NO870374L - Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.

Info

Publication number
NO870374L
NO870374L NO870374A NO870374A NO870374L NO 870374 L NO870374 L NO 870374L NO 870374 A NO870374 A NO 870374A NO 870374 A NO870374 A NO 870374A NO 870374 L NO870374 L NO 870374L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
oxo
unsubstituted
salts
Prior art date
Application number
NO870374A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870374D0 (no
Inventor
William Bencze
Wolfgang Froestl
Max Wilhelm
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO870374D0 publication Critical patent/NO870374D0/no
Publication of NO870374L publication Critical patent/NO870374L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av substituerte pyrrolidin-2-oner med formel
hvori R^ betyr en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy,ahalogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl-eller naftylrest, X^betyr laverealkyliden, X2betyr metylen, etylen eller oksoetylen og R ? betyr hydrogen, laverealkyl eller en rest med formel
hvori betyr laverealkyliden og betyr hydrogen eller en usubstituert eller med laverealkyl, laveralkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller naftylrest,"
i fri form eller i, spesielt farmasøytisk anvendbar, saltform.
Restene X-^ ogX^kan derved være like eller forskjellige. Likeledes kan en eventuelt substituert fenyl- eller naftylrest R^være identisk-med R-, eller forskjellig fra R^.
Fenyl- resp. naftylresten R^ og eventuelt R^ kan være usubstituert eller som angitt enkelt eller ved like eller forskjellige av de angitte substituenter to- eller flereganger f.eks. mono-, di- eller trisubstituert, og betyr eksempelvis eventuelt som angitt substituert, spesielt mono- eller disubstituert, fenyl eller usubstituert haftyl, f.eks. 1-
eller i annen rekke 2-naftyl.
Resten X£betyr spesielt etylen, kan imidlertid, som nevnt, også være oksoetylen eller metylen.
I det ovenstående og følgende er det med lavere rester og forbindelser eksempelvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer (C-atomer).
Laverealkyl er eksempelvis C^-C-^-alkyl, fortrinnsvis C^-C^-alkyl, som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, kan imidlertid også være isobutyl, sekundærbutyl, tertiærbutyl eller en pentyl-, heksyl- eller heptylgruppe.
Laverealkoksy er eksempelvis C-^-C^-alkoksy, fortrinnsvis C-^-C^-alkoksy, som metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyl-oksy eller butyloksy, kan imidlertid også være isobutyloksy, sekundærbutyloksy, tertiærbutyloksy eller en pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksygruppe.
Halgen er eksempelvis halogen av atomnummer til og med 35, som klor eller fluor, videre brom.
Laverealkyliden er eksempelvis terminalt bundet laverealkyliden, som tilsvarende C^-Cy-alkyliden, fortrinnsvis C^-C,--alkyliden, f.eks. metylen, etyliden, 1-, 1-propyliden eller 1,1-(3-metyl)butyliden (isopentyliden), kan imidlertid også være 1,1-butyliden, 2,2-propyliden (isopropyliden) eller 1,1-(2-metyl)propyliden (isobutyliden).
Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er eksempelvis farmasøytisk anvendbare salter med egnede mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre,
f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogen-sulfater eller fosfater, eller salter med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som eventuelt hydroksylerte alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer, f.eks. acetater, oksalater, sukkinater, fumarater, maleinater, maleater, askorbinater eller citrater, av de alifatiske eller aroma-
tiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfaminsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulf aminater ,( cyklamater) .
Til isolering eller rensing kan det også finne anvendelse farmasøytiskouegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter, som derfor er foretrukket.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter har verdifulle farmakologiske, spesielt nootrope egenskaper. Således nedsetter de på mus i doser f ra ca. 0,1- mg/kg i.p. samt p.o. den amnesiogene virkning av et elektrosjokk i minst samme grad som etter administrering av en nootrop virksom dose av piracetam (100 mg/kg i.p.). Til påvisning av den nootrope virkning kan det eksempelvis anvendes to-kompart-ment-prøven.
Som litteratur over farmakologiske modeller av denne type skal det f.eks. nevnes: S.JvSara og D. Lefevre, Psychoparma-cologia 25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharmacological protection by piracetam. Boggan, W.O. og Schlesinger, K., i Behavioral Biology 12, 127-134 (1974).
Videre Viser forbindelsene med formel I en sterkt hukommelses-forbedrende virkning i Step-down Passive Avoidance Test ifølge Mondadori og Waser, Psychopharmacology 63, 297-300
(1979). Stoffene er-virksomme ved intraperiotineal administrering 30 minutter før læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg). En tydelig virkning var også fastslåbar ved peroral applikasjon 60 minutter før læreforsøket (virksomme doser 0,1, 1, 10 mg/kg) samt ved intraperitoneal applikasjon umiddelbart etter læeforsøket (virksomme.doser 0,1, 1, 10 mg/kg). Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter kan følgelig finne anvendelse som nootropika, eksempelvis til behandling av zerebral - ytelsesinsuffisiens, spesielt hukommelsesforstyrrelser av forskjellig genese, som senil demens eller demens av Alzheimer-typen, videre av følgetilset-ninger av hjernetraumata og apopleksier.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R-^betyr en usubstituert eller med C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller triflurometyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, X,, betyr C^-C^-alkyliden, X2be=tyr metylen, etylen eller oksoetylen, og R2betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller en gruppe med formel Ia, hvori X^betyr C-^-C-,-alkyliden og R^ betyr hydrogen eller en usubstituert eller med C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, halogen med atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest og deres salter, spesielt farmasøy-tisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, C-^-C^-alkoksy, som metoksy, C-^-C^-alkyl, som metyl, eller trif luormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X-^ betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden, som metylen, isobutyliden eller isopentyliden, X2betyr oksoetylen og R2 betyr hydrogen og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R-^betyr usubstituert eller med halogen av atomnummer til og med 35, som klor, C^-C^-alkoksy, som metoksy, C^-C^-alkyl, som metyl, eller trifluormetyl substituert fienyl eller usubstituert naftyl, X-^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen eller isobutyliden, X2betyr over karbonylgruppen med delstruktur -N(R2)- forbundet oksoetylen og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører likeledes spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R, betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, C-^-C^-alkoksy,asom metoksy, C^-C^-alkyl, som metyl, eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metyliden eller isopentyliden, eller fortrinnsvis terminalt bundet C-^-C^-alkyliden,
som metylen, Y.^ betyr metylen eller etylen, og R£betyr C-^-C^-alkyl, som metyl, eller en gruppe med formel Ia, hvori X^
betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden, som metylen, og R^betyr hydrogen og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt fremstillingen av forbindelser med formel I, hvori R^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen, Y,^ betyr over karbonylgruppen med delstrukturen -N(R2)~forbundet oksoetylen og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R-^betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X, betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden, som metylen, isobutyliden eller isopentyliden, X2betyr over karbonylgruppen med delstrukturen -N(R2)-forbundet oksoetylen-og R2betyr hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser med formel I
og deres salter erkarakterisert vedat
a) forbindelser med formlene
hvori Z^betyr en gruppe med formel -X^-C (=0)-Z^ (Ha) og
Z2 betyr hydrogen eller Z^betyr hydrogen og Z2en gruppe med formel -C(=0)-X1~Z4(Illa), idet Z^og Z4respektivt bétyr avspaltbare rester og betyr en rest R2eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller deres salter kondenseres med hverandre eller
b) en forbindelse med formel
hvori Z5betyr en gruppe med formlene -CH2-CH2-N (RJ,) -CH2~Z4 (IVa), -CH2-CH2-N(R2)-CH2CH2-Z4(IVb), -CH2-CH2-N(R2' )-C(=0)-CH2-Z4 (IVc) eller -CH2-CH2-N(R2)-CH2-C(=0)-Z3 (IVd) og Zg betyr hydrogen eller Z5betyr en gruppe med formel -X2-N(R2)-H (IVe) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2CH2~Z4 (IVg) resp. Z^betyr en gruppe med formel -CH2CH2~N(R^)-H (IVh) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2"Z4(IVi), -CH2CH2~Z4 (IVg), -C(=0)-CH2-Z4(IVj) eller -CH2-C(=0)-Z3(IVk) eller Z5betyr en gruppe med formel -CH2~CN (IVI) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2CH2-OH (IVm) resp. -C(=)-CH2-0H (IVn), eller deres salter eller en forbindelse med formel
hvor Z 7 betyr en gruppe med formlene -CH2-CH(R1)-CH2-C(=0)-Z3(Va) eller
-C(=0)-CH2-CH(R1)-CH2-Z4(Vb)
eller deres salter cykliseres intramolekylært, idet
resp. Z^respektivt betyr avspaltbare rester, og R2betyr en rest R2eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller
c) forbindelser med formlene R1~CH(CH2Z4)-CH2-C(=0)-Z3 (Via) resp.
kondenseres med hverandre og respektivt en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe R2avspaltes,
hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene og den isomere med formel I isoleres og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I,
en ifølge fremgangsmåten oppnådd enantiomer- eller diastereo-merblanding oppspaltes i komponentene og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri -forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelse eller til et annet salt.
Avspaltbare rester Z3 resp. Z4er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper, avspaltbare rester Z3 videre frie eller foretrede hydroksygrupper eller i annen rekke amino- eller ammoniogrupper.
Som reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper kommer det eksempelvis i betraktning halogenatomer, i tilfellet av Z^også sulfonyloksygrupper. Halogen Z^ er eksempelvis klor, halogen,Z4 er eksempelvis klor, brom eller jod. Sulfonyloksy Z^er eksempelvis fra en organisk sulfonsyre eller en halogen-sulfonsyre avledet sulfonyloksy, som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller etansulfonyloksy, eventuelt substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzen-, p-brombenzen eller p-toluensulfonyloksy eller fluorsulfonyloksy.
Foretret hydroksy Z^ er eksempelvis hydroksy foretret med N-hydroksysukkinimid eller en alifatisk, aralifatisk eller .: aromatisk alkohol, som 1-(2,5-diokso)pyrrolidinoksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, isopropylokdy eller tertiærbutyloksy, fenyllaveralkoksy, f.eks. benzyloksy, eller eventuelt substituert fenoksy, f.eks. fenoksy, pentaklorfenoksy, p-nitrofenoksy eller 2,4-dinitrofenoksy.
Som aminogrupper Z^ kommer det i betraktning primære, sekundære og tertiære aminogrupper, som amino, mono- eller dilaverealkylamino, f.eks. metylamino, etylamino eller dimetyl-amino, laverealkylenamino resp. aza-, oksa- eller tialavere-alkylenamino, f.eks. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl eller 1-morfolinyl, eller eventuelt substituert anilino,f.eks. anilino, p-nitranilino eller 2,4-dintranilino, videre 1-midazolylgrupper.
Ammoniogrupper Z^er eksempelvis kvarternære ammoniogrupper, som trilaverealkylammonio, f.eks. trimetylammonio, trietyl-ammonio eller N-isopropyl-N,N-dimetyl-ammonio eller fra aromatiske nitrogenbaser avledet kvartnærme ammoniogrupper, som pyridinio.
Salter av de nevnte utgangsstoffer og mellomprodukter er eksempelvis metall-, som alkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium- eller litiumsalter, av forbindelser II (Z^= H
eller Z3= OH), III { z = H) eller IV (Z5= Ivd) eller syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider eller hydrobromider,
av forbindelser III (Z~ = H) eller IV (Zc = IVa, IVb, IVc, IVd, Zg = H eller Z5= IVh, Zg = IVg, IVi, IVj, IVk eller Z5= IVl, Z, = IVm, IVn).
D
Egnede aminobeskyttelsesgrupper Ri, er eksempelvis eventuelt substituerte a<->aralkyl-, som benzyl-, eller benzyloksykarbo-nylgrupper, forestret eller foretret hydroksymetylgrupper, som pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, 2-kloretoksymetyl eller benzyloksymetyl, tetrahydropyranyl eller trilaverealkylsilyl, som trimetylsilyl. Beskyttelsesgruppen innføres eksempelvis ved omsetning av forbindelsen som skal beskyttes med et tilsvarende halogenderivat resp. med klorjodmetan (Cl-Cr^I), et alkalimetall-, f.eks. natriumpivalat, -metanolat, -1,2-diklor-etanolat eller -benzylalkoholat og resp. med dihydropyran. Beskyttet amino er følgelig eksempelvis silylamino, som trimetylsilylamino, f.eks. trimetylsilylamino, kan imidlertid også være fenyl-, difenyl- eller trifenyllaverealkylamino,
som benzylamino, difenylmetylamino eller tritylamino.
Gjennomføringen av reaksjonene ifølge fremgangsmåten samt fremstillingen av nye utgangsstoffer resp. mellomprodukter foregår analogt til reaksjons- og dannelsesmåte av kjente utgangsstoffer resp. mellomprodukter. Derved anvendes også når i det følgende ikke uttrykkelig nevnt, de respektive vanlige hjelpestoffer som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolysemidler og/eller oppløsnings- resp. fortynningsmidler og reaksjons-, som temperatur- og trykkbetingelser samt eventuelt beskyttelsesgass.
Kondensasjonen av forbindelser II og III ifølge fremgangsmåtevariant a) samt cykliseringen av forbindelser IV resp. V
i henhold til fremgangsmåtevariant b) foregår på vanlig måte, idet det gåes ut fra forbindelser II og III og fra forbindelser IV, hvori Z^ betyr reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksy resp. Z^betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel eller idet reaksjonskomponentene II resp. III, hvori Z^resp. Z2betyr hydrogen, eller en forbindelse IV, hvori
Z,- har en gruppe med formel -NH-R2resp. Zg er hydrogen, anvendes i en metallsaltform, idet det gåes ut fra forbindelser IV, hvori Z,- betyr en gruppe med formel IV1 og Zg betyr en gruppe IVm resp. IVn, spesielt i nærvær av et surt middel, og idet det gåes ut fra forbindelser II resp. IV, hvori Z^ betyr hydroksy, eksempelvis under dehydratisering av det primært dannede ammoniumsalt, eksempelvis ved tørr oppvarming, f.eks. til ca. 60 til ca. 180°C, eller spesielt med et vannbindende middel.
Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalimetall-hydrider, som natriumhydrid, alkalimetallamider, som natrium-amid, eller fra sterisk hindrede alifatiske sekundæraminer avledet alkalimetallamider, f.eks. litium-N,N-diisopropyl-amid, videre alkalimetalllaverealkanolater, som kaliumtertiær-butanolat, videre natriummetanolat.
For omsetningen av forbindelser II og III, hvori Z^ betyr en gruppe -X1-C(=0)-Z3(Ila), Z2betyr hydrogen, X2har i a - -. stilling til gruppen Z2~N< ingen oksogruppe, og Z^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, samt for cykliseringen av forbindelser IV, hvori Z,- betyr en gruppe IVf, hvori X2i ot - stilling til gruppen -N(R2)-H ikke har oksogruppe, og Zg betyr en gruppe IVg resp. Z,. en gruppe IVi, hvori X^ betyr metylen, og Zg betyr en gruppeIVg, og Z-. betyr reaksjondyktig forestret hydroksy, er det videre egnet alkali- eller jordalkalimetallhydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, samt organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tertiære aromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin.
Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis sterke protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre i eddiksyre eller dibutyl-eter eller klorhydrogensyre i dietyl- eller metyl-tertiær-butyleter.
Vannbindende midler er eksempelvis karbodiimider, som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller halogenider eller estere av karbonsyre eller spesielt av oksygensyrer av svovel eller fosfor, som dilaverealkylkarbonater, resp. -pyrokarbonater, f .eks. dietylpyrokarbonat, fosgen, dilaverealkylsulfitter, f.eks. dimetylsulfitt eller trilaverealkylfosfitter, f.eks. trimetylfosfitt, eller fremfor alt eventuelt substituerte tri-fenylfosfitter, f.eks. trifenylfosfitt.
Utgangsstoffer II kan eksempelvis fremstilles, idet en tilsvarende 4-amino-3-R^-smørsyrelaverealkylester, eksempelvis ved behandling med svovelsyre eller etanolisk saltsyre, cykliseres til det tilsvarende 4-R^-pyrrolidin-2-on (II, Z^=H) og til fremstilling av forbindelser II, hvori Z^betyr en gruppe Ila, omsettes dette i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av natriummetanolat, med en forbindelse med formel Z^X^C(=0)- Z^(VIII), idet Z4betyr jod, brom eller klor, og Z^ betyr spesielt laverealkoksy, f.eks. metoksy, reaksjonsproduktet (II, Z^= Ila, Z^ = foretret hydroksy) hydrolyseres hvis nødvendig til den tilsvarende syre (II, Z^= lia, Z^= hydroksy), eksempelvis ved behandling med natronlut, denne halogeneres hvis nødvendig, eksempelvis ved hjelp av tionylklorid, og reaksjonsproduktet (II, Z^= Ila, Z^= halogen, f.eks. klor) kondenseres hvis nødvendig med ammoniakk . eller et amin av formel Z^-H(IX).
Utgangsstoffer III, hvori Z^og R2betyr hydrogen, er de fleste kjent. Utgangsstoffer III, hvori Z^ betyr hydrogen og R2betyr laverealkyl eller en gruppe med formel Ia, kan f.eks. fåes ved omsetning av en imino-di(eddiksyre)dilavere-alkylester resp. benzylimino-di(eddiksyre)-dilaverealkylester med et laverealkylamin resp. med en forbindelse med formel
og eventuelt hydrogenolyttisk avspalting av 4-beskyttelsesgruppen resp. ved omsetning av imidazol, piperazin eller piperazin-2,5-dion med en reaktiv ester av en laverealkanol, som et laverealkylhalogenid eller -p-toluen-sulfonat, resp. en forbindelse med formel hvori Z.. har den angitte betydning og f.eks. betyr klor, eller ved kondensasjon av en forbindelse med formel
med formaldehyd resp. et reaktivt derivat herav, f.eks. dimetoksymetan.
Utgangsstoffer III, hvori Z^betyr en gruppe Illa, kan fåes idet det gåes ut fra de f.eks. som ovenfor omtalte forbindelser III, hvori Z 2 betyr hydrogen, ved kondensasjon med forbindelser med formel Z^X-^-C (=0)-Z^ (VIII, Z3-halogen).
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) gåes det eksempelvis ut fra en forbindelse med formel II, hvori Z-j, betyr en gruppe med formel -X-j,-C (=0)-Z^ (Ila,
Z^= OH), og omsetter denne i nærvær av en fosforsyrling-ester, f.eks. av trifenylfosfitt, med en forbindelse med formel III, hvori Z^ betyr hydrogen. Reaksjonskomponentene II fåes derved fortrinnsvis ved omsetning av det tilsvarende 4-R3-pyrrolidin-2-on med en tilsvarende forbindelse med formel Z4-X1~C(=0)-Z3(VIII, Z4= brom, Z3= laverealkoksy, f.eks. metoksy) i nærvær av et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. av natriummetanolat og etterfølgende hydrolyse av den dannede ester (II, Z^= Ila, Z3 = laverealkoksy, f.eks. metoksy), eksempelvis ved behandling med natronlut og etterfølgende syrebehandling.
I en annen fortrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant
a) omsettes en forbindelse II, hvori Z^ er hydrogen, i nærvær av et alkalimetallhydrid, f.eks. av natriumhydrid i dioksan, med en forbindelse III, hvori Z2betyr en gruppe med formel Illa (Z^= klor eller brom). Utgangsstoffer IV, hvori Z,- betyr en gruppe IVa, IVb, IVc resp. IVd og Zg betyr hydrogen eller Z<- betyr en gruppe IVe og Zg betyr en gruppe med formel IVg, fremstilles fortrinnsvis in situ og cykliseres uten isolering, eksempelvis idet en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
Z4-CH2-N(R^ )-CH2CH2~Z4 (XHa),
Z4-CH2CH2-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (XHb) ,
Z4-CH2-C(=0)-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (XIIc) resp. Z3-C (=0) -CH2-N(R2' ) -CH2CH2-Z4 (XIId)
eller i første rekke med en forbindelse med formlene Z4-CH2CH2-N(R2' )H (XHIa),
Z3-C(=0)-CH2-N(R2)-H (XHIb),
Z4-CH2-C (=0) -N(R2' ) -H (XIIIx) resp. Z4-CH2-N (R2 ) -H (XIHd)
og deretter med en forbindelse med formel
Z4-CH2CH2-Z4(XlVb)
Man kan imidlertid også omsette en forbindelse med formel
hvori Z^betyr en gruppe med formel med en forbindelse med formlene i første rekke med en forbindelse med formel og deretter med en forbindelse XIv resp. i første rekke med en forbindelse med formel og deretter med en forbindelse med formel Utgangsstoffer IV, hvori Z^ betyr en gruppe IV1 og Zg betyr en gruppe IVm resp. IVn, fåes f.eks. idet aminoacetonitril omsettes med etylenoksyd, i det dannede 2-(2-hydroksyetyl-amino)acetonitril beskyttes hydroksygruppen hvis nødvendig, f.eks. ved acetylering, reaksjonsproduktet kondenseres med en forbindelse II, hvori Z-^ betyr en gruppe med formel - X^- C(- 0)- Z^ (Ila), og hvis nødvendig, avspaltes beskyttelsesgruppen.
De ovennevnte omsetninger foretas fortrinnsvis i nærvær
av et av de nevnte basiske kondensasjonsmidler. Likeledes har Z^og Z^respektivt de ovenfor angitte betydninger, idet Z^spesielt betyr laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy og Z^betyr spesielt klor, brom eller jod eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. p-toluensulfonyloksy.
Også mellomprodukter V fremstilles fortrinnsvis in situ og cykliseres uten isolering, eksempelvis idet en forbindelse med formel under basiske betingelser omsettes med en forbindelse med formel Z4-CH2-CH(P^ )-CH2-C(=0)- Z^ (Via)
eller med en forbindelse med formel
Derved dannes intermediært et mellomprodukt V, hvori Z- j i førstnevnte tilfelle betyr en gruppe Va eller Vb og i andre tilfellet betyr en gruppe Vb (Z^= hydroksy), som viderereagerer ifølge oppfinnelsen.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) omsetter man et 4-R^-pyrrolidin-2-on (II, Z^= H) i nærvær av et alkalimetallalkanolat eller -hydrid, f.eks. av natriummetanolat eller natriumhydrid med en forbindelse med formel
eller i første rekke med en forbindelse med formel Z4- X1- C(=0)-Z3 (VIII, Z4= klor eller brom, Z3= amino) og deretter med en forbindelse med formel Z4-CH2-N(R2*)-CH2CH2-Z4 (XXVa), Z4-CH2CH2"N(R2')-CH2CH2"Z4(XXVb), Z4-CH2-C(=0)-N)(R2')-CH2-CH2-Z4 (XXVc) eller Z3-C(=0)-CH2-N(R2')-CH2CH2-Z4 (XXVc). Derved dannes intermediært et mellomprodukt IV, hvori Z^betyr en gruppeIVa, IVb, IVc resp. IVd og Zg betyr hydrogen, som kan isoleres når man foretar omsetningen i nærvær av et alkalimetall-alkoholat, resp. viderereagerer ifølge oppfinnelsen, når man foretar omsetningen i nærvær av et alkalimetallhydrid. Til en annen foretrukket utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) behandler man en forbindelse med formel IV (Z D r = IV1, Zr b - IVm resp. IVn), oppnåelig f.eks. ved omsetning av en forbindelse (II, Z^= Ila, Z3= amino) i første rekke med 2-jodetanol eller en glykolsyrelaverealkylester og deretter med kloraceto- nitril, analogt til den kjente Ritter-reaksjon med et surt kondensasjonsmiddel, f.eks. med svovelsyre.
I en videre utførelsesform av fremgangsmåtevariant b) omsetter man en forbindelse III (Z^ = Illa, Z^= halogen) med en syre med formel r^N-CH^-CH^) -CH2~C (=0)-Z3 (XXVI, Z3= 0H) eller et reaksjonsdyktig karboksyderivat, som halogenid eller en ester, f.eks. en laverealkyl- eller eventuelt substituert, som p-nitrert, fenylester.herav. Derved fåes intermediært et mellomprodukt V (Z^ = Va), som cykliseres under de nevnte basiske betingelser ifølge oppfinnelsen.
Omsetningen av forbindelser Via resp. VIb ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår på vanlig måte, idet det gåes ut fra forbindelser Via eksempelvis under nøytrale eller basiske betingelser, dvs. i et inert oppløsningsmiddel, hvis nødven-dig under oppvarming, og hvis det gåes ut fra forbindelser VIb eksempelvis i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalimetall-hydrider, som natriumhydrid, alkalimetallamider, som natrium-amid, eller fra sterisk hindrede alifatiske sekundæraminer avledet alkalimetallamider, f.eks. litium-N,N-diisopropyl-amid, videre alkalimetall-laverealkanolater, som kalium-tertiærbutanolat, videre natriummetanolat, videre alkali-eller jordalkalimetallhydroksyder, som natrium- eller kaliumhydroksyd, samt organiske nitrogenbaser, som trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin eller tertiære aromatiske nitrogenbaser, f.eks. pyridin. Sure kondensasjonsmidler er eksempelvis sterke protonsyrer, sommineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller klorhydrogensyre.
Utgangsstoffer Via resp. VIb fremstilles eksempelvis, idet man behandler en forbindelse med formel R^-CH2~CH=0(XXI) etter metallering i a-stilling, f.eks. ved behandling med et alkalimetallhydrid eller et alkalimetall-laverealkanolat,
med en forbindelse med formel Z^-CH2-C(=0)-Z3(XXII, Z3= laverealkoksy, Z^= halogen) og behandler reaksjonsproduktet med et for reduksjonen av formylgruppen til hydroksymetyl
egnet reduksjonsmiddel, f.eks. med natriumcyanoborhydrid.
Den dannede hydroksyester Via kan deretter, hvis nødvendig etter forbehandling med et halogeneringsmiddel, som fosfortri-bromid og pyridin, omsettes under nøytrale eller basiske betingelser med reaksjonskomponentene eller cykliseres under sure betingelser til tilsvarende forbindelse VIb.
Utgangsstoffer VII fåes eksempelvis, idet forbindelser med formel f^N-X-^-C ( =0) - Z 3 (XXIII, Z^= laverealkoksy, eventuelt substituert fenoksy) og
kondenseres med hverandre.
Frigjøringen av intermediært beskyttede rester, f.eks. avspalting av en aminobeskyttelsesgruppe Ri foregår på vanlig mpte, eksempelvis ved hydrolyse, f.eks. i nærvær av platina-eller palladiumkatalysatorer, resp. solvolyse, som mild hydrolyse, f.eks. behandling med vann under nøytrale eller svakt sure betingelser, f.eks. ved innvirkning av fortynnet vandig mineral- eller karboksylsyrer, f.eks. av fortynnet salt- eller eddiksyre.
Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan på vanlig måte overføres til andre forbindelser med formel I.
Således kan man f.eks. i resten R^av forbindelser innføre substituenter, laverealkyl eksempelvis ved omsetning med en laverealkylhalogenid i nærvær av aluminiumtriklorid, laverealkoksy eksempelvis ved nitrering, reduksjon av nitro-gruppen til aminogruppe, diazotering av denne og behandling av det dannede diazoniumsalt med den tilsvarende laverealkanol under oppvarming og halogen eksempelvis ved behandling med klor eller brom, fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av jern-III-klorid. Man kan imidlertid også erstatte halogen med trifluormetyl, eksempelvis ved behandling med trifluorjodmetan i nærvær av kobberpulver eller kopper-I-j odid.
Videre kan man substituere forbindelser med formel I, hvori R2er hydrogen, ved en fra hydrogen forskjellig rest , eksempelvis ved omsetning med et laverealkylhalogenid eller en forbindelse med formel
hvori Z^har en av de angitte betydninger og f.eks. betyr klor, i nærvær av en for fremgangsmåtevariantene a) og b) angitt base, som natriumhydrid. Omvendt kan man erstatte laverealkyl R2med hydrogen, f.eks. ved behandling med en halogenmaursyrelaverealkylester og etterfølgende hydrolyse.
De nye forbindelser kan, alt etter valgt av utgangsstoffer
og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomere, f.eks. alt etter antall av azymmetriske karbonatomer som optiske isomere, som i form av en enatiomer, som antipoder resp. diastereomere eller som blandinger herav, som enantio-merblandinger, f.eks. racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.
Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan
på grunn av bestanddelenes fysikalsk-kjemiske forskjeller på kjent måte oppdeles i de rene diastereomere resp. racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder spalte i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av forbindelser med formel I, med en optisk aktiv syre eller et anhydrid herav, respektivt en reaksjonsdyktig ester av en optisk aktiv
alkohol og adskillelse av den dannede diastereomere ester, f .eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i.i de diastereomere, hvorav de enatiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Racemater av forbindelser med formel I kan også spaltes ved omsetning med en optisk aktiv hjelpefor-bindelse i diastereomerblandinger, f.eks. med en optisk aktiv syre i blandinger av diastereomer salter og adskillelse av disse i diastereomere, hvorav de enåntiomere kan frigjøres på den respektivt vanlige måte.
For dette formål er vanlig optisk aktive syrer f.eks. optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som D- eller L-vinsyre, Di-o-toloyIvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersyre eller kinasyre.
Videre kan dannede frie saltdannende forbindeler på i og for seg kjent måte overføres til salter, f.eks. ved omsetning av en oppløsning av den fri forbindelse i et egnet oppløs-ningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding med en tilsvarende syre eller med en egnet ioneutveksler.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til
de frie fdrbihdelser, f.eks. ved behandling med en base som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller -hydrogen— karbonat, eller ammoniakk.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte overføres
i andre salter, f.eks. ved behandling av et salt av en organisk syre med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium-eller sølvsalt, av en syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et dannet uorganisk salt er uoppløselig og dermed skiller ut fra reaksjonsblandingen.
Forbindelsene, innbefattende deres salter, kan også fåes
i form av hydratene eller innbefattende det til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.
På grunn av det" snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med de frie forbindelser eller deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannede forbindelser og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangs-stoff i form av et salt eller spesielt danner det under reak-sjonsbetingelsene..
Således-ikan, som nevnt, mellomprodukter med formel IV og V dannes ifølge fremgangsmåtevariant b) in situ og videreom-settes uten isolering.
Fremgangsmåte til fremstilling av nye utgangsstoffer, som spesielt måtte utvikles for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt de til de innledningsvis som foretrukket karakteriserte forbindelser med formel I førende utgangsstoffvalg, samt deres anvendelse som mellomprodukter danner likeledes en gjenstand for oppfinnelsen.
De nye forbindelser med formel I kan f.eks. finne anvendelse
i form av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farma-sytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som har det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav,
som magnesium-, kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol.
Tabletter kan likeledes ha bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natrium- karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, og/eller brusblandinger eller adsorpsjonsmidler fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Likeledes kan man anvende den nye forbindelsen med formel :.I i form av parenteral administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotonisk vandige oppløsninger eller suspensjoner, idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bærematerial, f.eks. mannit, før bruk kan fremstilles. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere.
De foreliggende farmasøytiske preparater, som når ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulering-, dragering-, oppløsnings-
eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca.50%, lyofilisater inntil 100% av det aktive stoff.
Forbindélsene med formel I anvendes fortrinnsvis i form av ■ farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som applikasjonsmåte, type, alder og/ eller individuell tilstand. Den daglige administerbare dose ligger ved oral applikasjon mellom ca. 0,25 og ca. 10 mg/kg og for varmblodsdyr med et vekt på ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 20 mg og ca. 500 mg.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp c-.v noen eksempler, hvor temperaturene er angitt i Celciusgrader, og trykkene i mbar.
Eksemgel_l_
82.5 g (325 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyre, 32,5 g (325 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin)
og 100,8 g (325 mmol) nydestillert trifenylfosfitt sammen-smeltes ved 180°C. Man lar det avkjøle til 130°C og hensetter 5 timer. Den stivnede reaksjonsmasse avkjøles til værelsestemperatur og utrøres 1 time med 300 ml diklormetan. Man frasuger, ettervasker tre ganger med hver gang 150 ml diklormetan og lar det tørke i luften. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 208-210°C, som kan vidererenses ved oppløsning i 200 ml varm eddiksyre, blanding med 800 ml vann og krystallisering i isbad .
Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:
13 g (565 mmol) natrium innføres porsjonsvis i 410 ml etanol. Etter fullstendig oppløsning tilsetter man 107 g (545 mmol) 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin, lar det omrøre 2 timer ved værelsestemperatur, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet og tørker natten over ved 100°C under nedsatt trykk. Det dannede natrium-4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin oppslemmes i 340 ml toluen og blandes under omrøring ved 20 til 25°C dråpvis med en oppløsning av 63,7 ml (95,9 g, 574 mmol) brom-eddiksyreetylester. Man lar det etteromrøre 16 timer, inndamper under nedsatt trykk ved ca. 70°C til tørrhet og fordeler mellom 300 ml vann og 600 ml eddikester. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-eddiksyreetylester som for rensing destilleres under nedsatt trykk, Kp = 176-178°C ved 0,02 Torr (0,027 mbar).
95.6 g (340 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyreetylester oppløses i 440 ml metanol, blandes med 22,5 g (40 mmol) kaliumhydroksyd (80%-ig) og oppvarmes 16 timer til tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk
ved 70°C, blander med 200 ml saltsyre og utryster med 800 ml eddikester. Den organiske fase vaskes med mettet koksaltopp-løsning, inndampes til 500 ml og blandes med 200 ml heksan. Den krystallinske utfelling frasuges og tørkes. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl7eddiksyre av smeltepunkt 142-143°C. Ved inndamping av moderluten, opptak i 200 ml eddikester og krystallisering ved tilsetning av 100 ml heksan kan det utvinnes ytterligere produkt.
Eksempel_2
22.4 g (44,6 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- eddiksyrepentaklorfenylester blandes med 4,46 g (44,6 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin) og 300 ml dimetylformamid og omrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet, utrører 1 time med 150 ml eddikester, blander med 150 ml dietyleter, frasuger, vasker med 50 ml dietyleter og lar det tørke. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 205-207°C, som kan vidererenses ved omkrystallisering fra 300 ml butanol, vaskes med 50 ml dietyleter og tørking og smelter da ved 208-210°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
73.5 g (290 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl)-eddiksyre suspenderes i 900 ml tetrahydrofuran, blandes med 92,5 g (350 mmol) pentaklorfenol og omrøres ved værelsestemperatur inntil klar oppløsning. Man avkjøler i isbad, tilsetter i løpet av-30 minutter dråpvis 65,8 g (319 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, oppløst i 180 ml tetrahydrofuran, lar det etteromrøre 1 time i isbad og 16 timer ved værelsestemperatur, filtrerer fra det utfelte dicykloheksylurinstoff, inndamper ved 60°C under nedsatt trykk til tørrhet og om-krystalliserer fra 400 ml eddikester. Man får 2-/4-(p-klorfenyl ) -2-okso-pyrrolidin-1-yl/eddiksyrepentaklorfenylester av smeltepunkt 135-136°C. Ved inndamping av moderluten kan det fåes ytterligere produkt.
Eksemgel_3
10 g (30 mmol) N-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl-acetoksy/succinimid og 3,0 g (30 mmol) piperazin-2-on (ketopiperazin) omrøres i 100 ml dimetylformamid i 16 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet, uttrekker i kokvarme med triklormetan,
lar det avkjøle, frasuger og lar det tørke i luften. Man får 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrroldin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 200-203°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 35,6 g (150 mmol) 2-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyre og 17,2 g (150 mmol) N-hydroksysuceinimid i 570 ml dioksan blandes porsjonsvis med tilsammen 31,5 g (150 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, idet reaksjonsblandingens temperatur ved avkjøling i isbad skal holdes under 30°C. Etter avslutning av den eksoterme reaksjon lar man det etteromrøre i 16 timer ved værelsestemperatur, filtrerer fra det utskilte dicykloheksylurinstoff og inndamper ved 70°C under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløses i 200 ml eddikester og blandes til begynn-ende uklarhet med dietyleter. Det fort utfallende krystallinske nedfall frasuges, vaskes med dietyleter og tørkes.
Man får N-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl-acetoksy/- succinimid av smeltepunkt 120-123°C.
Eksempe<l>_<4>
En blanding av 10 g (3,7 mmol), 2-/4-(p-klorofenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyremetylester og 10 g (100 mmol) N-metylpiperazin svinges inntil rødfarging. Det inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet (14,3 g) oppløes i 100 ml n-saltsyre og oppløsningen ekstraheres med 100 ml etyleter. Den vandige fase innstilles alkalisk med konsentrert natronlut og den således frigjorte base ekstraheres med 500 ml metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping får man 1-/4-(p- klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin. Det viser i massespektrogram en molekylvekt på 336.
9,9 g av den fri base oppløses i 30 ml etanol, innstilles med etanolisk saltsyre på pH = 4, og det dannede hydroklorid utfelles ved tilsetning av etyleter og avsuges. Man får 1-/4 -(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin-bishydroklorid av smeltepunkt 202-204°C.
Eksempel_5
En oppløsning av 15,8 g (50 mmol) N-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-l-yl)acetoksy/succinimid og 8,8 g (50 mmol) N-benzylpiperazin i 100 ml dimetylformamid omrøres 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen befries under nedsatt trykk ved 70°C for oppløsningsmiddel. Det oljeaktige residuet (28 g) opptas i 100 ml eddikester, vaskes tre ganger med hver gang 50 ml vann, utrystes med mettet, vandig koksalt-oppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til 30 til 40 ml. De vandige uttrekk inneholder N-hydroksysuccinimid og kasseres. Det inndampede eddikester-sjikt blandes med en oppløsning av 5,8 g maleinsyre, opp-løst i 100 ml varm eddikester. Det dannede salt faller først ut som olje, krystallerer imidlertid ved omrøring i isbad. Etter omkrystallisering fra etanol får man krystallinsk l-(2-okso-4-fényl-pyrrolidin-l-ylacetyl)-4 - benzyl-piperazin-maleinat av smeltepunkt 170-173°C. 19 g av det omtalte salt oppslemmes i 100 ml, overhelles med 100 ml eddikester og innstilles med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning til pH 8 til 9.Eddik-estersjiktet vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet.
Som residu blir det tilbake oljeaktig 1-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-l-yl)-acetyl/-4-benzylpiperazin av R^ - 0,60, elueringsmiddel toluen/etanol (1:1).
Den oljeaktige base opptas i 300 ml eddiksyre og hydrogeneres ved nærvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull i 16 timer ved 22°C. Etter opptak av 860 ml hydrogen frafiltreres fra katalysatoren og det klare filtrat inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet krystalliserer ved digerering med eddikester i isbad og omkrystalliseres fra 200 ml eddikester. Man får 1-/2-(2-okso-4-fenyl-pyrrolidin-1-yl)acetyl/piperazin-diacetat av smeltepunkt 121-124°C.
Eksemp_el_6_
Til en suspensjon av 6,0 g (23,3 mmol) 1-/2-(2-okso-pyrroli-din-l-yl)acetyl/piperazin-hydroklorid i 80 ml metylenklorid settes først 2,6 g (3,6 ml, 25,5 mmol) trietylamin og deretter dråpvis en oppløsning av 13,7 g (23,3 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl-2-okso-pyrrolidin-1-yl/eddiksyrepentaklorfenyl-ester i 30 ml metylenklorid. Etter 16 timers omrøring ved 20°C frasuges suspensjonen. Man utvinner 6,16 g av en hvit krystallinsk masse. I filtratet innrøres 110 ml etyleter, hvorved det faller ut ytterligere 6,51 g utfelling og kan samles. Begge deler forenes utdrives under 200 ml etyleter, frasuges, det dannede produkt oppløses i 150 ml varm iseddik, og blandes inntil uklarhet med varmt vann (50°C).
Det avkjøles til 20°C, etter tre timer frasuges det utfelte krystallinske produkt og tørkes på vannbad. Man får 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-(2-okso-pyrro-lidin-l-ylacetyl)-piperazin av smeltepunkt 224-226°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
En oppløsning av 14,4 g (60 mmol) N-/2-(2-okso-pyrrolidin-1-yl)acetoksy/succinimid og 10,6 g (60 mmol) 1-benzylpipera-zin i 125 ml dimetylformamid omrøres ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk til 90°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet opptas i 250 ml vann, blandes med en oppløsning av 5,4 g oksalsyre i 5 ml vann,
og omrøres deretter i isbad. Det utfelte, krystallinske oksalat frasuges, oppløses i 400 ml vann og innstilles med
konsentrert ammoniakkoppløsning på pH = 9. Den klare, vandige oppløsning vaskes to ganger med hver gang 30 ml eter, de eter-iske uttrekk kasseres og de vandige sjikt inndampes under nedsatt trykk ved 70°C. Residuet består av en klebrig masse, som utrøres i 400 ml etanol ved 30°C og frasuges fra uoppløselig. Etter inndamping av det klare etanoliske filtrat får en svakt gulaktig olje. Denne oppkokes i 130 ml eddikester, filtreres varmt og filtratet utrøres i isbad. De utskilte krystaller frasuges og tørkes på vannbad. Man får 1-/2-(2-oksopyrrolidin-1-yl)acetyl/-4-benzyl-piperazin.
En oppløsning av 13,2 g av dette produkt i 300 ml iseddik hydrogeneres ved værvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull i 4
timer ved 20°C. Etter opptak av 986 ml hydrogen avbrytes hydrogeneringen, katalysatoren frasuges og filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet. Det oljeaktige residuet oppløses i 200 ml eddikester og innstilles med alkoholisk saltsyre på pH = 2. Det utfelte hydroklorid frasuges og omkrystalliseres fra etanol. man får 1-/2-(2-oksopyrrolidin-l-yl)acetyl/piperazin-hydroklorid av smeltepunkt 232-234°C. Det analogt fremstillbare maleinat smelter ved 163-165°C.
Eksem<pel>_<7>
En blanding av 5,1 g (20,1 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/eddiksyre, 3,5 g (20,1 mmol) 1-benzylpipera-zin, 6,57 g (21,1 mmol) trifenylfosfitt og 15 ml dimetylformamid omrøres 3 timer ved 95-100°C. Deretter inndampes blandingen under nedsatt trykk ved 90°C inntil vektkonstans. Det oljeaktige residuet fortynnes med 40 ml aceton og
blandes med en oppløsning av 2,3 maleinsyre i 20 ml aceton. Det utskilte maleat 'frasuges og vaskes med litt aceton og etyleter. Det dannede 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-benzyl-piperazin-maleinat av smeltepunkt 161-164°C omkrystalliseres fra metanol og eter.
14,3 g av den fra maleatet frigjorte base debenzyleres kataly-tisk i 150 ml iseddik med hydrogen i nærvær av 1,5 g 5%-ig palladiumkull. Etter opptak av 777 ml hydrogen frasuges fra katalysatoren og filtratet inndampes undernedsatt trykk ved 80°C. Det oljeaktige residuet blandes med 60 ml vann og 40 ml n-natronlut og ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml kloroform. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping får man 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-1-ylacetyl/piperazin som gulaktig olje, som oppløses i 100 ml aceton og ved blanding med 3,4 g maleinsyre overføres til maleinatet av smeltepunkt 148-150°C.
Eksemgel_8
7,74 g (25 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/- 4-metyl-pentansyre, 2,75 g (27,5 mmol) piperazin-2-on og 0,3 g (2,5 mmol) 4-metylaminopyridin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og blandes under omrøring ved en temperatur på 10 til 15°C drpåvis med en oppløsning av 5,67 g (27,5 mmol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen lar man omrøre 16 timer ved værelsestemperatur.
Krystallene frasuges, filtratet inndampes under nedsatt trykk, det oljeaktige residuet oppløses i 100 ml metylenklorid, vaskes to ganger med hver gang 50 ml saltsyre,
to ganger med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med hver gang 50 ml vann. Den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørr-het under nedsatt trykk.
Produktet renses ved hjelp av Flash-søylekromatografi.
Man får 1-( 2-/ 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-y1/-4-metyl-pentanoylj-3-okso-piperazin som skum.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:
4,8 g (208 mmol) natrium innføres porsjonsvis i 150 ml etanol. Etter fullstendig oppløsning tilsetter man 39,15 g (200 mmol) 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin, lar det omrøre 2 timer ved værelsestemperatur, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet,, oppslemmer tre ganger med toluen og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet.
Det dannede 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidon-natriumsalt oppslemmes i 200 ml toluen og blandes under omrøring ved 20 til 25°C dråpvis med en oppløsning av 40,2 g (191,3 mmol) 2-brom-4-metylpentansyremetylester i 50 ml toluen.
Man lar det etteromrøre i 16 timer, inndamper under nedsatt trykk ved ca. 50°C til tørrhet og fordeler mellom 200 ml vann og 300 ml eddikester. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet koksaltoppløsning, tørkes over natrium-sulf at, filtreres og inndampes til tørrhet undernedsatt trykk. Man får 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyremetylester som til rensing destilleres under nedsatt trykk i kulerør. Kokepunkt 200°C ved 0,1 torr.
53,3 g (164,6 mmol) 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyremetylester oppløses i 230 ml metanol, blandes med 10,9 g (164,4 mmol) kaliumhydroksyd (85%-ig)
og oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk ved 50°C, blander med 230 ml 2n-saltsyre og utrører den dannede suspensjon 1 time ved 5°C. Krystallene-frasuges og vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk ved 80°C. Ved omkrystallisering fra eddikester/heksan får man 46,1 g 2-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentansyre, smeltepunkt 176-177°C.
Eksemp_el_9
På analog måte som angitt i eksemplene 1 til 7 kan det
videre fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-3-oksopiperazin.
Eksemgel_10_
1,77 g l-kloracetyl-3-okso-piperazin suspenderes ved 80°C i 500 ml toluen. Deretter innføres i tre porsjoner tilsammen 2,18 g 4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-2-on-natrium.
Man lar det omrøre 8 timer ved 80°C, inndamper under nedsatt trykk ved 70°C til tørrhet og destillerer ved 150-155°C/0,05 Torr et biprodukt, koker residuet med butanol, filtrerer og inndamper til tørrhet. Man får 1,5 g 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin av smeltepunkt 208-210°C.
<Ek>sem<p>e<l>_<ll>
Tabletter, inneholdende hver 50 mg 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin kan fremstilles som følger:
Sammensetning (1000 tabletter)
Det virksomme stoff blandes med laktose og 292 g potets-stivelse, blandingen .fuktes med en alkoholisk oppløsning av gelatinen og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblander man resten av potetsstivelsen, talkum, magnesium-stearat og den høydisperse silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter på hver 145,0 mg vekt og 50,0 mg virksomt stoffinnhold, og som hvis ønsket, kan være utstyrt med bruddanvisning til finere tilpassing av doseringen.
Eksemgel_12_
Lakktabletter, inneholdende hver 100 mg 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin kan fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 tabletter)
Det virksomme stoff, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister fremstilt av 15 g mais-stivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Granulatet tørkes, resten av amisstivelsen, talkum og kalsium-steratet tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og av skjellakken i metylenklorid, sluttvekt av lakktablettene: 282 g.
Eksempel_1<3>
På analog måte som i eksemplene 11 og 12 kan man også fremstille farmasøytiske preparater, inneholdende en annen forbindelse med formel I ifølge eksemplene 1 til 9.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte pyrrolidon-2-oner med formel
hvori betyr en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl-eller naftylrest, X-^ betyr laverealkyliden, X2 betyr metylen, etylen eller oksoetylen og R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller en rest med formel
hvori X^ betyr laverealkyliden og R^ betyr hydrogen eller en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller naftylrest, i fri form eller i saltform, karakterisert ved ata) forbindelser med formlene
hvori Z^ betyr en gruppe med formel -X^-C(=0)-Z^ (Ila) og Z2 betyr hydrogen eller Z^ betyr hydrogen og Z2 en gruppe med formel -C(=0)-X1~ Z4 (Illa), idet og Z4 respektivt betyr avspaltbare rester, og R2 betyr en restR2 eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller deres salter kondenseres med hverandre, ellerb) en forbindelse med formel
hvori Z,- betyr en gruppe med formlene -CH2-CH2-N (R^) -CH2~Z4 (IVa), -CH2-CH2-N(R2' )-CH2CH2-Z4 (IVb) , -CH2 -CH2 -N(R2 )-C(=0)-CH2 -Z4 ( <I> Vc) eller -CH2~CH2-N(R^)-CH2~C(=0)-Z3 (IVd) og Zg betyr hydrogen eller Zj. betyr en gruppe med formel -X2~ N(R2)-H (IVe) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -Z4 (IVg) resp. Z^ betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -N(R2 )-H (IVh) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2~ Z4 (IVi), -CH2 CH2 -Z4 (IVg), -C(=0)-CH2~ Z4 (IVj) eller -CH-j-C (=0)-Z^ (IVk) eller Z^ betyr en gruppe med formel -CH2 -CN (IVI) og Zg betyr en gruppe med formel -CH2 CH2 -OH (IVm) resp. -C(=0)-CH2 -0H (IVn), eller deres salter eller en for- bindelse med formel
hvori Z 7 betyr en gruppe med formlene -CH2 -CH(R1 )-CH2 -C(=0)-Z3 (Va) eller -C(=0)-CH2-CH(R1)-CH^-Z4 (Vb) eller deres salter cykliseres intramolekylært, idet Z3 resp. Z4 respektivt betyr avspaltbare rester og R2 betyr en rest R2 eller en aminobeskyttelsesgruppe, ellerc) forbindelser med formlene F^-CPKCH^ ) -CH2~C (=0)-Z3 (Via) resp.
kondenseres med hverandre og respektivt en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe RJ, avspaltes, hvis nødvendig, oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, og den isomere med formel I isoleres, og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I, en ifølge fremgangsmåten oppnådd enatiomer- eller diastero-merblanding oppspaltes i komponentene og/eller en ifølge fremgangsmåten oppånådd fri forbindelse overføres til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til en fri forbindelse eller et til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R^ betyr en usubstituert eller med C-^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, halogen av atomnummer til og med 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, X-^ betyr C^ -C^ -alkyliden, X2 betyr metylen, etylen eller oksoetylen, og R2 betyr hydrogen, C^-C-,-alkyl. eller en gruppe med formel Ia, hvori X^ betyr C^ -C^-alkyliden og R3 betyr hydrogen eller en usubstituert eller med C^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, halogen med atomnummer til og ned 35 og/eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl- eller naftylrest, eller deres salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, C^ -C^ -alkoksy, C^ -C^ -alkyl eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X, betyr terminalt bundet C-^-C^-alkyliden, X2 betyr oksyetylen og R2 betyr hydrogen eller deres salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr usubstituert eller med halogen med atomnummer til og med 35, C^ -C^ -alkoksy, cj_~C4~ alkyl eller trifluormetyl substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^ betyr terminalt bundet C^ -C^ -alkyliden, X2 betyr metylen eller etylen, og R2 betyr C^-C^-alkyl eller en gruppe med formel Ia, hvori X4 betyr terminalt bundet C^-C^-alkyliden og R^ betyr hydrogen eller deres salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R^ betyr usubstituert eller med halogen av atomnummer til og med 35, substituert fenyl eller usubstituert naftyl, X^ betyr terminalt bundet C^ -C^ -alkyliden, X2 betyr over karbonylgruppen med delstrukturen -N(R2 )- forbundet oksoetylen og R2 betyr hydrogen eller deres salter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-1-ylacetyl/-3-okso-piperazin ellér et salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-fluorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-3-okso-piperazin eller et salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-piperazin eller et salt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge kravvl, karakterisert ved at det fremstilles 1- £2-/4- (p-klorfenyl) -2-okso-pyrrolidin-l-yl/-4-metyl-pentanoylJ" - 3-okso-piperazin eller et salt herav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1-/4-(p-klorfenyl)-2-okso-pyrrolidin-l-ylacetyl/-4-metyl-3-okso-piperazin eller et salt herav.
NO870374A 1986-01-30 1987-01-29 Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner. NO870374L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH34686 1986-01-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO870374D0 NO870374D0 (no) 1987-01-29
NO870374L true NO870374L (no) 1987-07-31

Family

ID=4184917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870374A NO870374L (no) 1986-01-30 1987-01-29 Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4945092A (no)
EP (1) EP0236263B1 (no)
JP (1) JPS62185068A (no)
KR (1) KR870007159A (no)
AT (1) ATE84033T1 (no)
AU (1) AU599951B2 (no)
CA (1) CA1312081C (no)
DD (1) DD260066A5 (no)
DE (1) DE3783247D1 (no)
DK (1) DK47187A (no)
ES (1) ES2053578T3 (no)
FI (1) FI870329A (no)
GR (1) GR3007411T3 (no)
HU (1) HU202862B (no)
IE (1) IE61100B1 (no)
IL (1) IL81394A (no)
NO (1) NO870374L (no)
NZ (1) NZ219101A (no)
PH (1) PH23078A (no)
PT (1) PT84204B (no)
ZA (1) ZA87650B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
EP4101561A1 (de) 2021-06-08 2022-12-14 Meusburger Georg GmbH & Co. KG Zentriereinrichtung für ein formwerkzeug mit gleichzeitig tragenden wälzkörpereinheiten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US4144246A (en) * 1976-11-15 1979-03-13 Parke, Davis & Company Pyrrolidineacetic acid esters
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
DE2757680A1 (de) * 1977-12-23 1979-06-28 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neue 2-oxo-1-pyrrolidinessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts

Also Published As

Publication number Publication date
CA1312081C (en) 1992-12-29
DK47187D0 (da) 1987-01-29
AU599951B2 (en) 1990-08-02
HU202862B (en) 1991-04-29
DD260066A5 (de) 1988-09-14
AU6809787A (en) 1987-08-06
ATE84033T1 (de) 1993-01-15
EP0236263A2 (de) 1987-09-09
JPS62185068A (ja) 1987-08-13
FI870329A0 (fi) 1987-01-26
PT84204A (en) 1987-02-01
EP0236263B1 (de) 1992-12-30
ZA87650B (en) 1987-09-30
DK47187A (da) 1987-07-31
NZ219101A (en) 1990-03-27
JPH0558631B2 (no) 1993-08-27
HUT43058A (en) 1987-09-28
IE61100B1 (en) 1994-10-05
FI870329A (fi) 1987-07-31
IE870230L (en) 1987-07-30
IL81394A (en) 1991-08-16
GR3007411T3 (no) 1993-07-30
IL81394A0 (en) 1987-08-31
NO870374D0 (no) 1987-01-29
KR870007159A (ko) 1987-08-17
ES2053578T3 (es) 1994-08-01
EP0236263A3 (en) 1989-04-19
US4945092A (en) 1990-07-31
PH23078A (en) 1989-04-10
DE3783247D1 (de) 1993-02-11
PT84204B (pt) 1989-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5614518A (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
KR910007882B1 (ko) 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법
WO2002076964A1 (fr) Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
IE911683A1 (en) &#34;New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them&#34;
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
WO2007042660A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
WO1994018192A1 (en) Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
AU705683B2 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
EP0458387B1 (en) Isochromane derivatives
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO870374L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av substituerte pyrrolidinoner.
CN109963835A (zh) 一种新毒素及其中间体的制备方法
WO2007048643A1 (en) Novel compound
FR2814167A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
US5238939A (en) Isochromane derivatives
IE912491A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
JPH10505853A (ja) 5−ht1a拮抗薬としての二環式カルボキサミド
KR100848490B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
FR2769912A1 (fr) Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
TW202313599A (zh) 式i化合物的晶型及其製備和應用
KR940009533B1 (ko) 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법