FR2814167A1 - Preparation de la camptothecine et de ses derives - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la camptothécine et de ses dérivés par synthèse convergente à partir d'un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyrane carboxylique ainsi que les intermédiaires obtenus.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 5-phénoxyindole, leur préparation, et leur utilisation comme médicament. Ces composés présentent des propriétés anti-inflammatoires indépendantes des récepteurs 5HT1 B et 5HT1 D. Les composés actifs de cette invention sont utiles comme médicament pour les maladies impliquant notamment les neurones sensitifs Fibres C : inflammations aiguës et chroniques (polyarthrite rhumatoïde, asthme), troubles cutanés (psoriasis, urticaire), affections cardio-vasculaires (insuffisance veineuse), pathologies urologiques (cystites et incontinence), migraine , douleur.
Les dérivés indoliques agonistes des récepteurs 5HT1 inhibent la réaction inflammatoire provoquée par la stimulation des nerfs sensitifs afférents (fibres C).
Selon la littérature, cette action serait médiée par l'activation de récepteurs présynaptiques de types 5HT1 D, 5HT1 B et ou 5HT1 F, et l'inhibition consécutive de la libération de neuropeptides pro-inflammatoires (substance P et CGRP) au niveau périphérique. Au niveau central (corne dorsale de la moelle épinière), ces agonistes 5HT1 B, 5HT1 D ont des effets analgésiques en inhibant la libération de glutamate et de neurokinines. Ces effets anti-inflammatoires et analgésiques s'ajouteraient aux effets vasoconstricteurs médiés par les récepteurs 5HT1 B vasculaires classiquement avancés pour expliquer les effets thérapeutiques des indoles précédemment revendiqués dans la migraine.
La demande de brevet de Pfizer WO 93/11106 fait état dans la formule générale de 5-phénoxyindoles sans toutefois qu'un 5-phénoxyindole soit exemplifié. Les composés revendiqués dans cette demande ont été sélectionnés sur la base de leur pouvoir constricteur sur des anneaux de veine saphène de chien (réponse agoniste 5HT1 B).
La demande de brevet de Smithkline Beecham PLC W094/14770 décrit des 5-phénoxyindoles. Ces composés ont été également sélectionnés sur la base de leurs effets vasoconstricteurs de type 5HT1 (agonistes 5HT1 B). Ils sont indiqués dans le traitement de pathologies associées à une vasodilatation excessive : migraine et hypertension portale uniquement.
La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 5phénoxyindoles qui, contrairement aux autres indoles décrits précédemment, inhibent l'inflammation neurogène par un mécanisme indépendant de l'activation
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des récepteurs 5HT1 B, 5HT1 D. Les composés actifs de cette invention sont indiquées pour le traitement des affections impliquant les nerfs sensitifs afférents (fibres C): inflammations aiguës et chroniques (polyarthrite rhumatoïde, asthme), troubles cutanés (psoriasis, urticaire), affections cardiovasculaires (insuffisance veineuse), pathologies urologiques (cystites et incontinence), migraine , douleur.
La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule :
Figure img00020001

dans laquelle R est choisi parmi les groupes :
Figure img00020002
R1 étant choisi parmi les groupes aryle mono-, bi- ou tricyclique en C6-C14, les groupes hétéroaryle choisis parmi les groupes pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, thiényle, furyle, imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, tetrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzothienyle, benzofuryle, indolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, les groupes cycloalkyle en C3-C6,
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les groupes hétérocycliques choisis parmi pyrrolidinyle, dioxolanyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle et dioxanyle, et les groupes haloalkyle en Ci-Ce, les groupes aryle et hétéroaryle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes nitro,
Figure img00030001

cyano, -COOH, -OCF3, -S02.(alkyle en C1-C4), alkyle en Ci-Ce, alcoxy en CiCe, alcoxy (Cl-C6)carbonyle, acyl(C-i-C6)oxy, hydroxyalkyle en Ci-Ce, alcoxy(Ci-C6)alkyle(C-C6), et alkyl(CrC6)carbonyle, les groupes cycloalkyle pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes nitro, cyano,
Figure img00030002

alkyle(Ci-C6), alcoxy(C1-Ce), alcoxy(C-C6)carbonyle, hydroxyalkyle en Ci-Ce et alcoxy(Ci-C6)alkyle(Ci-C6), ni = 0, 1, 2 ou 3 et n2 = 0, 1 ou 2, R'1, R'2 et R'3 étant choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les
Figure img00030003

halogènes, les groupes nitro, cyano, COOH, OCF3, SOZ(alkyleC-C4), alkyle en Ci-C6), alcoxy en Ci-Ce, alcoxy (Cl-C6)carbonyle, acyl(Ci-C6)OXY, hydroxyalkyle en Ci-Ce, alcoxy(Cl-C6)carbonyle, hydroxyalkyle en Ci-Ce et alcoxy (C1-Ce)alkyle(C1-C6)' et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans la définition ci-dessus, on entend par haloalkyles des groupes alkyles substitués par un ou plusieurs halogènes (chlore, brome, fluor) comme par exemple trifluorométhyle.
Comme exemple de groupe aryle en C6-C14, on peut citer phényle, naphthyle, tétrahydronaphthyle, indanyle, biphényle.
On entend par groupe acyle principalement des groupes acyle dérivant d'acides carboxyliques tels que formyle, acétyle.
Dans la présente invention, les composés suivants sont particulièrement préférés : 3-(N-benzyl-1,2,5,6-tétrahydropyridin-4-yl)-5-phénoxyindole 3-(N-Benzylpiperidin-4-yl)-5-phenoxyindole 5-phénoxy-3-(piperidin-4-yl)-indole 3-(N-methylpiperidin-4-yl)-5-phenoxyindole 5-phénoxy-3-(3-N-pipéridinylpropyl)indole
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5-phénoxy-3-[2-(piperazin-1-yl)éthyl]indole 5-phénoxy-3-[3-(piperazin-1-yl)propyl]indole 5-phénoxy-3-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethyl]indole 5-phénoxy-3-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propyl]indole chlorhydrate du 5-phénoxy-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]indole 5-phénoxy-[3-(pyrrolidin-1-yl)-propyl)]indole 5-phénoxy-3- [(2S)- pyrrolidin-2-ylméthyl]-1H-indole
Figure img00040001

3-{[(2S)-1-benzylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-5-phénoxy-1 H-indole.
D'une manière générale, les composés de formule 1 peuvent être préparés selon les méthodes générales de chimie organique connues de l'homme du métier pour la synthèse d'indoles. Ces méthodes sont reprises dans les livres de R. Sunberg aux éditions Academic Press : The chemistry of indoles (1970) et Indoles (1996, ISBN : 0-12-676945-1). Les méthodes les plus couramment employées sont la synthèse de Fischer et la méthode décrite par A. D. Batcho et W. Leimgruber dans Org. Synth. 63, p214 (1985). La condensation de la pipéridone est faite selon la méthode décrite dans J. Org. Chem., (1975), 40, p2525.
La présente invention se rapporte aussi à une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace de composé de formule # ou un sel pharmaceutiquement acceptable (en général de 0,1 à 500 mg pour une administration per os ou de 0,1 à 500 g pour une administration intraveineuse) pour le traitement des affections impliquant les nerfs sensitifs afférents (fibres C): inflammation aiguës et chroniques (polyarthrite rhumatoïde asthme), troubles cutanés (psoriasis, urticaire), affections cardio-vasculaires (insuffisance veineuse), pathologies urologiques (cystites et incontinence), migraine , douleur.
La présente invention se rapporte aussi à une méthode de traitement nécessitant une quantité efficace de composé de formule (1) ou un sel pharmaceutiquement acceptable, pour les affections impliquant les nerfs sensitifs afférents (fibres C): inflammation aiguës et chroniques (polyarthrite rhumatoïde asthme), troubles cutanés (psoriasis, urticaire), affections cardio-vasculaires
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(insuffisance veineuse, hémorroïdes), pathologies urologiques (cystites et incontinence), migraine , douleur.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après :
Dans ces exemples :
Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil capillaire de type METTLER.
Chromatoqraphies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence UV254 de 0,25 mm d'épaisseur. Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.
Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectromètre de type AEI MS-50 soit sur un spectromètre de type FISONS VG PLATFORM. Le mode d'ionisation est indiqué pour chaque analyse.
Spectres RMN : spectres de RMN du 1H et du 13C ont été réalisés sur un spectromètre de type BRUCKER à 250 MHz et à 62. 5 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse.
Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectromètre de type NICOLET Impact 410. Ils sont effectués à 1 % (m/m) en dispersion dans le KBr.
Exemple 1 3-(N-benzyl-1,2,5,6-tétrahydropyridin-4-yl)-5-phénoxyindole
Figure img00050001
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Figure img00060001

dans laquelle R1, R2, R3 et G1 sont définis comme précédemment, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
Lorsque la condensation est réalisée en présence d'ortho propiolate de trialkyle (CIC4 éventuellement substitué) on réalise après l'étape de condensation une étape d'hydrolyse.
La réaction de condensation s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (dioxane par exemple) ou dans un amide tel que l'acétamide ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 110 C. De préférence cette température est comprise entre 20 et 80 C et on opère sous argon ou azote.
Le dérivé de la quinoléine de formule générale (V) est ensuite cyclisé par addition d'une base de préférence en présence de DBU (l,8-diazabicyclo[5,4 0] -7 undecene) ou de DBN (l,5-diazabicyclo[5,4,0]-5 nonene ou de DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2] octane pour donner le dérivé tétracyclique de formule générale (VI) :
Figure img00060002

dans laquelle Alk, RI, R2, R3 et G1sont définis comme précédemment.
En ce qui concerne les conditions réactionelles, la réaction est de préférence mise en oeuvre en milieu anhydre, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre-30 et +30 C. De préférence on opère sous argon ou sous azote.
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Ce dérivé est soumis ensuite à une cyclisation pour donner l'ester de la camptothécine protégée et/ou de ses dérivés de formule générale :
Figure img00070001

dans laquelle RI, R2, R3, Alk et G1 sont définis comme précédemment.
La cyclisation est de préférence réalisée par irradiation. L'irradiation est réalisée seule, en présence d'un agent oxydant tel que l'iode ou avec un agent réducteur tel qu'un borohydrure.
L'irradiation est généralement mise en oeuvre dans un solvant organique choisi notamment parmi les solvants aliphatiques halogénés (par exemple dichlorométhane ou chloroforme) dans les deux premiers cas cités ci-dessus ou un alcool (par exemple méthanol) pour le dernier cas cité ci-dessus à une température comprise de préférence entre -30 C et 50 C.
Le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui ne possède pas de double liaison ni sur la lactone, ni sur la piperidone et où Alk est un groupe méthyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur de palladium pour donner l'acide qui est transformé en camptothécine et/ou ses dérivés par l'action de palladium et de cymène à haute température, éventuellement suivie d'une déprotection du groupement hydroxyle sur la lactone.
Le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui possède une double liaison ou éventuellement aucune sur la piperidone peut être traité par le DDQ (dichlorodicyanobenzoquinone) pour donner le composé de formule (VII) avec les deux doubles liaisons.
Le dérivé de formule générale (VII) possédant deux doubles liaisons sur la lactone et sur le cycle pipéridone est enfin déprotégé et décarbalkoxylé par action de l'acide bromhydrique à une température comprise entre 50 et 140 C pour donner la camptothécine ou ses dérivés de formule générale (I) :
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Figure img00080001

Le dérivé de 3-aminométhyl quinoléine de formule générale (III) dans laquelle RI, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment peut être préparée par réduction du dérivé correspondant de la 3-azidométhyl quinoléine de formule générale :
Figure img00080002

dans laquelle RI, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment.
La réduction est mise en oeuvre par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine en milieu alcoolique (éthanol, méthanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 30 C.
Le dérivé de 3-azidométhyl quinoléine de formule générale (VIII) est préparé à partir du dérivé de la 3-méthyl quinoléine de formule générale :
Figure img00080003

dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, les groupements Y étant identiques ou différents.
La réaction s'effectue généralement par action de l'azoture de sodium dans un solvant
Figure img00080004

organique comme un amide (diméthylformarnide par exemple) à une température voisine de 20 C. De préférence on opère sous argon ou sous azote.
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L'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5, 6-dihydropyranecarboxylique de formule (II) est préparé à partir de l'ester alkylique en C1-C4 (AlK1) de l'acide 2-hydroxy butyrique dont la fonction hydroxyle est protégée, par condensation sur un composé de formule (XI) dans lequel Alk2 représente un groupe alkyl en C1-C4
Figure img00090001

pour donner le composé de formule (XI) suivante
Figure img00090002

en présence d'une base forte telle qu'un alkyllithium, le LDA, l'hexaméthyldisilazide alcalin (par exemple lithié) ou le tétraméthyl piperidide alcalin (par exemple lithié) dans un solvant inerte (par exemple un éther comme le tétrahydrofurane).
La réaction est notamment maintenue entre-80 et -40 C.
La cyclisation du composé de formule (XI) est notamment effectuée en composé de formule (XII) suivante :
Figure img00090003

dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un alcoolate alcalin (par exemple l'hydroxyde de lithium ou l'éthanolate de sodium) dans un solvant inerte tel qu'un éther ou un alcool à une température comprise notamment entre 0 et 40 C. Lorsque la base utilisée est un hydroxyde alcalin la saponification de l'ester est
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effectuée simultanément, lorsque la base utilisée est un alcoolate alcalin la saponification de l'ester est effectuée ultérieurement notamment en présence d'un hydroxyde alcalin. Le composé est enfin dédoublé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Le composé de formule (X) est préparée selon par exemple le protocole décrit par Ben Ayed, Amri et El Gaied dans Tetrahedron, 1991, 47, p. 9621-9628.
Les produits obtenus selon le procédé, camptothécine et ses dérivés peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles utilisées par l'homme de métier. Par exemple par chromatographie.
Les dérivés de la camptothécine sont habituellement administrés par voie injectable, plus particulièrement par voie intraveineuse sous forme de solution stérile ou d'une émulsion. Les dérivés de la camptothécine peuvent être également administrés par voie orale, sous forme de compositions solides ou liquides.
Lorsque le dérivé de camptothécine est administré par voie intraveineuse, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. L'irinotécan (CPT-11) est notamment administré en solution dans un milieu pour injection intraveineuse, à des doses comprises entre 175 à 500 mg/m2.
A titre d'intermédiaires nouveaux sont revendiqués individuellement les produits de formule III, IV, V, VI, VII, VIII, XI et XII.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustre la présente invention.
Exemptes
Figure img00100001

2-Bromo-quinolin-3-yl-methlazide (IX) :
Figure img00100002

A un mélange de 803 mg (2.67 mMoles) de dibromure et de 11 ml de DMF est additionné sous atmosphère d'argon 1. 363 g (21 mMoles) de NaN3. Le mélange est agité durant 12 heures à température ambiante et ensuite hydrolysé avec une solution aqueuse saturée de NaCl.
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La phase aqueuse est extraite au CH2C12 et les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec de l'eau. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite la chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/Et20 10 %-15 %) permet d'obtenir 597 mg (2.27 mMoles, 85 %) de produit (IX) sous forme d'un solide blanchâtre.
IR (CH2C12) : v = 2104 (N3) cm-1.
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : # = 4. 60 (s, 2H, CH2), 7. 55 (ddd, 1H, H aromat., #J = 7. 9, 7. 0 Hz, 4J = 1. 4 Hz), 7. 68 (ddd, 1H, H aromat.,3J = 8. 2, 7. 0 Hz, 4J = 1. 4 Hz), 7. 78 (dd, 1 H, H aromat., 3J = 7. 9 Hz, 4J = 1. 4 Hz), 7. 99 (dd, 1 H, H aromat., 3J = 8. 2 Hz, 4J = 1. 4 Hz), 8. 06 (s, 1H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 8 = 53.7 (CH2), 127. 0 (C), 127. 5 (CH), 127. 6 (CH), 128. 3 (CH), 129. 4 (C), 130. 7 (CH), 136. 8 (CH), 142. 2 (C), 147. 7 (C).
SM (El, haute résolution) : Calculée : 261.9854
Trouvée: 261. 9860 Point de fusion : 54-56 C Analyse élémentaire : Calculée : C 45. 65 %, H 2.68 %, N 21.30 %
Trouvée : C 45. 75 %, H 2.70 %, N 20. 96 % C-(2-Bromo-quinolin-3-yl)-methylamine (III) :
Figure img00110001

A une solution de 1. 015 g (3.86 mMoles) de produit (IX) dans 110 ml d'éthanol est ajouté sous atmosphère d'argon 30 mg (0.13 mMole, 3 %) de Pt02. Le milieu réactionnel est mis sous atmosphère d'hydrogène et l'agitation est maintenue pendant 2 heures à température ambiante. Après filtration sur célite et évaporation sous pression réduite, on obtient 863 mg (3.64 mMoles, 99 %) d'un solide légèrement jaune. Le résidu est utilisé directement pour la réaction suivante.
IR (KBr) : v = 3338 (NH), 1614 (C=C), 1586, 1556 cm-1 RMN 1H (200 MHz, DMSO) : # = 3. 92 (s, 2H, CH2), 7. 70 (m, 2H, H aromat.), 7. 98 (m, 2H, H aromat. ), 8. 43 (s, 1H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, DMSO) : # = 44. 9 (CH2), 127. 3 (CH), 127. 5 (CH), 127. 8 (CH), 129. 9 (CH), 135. 9 (CH), 137. 0 (C), 143. 3 (C), 146. 5 (C).
SM (El, haute résolution) : Calculée : 235. 9949
<Desc/Clms Page number 12>
Trouvée: 235.9954 Point de fusion : 131 C Ester éthylique 2-hydroxymethyl-acrylic acid (XIV) :
Figure img00120001

Le produit (XIV) est préparé à partir de 18. 5 g (82.2 mMoles) de triéthyl phosphonoacétate, de 30 ml d'une solution aqueuse 37 % de formaldéhyde et de 19. 5 g de carbonate de potassium dissous dans 20 ml d'eau selon le protocole de Villiéras et collaborateurs [J. Villiéras, M. Rambaud, Synthesis, 1982,924]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et20 10-100 %) permet d'obtenir 6. 2 g (47.7 mMoles, 58 %) de produit attendu. Les données spectroscopiques correspondent à celles décrites dans la référence.
Ester éthylique de 2-acetoxymethyl-acrylic acid (XV) :
Figure img00120002

Le produit est préparé à partir de 2. 0 g (15.4 mMoles) de produit (XIV), 9.3 ml de diéthyléther, 5.83 ml (6. 3 g, 62 mMoles) d'acide anhydride et une goutte d'acide sulfurique concentré selon le protocole d'Amri et collaborateurs [H. Amri, M. Rambaud et J. Villiéras, J. Org. Chem., 1990, 384, 1-11.]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et20 10 %) permet d'obtenir 2. 4 g (12.8 mMoles, 83 %) de produit.
IR (Film) : v = 1750 (C=O), 1727 (C=O), 1647 (C=C), 1233 (Ac) cm-'.
Figure img00120003
RMN 'H (200 MHz, CDC13): 8 = 1.24 (t, 3H, CH2Clli, 3J = 7.2 Hz), 2.04 (s, 3H, C=OCH3), 4. 18 (q, 2H, CH2CH3, 3J = 7. 2 Hz), 4. 74 (s, 2H, CH2C=C), 5. 77 (m, 1H, C=CH), 6.29 (m, 1H, C=CH).
Ester éthylique de 2-acetoxymethyl-2.3-dibromo-propionic acid (XVI) :
Figure img00120004
<Desc/Clms Page number 13>
Le produit ci-dessus est préparé à partir de 1. 0 g (5.8 mMoles) de produit (XV), 15 ml de tétrachlorométhane et 0.31 ml (0. 967 g, 6.04 mMoles) de brome selon le protocole d'Amri et collaborateurs [T. Ben Ayed, H. Amri, M. M. El Gaied, Tetrahedron., 1991, 47, 9621-9628]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et20 10 %) permet d'obtenir 1. 6 g (4.82 mMoles, 83 %) de produit attendu.
En utilisant du CH2CI2 comme solvant, on atteint un rendement de 94 %.
IR (Film) : v = 2991,2941, 2907,2876, 1749 (C=O), 1620 (C=C), 1225 (Ac) cm-1.
Figure img00130001
RMN 'H (200 MHz, CDC1,) : 5 - 1.32 (t, 3H, CH2Cfu, 3J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H, C=OCH3), 3.99 (ABq, 2H, CH2Br, 8a-5b = 0.176, Sa = 4.08, 5b = 3.90, 2JAB = 10.28 Hz), 4. 31 (q, 2H, CH2CH3, 3J= 7. 2 Hz), 4. 65 (ABq, 2H, CH20-COCH3 = 0.131, 8a = 4. 53, #b = 4.40, 2JAB = 12. 7 Hz).
RMN "C (200 MHz, CDC13) : 8 = 14. 8 (CH3), 21. 6 (CH3), 34.0 (CH2), 57. 5 (C), 63. 9 (CH2), 65.7 (CH2), 167. 6 (C=O), 170. 8 (C=O).
Figure img00130002
Ester éthylique de (E)-2-acetoxethyl-3-bromo-acrylic acid (XI) :
Figure img00130003

Le produit (XI) est préparé à partir de 10. 0 g (30 mMoles) de produit de formule (XVI) obtenu à l'étape précédente, 13. 4 g (45 mMoles) de fluorure de tétrabutylammonium et de 20 ml d'HMPA selon le protocole d'Amri et collaborateurs [T. Ben Ayed, H. Amri, M. M. El Gaied, Tetrahedron., 1991,47, 9621-9628. ]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: Pentane/Et20 10 %) permet d'obtenir 4. 14 g (16.5 mMoles, 55%) de produit attendu.
IR (Film) : v = 1747 (C=O), 1722 (C=O), 1616 (C=C), 1227 (Ac) cm-1.
Figure img00130004
RMN 'H (200 MHz, CDC13): 8 = 1.25 (t, 3H, CHZCH , 3J = 7.2 Hz), 2.00 (s, 3H, COCH3), 4.19 (q, 2H, CH CH3, 3J = 7.2 Hz), 4.90 (s, 2H, CH2C=C), 7.75 (s, 1 H, C=CH).
Acide 2-benzyloxy-butyrique
Figure img00130005
<Desc/Clms Page number 14>
A un mélange de 12 g (300 mMoles) de NaH dans 300 ml de THF sont ajoutés 9 ml (9. 72 g, 90 mMoles) d'alcool benzylique et 10. 02 g (60 mMoles) d'acide a-bromobutyrique (191). L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à température ambiante et la suspension est ensuite portée à 50 C durant 15 heures. Le mélange est versé sur de la glace et extrait avec Et20. La phase éthérée est lavée avec un mélange d'eau et un peu de NaHC03 solide. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées avec HCl aqueux (5 %) et extraites à l'Et20. Après séchage sur Na2SO4, on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 12 g de produit brut qui est utilisé sans purification pour la réaction suivante et qui contient encore un peu d'acide a-bromobutyrique.
Figure img00140001
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.0 (t, 3H, CHCHÇHz, 3J = 7.54 Hz), 1.87 (m, 2H, CHCH2CH3), 3.95 (m, 1H, CHCH2CH3), 4.60 (Abq, 2H, CH2PIi, Vab =11.3 Hz, 8a = 4.71, #b = 4. 49, #a-#b = 0.22), 7. 34 (m, 5H, H aromatique).
Ester méthylique de l'acide 2-benzyloxy-butyrique :
Figure img00140002

Le brut de 2-benzyloxy-butyric acid (12 g) est dissous dans de l'Et20 et le diazométhane dans l'éther est ensuite ajouté goutte à goutte jusqu'à la persistance de la couleur jaune. Après addition de l'acide acétique, la solution est lavée avec de l'eau, séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et20 10 %) permet d'isoler 5. 9 g (28. 5 mMole, 48 % sur 2 étapes) de produit attendu. Les données des spectres correspondent à celles décrites dans la référence [K. Horita, T. Inoue, K. Tanaka et O.
Yonemitsu, Tetrahedron, 1996, 52, 531-550. ].
Le produit peut être synthétisé selon le protocole de Satoh et collaborateurs [H.
Iwamura, Y. Imahashi, K. Kushida, K. Aoki et S. Satoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1976), 49, 1690-1696.].
<Desc/Clms Page number 15>
Ester éthylique de l'acide 2-benzyloxy-butyrique :
Figure img00150001

A une solution de 12 g de 2-benzyloxy-butyric acid de brut dans 50 ml d'éthanol sec est ajouté sous atmosphère d'argon, 1 ml de H2SO4 concentré suivi par du tamis moléculaire flambé. Le mélange est porté à reflux et l'agitation est maintenue durant 18 heures. La suspension est ensuite filtrée sur fritté, diluée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavée 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2S04, évaporée sous pression réduite et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et20 10 %). On obtient 7. 5 g (33.8 mMoles, 56 % sur 2 étapes) de produit.
IR (Film) : v = 1746 (C=O) cm-1.
RMN'H (200 MHz, CDC13): 8 = 0. 97 (t, 3H, CHCH2CH3, 3J = 7.2 Hz), 1. 28 (t, 3H, OCH2CH3, 3J = 7. 2 Hz), 1.79 (m, 2H, CHCH2CH3), 3. 86 (m, 1H, CHCH2CH3), 4. 20 (m, 2H, OCH2CH3), 4.55(ABq, 2H, PhCH2, 2JAB = 12 Hz, #a = 4.70, #b = 4.41, #a- #b = 0. 29), 7. 32 (m, 5H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : # = 9. 6 (CH3), 14. 2 (CH3), 26. 1 (CH2), 60. 6 (CH2), 72. 1 (CH2), 79. 2 (CH), 127. 7 (CH), 127. 9 (CH), 128.2 (CH), 137. 6 (C), 172. 7 (C).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 240 (79) [M++NH4], 223 (100) [M++H].
Figure img00150002
Ester 5-méthylique et 1-éthylique d'e l'acide (E)-2-acetoxyinethyl-4-benzylox -y 4-eth 1- pent-2-enedioique (XII) :
Figure img00150003

A une solution de 0.72 ml (556 mg, 5.50 mMole) de düsopropylamine dans 10 ml de THF est ajouté 2. 16 ml (4. 95 mMole, 2. 3 M dans l'hexane) de n-BuLi à -30 C. La
<Desc/Clms Page number 16>
température du mélange est laissée remonter à 0 C et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -80 C et on ajoute 936 mg (4.5 mMole) d'ester méthylique de l'acide 2-benzyloxybutyrique dissous dans 4 ml de THF. Après 15 minutes on additionne 1. 13 g (4.5 mMole) d'acrylate de bromure dissous dans 6 ml de THF et l'agitation est maintenue durant une nuit à -80 C. On laisse remonter la température à -40 C et la réaction est hydrolysée avec de l'eau. Après extraction à l'Et20 et séchage sur Na2S04, on évapore sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/Et20 30 %) permet d'obtenir 1.17 g (3.10 mMole, 69 %) de produit huileux.
IR (Film) :v = 1740 (C=O), 1722 (C=O), 1657 (C=C), 1236 (Ac) cm-'.
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : # = 0.90 (CCH2CH3, 3J =7. 54 Hz), 1. 27 (t, 3H,
Figure img00160001

OCH2CH,, 3J = 7.2 Hz), 1.83 (s, 3H, (C=0)CH3), 2.04 (m, 2H, CCH?CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.22 (q, 2H, OCH2CH3, V= 7.2 Hz), 4.40 (ABq, 2H, PI1CH2, 2JAB = 10.6 Hz, 8a = 4.42 , Sb - 4.38, Da - 5b= 0.05), 5.03 (s, 2H, CH2O(C=O)CH3), 7.28 (m, 6H, H aromat. + C=OC=CH).
RMN 13C (200 MHz, CDC13): 8 = 7.9 (CH3), 14. 1 (CH3), 20. 5 (CH3), 33.1 (CH2), 52. 6 (CH3), 58.0 (CH2), 61. 2 (CH2), 67. 2 (CH2), 83. 6 (C), 127. 1 (CH), 127. 5 (CH), 127. 5 (CH), 128. 0 (CH), 128. 3 (CH), 131. 2 (C), 137. 6 (C), 143. 3 (CH), 165.9 (C=O), 170.2 (C=O).
SM (haute résolution, FAB+): Calculée : 379.1757 (M+ + H)
Trouvée:379.1783 Ester diéthylique de l'acide (E)-2-acetoxymethyl-4-benzyloxy-4-ethyl-pent-2- enedioique (XII) :
Figure img00160002

A une solution de 1.65 ml (1.27 g, 12.60 mMole) de diisopropylamine dans 20 ml de THF est ajouté 5.0 ml (11.5 mMole, 2. 3 M dans l'hexane) de n-BuLi à -30 C. La température du mélange est laissée remonter à 0 C et l'agitation est maintenue
<Desc/Clms Page number 17>
pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -80 C et on ajoute 2. 32 g (10.43 mMole) d'ester éthylique de l'acide 2-benzyloxybutyrique dissous dans 9 ml de THF. Après 30 minutes on additionne 2. 62 g (10.43 mMole) d'acrylate de bromure dissous dans 13 ml de THF et maintient l'agitation durant une nuit à -80 C.
On laisse remonter la température à -40 C et la réaction est hydrolysée avec de l'eau. Après extraction à l'Et20 et séchage sur Na2SO4, on évapore sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/Et20 20 %) permet d'obtenir 2. 33 g (5.94 mMole, 57 %) de produit huileux.
IR (Film) : v = 1738 (C=O), 1656 (C=C), 1232 (Ac) cm-1.
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : # = 0. 91 (CCH2CH3, 3J =7. 2 Hz), 1.29 (m, 6H, 2-
Figure img00170001

OCH2CH3), 1.84 (s, 3H, (C=O)CH3), 2.05 (m, 2H, CCH2CH3), 4.24 (m, 4H, 2OCH2CH3), 4.41 (ABq, 2H, PhCH2, ZJnB = 10.96 Hz, 8a = 4.43 , Sb = 4.39, 8a - 5b = 0.04), 5.04 (s, 2H, CH2O(C=O)CH3), 7. 29 (m, 6H, H aromat. + C=OC=CH).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 8 = 8. 0 (CH3), 14. 2 (CH3), 20. 6 (CH3), 32.2 (CH2), 58. 1 (CH2), 61. 2 (CH2), 61. 8 (CH2), 67. 2 (CH2), 83. 6 (C), 127. 2 (CH), 127. 5 (CH), 128.3 (CH), 131.1 (C), 143. 5 (CH), 166.0 (C=O), 171. 4 (C=O).
SM (haute résolution, FAB+) : calculée : 399.1995 (M+ + Li) trouvée : 399. 1995 Ester éthylique de l'acide 5-benzyloxy-5-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2//-pyran-3- carboxylique (XIII) :
Figure img00170002

A une solution de 1.19 g (3.16 mMoles) de (E)-2-acetoxymethyl-4-benzyloxy-4-ethylpent-2-enedioic acid 1-ethyl ester 5-methyl ester dissous dans 30 ml d'éthanol est ajouté 1.26 ml (1. 26 mMole, 40 mol %, 1 M dans l'éthanol) d'éthanolate de sodium à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 3 heures et le mélange est hydrolysé avec de l'eau. On extrait à l'Et20, les phases éthérées réunies sont séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. La chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/Et20 30 %) permet d'obtenir 737 mg (2. 42 mMole, 77 %) de produit attendu.
<Desc/Clms Page number 18>
IR (Film) : v = 3089,3066, 3030,2985, 2939,2880, 1754 (C=O), 1721 (C=O), 1675 (C=C) cm-1.
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 8 = 0. 96 (t, 3H, CCH2CH3, 3J =7. 54 Hz), 1. 32 (t, 3H,
Figure img00180001

OCHzCH , 3J =7.2 Hz), 1.93 (m, 2H, CCH2CH3), 4.26 (q, 2H, OCH2CH3, V =7.2 Hz), 4.43 (ABq, 2H, PhCH2, Vab = 10.6 Hz, 8a = 4.48 , 8b = 4.38, 8a - 8b= 0.10), 5.09 (AB du ABX, 2 H, CH2C=C), 8a = 5.17, 8b= 5.01, 8a- 8b= 0.17, 2JAB = 17.3 Hz, 4JpX = 1 Hz, 4JBX = 2 Hz), 6. 94 (X du ABX, 1H, (C=O)C=CH, 4JAX = 1 Hz, 4JBX = 2 Hz), 7. 31 (m, 5H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 8 = 7. 7 (CH3), 14. 0 (CH3), 31.9 (CH2), 61. 6 (CH2), 67. 4 (CH2), 68. 5 (CH2), 76. 6 (CH2), 127. 8 (CH), 128. 3 (CH), 129. 5 (C), 137. 4 (C), 138. 8 (CH), 162.5 (C=O), 169. 0 (C=O).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 322 (100) [M++NH4], 305 (29) [M++H],
Figure img00180002

214 (25) [M++H-CHZC6H5]. SM (FAB+, haute résolution): Calculée : 305.1389 (M+ + H)
Trouvée : 305.1409
Figure img00180003

Acide 5-benzylox5-éthyl-6-oxo-5.6-dihXdro-2Hpyran-3-carboxylique :
Figure img00180004

Méthode A : Une solution de 1. 45 g (4.77 mMole) du produit précédent de formule (XIII) et 1.26 mg (53 mMoles, 11 équiv. ) d'hydroxyde de lithium dans 100 ml de THF/HO (80/20) est mise sous agitation à température ambiante durant 1 nuit. Le THF est enlevé sous pression réduite et le résidu est extrait au diéthyl éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH 4 avec une solution aqueuse IN d'HCl. Après extraction au CH2CI2 (3 fois), séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite, on obtient 1. 28 g (4.64 mMole, 97 %) de produit. Il est assez pur pour être utilisé directement pour la réaction suivante.
<Desc/Clms Page number 19>
Méthode B : Une solution de 800 mg (2.04 mMoles) du produit précédent de formule (XIII) et 540 mg (22.4 mMoles, 11équiv.) d'hydroxyde de lithium dans 64 ml de THF/H20 (80/20) est mise sous agitation à température ambiante durant 1 nuit. Le THF est enlevé sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite au diéthyl éther. On acidifie ensuite la phase aqueuse à pH 4 avec une solution aqueuse IN d'HCI. Après extraction au CH2CI2 (3 fois), séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite, on obtient 405 mg (1.47 mMole, 72 %) de produit. Il est assez pur pour être utilisé directement pour la réaction suivante.
IR (Film) : v = 3437 (OH), 1728 (C=O) cm'1.
RMN'H (200 MHz, CDC13) :8 = 0. 99 (t, 3H, CCH2CH3, 3J= 7. 54 Hz), 1. 96 (m, 2H,
Figure img00190001

CCH2CH3), 4.45 (ABq, 2H, CH Ph, 2JAB= 10.62 Hz, 8. = 4.51 , se= 4.39, 6, - 8b = 0.12), 5.10 (AB du ABX, 2H, CHjOOO, 2JAB= 17.48 Hz, 4J,x = 1.04 Hz, 4JBx = 2.06 Hz, 8a =5.18, 8b = 5.02, 8a - Ôb = 0.16), 7.11 (X du ABX, 1 H, (C=O)C=CH, 4JAX = 1.04 Hz), 7.31 (m, 5H, H aromat.phenyl), 10.91 (s, 1 H, Coile).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : # = 7. 6 (CH3), 31.8 (CH2), 67. 1 (CH2), 68. 7 (CH2) 77. 6 (C), 127. 8 (CH), 127. 9 (CH), 128. 3 (CH), 128. 7 (C), 137. 1 (C), 141. 6 (CH), 167. 1 (C=O), 169.1 (C=O).
SM (DCI, NH3+Isobutane, 90eV), m/z (%) : 294 (100) [M++NH3], 277 (12) [M++H].
SM (FAB+, haute résolution) : Calculée : 277.1076 (M+ + H)
Trouvée : 277. 1063 Analyse élémentaire: Calculée : C : 65. 21 H : 5. 84
Trouvée : C :65.26 H : 5. 75 Point de fusion : 134 C Amide 2-bromoquinolin-3-yl méthylique de l'acide 5-benzvloxv-5-ethyl-6-oxo-5.6-
Figure img00190002

dihydro-2//-pyran-3-carboxylique (IV) :
Figure img00190003
<Desc/Clms Page number 20>
A une solution de 401 mg (1. 69 mmoles) duproduit (III) dissous dans 4 ml de CH2Cl2 sont ajoutés sous atmosphère d'argon 17 mg (0.14 mMole, 9 %) de DMAP. Le mélange est refroidi à 0 C et 351 mg (1.70 mMoles) de DCC sont additionnés. On ajoute ensuite 426 mg (1.54 mMoles) d'acide obtenu à l'étape précédente dissous dans 12 ml de CH2CI2. L'agitation est maintenue pendant 3 jours à température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange est dilué avec de l'Et20, puis filtré sur célite et concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et20 20 %) permet d'obtenir 714 mg (1.44 mMoles, 94 %) d'un solide blanchâtre.
IR (Film) :v = 3351 (NH), 1748 (C=O), 1685 (NHCO), 1647 (C=C) cm-1.
RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8 = 0. 90 (t, 3H, CCH2CH3, 3J= 7. 54 Hz), 1.88 (m, 2H,
Figure img00200001

CCH2CH3), 4.41 (ABq, 2H, PhCH2, zJnB = 11.32 Hz, 5a = 4.49 , vtb = 4.32, 8a - 8b = 0.17), 4.60 (d, 2H, CH2N, 3J= 5.82 Hz), 5.09 (AB du ABX, 2H, CHzO(C=O), zJ, ~ 17.12 Hz, Vax = 1.04 Hz, 4JBX = 2.06 Hz, 8a = 5.16, si = 5.02, 8a - 8b= 0.14), 6.41 (X de l'ABX, 1 H, C=CH), 6.77 (t, 1 H, NH, 3J = 5.48 Hz), 7.23 (m, 5H, H aromat. phenyl), 7.54 (m, 1 H, H aromat. Qumo), 7.71 (m, 2H, H aromat. Quino), 7.95 (m, 1 H, H aromat. oumo), 8.07 (s, 1 H, H aromat. Quino) - RMN 13C (200 MHz, CDC13) : # = 7.7 (CH3), 31. 9 (CH2), 43. 3 (CH2), 67. 8 (CH2), 68. 5 (CH2), 76. 4 (C), 127. 1 (C), 127. 6 (CH), 127. 7 (CH), 127. 8 (CH), 128. 2 (CH), 128. 4 (CH), 130. 5 (C), 130. 8 (CH), 132. 1 (CH), 132. 7 (C), 137. 7 (C), 138. 6 (CH), 139. 1 (CH), 147. 1 (C), 147. 7 (C), 163.4 (C=O), 169. 2 (C=O).
SM (eV), m/z (%) : 497 (40) [M++H], 495 (33)[M++H] (27% de 13C), 451 (12) [M+CO2], 126(100).
Analyse élémentaire : C25H23N2O4Br : Calculée : C 60.62 %, H 4. 68 %, N 5. 66 %
Trouvée : C 60.43 %, H 4. 70 %, N 5. 74 %
Figure img00200002

LU -triethoxy-3-trimethylsilylpropyne ns - coa3 Le 1,1,1-triéthoxy-3-triméthylsflylpropyne est obtenu à partir de 3.84 g (20 mMoles) de tétraéthyl orthocarbonate dans 20 ml de diéthyl éther, 2. 84 g (20 mMoles) borotrifluoride éthérate dans 20 ml de diéthyl éther, 1. 96 g (20 mMoles) de triméthylsilylacétylène et 8.7 ml (21 mMoles) de n-butyllithium (solution 2. 4 M dans l'hexane) dans 22 ml de diéthyl éther selon le protocole de Boche et collaborateurs [G. Boche, J. Bigalke, Tetrahedron. Lett., (1984), 25, 955] avec un rendement de 74 %
<Desc/Clms Page number 21>
(3. 17 g, 14.8 mMoles). Les données spectroscopiques correspondent à celles citées dans la référence.
Figure img00210001

3,33-triethox%-1;prxne #-C (OEt)3 A une solution de 3 .0 g (12.30 mMole) de 1,1,1-triéthoxy-3-triméthylsilylpropyne dans 180 ml de méthanol sont ajoutés 1. 68 g de carbonate de potassium à température ambiante. Après 1 nuit, 240 ml de pentane sont ajoutés et la phase de méthanol est décantée et extraite 2 fois au pentane. Les phases pentaniques sont lavées avec de l'eau jusqu'à pH 7. Le séchage sur Na2S04, l'évaporation sous pression réduite et le filtrage rapide sur gel de silice (éluant : pentane/Et20 10 %) permet d'obtenir 1. 4 g (8. 14 mMoles, 66 %) de produit.
Le spectre 'H RMN correspond à celui fourni par J. C. Shattuck (voir J.C. Shattuck, A. Svatos, C.M. Blazey, J. Meinwald, Tetrahedron Lett., 38, (1997), 6803-6806).
Figure img00210002
Amide (2-triéthoxyprop-l-ynyl-quinolin-3-yl-rnéthylique de l'acide 5-benzyloxy-5ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H pyran-3-carboxque (V) :
Figure img00210003

260 mg (0.52 mMole) du produit de formule (IV), 15 mg (0.079 mMole, 15 mol %) de Cul, 18 mg (0.026 mMole, 5 mol %) de PdCl2(PPh3)2 sont dissous sous atmosphère d'argon dans 3.3 ml de DMF et 2.2 ml de NEt3. Après 5 minutes d'agitation, 109 mg (0.64 mMole, 1. 2 équiv. ) de 3,3,3-triéthoxy-l-propyne sont ajoutés. Le mélange est chauffé dans un ballon scellé à 80 C pendant 3 heures. Après hydrolyse avec de l'eau, extraction à l'Et20, les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée en NaCl. On sèche sur Na2SO4 et élimine ensuite le solvant sous pression réduite. La purification sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et20 20 %) permet d'obtenir 240 mg (0.41 mMole, 79 %) d'un solide.
IR (Film) : v = 3372 (NH), 2235 (C=C), 1746 (C=O), 1683 (NHCO), 1652 (C=C), 1204-1032 (orthoester) cm-1.
<Desc/Clms Page number 22>
RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 8 = 0. 90 (t, 3H, CCH2CH3, 3J = 7. 54 Hz), 1. 22 (t, 9H,
Figure img00220001

3-OCH2CH3, V = 7.2 Hz), 1.67 (m, 2H, CCILCH3), 3.77 (q, 6H, 3-OCHj,CH3, V = 7.2 Hz), 4.39 (ABq, 2H, CH, Ph, = 10.98 Hz, 8a = 4.41 , 6b = 4.37, 8a - ~ 0.046), 4.69 (d, 2H, CH2N, 3J = 6.16 Hz), 5.09 (AB de l'ABX, 2H, CH20C=O, 'JnB = 17.14 Hz, Vax = 1.02 Hz, 4JBx = 2.06 Hz, Sa =5.18, , = 5.00, 8a - 8b = 0.18), 6.49 (X du ABX, 1H, (C=O)C=CH), 7.22 (m, 6H, oh âromat.P,,"y + NH), 7.53 (m, 1H, H aromat. Qumo), 7.72 (m, 2H, H aromat. Q",no), 8.04 (m, 1 H, H aromat. qu,#), 8.17 (s, 1 H, H aromat. Qulno).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : # = 7.7 (CH3), 14. 9 (CH3), 31. 9 (CH2), 42. 0 (CH), 59. 5 (CH2), 67. 8 (CH2), 68. 3 (CH2), 88. 4 (C), 109. 2 (C), 127. 3 (C), 127. 7 (C), 127.7 (C), 128. 0 (CH), 128. 3 (CH), 129. 0 (CH), 130. 4 (CH), 132. 2 (CH), 132. 5 (C), 132.7 (C), 136. 7 (CH), 137. 4 (C), 141.5 (C), 147. 3 (C), 163.1 (C=O), 169. 1 (C=O).
SM (haute résolution, FAB+) : calculée : 587. 2757 (M+ + H) trouvée : 587. 2786
Figure img00220002

Ester éthylique de l'acide [3-( Fl-(5-BepMLlo&y-5-ethyl-6-oxo-5.6-dlh dro-2H-p3jan- 3-yl)-methanoyl]-ammo-methyl)-quinolin-2-yl]-propioniquc :
Figure img00220003

A une solution de 528 mg (0.90 mMole) de produit (V) obtenu à l'étape précédente dissous dans 17 ml d'éthanol et 3. 5 ml d'eau est ajouté un cristal d'APTS. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au CH2CI2. Après séchage des phases organiques réunies sur Na2S04, on évapore le solvant sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et2O 20 %) permet d'obtenir 455 mg (0.89 mMole, 99 %) de produit.
IR (Film) : v = 3359 (NH), 1752 (C=O), 1711 (C=O), 1687 (NHCO), 1649 (C=C) cm'1.
Figure img00220004
RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.91 (t, 3H, CCH2CH3, 3J = 7.54 Hz), 1.26 (t, 3H, OCH2CH3, 3J = 7. 2 Hz), 1.90 (m, 2H, CCH2CH3), 4. 17 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7. 2
<Desc/Clms Page number 23>
Figure img00230001

Hz), 4.40 (ABq, 2H, CH2ph, 2J AB = 10.96 Hz, 8a = 4.45 , ê = 4.35, 8a - 8b = 0.09), 4.72 (d, 2H, CH2N, 3J = 6.16 Hz), 5.14 (AB du ABX, 2H, C~H20C=O, 'J, = 17.3 Hz, 4Jsx = 2.04 Hz, 8a =5.22, 5b = 5.06, 5a - ôb = 0.16), 6.59 (s, 1H, (C=O)C=CH), 7.22 (m, 6H, 5.H aromat.phenyl + NH), 7.56 (m, 1H, H aromat.";"o), 7.71 (m, 2H, H aromat. Qu,no), 7.98 (m, 1 H, H aromat. qu,#), 8.19 (s, 1 H, H aromat. Qulno). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : # = 7.6 (CH3), 13. 9 (CH3), 31.9 (CH2), 41. 3 (CH2), 62. 8 (CH2), 67. 9 (CH2),68.3 (CH2), 82. 7 (C), 83. 1 (C), 127. 6 (CH), 127.7 (CH), 128. 2 (CH), 128. 8 (CH), 129. 0 (CH), 130. 7 (CH), 132. 3 (CH), 132. 8 (C), 133. 1 (C), 137. 0 (CH), 137. 6 (C), 139. 9 (C), 147.3 (C=O), 153. 3 (C=O), 163. 5 (C=O).
SM (FAB, haute résolution) : Calculée : 513.2025 (M+ + H)
Trouvée: 513. 2043 Analyse élémentaire: C28H28N2O6 : Calculée : C 70.30 %, H 5.51%, N 5. 47 %
Trouvée : C 70.16 %, H 5. 65 %, N 5. 28 Point de fusion : 68 C
Figure img00230002

Ester éthylique de l'acide |2-[l-(5-benzyloxy-5-ethyl-6-oxo-5.6-dihydro-2//-pyran-3Xl)-methanoyl]-1,2-dihpyrrolo[3.4-buinolin-3-ylideneacetique VI :
Figure img00230003

A une solution de 1. 703 g (3.33 mMole) de produit obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de toluène est additionné sous atmosphère d'argon 362 mg (0.353 ml, 2. 33 mMole, 0. 7 éq. ) de DBU. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite hydrolysé avec de l'eau et extrait au CH2CI2. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et20 10 %) permet d'obtenir 1. 42 g (2.77 mMole, 83 %) de produit dont les isomères A et B sont en mélange 1:1. Les isomères, séparés par chromatographie : A IR (Film) :v = 1753 (C=O), 1699 (C=O), 1644 (C=C) cm-1.
<Desc/Clms Page number 24>
RMN'H (200 MHz, CDC13) : # = 0. 94 (t, 3H, CCH2CH3, 3J = 7. 54 Hz), 1. 23 (t, 3H,
Figure img00240001

OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz), 1.83 (m, 2H, CCH CH3), 4.15 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz), 4.39 (ABq, 2H, CH2PIi, 2Ab = 10.64 Hz, 8a - 4.46 , 8b = 4.32, Sa - 8b = 0.14), 5.10 (s, 2H, CH2N), 5.31 (AB du ABX, 2H, CH20C=O, ZJAS = 16.12 Hz, 4Jsx = 2.06 Hz, 5, =5.38, 8b = 5.24, 8a - ôb = 0.15), 6.19 (X du ABX, 1H, (C=O)C=CH, 4JBx = 2.06 Hz), 6.59 (s, 1H, NC=CH), 7.29 (m, 5H, H aromat. p,"yi), 7.62 (m, 1H, H aromat. Quino), 7.82 (m, 2H, H aromat. Quin0), 8.17 (m, 1 H, H aromat. Q"",), 8.21 (s, 1 H, H aromat. Qumo).
RMN 13C (300 MHz, CDC13): # = 8.2 (CH3), 14. 6 (CH3), 31.5 (CH2), 53. 2 (CH2), 61. 0 (CH2), 67. 5 (CH2), 68. 8 (CH2), 77. 1 (C), 96. 8 (CH), 127.8 (C), 128. 0 (CH), 128. 3 (CH), 128. 6 (CH), 129. 2 (C), 130. 2 (CH), 130. 8 (CH), 130. 8 (CH), 131.8 (CH), 132. 6 (C), 138. 0 (C), 149. 0 (C), 149. 1 (C), 154. 3 (C), 167.3 (C=O), 167. 8 (C=O), 169. 7 (C=O).
B IR (Film) : v = 1749 (C=O), 1714 (C=O), 1663 (C=C), 1634 (C=C) cm-1.
RMN 'H (200 MHz, CDC13): # = 1. 06 (t, 3H, CCH2CH3, 3J = 7. 54 Hz), 1. 35 (t, 3H,
Figure img00240002

OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz), 2.03 (m, 2H, CCH2CH3), 4.44 (q, 2H, OCH CH3, 3J = 7.2 Hz), 4.56 (ABq, 2H, CHgPli, ZJ = 10.98 Hz, 5a = 4.64 , ôb = 4.48, 5, - ôb = 0.159), 4.97 (ABq, 2H, CH20C=O, ZJ, = 15.4 Hz, 8a=5.01, 8,, = 4.93, 8a- bb= 0.083), 5.14 (s, 2H, CH2N), 6. 35 (s, 1H, (C=O)C=CH), 7. 11 (s, 1H, NC=CH), 7. 32 (m, 5H, H
Figure img00240003

aromat. phenyi), 7.54 (m, 1 H, H aromat. Q"",o), 7.69 (m, 2H, H aromat. Qumo), 7.96 (m, 1 H, H aromat. "",o), 8.15 (s, 1 H, H aromat. Quin0).
RMN 13C (200 MHz, CDC13): # = 7. 9 (CH3), 14. 2 (CH3), 31.6 (CH2). 52. 6 (CH2), 61. 1 (CH2), 67. 9 (CH2), 68. 5 (CH2), 76. 6 (C), 105. 7 (CH), 126. 4 (C), 127. 5 (CH), 127. 6 (CH), 127. 7 (CH), 127. 8 (CH), 128. 4 (CH), 129. 7 (CH), 129. 8 (CH), 130.0 (CH), 131. 4 (CH), 133. 8 (C), 137. 6 (C), 148. 2 (C), 152. 0 (C), 165.1 (C=O), 167. 4 (C=O), 169. 0 (C=O).
SM (FAB+, haute résolution A+B) : Calculée : 513. 2025 (M+ + H)
Trouvée: 513. 2006
Figure img00240004

Ester éthylique de l'acide 4-benzx-4-ethXl-3 13-dioxo-3,4,12,13,-tetrahydro-1H 2oxa-6.12a-diaza-diaza-dibenzo[b.h lfluorene-5-carboxylique :
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001

Une solution de 103 mg (0.2 mMole) de mélange d'isomères de produit (VI) et 26 mg (0.1mMole) d'iode dans 100 ml de CH2Cl2 est irradiée pendant 41 minutes dans un réacteur avec un filtre en pyrex. La phase organique est lavée avec une solution saturée en thiosulfate de sodium et séchée sur Na2SO4. Le solvant est ensuite enlevé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et2O 30 %). On obtient 30 mg (0.059 mMole, 30 %) de produit jaunâtre.
IR (Film) : v = 1748 (C=O), 1725 (C=O), 1662 (C=C), 1629 (C=C) cm-1.
RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.00 (t, 3H, CCH2CH3, 3J = 7. 54 Hz), 1. 22 (t, 3H,
Figure img00250002

OCHzCfu, 3J = 7.2 Hz), 2.52 (m, 2H, CCH2CH3), 4.51 (m, 4H, OCH2CH3 + CH Ph), 5.27 (s, 2H, CH2N), 5.46 (ABq, 2H, C=CCH OC=OC, 2JAB= 17.46 Hz, 8a = 5.65, case = 5.27, #a - #b = 0. 39), 7. 23 (m, 5H, H aromat. phenyl), 7. 63 (m, 1 H, H aromat. Qu,no),
Figure img00250003

7.76 (m, 1H, H aromat. qu,#), 7.89 (m, 1H, H aromat. Qu,no), 8.05 (d, 1 H, H aromat.
Quino, 3J= 7. 88 Hz), 8. 35 (s, 1H, H aromat. Quino).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 8 = 8. 4 (CH3), 14. 5 (CH3), 33.7 (CH2), 50. 2 (CH2), 62. 8 (CH2), 66. 7 (CH2), 68. 4 (CH2), 79. 5 (C), 108. 6 (C), 122. 2 (C), 126. 9 (CH), 127. 7 (CH), 128. 1 (C), 128. 3 (CH), 128. 4 (CH), 128. 5 (C), 128. 5 (CH), 128.8 (CH), 130. 2 (CH), 130. 5 (CH), 130. 8 (CH), 131. 2 (CH), 137. 9 (C), 143. 9 (C), 144. 3 (C), 149. 0 (C), 151.7 (C=O), 156. 9 (C=O), 169. 0 (C=O).
SM (FAB+, haute résolution) : Calculée : 511.1869 (M+ + H)
Trouvée: 511.1862 Point de fusion : 92 C
Figure img00250004

Ester méthylique de l'acide [3-({[1-(5-benzyloxy-5ethyl-6-oxo-5.6-dihydro-2H-pyren- 3-lmethanoyl amino,-methLquinolin-2-yl],-propionique
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001

A une solution de 686 mg (1.20 mMole) de produit (V) dans 34 ml de méthanol est ajouté sous atmosphère d'argon 1 cristal d'APTS. L'agitation est maintenue pendant 2 heures à température ambiante et le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau.
Après 30 minutes, la suspension est extraite au CH2Cl2, les phases organiques sont séchées sur NaSO4 et évaporées sous pression réduite. La purification sur gel de silice (éluan t: CH2Cl2/Et2O 10%) permet d'isoler 380 mg (0.76 mMole, 63 %) de produit attendu et 115 mg (0.23 mMole, 19 %) d'ester éthylique.
IR (Film) : v = 3356 (NH), 1756 (C=O), 1718 (C=O), 1693 (NHCO), 1659 (C=C). cm''.
Figure img00260002
RMN'H (300 MHz, CDC13): 5 = 0.87 (t, 3H, CCH2 CH ~~J@ 3J= 7.41 Hz), 1.85 (m, 2H, CCH2CH3), 3. 67 (s, 3H, OCH3), 4. 36 (ABq, 2H, CH2Ph, 2JAB = 10.98 Hz, 8a = 4.41 , #b = 4.30, #a - #b = 0.11), 4. 66 (d, 2H, CHzN, 3J = 6.03 Hz), 5. 09 (AB du ABX, 2H,
Figure img00260003

CH20C=O, 2JAB = 17.28 Hz, 4JAx = 0.78 Hz, 4JBX = 2.16 Hz, 8a=5.20, = 5.04, ôta - 8 b = 0.16), 6.51 (X de l'ABX, 1H, (C=O)C=CH, 4J = 1.41 Hz), 7.15 (m, 6H, oh aromat.ph,,,yi + NH), 7.52 (m, 1H, H aromat.Qumo), 7.67 (m, 2H, H aromat. Quinto), 7.94 (m, 1 H, H aromat.. 8.14 (s, 1 H, H aromat. qu,#,).
RMN 13C (300 MHz, CDC13) : 8 = 8. 1 (CH3), 32.4 (CH2), 41. 7 (CH2), 53. 6 (CH3), 68. 3 (CH2), 68. 8 (CH2),76.8 (C), 83. 2 (C), 83. 5 (C), 128. 1 (CH), 128. 1 (CH), 128.2 (C), 128. 7 (CH), 129. 3 (CH), 129. 5 (CH), 131. 2 (CH), 132. 8 (CH), 133. 3 (C), 133.5 (C), 137. 5 (C), 137. 5 (CH), 138. 1 (C), 140. 2 (C), 147. 8 (C), 154.1 (C=O), 164. 0 (C=O), 167.6 (C=O).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 499 (100) [M++H], 392 (9) [M± OCH2Ph].
Point de fusion : 75 C
Figure img00260004

Ester méthylique de l'acide 2-[15-benzoxy-5-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-p ren-3yl)-methanovl]-1 2 dihydropyrrolof3 4-b]quinolin-3-ylidene acétique
<Desc/Clms Page number 27>
Figure img00270001

A une solution de 380 mg (0.76 mMole) du composé obtenu à l'étape précédente dans 8. 2 ml de toluène est additionné sous atmosphère d'argon 0. 48 ml (0.53 mMole, 0. 7 éq. ) de DBU. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite hydrolysé avec de l'eau et extrait au CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et2O 20 %) permet d'obtenir 240 mg (0.48 mMole, 63 %) de produit sous forme de deux isomères A et B dans un rapport 1:1. Les isomères, séparés par chromatographie : A IR (Film) : v = 1755 (C=O), 1696 (C=ON), 1649 (C=C) cm-1.
Figure img00270002
RMN 'H (200 MHz, CDC13) : ô = 0.94 (t, 3H, CCHCH , 3J = 7.54 Hz), 1.83 (m, 2H, CCH2CH3), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.39 (ABq, 2H, CH2PIi, Vab = 10.64 Hz, 8a = 4.45, 8 b = 4.32, 8a- = 0.13), 5.07 (s, 2H, CH2N), 5.31 (AB de l'ABX, 2H, CH20C=O, 2Jm = 16.1 Hz, 4J = 1.72 Hz, 4JBX = 1.36 Hz, 8a = 5.37, 8b = 5.23, 8a- 8b= 0.14), 6.21 (X de l'ABX, 1H, OCHzC=CH), 6.58 (s, 1H, C=CH), 7.25 (m, 5H, H aromat.ph), 7.61 (m, 1H, H aromat.Q""), 7.81 (m, 2H, H aromat.oumo), 8.16 (m, 2H, H aromaLQumo)' SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 516 (5) [M++ NH4], 499 (100) [M++ H], 407 (5), 392 (28), 241 (14).
B IR (Film) : v = 1754 (C=O), 1717 (C=ON), 1665 (C=C) cm-1.
RMN'H (200 MHz, CDC13) : # = 1. 06 (t, 3H, CCH2CH3, 3J= 7. 54 Hz), 1.92 (m, 2H, CCH2CH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 4. 55 (ABq, 2H, CHPh, 2JAB = 11.3 Hz, #a= 4. 63, #b
Figure img00270003

= 4.48, 8a- 8b= 0.145), 4.96 (AB de l'ABX, 2H, CH2OC=O, Vab = 16.1 Hz, 4J,c = 1. 72 Hz, 8, = 5.00, #b = 4.92, #a - #b = 0. 079), 5. 13 (s, 2H, CH2N), 6. 36 (s, 1H, C=CH), 7. 11 (s, 1H, C=CH), 7.31 (m, 5H, H aromat.ph), 7. 49 (m, 1H, H aromat. Qulno), 7. 66 (m, 2H, H aromat. Qulno), 7. 93 (m, 2H, H aromat.Qumo).
<Desc/Clms Page number 28>
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 499 (76) [M++ H], 392 (12) [M± ], 241 (100).
Camptothécine
Figure img00280001

Une solution de 20 mg (0.04 mMole) du produit photochimique précédemment obtenu dans 1 ml de HBr (solution aqueuse, 48 %) est chauffée dans un tube scellé à 40 C pendant 3. 5 heures. La solution réactionnelle est neutralisée avec une solution saturée de NaHC03. La phase aqueuse est ensuite extraite 5 fois au CH2C12, les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite.
L'analyse par HPLC ( Bondapak C-18,3.9 x 300 mm, H20 : acétonitrile : acide formique (50: 50:0.5), Tr = 3.95 min) du mélange réactionnel après filtration sur gel de silice a indiqué un rendement approximatif de 3 % en camptothécine. L'identité de la camptothécine, purifiée par chromatographie sur silice et par HPLC (plusieurs expériences réunies) a été confirmée par comparaison du spectre de masse et du spectre de 'H RMN ave ceux de la camptothécine commerciale.

Claims (1)

    REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de la camptothécine ou de ses dérivés de formule (I) suivante : dans laquelle RI, R2, R3 représentent chacun un groupe identique ou différent choisi parmi : # l'hydrogène, # un groupe hydroxy, # un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, # les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, # les groupes alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone linéraire ou ramifié, #les groupes allcyl(C1-C4)ami,no éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyl en C1-C4, # les groupes aralkyles éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C4, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène le soufre et l'azote # les groupes arylcarbonyloxy, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles mono ou polycycliques contenant 1 à
  1. 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par condensation d'un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydro pyrane carboxylique, suivi d'une étape d'éthynylation, éventuellement d'une étape d'hydrolyse, d'une double étape de cyclisation, d'une déhydrogénation et d'une déprotection/décaralkoxylation.
    <Desc/Clms Page number 30>
    2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi : # la camptothécine pour laquelle RI, R2 et R3 représentent l'hydrogène # le topotécan ou Hycamtin pour lequel RI est l'hydrogène, R2 représente un groupe diméthylaminométhyl et R3 un groupe hydroxyl # l'irinotécan ou Campto pour lequel R1 représente un groupe éthyle,
    R2 représente un groupe pipéridino piperidino carbonyloxy et R3 un hydrogène.
    3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'un des dérivés de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydro pyrane carboxylique de structure :
    Figure img00300001
    dans laquelle G1 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle est condensé sur un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine de formule générale :
    Figure img00300002
    dans laquelle R1 R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I) ou représentent des radicaux protégés ou facilement convertibles en radicaux RI, R2 et R3 cités ci-avant, Y représente un groupe partant pour obtenir le dérivé de quinoléine de formule générale :
    <Desc/Clms Page number 31>
    Figure img00310001
    dans laquelle G1, RI, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment.
    4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que G1 est choisi parmi représente l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle notamment choisi parmi les groupes benzyle, para méthoxybenzyle, méthoxyméthyle, terbutyle et trialkylsilyle dont au moins un groupe alkyle a plus de deux atomes de carbone 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que G1 est un groupe benzyle.
    6 - Procédé selon la revendicaiton 4 caractérisé en ce que Y est choisi parmi les atomes d'halogène, un radical OS02R où R représente un groupe alkyle, tolyl, naphtyl, trifluorométhyl ; 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que Y est choisi parmi le brome, l'iode ou le trifluorométhylsulfonate.
    8 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est choisi parmi les chlorure d'acide, les anhydrides, les anhydrides mixtes, les esters réactifs ou un intermédaire acyle ammonium ou pyridinium.
    9 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la température réactionelle est comprise entre-40 et +40 C.
    10 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que on utilise un solvant choisi parmi les solvants organiques et de préférence un solvant chloré.
    11 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée.
    12 - Procédé selon la revendication 11caractérisé en ce que la base organique azotée est choisie parmi la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine.
    <Desc/Clms Page number 32>
    13 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent de condensation choisi parmi le carbodiimide, le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine.
    14 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'éthynylation est réalisée par réaction en présence d'un ortho propiolate de trialkyle (C 1-C4 éventuellement substitué) ou d'un propiolate d'alkyle (C1-C4 éventuellement substitué) et d'un complexe de palladium et d'iodure de cuivre et d'une base pour donner le dérivé de quinoléine de formule générale :
    Figure img00320001
    dans laquelle R1, R2, R3 et G1 sont définis comme précédemment, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
    15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le complexe de palladium est choisi parmi le tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium, le chlorure de bis (benzonitrile) palladium ou le dichloro bistriphénylphosphine palladium.
    16 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la base est choisie les amines tertiaires ou les carbonates alcalins.
    17 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que lorsque la condensation est réalisée en présence d'ortho propiolate de trialkyle (C1-C4 éventuellement substitué) on réalise une étape ultérieure d'hydrolyse.
    18 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un éther ou dans un amide tel que l'acétamide ou le diméthylformamide.
    19 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue à une température comprise entre 20 et 110 C et de préférence à une température comprise entre 20 et 80 C.
    <Desc/Clms Page number 33>
    20 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (V) est cyclisé par addition d'une base pour donner le dérivé tétracyclique de formule générale (VI) :
    Figure img00330001
    dans laquelle Alk, R1, R2, R3 et G1 sont définis comme précédemment.
    21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que la base est choisie parmi le DBU (1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7 undecene) ou le DBN (l,5-diazabicyclo[5,4,0]-5 nonene ou le DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane.
    22 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en milieu anhydre, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant aromatique à une température comprise entre-30 et +30 C.
    23 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est soumis à une cyclisation pour donner l'ester de la camptothécine et/ou de ses dérivés de formule générale :
    Figure img00330002
    dans laquelle R1, R2, R3, Alk et G1 sont définis comme précédemment.
    24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que la cyclisation est de préférence réalisée par irradiation.
    <Desc/Clms Page number 34>
    25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'irradiation est réalisée seule, en présence d'un agent oxydant tel que l'iode ou avec un agent réducteur tel qu'un borohydrure.
    26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que l'irradiation est mise en oeuvre dans un solvant organique choisi parmi les solvants aliphatiques halogénés dans les cas d'irradiation seule ou d'irradiation oxydante ou dans un alcool dans le cas d'une irradiation réductrice.
    27 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'irradiation est réalisée à une température comprise entre -30 C et 50 C.
    28 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui ne possède pas de double liaison ni sur la lactone, ni sur la piperidone et où Alk est un groupe méthyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur de palladium pour donner l'acide qui est transformé en camptothécine et/ou ses dérivés par l'action du palladium et de cymène à haute température, éventuellement suivie d'une déprotection du groupement hydroxyle dans la lactone.
    29 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui possède une double liaison ou éventuellement aucune ou sur la piperidone, peut être traité par le DDQ (dichlorodicyano benzoquinone) pour donner le composé de formule (VII) avec les deux doubles liaisons.
    30 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule générale (VII) possédant deux doubles liaisons sur la lactone et sur le cycle piperidine est enfin déprotégé et décarbalkoxylé par action de l'acide bromhydrique pour donner la camptothécine ou ses dérivés de formule générale (I)
    Figure img00340001
    <Desc/Clms Page number 35>
    31 - Procédé selon la rendication 30 caractérisé en ce que la déprotection et la décarbalkoxylation sont réalisées à une température comprise entre 50 et 140 C.
    32 - Procédé de préparation du dérivé de 3-aminométhyl quinoléine de formule générale (III) dans laquelle RI, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on réduit le dérivé correspondant de la 3-azidométhyl quinoléine de formule générale :
    Figure img00350001
    dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine en milieu alcoolique.
    33 - Procédé de préparation du dérivé de 3-azidométhyl quinoléine de formule générale (VIII) préparé à partir du dérivé de la méthyl quinoléine de formule générale :
    Figure img00350002
    dans laquelle RI, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, les groupements Y étant équivalents ou non) par action de l'azoture de sodium.
    34 - Procédé de préparation de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydropyranecarboxylique de formule (II) par condensation de l'ester alkylique en C1-C4 (AlK1) de l'acide 2-hydroxy butyrique dont la fonction hydroxyle est protégée, sur un composé de formule (X) dans lequel Alk2 représente un groupe alkyle en C1-C4
    Figure img00350003
    <Desc/Clms Page number 36>
    pour donner intermédiairement le composé de formule (XI) suivante
    Figure img00360001
    en présence d'une base forte choisie parmi les alkyllithium, le LDA, l'hexaméthyldisilazide alcalin ou le tétraméthyl piperidide alcalin dans un solvant inerte, suivie d'une cyclisation du composé de formule (XI) est en composé de formule (XII) suivante :
    Figure img00360002
    dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un alcoolate alcalin dans un solvant inerte tel qu'un éther ou un alcool à une température comprise notamment entre 0 et 40 C, suivi d'un dédoublement.
    35- Composés de formule générale :
    Figure img00360003
    dans laquelle R1, R2, R3 représentent chacun un groupe identique ou différent choisi parmi : # l'hydrogène, # un groupe hydroxy,
    <Desc/Clms Page number 37>
    # un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, # les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, # les groupes alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone linéraire ou ramifié, # les groupes alkyl (Cl-C4)amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyl en C1-C4, # les groupes aralkyles éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C4, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène le soufre et l'azote # les groupes arylcarbonyloxy, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles mono ou polycycliques contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, Y est un groupe partant et G, est tel que défini à la revendication 34.
    36 - Composés selon la revendication 35 dans lesquels Y est choisi parmi les atomes d'halogène, un radical OS02R où R représente un groupe alkyle, tolyl, naphtyl, trifluorométhyl.
    37 - Composés de formule (V)
    Figure img00370001
    dans laquelle R1, R2, R3 et G1 sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
    <Desc/Clms Page number 38>
    38 - Composés de formule
    Figure img00380001
    dans laquelle R1, R2, R3 et G1 sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
    39 - Composés de formule (VII)
    Figure img00380002
    dans laquelle R1, R2, R3 et G1 sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
    40 - Composés de formule
    Figure img00380003
    dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont définis aux revendications 35 et 36.
    <Desc/Clms Page number 39>
    41 - Composés de formule (XI)
    Figure img00390001
    dans laquelle AlK1 et Alk2 représentent un groupe alkyle (C1-C4) et G, un groupe protecteur de la fonction hydroxyle.
    42 - Composés de formule (XII)
    Figure img00390002
    dans laquelle Alk2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C4) et G, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle.
    43 - Composés de formule générale (III)
    Figure img00390003
    dans laquelle RI, R2, R3 et Y sont définis comme aux revendications 35 et 36.
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