamino, difenylmetylamino eller tritylamino.
Gjennomføringen av reaksjonene ifølge fremgangsmåten samt fremstillingen av nye utgangsstoffer resp. mellomprodukter foregår analogt til reaksjons- og dannelsesmåte av kjente utgangsstoffer resp. mellomprodukter. Derved anvendes også når i det følgende ikke uttrykkelig nevnt, de respektive vanlige hjelpestoffer som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsnings- resp. fortynningsmidler og reaksjons-, som temperatur- og trykkbetingelser samt eventuelt beskyttelsesgass.
Kondensasjonen av forbindelser II og III ifølge fremgangsmåtevariant a) samt cykliseringen av forbindelser IV resp. V
i henhold til fremgangsmåtevariant b) foregår på vanlig måte, idet det gåes ut fra forbindelser II og III og fra forbindelser IV, hvori Z^ betyr reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksy resp. Z^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller idet reaksjonskomponentene II resp. III, hvori Z^resp. Z2betyr hydrogen, eller en forbindelse IV, hvori
Z,- har en gruppe med formel -NH-R2resp. Zg er hydrogen, anvendes i en metallsaltform, idet det gåes ut fra forbindelser IV, hvori Z,- betyr en gruppe med formel IV1 og Zg betyr en gruppe IVm resp. IVn, spesielt i nærvær av et surt middel, og idet det gåes ut fra forbindelser II resp. IV, hvori Z^ betyr hydroksy, eksempelvis under dehydratisering av det primært dannede ammoniumsalt, eksempelvis ved tørr oppvarming, f.eks. til ca. 60 til ca. 180°C, eller spesielt med et vannbindende middel.
Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalimetall-hydrider, som natriumhydrid, alkalimetallamider, som natrium-amid, eller fra sterisk hindrede alifatiske sekundæraminer avledet alkalimetallamider, f.eks. litium-N,N-diisopropyl-amid, videre alkalimetalllaverealkanolater, som kaliumtertiær-butanolat, videre natriummetanolat.
For omsetningen av forbindelser II og III, hvori Z^ betyr en gruppe -X1-C(=0)-Z3(Ila), Z2betyr hydrogen, X2har i a - -. stilling til gruppen Z2~N< ingen oksogruppe, og Z^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, samt for cykliseringen av forbindelser IV, hvori Z,- betyr en gruppe IVf, hvori X2i ot - stilling til gruppen -N(R2)-H ikke har oksogruppe, og Zg betyr en gruppe IVg resp. Z,. en gruppe IVi, hvori X^ betyr metylen, og Zg betyr en gruppeIVg, og Z-. betyr reaksjondyktig forestret hydroksy, er det videre egnet alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, samt organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tertiære aromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin.
Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre i eddiksyre eller dibutyl-eter eller klorhydrogensyre i dietyl- eller metyl-tertiær-butyleter.
Vannbindende midler er eksempelvis karbodiimider, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller halogenider eller estere av karbonsyre eller spesielt av oksygensyrer av svovel eller fosfor, som dilaverealkylkarbonater, resp. -pyrokarbonater, f .eks. dietylpyrokarbonat, fosgen, dilaverealkylsulfitter, f.eks. dimetylsulfitt eller trilaverealkylfosfitter, f.eks. trimetylfosfitt, eller fremfor alt eventuelt substituerte tri-fenylfosfitter, f.eks. trifenylfosfitt.
Utgangsstoffer II kan eksempelvis fremstilles, idet en tilsvarende 4-amino-3-R^-smørsyrelaverealkylester, eksempelvis ved behandling med svovelsyre eller etanolisk saltsyre, cykliseres til det tilsvarende 4-R^-pyrrolidin-2-on (II, Z^=H) og til fremstilling av forbindelser II, hvori Z^betyr en gruppe Ila, omsettes dette i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av natriummetanolat, med en forbindelse med formel Z^X^C(=0)- Z^(VIII), idet Z4betyr jod, brom eller klor, og Z^ betyr spesielt laverealkoksy, f.eks. metoksy, reaksjonsproduktet (II, Z^= Ila, Z^ = foretret hydroksy) hydrolyseres hvis nødvendig til den tilsvarende syre (II, Z^= lia, Z^= hydroksy), eksempelvis ved behandling med natronlut, denne halogeneres hvis nødvendig, eksempelvis ved hjelp av tionylklorid, og reaksjonsproduktet (II, Z^= Ila, Z^= halogen, f.eks. klor) kondenseres hvis nødvendig med ammoniakk . eller et amin av formel Z^-H(IX).
Utgangsstoffer III, hvori Z^og R2betyr hydrogen, er de fleste kjent. Utgangsstoffer III, hvori Z^ betyr hydrogen og R2betyr laverealkyl eller en gruppe med formel Ia, kan f.eks. fåes ved omsetning av en imino-di(eddiksyre)dilavere-alkylester resp. benzylimino-di(eddiksyre)-dilaverealkylester med et laverealkylamin resp. med en forbindelse med formel
og eventuelt hydrogenolyttisk avspalting av 4-beskyttelsesgruppen resp. ved omsetning av imidazol, piperazin eller piperazin-2,5-dion med en reaktiv ester av en laverealkanol, som et laverealkylhalogenid eller -p-toluen-sulfonat, resp. en forbindelse med formel hvori Z.. har den angitte betydning og f.eks. betyr klor, eller ved kondensasjon av en forbindelse med formel
med formaldehyd resp. et reaktivt derivat herav, f.eks. dimetoksymetan.
Utgangsstoffer III, hvori Z^betyr en gruppe Illa, kan fåes idet det gåes ut fra de f.eks. som ovenfor omtalte forbindelser III, hvori Z 2 betyr hydrogen, ved kondensasjon med forbindelser med formel Z^X-^-C (=0)-Z^ (VIII, Z3-halogen).
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) gåes det eksempelvis ut fra en forbindelse med formel II, hvori Z-j, betyr en gruppe med formel -X-j,-C (=0)-Z^ (Ila,
Z^= OH), og omsetter denne i nærvær av en fosforsyrling-ester, f.eks. av trifenylfosfitt, med en forbindelse med formel III, hvori Z^ betyr hydrogen. Reaksjonskomponentene II fåes derved fortrinnsvis ved omsetning av det tilsvarende 4-R3-pyrrolidin-2-on med en tilsvarende forbindelse med formel Z4-X1~C(=0)-Z3(VIII, Z4= brom, Z3= laverealkoksy, f.eks. metoksy) i nærvær av et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. av natriummetanolat og etterfølgende hydrolyse av den dannede ester (II, Z^= Ila, Z3 = laverealkoksy, f.eks. metoksy), eksempelvis ved behandling med natronlut og etterfølgende syrebehandling.
I en annen fortrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant
a) omsettes en forbindelse II, hvori Z^ er hydrogen, i nærvær av et alkalimetallhydrid, f.eks. av natriumhydrid i dioksan, med en forbindelse III, hvori Z2betyr en gruppe med formel Illa (Z^= klor eller brom). Utgangsstoffer IV, hvori Z,- betyr en gruppe IVa, IVb, IVc resp. IVd og Zg betyr hydrogen eller Z<- betyr en gruppe IVe og Zg betyr en gruppe med formel IVg, fremstilles fortrinnsvis in situ og cykliseres uten isolering, eksempelvis idet en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
Z4-CH2-N(R^ )-CH2CH2~Z4 (XHa),
Z4-CH2CH2-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (XHb) ,
Z4-CH2-C(=0)-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (XIIc) resp. Z3-C (=0) -CH2-N(R2' ) -CH2CH2-Z4 (XIId)
eller i første rekke med en forbindelse med formlene Z4-CH2CH2-N(R2' )H (XHIa),
Z3-C(=0)-CH2-N(R2)-H (XHIb),
Z4-CH2-C (=0) -N(R2' ) -H (XIIIx) resp. Z4-CH2-N (R2 ) -H (XIHd)
og deretter med en forbindelse med formel
Z4-CH2CH2-Z4(XlVb)
Man kan imidlertid også omsette en forbindelse med formel
hvori Z^betyr en gruppe med formel med en forbindelse med formlene i første rekke med en forbindelse med formel og deretter med en forbindelse XIv resp. i første rekke med en forbindelse med formel og deretter med en forbindelse med formel Utgangsstoffer IV, hvori Z^ betyr en gruppe IV1 og Zg betyr en gruppe IVm resp. IVn, fåes f.eks. idet aminoacetonitril omsettes med etylenoksyd, i det dannede 2-(2-hydroksyetyl-amino)acetonitril beskyttes hydroksygruppen hvis nødvendig, f.eks. ved acetylering, reaksjonsproduktet kondenseres med en forbindelse II, hvori Z-^ betyr en gruppe med formel - X^- C(- 0)- Z^ (Ila), og hvis nødvendig, avspaltes beskyttelsesgruppen.
De ovennevnte omsetninger foretas fortrinnsvis i nærvær
av et av de nevnte basiske kondensasjonsmidler. Likeledes har Z^og Z^respektivt de ovenfor angitte betydninger, idet Z^spesielt betyr laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy og Z^betyr spesielt klor, brom eller jod eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloksy.
Også mellomprodukter V fremstilles fortrinnsvis in situ og cykliseres uten isolering, eksempelvis idet en forbindelse med formel under basiske betingelser omsettes med en forbindelse med formel Z4-CH2-CH(P^ )-CH2-C(=0)- Z^ (Via)
eller med en forbindelse med formel
Derved dannes intermediært et mellomprodukt V, hvori Z- j i førstnevnte tilfelle betyr en gruppe Va eller Vb og i andre tilfellet betyr en gruppe Vb (Z^= hydroksy), som viderereagerer ifølge oppfinnelsen.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) omsetter man et 4-R^-pyrrolidin-2-on (II, Z^= H) i nærvær av et alkalimetallalkanolat eller -hydrid, f.eks. av natriummetanolat eller natriumhydrid med en forbindelse med formel
eller i første rekke med en forbindelse med formel Z4- X1- C(=0)-Z3 (VIII, Z4= klor eller brom, Z3= amino) og deretter med en forbindelse med formel Z4-CH2-N(R2*)-CH2CH2-Z4 (XXVa), Z4-CH2CH2"N(R2')-CH2CH2"Z4(XXVb), Z4-CH2-C(=0)-N)(R2')-CH2-CH2-Z4 (XXVc) eller Z3-C(=0)-CH2-N(R2')-CH2CH2-Z4 (XXVc). Derved dannes intermediært et mellomprodukt IV, hvori Z^betyr en gruppeIVa, IVb, IVc resp. IVd og Zg betyr hydrogen, som kan isoleres når man foretar omsetningen i nærvær av et alkalimetall-alkoholat, resp. viderereagerer ifølge oppfinnelsen, når man foretar omsetningen i nærvær av et alkalimetallhydrid. Til en annen foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) behandler man en forbindelse med formel IV (Z D r = IV1, Zr b - IVm resp. IVn), oppnåelig f.eks. ved omsetning av en forbindelse (II, Z^= Ila, Z3= amino) i første rekke med 2-jodetanol eller en glykolsyrelaverealkylester og deretter med kloraceto- nitril, analogt til den kjente Ritter-reaksjon med et surt kondensasjonsmiddel, f.eks. med svovelsyre.
I en videre utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) omsetter man en forbindelse III (Z^ = Illa, Z^= halogen) med en syre med formel r^N-CH^-CH^) -CH2~C (=0)-Z3 (XXVI, Z3= 0H) eller et reaksjonsdyktig karboksyderivat, som halogenid eller en ester, f.eks. en laverealkyl- eller eventuelt substituert, som p-nitrert, fenylester.herav. Derved fåes intermediært et mellomprodukt V (Z^ = Va), som cykliseres under de nevnte basiske betingelser ifølge oppfinnelsen.
Omsetningen av forbindelser Via resp. VIb ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår på vanlig måte, idet det gåes ut fra forbindelser Via eksempelvis under nøytrale eller basiske betingelser, dvs. i et inert oppløsningsmiddel, hvis nødven-dig under oppvarming, og hvis det gåes ut fra forbindelser VIb eksempelvis i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalimetall-hydrider, som natriumhydrid, alkalimetallamider, som natrium-amid, eller fra sterisk hindrede alifatiske sekundæraminer avledet alkalimetallamider, f.eks. litium-N,N-diisopropyl-amid, videre alkalimetall-laverealkanolater, som kalium-tertiærbutanolat, videre natriummetanolat, videre alkali-eller jordalkalimetallhydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, samt organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tertiære aromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin. Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis sterke protonsyrer, sommineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre.
Utgangsstoffer Via resp. VIb fremstilles eksempelvis, idet man behandler en forbindelse med formel R^-CH2~CH=0(XXI) etter metallering i a-stilling, f.eks. ved behandling med et alkalimetallhydrid eller et alkalimetall-laverealkanolat,
med en forbindelse med formel Z^-CH2-C(=0)-Z3(XXII, Z3= laverealkoksy, Z^= halogen) og behandler reaksjonsproduktet med et for reduksjonen av formylgruppen til hydroksymetyl
egnet reduksjonsmiddel, f.eks. med natriumcyanoborhydrid.
Den dannede hydroksyester Via kan deretter, hvis nødvendig etter forbehandling med et halogeneringsmiddel, som fosfortri-bromid og pyridin, omsettes under nøytrale eller basiske betingelser med reaksjonskomponentene eller cykliseres under sure betingelser til tilsvarende forbindelse VIb.
Utgangsstoffer VII fåes eksempelvis, idet forbindelser med formel f^N-X-^-C ( =0) - Z 3 (XXIII, Z^= laverealkoksy, eventuelt substituert fenoksy) og
kondenseres med hverandre.
Frigjøringen av intermediært beskyttede rester, f.eks. avspalting av en aminobeskyttelsesgruppe Ri foregår på vanlig mpte, eksempelvis ved hydrolyse, f.eks. i nærvær av platina-eller palladiumkatalysatorer, resp. solvolyse, som mild hydrolyse, f.eks. behandling med vann under nøytrale eller svakt sure betingelser, f.eks. ved innvirkning av fortynnet vandig mineral- eller karboksylsyrer, f.eks. av fortynnet salt- eller eddiksyre.
Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser med formel I.
Således kan man f.eks. i resten R^av forbindelser innføre substituenter, laverealkyl eksempelvis ved omsetning med en laverealkylhalogenid i nærvær av aluminiumtriklorid, laverealkoksy eksempelvis ved nitrering, reduksjon av nitro-gruppen til aminogruppe, diazotering av denne og behandling av det dannede diazoniumsalt med den tilsvarende laverealkanol under oppvarming og halogen eksempelvis ved behandling med klor eller brom, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av jern-III-klorid. Man kan imidlertid også erstatte halogen med trifluormetyl, eksempelvis ved behandling med trifluorjodmetan i nærvær av kobberpulver eller kopper-I-j odid.
Videre kan man substituere forbindelser med formel I, hvori R2er hydrogen, ved en fra hydrogen forskjellig rest , eksempelvis ved omsetning med et laverealkylhalogenid eller en forbindelse med formel
hvori Z^har en av de angitte betydninger og f.eks. betyr klor, i nærvær av en for fremgangsmåtevariantene a) og b) angitt base, som natriumhydrid. Omvendt kan man erstatte laverealkyl R2med hydrogen, f.eks. ved behandling med en halogenmaursyrelaverealkylester og etterfølgende hydrolyse.
De nye forbindelser kan, alt etter valgt av utgangsstoffer
og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomere, f.eks. alt etter antall av azymmetriske karbonatomer som optiske isomere, som i form av en enatiomer, som antipoder resp. diastereomere eller som blandinger herav, som enantio-merblandinger, f.eks. racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.
Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan
på grunn av bestanddelenes fysikalsk-kjemiske forskjeller på kjent måte oppdeles i de rene diastereomere resp. racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av forbindelser med formel I, med en optisk aktiv syre eller et anhydrid herav, respektivt en reaksjonsdyktig ester av en optisk aktiv
alkohol og adskillelse av den dannede diastereomere ester, f .eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i.i de diastereomere, hvorav de enatiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Racemater av forbindelser med formel I kan også spaltes ved omsetning med en optisk aktiv hjelpefor-bindelse i diastereomerblandinger, f.eks. med en optisk aktiv syre i blandinger av diastereomer salter og adskillelse av disse i diastereomere, hvorav de enåntiomere kan frigjøres på den respektivt vanlige måte.
For dette formål er vanlig optisk aktive syrer f.eks. optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som D- eller L-vinsyre, Di-o-toloyIvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersyre eller kinasyre.
Videre kan dannede frie saltdannende forbindeler på i og for seg kjent måte overføres til salter, f.eks. ved omsetning av en oppløsning av den fri forbindelse i et egnet oppløs-ningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en tilsvarende syre eller med en egnet ioneutveksler.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til
de frie fdrbihdelser, f.eks. ved behandling med en base som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogen— karbonat, eller ammoniakk.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte overføres
i andre salter, f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium-eller sølvsalt, av en syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et dannet uorganisk salt er uoppløselig og dermed skiller ut fra reaksjonsblandingen.
Forbindelsene, innbefattende deres salter, kan også fåes
i form av hydratene eller innbefattende det til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det" snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med de frie forbindelser eller deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannede forbindelser og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangs-stoff i form av et salt eller spesielt danner det under reak-sjonsbetingelsene..
Således-ikan, som nevnt, mellomprodukter med formel IV og V dannes ifølge fremgangsmåtevariant b) in situ og videreom-settes uten isolering.
Fremgangsmåte til fremstilling av nye utgangsstoffer, som spesielt måtte utvikles for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt de til de innledningsvis som foretrukket karakteriserte forbindelser med formel I førende utgangsstoffvalg, samt deres anvendelse som mellomprodukter danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen.
De nye forbindelser med formel I kan f.eks. finne anvendelse
i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farma-sytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som har det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav,
som magnesium-, kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.
Tabletter kan likeledes ha bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natrium- karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, og/eller brusblandinger eller adsorpsjonsmidler fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Likeledes kan man anvende den nye forbindelsen med formel :.I i form av parenteral administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, før bruk kan fremstilles. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere.
De foreliggende farmasøytiske preparater, som når ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulering-, dragering-, oppløsnings-
eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca.50%, lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.
Forbindélsene med formel I anvendes fortrinnsvis i form av ■ farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder og/ eller individuell tilstand. Den daglige administerbare dose ligger ved oral applikasjon mellom ca. 0,25 og ca. 10 mg/kg og for varmblodsdyr med et vekt på ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 20 mg og ca. 500 mg.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp c-.v noen eksempler, hvor temperaturene er angitt i Celciusgrader, og trykkene i mbar.
Eksemgel_l_
82.5 g (325 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyre, 32,5 g (325 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin)
og 100,8 g (325 mmol) nydestillert trifenylfosfitt sammen-smeltes ved 180°C. Man lar det avkjøle til 130°C og hensetter 5 timer. Den stivnede reaksjonsmasse avkjøles til værelsestemperatur og utrøres 1 time med 300 ml diklormetan. Man frasuger, ettervasker tre ganger med hver gang 150 ml diklormetan og lar det tørke i luften. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 208-210°C, som kan vidererenses ved oppløsning i 200 ml varm eddiksyre, blanding med 800 ml vann og krystallisering i isbad .
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:
13 g (565 mmol) natrium innføres porsjonsvis i 410 ml etanol. Etter fullstendig oppløsning tilsetter man 107 g (545 mmol) 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin, lar det omrøre 2 timer ved værelsestemperatur, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet og tørker natten over ved 100°C under nedsatt trykk. Det dannede natrium-4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin oppslemmes i 340 ml toluen og blandes under omrøring ved 20 til 25°C dråpvis med en oppløsning av 63,7 ml (95,9 g, 574 mmol) brom-eddiksyreetylester. Man lar det etteromrøre 16 timer, inndamper under nedsatt trykk ved ca. 70°C til tørrhet og fordeler mellom 300 ml vann og 600 ml eddikester. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-eddiksyreetylester som for rensing destilleres under nedsatt trykk, Kp = 176-178°C ved 0,02 Torr (0,027 mbar).
95.6 g (340 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyreetylester oppløses i 440 ml metanol, blandes med 22,5 g (40 mmol) kaliumhydroksyd (80%-ig) og oppvarmes 16 timer til tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk
ved 70°C, blander med 200 ml saltsyre og utryster med 800 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltopp-løsning, inndampes til 500 ml og blandes med 200 ml heksan. Den krystallinske utfelling frasuges og tørkes. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl7eddiksyre av smeltepunkt 142-143°C. Ved inndamping av moderluten, opptak i 200 ml eddikester og krystallisering ved tilsetning av 100 ml heksan kan det utvinnes ytterligere produkt.
Eksempel_2
22.4 g (44,6 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyrepentaklorfenylester blandes med 4,46 g (44,6 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin) og 300 ml dimetylformamid og omrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet, utrører 1 time med 150 ml eddikester, blander med 150 ml dietyleter, frasuger, vasker med 50 ml dietyleter og lar det tørke. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 205-207°C, som kan vidererenses ved omkrystallisering fra 300 ml butanol, vaskes med 50 ml dietyleter og tørking og smelter da ved 208-210°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
73.5 g (290 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl)-eddiksyre suspenderes i 900 ml tetrahydrofuran, blandes med 92,5 g (350 mmol) pentaklorfenol og omrøres ved værelsestemperatur inntil klar oppløsning. Man avkjøler i isbad, tilsetter i løpet av-30 minutter dråpvis 65,8 g (319 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, oppløst i 180 ml tetrahydrofuran, lar det etteromrøre 1 time i isbad og 16 timer ved værelsestemperatur, filtrerer fra det utfelte dicykloheksylurinstoff, inndamper ved 60°C under nedsatt trykk til tørrhet og om-krystalliserer fra 400 ml eddikester. Man får 2-/4-(p-klorfenyl ) -2-okso-pyrrolidin-1-yl/eddiksyrepentaklorfenylester av smeltepunkt 135-136°C. Ved inndamping av moderluten kan det fåes ytterligere produkt.
Eksemgel_3
10 g (30 mmol) N-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl-acetoksy/succinimid og 3,0 g (30 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin) omrøres i 100 ml dimetylformamid i 16 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet, uttrekker i kokvarme med triklormetan,
lar det avkjøle, frasuger og lar det tørke i luften. Man får 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrroldin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 200-203°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 35,6 g (150 mmol) 2-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyre og 17,2 g (150 mmol) N-hydroksysuceinimid i 570 ml dioksan blandes porsjonsvis med tilsammen 31,5 g (150 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, idet reaksjonsblandingens temperatur ved avkjøling i isbad skal holdes under 30°C. Etter avslutning av den eksoterme reaksjon lar man det etteromrøre i 16 timer ved værelsestemperatur, filtrerer fra det utskilte dicykloheksylurinstoff og inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløses i 200 ml eddikester og blandes til begynn-ende uklarhet med dietyleter. Det fort utfallende krystallinske nedfall frasuges, vaskes med dietyleter og tørkes.
Man får N-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl-acetoksy/- succinimid av smeltepunkt 120-123°C.
Eksempe<l>_<4>
En blanding av 10 g (3,7 mmol), 2-/4-(p-klorofenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyremetylester og 10 g (100 mmol) N-metylpiperazin svinges inntil rødfarging. Det inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet (14,3 g) oppløes i 100 ml n-saltsyre og oppløsningen ekstraheres med 100 ml etyleter. Den vandige fase innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og den således frigjorte base ekstraheres med 500 ml metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping får man 1-/4-(p- klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin. Det viser i massespektrogram en molekylvekt på 336.
9,9 g av den fri base oppløses i 30 ml etanol, innstilles med etanolisk saltsyre på pH = 4, og det dannede hydroklorid utfelles ved tilsetning av etyleter og avsuges. Man får 1-/4 -(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin-bishydroklorid av smeltepunkt 202-204°C.
Eksempel_5
En oppløsning av 15,8 g (50 mmol) N-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-l-yl)acetoksy/succinimid og 8,8 g (50 mmol) N-benzylpiperazin i 100 ml dimetylformamid omrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen befries under nedsatt trykk ved 70°C for oppløsningsmiddel. Det oljeaktige residuet (28 g) opptas i 100 ml eddikester, vaskes tre ganger med hver gang 50 ml vann, utrystes med mettet, vandig koksalt-oppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til 30 til 40 ml. De vandige uttrekk inneholder N-hydroksysuccinimid og kasseres. Det inndampede eddikester-sjikt blandes med en oppløsning av 5,8 g maleinsyre, opp-løst i 100 ml varm eddikester. Det dannede salt faller først ut som olje, krystallerer imidlertid ved omrøring i isbad. Etter omkrystallisering fra etanol får man krystallinsk l-(2-okso-4-fényl-pyrrolidin-l-ylacetyl)-4 - benzyl-piperazin-maleinat av smeltepunkt 170-173°C. 19 g av det omtalte salt oppslemmes i 100 ml, overhelles med 100 ml eddikester og innstilles med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning til pH 8 til 9.Eddik-estersjiktet vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet.
Som residu blir det tilbake oljeaktig 1-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-l-yl)-acetyl/-4-benzylpiperazin av R^ - 0,60, elueringsmiddel toluen/etanol (1:1).
Den oljeaktige base opptas i 300 ml eddiksyre og hydrogeneres ved nærvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull i 16 timer ved 22°C. Etter opptak av 860 ml hydrogen frafiltreres fra katalysatoren og det klare filtrat inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet krystalliserer ved digerering med eddikester i isbad og omkrystalliseres fra 200 ml eddikester. Man får 1-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-1-yl)acetyl/piperazin-diacetat av smeltepunkt 121-124°C.
Eksemp_el_6_
Til en suspensjon av 6,0 g (23,3 mmol) 1-/2-(2-okso-pyrroli-din-l-yl)acetyl/piperazin-hydroklorid i 80 ml metylenklorid settes først 2,6 g (3,6 ml, 25,5 mmol) trietylamin og deretter dråpvis en oppløsning av 13,7 g (23,3 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl/eddiksyrepentaklorfenyl-ester i 30 ml metylenklorid. Etter 16 timers omrøring ved 20°C frasuges suspensjonen. Man utvinner 6,16 g av en hvit krystallinsk masse. I filtratet innrøres 110 ml etyleter, hvorved det faller ut ytterligere 6,51 g utfelling og kan samles. Begge deler forenes utdrives under 200 ml etyleter, frasuges, det dannede produkt oppløses i 150 ml varm iseddik, og blandes inntil uklarhet med varmt vann (50°C).
Det avkjøles til 20°C, etter tre timer frasuges det utfelte krystallinske produkt og tørkes på vannbad. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-(2-okso-pyrro-lidin-l-ylacetyl)-piperazin av smeltepunkt 224-226°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En oppløsning av 14,4 g (60 mmol) N-/2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)acetoksy/succinimid og 10,6 g (60 mmol) 1-benzylpipera-zin i 125 ml dimetylformamid omrøres ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk til 90°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet opptas i 250 ml vann, blandes med en oppløsning av 5,4 g oksalsyre i 5 ml vann,
og omrøres deretter i isbad. Det utfelte, krystallinske oksalat frasuges, oppløses i 400 ml vann og innstilles med
konsentrert ammoniakkoppløsning på pH = 9. Den klare, vandige oppløsning vaskes to ganger med hver gang 30 ml eter, de eter-iske uttrekk kasseres og de vandige sjikt inndampes under nedsatt trykk ved 70°C. Residuet består av en klebrig masse, som utrøres i 400 ml etanol ved 30°C og frasuges fra uoppløselig. Etter inndamping av det klare etanoliske filtrat får en svakt gulaktig olje. Denne oppkokes i 130 ml eddikester, filtreres varmt og filtratet utrøres i isbad. De utskilte krystaller frasuges og tørkes på vannbad. Man får 1-/2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)acetyl/-4-benzyl-piperazin.
En oppløsning av 13,2 g av dette produkt i 300 ml iseddik hydrogeneres ved værvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull i 4
timer ved 20°C. Etter opptak av 986 ml hydrogen avbrytes hydrogeneringen, katalysatoren frasuges og filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet oppløses i 200 ml eddikester og innstilles med alkoholisk saltsyre på pH = 2. Det utfelte hydroklorid frasuges og omkrystalliseres fra etanol. man får 1-/2-(2-oksopyrrolidin-l-yl)acetyl/piperazin-hydroklorid av smeltepunkt 232-234°C. Det analogt fremstillbare maleinat smelter ved 163-165°C.
Eksem<pel>_<7>
En blanding av 5,1 g (20,1 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyre, 3,5 g (20,1 mmol) 1-benzylpipera-zin, 6,57 g (21,1 mmol) trifenylfosfitt og 15 ml dimetylformamid omrøres 3 timer ved 95-100°C. Deretter inndampes blandingen under nedsatt trykk ved 90°C inntil vektkonstans. Det oljeaktige residuet fortynnes med 40 ml aceton og
blandes med en oppløsning av 2,3 maleinsyre i 20 ml aceton. Det utskilte maleat 'frasuges og vaskes med litt aceton og etyleter. Det dannede 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-benzyl-piperazin-maleinat av smeltepunkt 161-164°C omkrystalliseres fra metanol og eter.
14,3 g av den fra maleatet frigjorte base debenzyleres kataly-tisk i 150 ml iseddik med hydrogen i nærvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull. Etter opptak av 777 ml hydrogen frasuges fra katalysatoren og filtratet inndampes undernedsatt trykk ved 80°C. Det oljeaktige residuet blandes med 60 ml vann og 40 ml n-natronlut og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml kloroform. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping får man 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-1-ylacetyl/piperazin som gulaktig olje, som oppløses i 100 ml aceton og ved blanding med 3,4 g maleinsyre overføres til maleinatet av smeltepunkt 148-150°C.
Eksemgel_8
7,74 g (25 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- 4-metyl-pentansyre, 2,75 g (27,5 mmol) piperazin-2-on og 0,3 g (2,5 mmol) 4-metylaminopyridin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og blandes under omrøring ved en temperatur på 10 til 15°C drpåvis med en oppløsning av 5,67 g (27,5 mmol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen lar man omrøre 16 timer ved værelsestemperatur.
Krystallene frasuges, filtratet inndampes under nedsatt trykk, det oljeaktige residuet oppløses i 100 ml metylenklorid, vaskes to ganger med hver gang 50 ml saltsyre,
to ganger med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med hver gang 50 ml vann. Den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørr-het under nedsatt trykk.
Produktet renses ved hjelp av Flash-søylekromatografi.
Man får 1-( 2-/ 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-y1/-4-metyl-pentanoylj-3-okso-piperazin som skum.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
4,8 g (208 mmol) natrium innføres porsjonsvis i 150 ml etanol. Etter fullstendig oppløsning tilsetter man 39,15 g (200 mmol) 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin, lar det omrøre 2 timer ved værelsestemperatur, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet,, oppslemmer tre ganger med toluen og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet.
Det dannede 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidon-natriumsalt oppslemmes i 200 ml toluen og blandes under omrøring ved 20 til 25°C dråpvis med en oppløsning av 40,2 g (191,3 mmol) 2-brom-4-metylpentansyremetylester i 50 ml toluen.
Man lar det etteromrøre i 16 timer, inndamper under nedsatt trykk ved ca. 50°C til tørrhet og fordeler mellom 200 ml vann og 300 ml eddikester. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natrium-sulf at, filtreres og inndampes til tørrhet undernedsatt trykk. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyremetylester som til rensing destilleres under nedsatt trykk i kulerør. Kokepunkt 200°C ved 0,1 torr.
53,3 g (164,6 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyremetylester oppløses i 230 ml metanol, blandes med 10,9 g (164,4 mmol) kaliumhydroksyd (85%-ig)
og oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk ved 50°C, blander med 230 ml 2n-saltsyre og utrører den dannede suspensjon 1 time ved 5°C. Krystallene-frasuges og vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk ved 80°C. Ved omkrystallisering fra eddikester/heksan får man 46,1 g 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyre, smeltepunkt 176-177°C.
Eksemp_el_9
På analog måte som angitt i eksemplene 1 til 7 kan det
videre fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-3-oksopiperazin.
Eksemgel_10_
1,77 g l-kloracetyl-3-okso-piperazin suspenderes ved 80°C i 500 ml toluen. Deretter innføres i tre porsjoner tilsammen 2,18 g 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-2-on-natrium.
Man lar det omrøre 8 timer ved 80°C, inndamper under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet og destillerer ved 150-155°C/0,05 Torr et biprodukt, koker residuet med butanol, filtrerer og inndamper til tørrhet. Man får 1,5 g 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 208-210°C.
<Ek>sem<p>e<l>_<ll>
Tabletter, inneholdende hver 50 mg 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin kan fremstilles som følger:
Sammensetning (1000 tabletter)
Det virksomme stoff blandes med laktose og 292 g potets-stivelse, blandingen .fuktes med en alkoholisk oppløsning av gelatinen og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblander man resten av potetsstivelsen, talkum, magnesium-stearat og den høydisperse silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter på hver 145,0 mg vekt og 50,0 mg virksomt stoffinnhold, og som hvis ønsket, kan være utstyrt med bruddanvisning til finere tilpassing av doseringen.
Eksemgel_12_
Lakktabletter, inneholdende hver 100 mg 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
Det virksomme stoff, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister fremstilt av 15 g mais-stivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av amisstivelsen, talkum og kalsium-steratet tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og av skjellakken i metylenklorid, sluttvekt av lakktablettene: 282 g.
Eksempel_1<3>
På analog måte som i eksemplene 11 og 12 kan man også fremstille farmasøytiske preparater, inneholdende en annen forbindelse med formel I ifølge eksemplene 1 til 9.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte pyrrolidon-2-oner med formel
hvori betyr en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl-eller naftylrest, X-^ betyr laverealkyliden, X2 betyr metylen, etylen eller oksoetylen og R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller en rest med formel
hvori X^ betyr laverealkyliden og R^ betyr hydrogen eller en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller naftylrest, i fri form eller i saltform,
karakterisert ved ata) forbindelser med formlene
hvori Z^ betyr en gruppe med formel -X^-C(=0)-Z^ (Ila) og Z2 betyr hydrogen eller Z^ betyr hydrogen og Z2 en gruppe med formel -C(=0)-X1~ Z4 (Illa), idet og Z4 respektivt betyr avspaltbare rester, og R2 betyr en restR2 eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller deres salter kondenseres med hverandre, ellerb) en forbindelse med formel
hvori Z,- betyr en gruppe med formlene -CH2-CH2-N (R^) -CH2~Z4 (IVa), -CH2-CH2-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (IVb) ,
-CH2 -CH2 -N(R2 )-C(=0)-CH2 -Z4 ( <I> Vc) eller
-CH2~CH2-N(R^)-CH2~C(=0)-Z3 (IVd) og Zg betyr hydrogen eller Zj. betyr en gruppe med formel -X2~ N(R2)-H (IVe) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -Z4 (IVg) resp. Z^ betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -N(R2 )-H (IVh) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2~ Z4 (IVi), -CH2 CH2 -Z4 (IVg), -C(=0)-CH2~ Z4 (IVj) eller -CH-j-C (=0)-Z^ (IVk) eller Z^ betyr en gruppe med formel
-CH2 -CN (IVI) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -OH (IVm) resp. -C(=0)-CH2 -0H (IVn), eller deres salter eller en for-
bindelse med formel
hvori Z 7 betyr en gruppe med formlene
-CH2 -CH(R1 )-CH2 -C(=0)-Z3 (Va) eller
-C(=0)-CH2-CH(R1)-CH^-Z4 (Vb)
eller deres salter cykliseres intramolekylært, idet Z3 resp. Z4 respektivt betyr avspaltbare rester og R2 betyr en rest R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe, ellerc) forbindelser med formlene F^-CPKCH^ ) -CH2~C (=0)-Z3 (Via) resp.
kondenseres med hverandre og respektivt en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe RJ, avspaltes,
hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, og den isomere med formel I isoleres, og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I,
en ifølge fremgangsmåten oppnådd enatiomer- eller diastero-merblanding oppspaltes i komponentene og/eller en ifølge fremgangsmåten oppånådd fri forbindelse overføres til et
salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til en fri forbindelse eller et til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en usubstituert eller med C-^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, halogen av atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, X-^ betyr C^ -C^ -alkyliden,
X2 betyr metylen, etylen eller oksoetylen, og R2 betyr hydrogen, C^-C-,-alkyl. eller en gruppe med formel Ia, hvori X^ betyr C^ -C^-alkyliden og R3 betyr hydrogen eller en usubstituert eller med C^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, halogen med atomnummer til og ned 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, eller deres salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, C^ -C^ -alkoksy, C^ -C^ -alkyl eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X, betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden,
X2 betyr oksyetylen og R2 betyr hydrogen eller deres salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, C^ -C^ -alkoksy, cj_~C4~ alkyl eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^ betyr terminalt bundet C^ -C^ -alkyliden, X2 betyr metylen eller etylen, og R2 betyr C^-C^-alkyl eller en gruppe med formel Ia, hvori X4 betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden og R^ betyr hydrogen eller deres salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R^ betyr usubstituert eller med halogen av atomnummer til og med 35, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^ betyr terminalt bundet C^ -C^ -alkyliden, X2 betyr over karbonylgruppen med delstrukturen
-N(R2 )- forbundet oksoetylen og R2 betyr hydrogen eller deres salter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-1-ylacetyl/-3-okso-piperazin ellér et salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin eller et salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin eller et salt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge kravvl,
karakterisert ved at det fremstilles 1- £2-/4- (p-klorfenyl) -2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentanoylJ" - 3-okso-piperazin eller et salt herav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-3-okso-piperazin eller et salt herav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH34686 | 1986-01-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO870374D0 NO870374D0 (no) | 1987-01-29 |
NO870374L true NO870374L (no) | 1987-07-31 |
Family
ID=4184917
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO870374A NO870374L (no) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4945092A (no) |
EP (1) | EP0236263B1 (no) |
JP (1) | JPS62185068A (no) |
KR (1) | KR870007159A (no) |
AT (1) | ATE84033T1 (no) |
AU (1) | AU599951B2 (no) |
CA (1) | CA1312081C (no) |
DD (1) | DD260066A5 (no) |
DE (1) | DE3783247D1 (no) |
DK (1) | DK47187A (no) |
ES (1) | ES2053578T3 (no) |
FI (1) | FI870329A (no) |
GR (1) | GR3007411T3 (no) |
HU (1) | HU202862B (no) |
IE (1) | IE61100B1 (no) |
IL (1) | IL81394A (no) |
NO (1) | NO870374L (no) |
NZ (1) | NZ219101A (no) |
PH (1) | PH23078A (no) |
PT (1) | PT84204B (no) |
ZA (1) | ZA87650B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
CA2433090A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
EP4101561A1 (de) | 2021-06-08 | 2022-12-14 | Meusburger Georg GmbH & Co. KG | Zentriereinrichtung für ein formwerkzeug mit gleichzeitig tragenden wälzkörpereinheiten |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
US4144246A (en) * | 1976-11-15 | 1979-03-13 | Parke, Davis & Company | Pyrrolidineacetic acid esters |
BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
DE2757680A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-06-28 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0089900B1 (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-27 | Prodes S.A. | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
-
1987
- 1987-01-21 PH PH34749A patent/PH23078A/en unknown
- 1987-01-26 FI FI870329A patent/FI870329A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 DE DE8787810045T patent/DE3783247D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-26 ES ES87810045T patent/ES2053578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-26 AT AT87810045T patent/ATE84033T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-26 EP EP87810045A patent/EP0236263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-27 IL IL81394A patent/IL81394A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-28 DD DD87299511A patent/DD260066A5/de unknown
- 1987-01-28 PT PT84204A patent/PT84204B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-28 CA CA000528330A patent/CA1312081C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 NO NO870374A patent/NO870374L/no unknown
- 1987-01-29 HU HU87277A patent/HU202862B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DK DK047187A patent/DK47187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-29 ZA ZA87650A patent/ZA87650B/xx unknown
- 1987-01-29 IE IE23087A patent/IE61100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 NZ NZ219101A patent/NZ219101A/xx unknown
- 1987-01-29 AU AU68097/87A patent/AU599951B2/en not_active Ceased
- 1987-01-30 KR KR870000728A patent/KR870007159A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-30 JP JP62018790A patent/JPS62185068A/ja active Granted
-
1989
- 1989-06-19 US US07/370,093 patent/US4945092A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-19 GR GR920402948T patent/GR3007411T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1312081C (en) | 1992-12-29 |
DK47187D0 (da) | 1987-01-29 |
AU599951B2 (en) | 1990-08-02 |
HU202862B (en) | 1991-04-29 |
DD260066A5 (de) | 1988-09-14 |
AU6809787A (en) | 1987-08-06 |
ATE84033T1 (de) | 1993-01-15 |
EP0236263A2 (de) | 1987-09-09 |
JPS62185068A (ja) | 1987-08-13 |
FI870329A0 (fi) | 1987-01-26 |
PT84204A (en) | 1987-02-01 |
EP0236263B1 (de) | 1992-12-30 |
ZA87650B (en) | 1987-09-30 |
DK47187A (da) | 1987-07-31 |
NZ219101A (en) | 1990-03-27 |
JPH0558631B2 (no) | 1993-08-27 |
HUT43058A (en) | 1987-09-28 |
IE61100B1 (en) | 1994-10-05 |
FI870329A (fi) | 1987-07-31 |
IE870230L (en) | 1987-07-30 |
IL81394A (en) | 1991-08-16 |
GR3007411T3 (no) | 1993-07-30 |
IL81394A0 (en) | 1987-08-31 |
NO870374D0 (no) | 1987-01-29 |
KR870007159A (ko) | 1987-08-17 |
ES2053578T3 (es) | 1994-08-01 |
EP0236263A3 (en) | 1989-04-19 |
US4945092A (en) | 1990-07-31 |
PH23078A (en) | 1989-04-10 |
DE3783247D1 (de) | 1993-02-11 |
PT84204B (pt) | 1989-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5614518A (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
WO2002076964A1 (fr) | Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
IE911683A1 (en) | "New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them" | |
KR100632188B1 (ko) | 신규한피페라진및피페리딘화합물 | |
WO2007042660A2 (fr) | Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0400661A1 (en) | Agents for treatment of brain ischemia | |
WO1994018192A1 (en) | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
KR100238562B1 (ko) | 피페리딘 유도체 화합물 | |
AU705683B2 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
AU625664B2 (en) | 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity | |
EP0458387B1 (en) | Isochromane derivatives | |
GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO870374L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner. | |
CN109963835A (zh) | 一种新毒素及其中间体的制备方法 | |
WO2007048643A1 (en) | Novel compound | |
FR2814167A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
US5238939A (en) | Isochromane derivatives | |
IE912491A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
JPH10505853A (ja) | 5−ht1a拮抗薬としての二環式カルボキサミド | |
KR100848490B1 (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
FR2769912A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine | |
TW202313599A (zh) | 式i化合物的晶型及其製備和應用 | |
KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 |