WO2002022618A1 - Preparation de la camptothecine et de ses derives - Google Patents

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WO2002022618A1
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Stefanie Leue
Stéphanie GARÇON
Andrew-Elliot Greene
Yves GÉNISSON
Patrick LÉON
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Aventis Pharma S.A.
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to the preparation of camptothecin and its derivatives. It relates more particularly to the preparation of camptothecin, topotecan and irinotecan.
  • Camptothecin derivatives of general formula are known according to European patent EP 137 145, cited here by way of reference:
  • R is hydrogen, halogen or alkyl
  • X is a chlorine atom or NR 2 R 3 for which R 2 and R 3 identical or different may represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl radical, a carbocycle or a optionally substituted heterocycle, or alkyl radicals (optionally substituted) forming with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocycle optionally containing another heteroatom chosen from O, S and / or NR 4 , R 4 being an atom of hydrogen or an alkyl radical and in which the group X-CO-O- is located in position 9, 10 or 11 of the ring A.
  • camptothecin derivatives are anticancer agents, topoisomerase I inhibitors, among which irinotecan, for which X-CO-O- is [4- (1-piperidino) -l-piperidino] carbonyloxy, is an active ingredient particularly effective on solid tumors and in particular colorectal cancer.
  • camptothecin derivatives have also been described for example in patents or patent applications, cited here by reference, EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO 9003169 , WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 116074, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01246287, JP 91 012070 or in Cane. Res., 38 (1997) Abst. 1526 or 95 (San Diego - April 12-16), Cane. Res., 55 (3), 603-609 (1995) or AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seoul - July 27 - August 1).
  • Irinotecan (CPT-11) and its derivatives are usually prepared from natural camptothecin (US 4604463; S. SAWADA et al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2574-80 (1991), Chem. Pharm Bull., 39, 1446-54 (1991), Chem. Pharm. Bull., 39, 3183-88 (1991) and Ann. NY Acad. Sci., 803, 13-28 (1996). introduction of a hydroxyl function at 9, an alkylation at 11 and the introduction of the radical at position 9.
  • Tetrahedron, 53 (32), 11049-60 (1997) also describes the total syntheses of camptothecin derivatives in which the cycles A-B and D-E are prepared beforehand, or according to another aspect, the sequences C-D-E or A-B-C.
  • R 1? R 2 , R 3 each represent an identical or different group chosen from: • hydrogen,
  • halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, • alkoxy groups containing 1 to 4 linear or branched carbon atoms,
  • alkylthio groups containing 1 to 4 linear or branched carbon atoms • alkylthio groups containing 1 to 4 linear or branched carbon atoms
  • aralkyl groups optionally substituted by a C1-C4 alkyl group, said aryl groups also optionally being heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen "arylcarbonyloxy groups, said aryl groups also possibly being mono or polycyclic heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, could be obtained by convergent synthesis from a derivative of 3-aminomethyl quinoline and 5-hydroxy acid 5-ethyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyran carboxylic with particularly interesting results.
  • the process according to the invention consists in condensing a derivative of 3-aminomethyl quinoline and 5-hydroxy 5-ethyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyran carboxylic acid, followed by an ethynylation step, optionally a hydrolysis step, a double cyclization step, a dehydrogenation and a deprotection / decarbalkoxylation step.
  • Gi represents hydrogen or a protecting group for the hydroxyl function chosen in particular from the benzyl, para-mehoxybenzyl, methoxymethyl, terbutyl and trialkylsilyl groups in which at least one alkyl group has more than two carbon atoms is condensed on a derivative of the 3-aminomethyl quinoline of general formula:
  • Ri, R 2 and R 3 have the same meaning as in formula (I) or represent protected radicals or easily convertible into radicals Ri, R 2 and R 3 mentioned above
  • Y represents a leaving group chosen in particular from halogen atoms, an OSO radical R where R represents an alkyl, tolyl, naphthyl, trifluoromethyl group to obtain the quinoline derivative of general formula:
  • G Ri, R 2 , R 3 and Y are defined as above.
  • the benzyl group is preferred.
  • Preferred among the groups Y are the halogens chosen from bromine or iodine, from the groups OSO 2 R, trifluoromethylsulfonate.
  • the reaction is generally carried out according to the usual methods of condensation of the acids on the amines, in particular by the action of the acid or of a reactive or activated derivative of the acid.
  • the operation is advantageously carried out using acid chloride, anhydride, a mixed anhydride or a reactive ester. , or an intermediate acyl ammonium or pyridinium.
  • reaction conditions it is preferred to use a temperature between -40 and + 40 ° C.
  • an organic solvent such as in particular a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroefhane, chloroform for example).
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base such as, for example, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or a trialkylamine (in particular triethylamine, diisopropylethylamine).
  • a condensing agent such as a carbodiimide, [for example dicyclohexyl-carbodiimide or (3-dimethylamino-propyl) -l-3-ethyl carbodiimide], N, N'-carbonyl- diimidazole or 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
  • a condensing agent such as a carbodiimide, [for example dicyclohexyl-carbodiimide or (3-dimethylamino-propyl) -l-3-ethyl carbodiimide], N, N'-carbonyl- diimidazole or 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
  • a condensing agent such as a carbodiimide, [for example dicyclohexyl-carbodiimide or (3-dimethylamino-propyl) -l-3-
  • quinoline derivative of general formula (IV) and the trialkyl ortho propiolate (optionally substituted C1-C4) or the alkyl propiolate (optionally substituted C1-C4) are reacted in the presence of a palladium complex [such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (benzonitrile) chloride palladium or dichloro bistriphenylphosphine palladium] and copper iodide and a base such as a tertiary amine (trialkylamine) or an alkaline carbonate to give the quinoline derivative of general formula:
  • a palladium complex such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (benzonitrile) chloride palladium or dichloro bistriphenylphosphine palladium
  • a base such as a tertiary amine (trialkylamine) or an alkaline carbonate
  • R ,, R 2 , R 3 and G] are defined as above, and Alk represents a C1-C4 alkyl group, optionally substituted by an aryl or heteroaryl group.
  • the condensation reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as an ether (dioxane for example) or in an amide such as acetamide or dimethylformamide at a temperature between 20 and 110 ° C. Preferably this temperature is between 20 and 80 ° C and the operation is carried out under argon or nitrogen.
  • an inert organic solvent such as an ether (dioxane for example) or in an amide such as acetamide or dimethylformamide
  • the quinoline derivative of general formula (N) is then cyclized by addition of a base preferably in the presence of DBU (1,8-diazabicyclo [5,4 0] -7 undecene) or DB ⁇ (1,5- diazabicyclo [5,4,0] -5 nonene or DABCO (1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane to give the tetracyclic derivative of general formula (NI):
  • the reaction is preferably carried out in an anhydrous medium, in an inert organic solvent such as a solvent aromatic (toluene for example), at a temperature between -30 and + 30 ° C.
  • an inert organic solvent such as a solvent aromatic (toluene for example)
  • the operation is carried out under argon or under nitrogen.
  • R 15 R 2 , R 3 , Alk and G ! are defined as above.
  • the cyclization is preferably carried out by irradiation.
  • the irradiation is carried out alone, in the presence of an oxidizing agent such as iodine or with a reducing agent such as a borohydride.
  • the irradiation is generally carried out in an organic solvent chosen in particular from halogenated aliphatic solvents (for example dichloromethane or chloroform) in the first two cases mentioned above or an alcohol (for example methanol) for the last case mentioned above above at a temperature preferably between -30 ° C and 50 ° C.
  • organic solvent chosen in particular from halogenated aliphatic solvents (for example dichloromethane or chloroform) in the first two cases mentioned above or an alcohol (for example methanol) for the last case mentioned above above at a temperature preferably between -30 ° C and 50 ° C.
  • R 15 R 2 , R 3 and Y are defined as above.
  • the reduction is carried out for example by catalytic hydrogenation in the presence of platinum oxide in an alcoholic medium (ethanol, methanol for example) at a temperature between 0 and 30 ° C.
  • an alcoholic medium ethanol, methanol for example
  • the 3-azidomethyl quinoline derivative of general formula (VIII) is prepared from the 3-methyl quinoline derivative of general formula:
  • R 15 R 2 , R 3 and Y are defined as above, the groups Y being identical or different.
  • the reaction is generally carried out by the action of sodium azide in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example) at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an organic solvent such as an amide (dimethylformamide for example)
  • the operation is carried out under argon or under nitrogen.
  • 5-hydroxy 5-ethyl 6-oxo 5, 6-dihydropyranecarboxylic acid of formula (II) is prepared from the C1-C4 alkyl ester (Alk ⁇ of 2-hydroxy butyric acid whose hydroxyl function is protected by condensation on a compound of formula (XI) in which Alk 2 represents a C1-C4 alkyl group
  • a strong base such as an alkyllithium, LDA, alkaline hexamethyldisilazide (for example lithiated) or alkaline tetramethyl piperidide (for example lithiated) in an inert solvent (for example an ether such as tetrahydrofuran).
  • a strong base such as an alkyllithium, LDA, alkaline hexamethyldisilazide (for example lithiated) or alkaline tetramethyl piperidide (for example lithiated) in an inert solvent (for example an ether such as tetrahydrofuran).
  • the reaction is in particular maintained between -80 and -40 ° C.
  • G represents a hydrogen atom or a protecting group for the alcohol function
  • a base such as an alkali hydroxide or an alkali alcoholate (for example lithium hydroxide or sodiumefhanolate) in a inert solvent such as an ether or an alcohol at a temperature in particular between 0 and 40 ° C.
  • a base used is an alkali hydroxide
  • the saponification of the ester is carried out simultaneously
  • the base used is an alkali alcoholate
  • saponification of the ester is carried out subsequently in particular in the presence of an alkali hydroxide.
  • the compound is finally split according to methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (X) is prepared according to for example the protocol described by Ben Ayed, Amri and El Gaied in Tetrahedron, 1991, 47, p. 9621-9628.
  • camptothecin and its derivatives can be purified according to the usual methods used by those skilled in the art. For example by chromatography.
  • Camptothecin derivatives are usually administered by injection, more particularly by the intravenous route in the form of a sterile solution or an emulsion.
  • the camptothecin derivatives can also be administered orally, in the form of solid or liquid compositions.
  • compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.
  • Irinotecan (CPT-11) is especially administered in solution in a medium for intravenous injection, at doses between 175 to 500 mg / m 2 .
  • the product (XIV) is prepared from 18.5 g (82.2 mMoles) of triethyl phosphonoacetate, 30 ml of a 37% aqueous solution of formaldehyde and 19.5 g of potassium carbonate dissolved in 20 ml of water according to the protocol of Villieras and collaborators [J. Villieras, M. Rambaud, Synthesis, 1982, 924]. Purification by chromatography on silica gel (eluent: Pentane / E ⁇ O 10-100%) allows 6.2 g (47.7 mMoles, 58%) of expected product to be obtained. The spectroscopic data correspond to those described in the reference.
  • the product is prepared from 2.0 g (15.4 mMoles) of product (XIV), 9.3 ml of diethyl ether, 5.83 ml (6.3 g, 62 mMoles) of anhydride acid and one drop of concentrated sulfuric acid according to the protocol for Amri and colleagues [H. Amri, M. Rambaud and J. Villieras, J. Org. Chem., 1990, 384, 1-11.]. Purification by chromatography on silica gel (eluent: Pentane Et 2 O 10%) makes it possible to obtain 2.4 g (12.8 mMoles, 83%) of product.
  • the above product is prepared from 1.0 g (5.8 mMoles) of product (XV), 15 ml of tetrachloromethane and 0.31 ml (0.967 g, 6.04 mMoles) of bromine according to the protocol of Amri and colleagues [T. Ben Ayed, H. Amri, MM El Gaied, Tetrahedron., 1991, 47, 9621-9628]. Purification by chromatography on silica gel (eluent: Pentane / EtjO 10%) provides 1.6 g (4.82 mMoles, 83%) of the expected product. By using CH 2 C1 2 as solvent, a yield of 94% is reached.
  • the product (XI) is prepared from 10.0 g (30 mMoles) of product of formula (XVI) obtained in the previous step, 13.4 g (45 mMoles) of tetrabutylammonium fluoride and 20 ml of HMPA according to the protocol d'Amri and colleagues [T. Ben Ayed, H. Amri, MM El Gaied, Tetrahedron., 1991, 47, 9621-9628]. Purification by chromatography on silica gel (eluent: Pentane / El ⁇ O 10%) provides 4.14 g (16.5 mMoles, 55%) of the expected product.
  • the product can be synthesized according to the protocol of Satoh and collaborators [H. Iwamura, Y. Imahashi, K. Kushida, K. Aoki and S. Satoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1976), 49, 1690-1696].
  • THF is added 2.16 ml (4.95 mMole, 2.3 M in hexane) of ⁇ -BuLi at -30 ° C.
  • the temperature of the mixture is allowed to rise to 0 ° C and stirring is continued for 15 minutes.
  • the reaction medium is then cooled to -80 ° C and added
  • the 1,1,1-triethoxy-3-trimethylsilylpropyne is obtained from 3.84 g (20 mMoles) of tetraethyl orthocarbonate in 20 ml of diethyl ether, 2.84 g (20 mMoles) borotrifluoride efherate in 20 ml of diethyl ether, 1.96 g (20 mMoles) of hylsilylacetylene trimé and 8.7 ml (21 mMoles) of n-butyllithium (2.4 M solution in hexane) in 22 ml of diethyl ether according to the protocol of Boche and collaborators [G. Boche, J. Bigalke, Tetrahedron. Lett, (1984), 25, 955] with a yield of 74% (3.17 g, 14.8 mMoles).
  • the spectroscopic data correspond to those cited in the reference.
  • IR (Film): v 3372 (NH), 2235 (OC), 1746 (OO), 1683 (NHCO), 1652 (OC), 1204-1032 (orthoester) cm “1 .
  • a solution of 103 mg (0.2 mMole) of mixture of product isomers (VI) and 26 mg (0.1 mMole) of iodine in 100 ml of C ⁇ 2 C1 2 is irradiated for 41 minutes in a reactor with a pyrex filter .
  • the organic phase is washed with a saturated sodium thiosulfate solution and dried over N- ⁇ SO ⁇
  • the solvent is then removed under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: 30 %).
  • 30 mg (0.059 mMole, 30%) of yellowish product are obtained.
  • PhenyI + NH 7.52 (m, IH, H aromat. Quino ), 7.67 (m , 2H, H aromat. Quin0 ), 7.94 (m, 1H, H aromat. Quin0 ), 8.14 (s, 1H, H aromat. Quino ).
  • a solution of 20 mg (0.04 mMole) of the photochemical product previously obtained in 1 ml of HBr (aqueous solution, 48%) is heated in a sealed tube at 40 ° C for 3.5 hours.
  • the reaction solution is neutralized with a saturated NaHCO 3 solution.
  • the aqueous phase is then extracted 5 times with CH 2 C1 2 , the combined organic phases are dried over Na ⁇ O, ⁇ and evaporated under reduced pressure.

Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la camptothécine et de ses dérivés par synthèse convergente à partir d'un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydro pyrane carboxylique ainsi que les intermédiaires obtenus.

Description

PREPARATION DE LA CAMPTOTHECINE ET DE SES DERIVES
La présente invention concerne la préparation de la camptothécine et de ses dérivés. Elle concerne plus particulièrement la préparation de la camptothécine, du topotécan et de l'irinotécan.
Il est connu selon le brevet européen EP 137145, cité ici à titre de référence, des dérivés de camptothécine de formule générale :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle notamment R est hydrogène, halogène ou alcoyle, X est un atome de chlore ou NR2R3 pour lequel R2 et R3 identiques ou différents peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle éventuellement substitué, un carbocycle ou un hétérocycle éventuellement substitués, ou des radicaux alcoyle (éventuellement substitués) formant avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S et/ou NR4, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et dans laquelle le groupement X-CO-O- est situé en position 9, 10 ou 11 du cycle A. Ces dérivés de camptothécine sont des agents anticancéreux, inhibiteurs de topoisomérase I, parmi lesquels l'irinotécan, pour lequel X-CO-O- est [4-(l-pipéridino)-l-pipéridino]carbonyloxy, est un principe actif particulièrement efficace sur les tumeurs solides et notamment le cancer colorectal.
II est encore connu selon la demande de brevet EP 74256, citée ici à titre de référence, d'autres dérivés de camptothécine qui sont mentionnés comme agents anticancéreux, notamment des dérivés de structure analogue à la structure donnée ci-dessus et dans laquelle X-CO-O- est remplacé par un radical -X'R' pour lequel X' est O ou S et R' est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou acyle. D'autres dérivés de camptothécine ont aussi été décrits par exemple dans les brevets ou demandes de brevets, cités ici à titre de référence, EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO 9003169, WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 116074, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01246287, JP 91 012070 ou dans Cane. Res., 38 (1997) Abst. 1526 ou 95 (San Diego - 12-16 avril), Cane. Res., 55(3), 603-609 (1995) ou AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Séoul - 27 juillet- 1 août).
L'irinotécan (CPT-11) et ses dérivés sont habituellement préparés à partir de la camptothécine naturelle (US 4604463 ; S. SAWADA et coll., Chem. Pharm. Bull., 39, 2574-80 (1991), Chem. Pharm. Bull., 39, 1446-54 (1991), Chem. Pharm. Bull., 39, 3183-88 (1991) et Ann. N.Y. Acad. Sci., 803, 13-28 (1996). Les étapes comportent l'introduction d'une fonction hydroxyle en 9, une alcoylation en 11 et l'introduction du radical en position 9.
Dans la demande de brevet international W^D 96/31513 a été décrite la préparation de dérivés de camptothécine et de mappicine par synthèse totale par préparation en premier lieu de l'enchaînement cyclique C-D ou C-D-E.
Tetrahedron, 53(32), 11049-60 (1997) décrit également les synthèses totales de dérivés de camptothécine dans lesquelles les cycles A-B et D-E sont préparés préalablement, ou selon un autre aspect, les enchaînements C-D-E ou A-B-C.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que la camptothécine ou les dérivés de camptothécine de formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R1? R2, R3 représentent chacun un groupe identique ou différent choisi parmi : • l'hydrogène,
• un groupe hydroxy,
• un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, • les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié,
• les groupes alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone linéraire ou ramifié,
• les groupes alkyl(Cl-C4)amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyl en C1-C4,
• les groupes aralkyles éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C4, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène le soufre et l'azote « les groupes arylcarbonyloxy, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles mono ou polycycliques contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, pouvaient être obtenus par une synthèse convergente à partir d'un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éfhyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyrane carboxylique avec des résultats particulièrement intéressants.
Les composés préférés et commerciaux synthétisés par le procédé de l'invention sont
• la camptothécine pour laquelle Ri, R2 et R3 représentent l'hydrogène
• le topotécan ou Hycamtin® pour lequel Ri est l'hydrogène, R2 représente un groupe diméthylaminométhyl et R3 un groupe hydroxyl
• l'irinotécan ou Campto® pour lequel R représente un groupe éthyle, R représente un groupe pipéridino piperidino carbonyloxy et R3 un hydrogène.
Le procédé selon l'invention consiste à condenser un dérivé de la 3-aminoméfhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyrane carboxylique, suivi d'une étape d'éthynylation, éventuellement d'une étape d'hydrolyse, d'une double étape de cyclisation, d'une déhydrogénation et d'une étape de déprotection/décarbalkoxylation.
Selon l'invention, l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5, 6-dihydro pyrane carboxylique de structure :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Gi représente l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle notamment choisi parmi les groupes benzyle, para méfhoxybenzyle, méthoxyméthyle, terbutyle et trialkylsilyle dont au moins un groupe alkyle a plus de deux atomes de carbone est condensé sur un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I) ou représentent des radicaux protégés ou facilement convertibles en radicaux Ri, R2 et R3 cités ci-avant, Y représente un groupe partant notamment choisi parmi les atomes d'halogène, un radical OSO R où R représente un groupe alkyle, tolyl, naphtyl, trifluorométhyl pour obtenir le dérivé de quinoléine de formule générale :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle G], Ri, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment. On préfère parmi les groupements Gi, le groupe benzyle. On préfère parmi les groupes Y les halogènes choisis parmi le brome ou l'iode, parmi les groupes OSO2R, le trifluorométhylsulfonate.
La réaction s'effectue généralement selon les méthodes habituelles de condensation des acides sur les aminés, notamment par action de l'acide ou d'un dérivé réactif ou activé de l'acide.
Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II), on opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif, ou d'un intermédaire acyle ammonium ou pyridinium.
Parmi les conditions réactionnelles on préfère utiliser une température comprise entre -40 et +40°C. Parmi les solvants inertes utilisables, on préfère utiliser un solvant organique tel que notamment un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéfhane, chloroforme par exemple). On peut éventuellement opérer en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (notamment triéthylamine, diisopropyléthylamine). Il est également préférable d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, [par exemple dicyclohexyl-carbodiimide ou (diméfhylamino-3 propyl)-l éthyl-3 carbodiimide], le N,N'-carbonyl-diimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine. De préférence on opère sous argon ou azote.
Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans Ri, R2 et R3 comme la fonction hydroxy portée par le cycle pyrane sont de préférence préalablement protégés. Notamment, on protège selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1999).
Ensuite le dérivé de quinoléine de formule générale (IV) et l'ortho propiolate de trialkyle (C1-C4 éventuellement substitué) ou le propiolate d'alkyle (C1-C4 éventuellement substitué) sont mis en réaction en présence d'un complexe de palladium [comme par exemple le tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium, le chlorure de bis(benzonitrile) palladium ou le dichloro bistriphénylphosphine palladium] et d'iodure de cuivre et d'une base telle qu'une aminé tertiaire (trialkylamine) ou d'un carbonate alcalin pour donner le dérivé de quinoléine de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R,, R2, R3 et G] sont définis comme précédemment, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
Lorsque la condensation est réalisée en présence d'ortho propiolate de trialkyle (Cl- C4 éventuellement substitué) on réalise après l'étape de condensation une étape d'hydrolyse.
La réaction de condensation s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (dioxane par exemple) ou dans un amide tel que l'acétamide ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 110°C. De préférence cette température est comprise entre 20 et 80°C et on opère sous argon ou azote.
Le dérivé de la quinoléine de formule générale (N) est ensuite cyclisé par addition d'une base de préférence en présence de DBU (l,8-diazabicyclo[5,4 0]-7 undecene) ou de DBΝ (l,5-diazabicyclo[5,4,0]-5 nonene ou de DABCO (l,4-diazabicyclo[2,2,2] octane pour donner le dérivé tétracyclique de formule générale (NI) :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle Alk, Rl5 R2, R3 et Gx sont définis comme précédemment.
En ce qui concerne les conditions réactionelles, la réaction est de préférence mise en oeuvre en milieu anhydre, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant aromatique (toluène par exemple), à une température comprise entre -30 et +30°C. De préférence on opère sous argon ou sous azote.
Ce dérivé est soumis ensuite à une cyclisation pour donner l'ester de la camptothécine protégée et/ou de ses dérivés de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Rl5 R2, R3, Alk et G! sont définis comme précédemment.
La cyclisation est de préférence réalisée par irradiation. L'irradiation est réalisée seule, en présence d'un agent oxydant tel que l'iode ou avec un agent réducteur tel qu'un borohydrure.
L'irradiation est généralement mise en oeuvre dans un solvant organique choisi notamment parmi les solvants aliphatiques halogènes (par exemple dichloroméfhane ou chloroforme) dans les deux premiers cas cités ci-dessus ou un alcool (par exemple méthanol) pour le dernier cas cité ci-dessus à une température comprise de préférence entre -30°C et 50°C.
Le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui ne possède pas de double liaison ni sur la lactone, ni sur la piperidone et où Alk est un groupe méfhyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur de palladium pour donner l'acide qui est transformé en camptothécine et/ou ses dérivés par l'action de palladium et de cymène à haute température, éventuellement suivie d'une déprotection du groupement hydroxyle sur la lactone.
Le dérivé de formule (VII) ci-dessus qui possède une double liaison ou éventuellement aucune sur la piperidone peut être traité par le DDQ (dichlorodicyanobenzoquinone) pour donner le composé de formule (VII) avec les deux doubles liaisons. Le dérivé de formule générale (VIT) possédant deux doubles liaisons sur la lactone et sur le cycle piperidone est enfin déprotégé et décarbalkoxylé par action de l'acide bromhydrique à une température comprise entre 50 et 140°C pour donner la camptothécine ou ses dérivés de formule générale (I) :
Figure imgf000009_0001
Le dérivé de 3-aminométhyl quinoléine de formule générale (ÏÏI) dans laquelle R^ R2, R3 et Y sont définis comme précédemment peut être préparée par réduction du dérivé correspondant de la 3-azidométhyl quinoléine de formule générale :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Rl5 R2, R3 et Y sont définis comme précédemment.
La réduction est mise en oeuvre par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine en milieu alcoolique (éthanol, méthanol par exemple) à une température comprise entre 0 et 30°C.
Le dérivé de 3-azidométhyl quinoléine de formule générale (Vlll) est préparé à partir du dérivé de la 3-méfhyl quinoléine de formule générale :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle Rl5 R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, les groupements Y étant identiques ou différents.
La réaction s'effectue généralement par action de l'azoture de sodium dans un solvant organique comme un amide (diméthylformamide par exemple) à une température voisine de 20°C. De préférence on opère sous argon ou sous azote.
L'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5, 6-dihydropyranecarboxylique de formule (II) est préparé à partir de l'ester alkylique en C1-C4 (Alk^ de l'acide 2-hydroxy butyrique dont la fonction hydroxyle est protégée, par condensation sur un composé de formule (XI) dans lequel Alk2 représente un groupe alkyl en C1-C4
pour donner le compose de formule (XI) suivante
Figure imgf000010_0002
en présence d'une base forte telle qu'un alkyllithium, le LDA, l'hexaméthyldisilazide alcalin (par exemple lithié) ou le tétraméthyl piperidide alcalin (par exemple lithié) dans un solvant inerte (par exemple un éther comme le tétrahydrofurane).
La réaction est notamment maintenue entre -80 et -40°C.
La cyclisation du composé de formule (XL) est notamment effectuée en composé de formule (XII) suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un alcoolate alcalin (par exemple l'hydroxyde de lithium ou Féfhanolate de sodium) dans un solvant inerte tel qu'un éther ou un alcool à une température comprise notamment entre 0 et 40°C. Lorsque la base utilisée est un hydroxyde alcalin la saponification de l'ester est effectuée simultanément, lorsque la base utilisée est un alcoolate alcalin la saponification de l'ester est effectuée ultérieurement notamment en présence d'un hydroxyde alcalin. Le composé est enfin dédoublé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Le composé de formule (X) est préparée selon par exemple le protocole décrit par Ben Ayed, Amri et El Gaied dans Tetrahedron, 1991, 47, p. 9621-9628.
Les produits obtenus selon le procédé, camptothécine et ses dérivés peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles utilisées par l'homme de métier. Par exemple par chromatographie.
Les dérivés de la camptothécine sont habituellement administrés par voie injectable, plus particulièrement par voie intraveineuse sous forme de solution stérile ou d'une émulsion. Les dérivés de la camptothécine peuvent être également administrés par voie orale, sous forme de compositions solides ou liquides.
Lorsque le dérivé de camptothécine est administré par voie intraveineuse, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. L'irinotécan (CPT-11) est notamment administré en solution dans un milieu pour injection intraveineuse, à des doses comprises entre 175 à 500 mg/m2.
A titre d'intermédiaires nouveaux sont revendiqués individuellement les produits de formule ÏÏI, IV, V, VI, VII, VLÏÏ, XI et XII.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustre la présente invention. Exemples
2-Bromo-quinolin-3-yl-mefhylazide (IX)
Figure imgf000012_0001
A un mélange de 803 mg (2.67 mMoles) de dibromure et de 11 ml de DMF est additionné sous atmosphère d'argon 1.363 g (21 mMoles) de NaN3. Le mélange est agité durant 12 heures à température ambiante et ensuite hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaCl.
La phase aqueuse est extraite au CH2C12 et les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec de l'eau. Après séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite la chromatographie sur gel de silice (éluant: pentane/E^O 10 % -15 %) permet d'obtenir 597 mg (2.27 mMoles, 85 %) de produit (IX) sous forme d'un solide blanchâtre.
IR (CH2C12) : v = 2104 (N3) cm"1.
RMN lη (200 MHz, CDC13) : δ = 4.60 (s, 2H, CH2), 7.55 (ddd, IH, H aromat, 3J = 7.9, 7.0 Hz, J= 1.4 Hz), 7.68 (ddd, IH, H aromat., 3J= 8.2, 7.0 Hz, J= 1.4 Hz), 7.78 (dd, IH, H aromat, 3J= 7.9 Hz, 4J= 1.4 Hz), 7.99 (dd, IH, H aromat, 3J= 8.2 Hz, 4J = 1.4 Hz), 8.06 (s, IH, H aromat).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 53.7 (CH2), 127.0 (C), 127.5 (CH), 127.6 (CH), 128.3 (CH), 129.4 (C), 130.7 (CH), 136.8 (CH), 142.2 (C), 147.7 (C).
SM (El, haute résolution) : Calculée : 261.9854 Trouvée : 261.9860
Point de fusion : 54-56°C
Analyse élémentaire : Calculée : C 45.65 %, H 2.68 %, N 21.30 %
Trouvée : C 45.75 %, H 2.70 %, N 20.96 %
C-(2-Bromo-quinolin-3-yl)-methylamine (Lu) :
Figure imgf000012_0002
A une solution de 1.015 g (3.86 mMoles) de produit (IX) dans 110 ml d'éfhanol est ajouté sous atmosphère d'argon 30 mg (0.13 mMole, 3 %) de PtO2. Le milieu réactionnel est mis sous atmosphère d'hydrogène et l'agitation est maintenue pendant 2 heures à température ambiante. Après filtration sur célite et évaporation sous pression réduite, on obtient 863 mg (3.64 mMoles, 99 %) d'un solide légèrement jaune. Le résidu est utilisé directement pour la réaction suivante.
IR (KBr) : v ≈ 3338 (NH), 1614 (OC), 1586, 1556 cm"1
RMN Η (200 MHz, DMSO) : δ = 3.92 (s, 2H, CH2), 7.70 (m, 2H, H aromat.), 7.98 (m, 2H, H aromat), 8.43 (s, IH, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, DMSO) : δ = 44.9 (CH2), 127.3 (CH), 127.5 (CH), 127.8 (CH), 129.9 (CH), 135.9 (CH), 137.0 (C), 143.3 (C), 146.5 (C).
SM (El, haute résolution) : Calculée: 235.9949
Trouvée: 235.9954 Point de fusion : 131°C
Ester éthylique 2-hydroxymethyl-acrylic acid (XIV) :
Figure imgf000013_0001
Le produit (XIV) est préparé à partir de 18.5 g (82.2 mMoles) de triéthyl phosphono- acétate, de 30 ml d'une solution aqueuse 37 % de formaldéhyde et de 19.5 g de carbonate de potassium dissous dans 20 ml d'eau selon le protocole de Villieras et collaborateurs [J. Villieras, M. Rambaud, Synthesis, 1982, 924]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/E^O 10-100 %) permet d'obtenir 6.2 g (47.7 mMoles, 58 %) de produit attendu. Les données spectroscopiques correspondent à celles décrites dans la référence.
Ester éthylique de 2-acetoxymethyl-acrylic acid (XV) :
Figure imgf000013_0002
Le produit est préparé à partir de 2.0 g (15.4 mMoles) de produit (XIV), 9.3 ml de diéthyléther, 5.83 ml (6.3 g, 62 mMoles) d'acide anhydride et une goutte d'acide sulfurique concentré selon le protocole d'Amri et collaborateurs [H. Amri, M. Rambaud et J. Villieras, J. Org. Chem., 1990, 384, 1-11.]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane Et2O 10 %) permet d'obtenir 2.4 g (12.8 mMoles, 83 %) de produit. IR (Film): v = 1750 (OO), 1727 (C=O), 1647 (C=C), 1233 (Ac) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13): δ = 1.24 (t, 3H, CBjCHj, 3J = 7.2 Hz), 2.04 (s, 3H, C=OCH3), 4.18 (q, 2H, CI CH^ 3J = 7.2 Hz), 4.74 (s, 2H, CH2C=C), 5.77 (m, IH, C=CH), 6.29 (m, IH, C=CH).
Ester éthylique de 2-acetoxymefhyl-2,3-dibromo-propionic acid (XVI) :
Figure imgf000014_0001
Le produit ci-dessus est préparé à partir de 1.0 g (5.8 mMoles) de produit (XV), 15 ml de tétrachloroméfhane et 0.31 ml (0.967 g, 6.04 mMoles) de brome selon le protocole d'Amri et collaborateurs [T. Ben Ayed, H. Amri, M. M. El Gaied, Tetrahedron., 1991, 47, 9621-9628]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/EtjO 10 %) permet d'obtenir 1.6 g (4.82 mMoles, 83 %) de produit attendu. En utilisant du CH2C12 comme solvant, on atteint un rendement de 94 %.
IR (Film) : v = 2991, 2941, 2907, 2876, 1749 (C=O), 1620 (OC), 1225 (Ac) cm"1.
RMN S (200 MHz, CDC13) : δ = 1.32 (t, 3H, CILCHj, 3J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H, C=OCH3), 3.99 (ABq, 2H, CH2Br, δa-δb = 0.176, δa = 4.08, δb = 3.90, 2JAB = 10.28 Hz), 4.31 (q, 2H, CI CH^ 3J= 7.2 Hz), 4.65 (ABq, 2H, ÇJ^O-COCH, = 0.131, δa = 4.53, δb = 4.40, 2JAB - 12.7 Hz).
RMN "C (200 MHz, CDC13) : δ = 14.8 (CH3), 21.6 (CH3), 34.0 (CH2), 57.5 (C), 63.9 (CH2), 65.7 (CH2), 167.6 (C=O), 170.8 (C=O).
Ester éthylique de (E)-2-acetoxymethyl-3-bromo-acrylic acid (XI) :
Figure imgf000014_0002
Le produit (XI) est préparé à partir de 10.0 g (30 mMoles) de produit de formule (XVI) obtenu à l'étape précédente, 13.4 g (45 mMoles) de fluorure de tétrabutylammonium et de 20 ml d'HMPA selon le protocole d'Amri et collaborateurs [T. Ben Ayed, H. Amri, M. M. El Gaied, Tetrahedron., 1991, 47, 9621-9628]. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: Pentane/El^O 10 %) permet d'obtenir 4.14 g (16.5 mMoles, 55 %) de produit attendu. IR (Film): v = 1747 (O≈O), 1722 (C=O), 1616 (C≈C), 1227 (Ac) cm"1
RMN Η (200 MHz, CDC13): δ ≈ 1.25 (t, 3H, OHaÇEj, 3J = 7.2 Hz), 2.00 (s, 3H, COCH3), 4.19 (q, 2H, CILCHs, 3J = 7.2 Hz), 4.90 (s, 2H, CH2C=C), 7.75 (s, IH,
C=CH)
Acide 2-benzyloxy-butyrique
Figure imgf000015_0001
A un mélange de 12 g (300 mMoles) de NaH dans 300 ml de THF sont ajoutés 9 ml (9.72 g, 90 mMoles) d'alcool benzylique et 10.02 g (60 mMoles) d'acide -bromobutyrique (191). L'agitation est maintenue pendant 30 minutes à température ambiante et la suspension est ensuite portée à 50°C durant 15 heures. Le mélange est versé sur de la glace et extrait avec Et2O. La phase éthérée est lavée avec un mélange d'eau et un peu de NaHCO3 solide. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées avec HC1 aqueux (5 %) et extraites à l'Et2O. Après séchage sur N-^SO^ on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 12 g de produit brut qui est utilisé sans purification pour la réaction suivante et qui contient encore un peu d'acide α-bromobutyrique.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 1.0 (t, 3H, CHO CIL, 3J= 7.54 Hz), 1.87 (m, 2H, CHCH9ŒL), 3.95 (m, IH, CHCH2CH3), 4.60 (Abq, 2H, CILPh, 2JAB = 11.3 Hz, δa = 4.71, δb = 4.49, δa-δb = 0.22), 7.34 (m, 5H, H aromatique)
Ester méthylique de l'acide 2-benzyloxy-butyrique :
Figure imgf000015_0002
Le brut de 2-benzyloxy-butyric acid (12 g) est dissous dans de l'Et2O et le diazométhane dans l' éther est ensuite ajouté goutte à goutte jusqu'à la persistance de la couleur jaune. Après addition de l'acide acétique, la solution est lavée avec de l'eau, séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O 10 %) permet d'isoler 5.9 g (28.5 mMole, 48 % sur 2 étapes) de produit attendu. Les données des spectres correspondent à celles décrites dans la référence [K. Horita, T. Inoue, K. Tanaka et O. Yonemitsu, Tetrahedron, 1996, 52, 531-550.].
Le produit peut être synthétisé selon le protocole de Satoh et collaborateurs [H. Iwamura, Y. Imahashi, K. Kushida, K. Aoki et S. Satoh, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1976), 49, 1690-1696].
Ester éthylique de l'acide 2-benzyloxy-butyrique :
Figure imgf000016_0001
A une solution de 12 g de 2-benzyloxy-butyric acid de brut dans 50 ml d'éthanol sec est ajouté sous atmosphère d'argon, 1 ml de H2SO4 concentré suivi par du tamis moléculaire flambé. Le mélange est porté à reflux et l'agitation est maintenue durant 18 heures. La suspension est ensuite filtrée sur fritte, diluée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et lavée 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4, évaporée sous pression réduite et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O 10 %). On obtient 7.5 g (33.8 mMoles, 56 % sur 2 étapes) de produit.
IR (Film): v = 1746 (C=O) cm"1.
RMN 'H (200 MHz, CDC13): δ = 0.97 (t, 3H, CHC LCHj, 3J= 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, OCH2CH , 3J = 7.2 Hz), 1.79 (m, 2H, CHCILCHJ, 3.86 (m, IH, CHCH2CH3), 4.20 (m, 2H, OCI CH^, 4.55 (ABq, 2H, PhCH,, 2JAB = 12 Hz, δa= 4.70, δb = 4.41, δa-δb = 0.29), 7.32 (m, 5H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 9.6 (CH3), 14.2 (CH3), 26.1 (CH2), 60.6 (CH2), 72.1 (CH2), 79.2 (CH), 127.7 (CH), 127.9 (CH), 128.2 (CH), 137.6 (C), 172.7 (C).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 240 (79) Pvf+NHJ, 223 (100) [M++H].
Ester 5-méthylique et 1 -éthylique d'e l'acide (E)-2-acetoxymethyl-4-benzyloxy-4- ethyl-pent-2-enedioique (XII) :
Figure imgf000017_0001
A une solution de 0.72 ml (556 mg, 5.50 mMole) de diisopropylamine dans 10 ml de
THF est ajouté 2.16 ml (4.95 mMole, 2.3 M dans l'hexane) de Λ-BuLi à -30°C. La température du mélange est laissée remonter à 0°C et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -80°C et on ajoute
936 mg (4.5 mMole) d'ester méthylique de l'acide 2-benzyloxybutyrique dissous dans 4 ml de THF. Après 15 minutes on additionne 1.13 g (4.5 mMole) d'acrylate de bromure dissous dans 6 ml de THF et l'agitation est maintenue durant une nuit à
-80°C. On laisse remonter la température à -40°C et la réaction est hydrolysée avec de l'eau. Après extraction à l'Et2O et séchage sur NajSO,,, on évapore sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/Et2O
30 %) permet d'obtenir 1.17 g (3.10 mMole, 69 %) de produit huileux.
IR (Film) : v = 1740 (C=O), 1722 (C=O), 1657 (C=C), 1236 (Ac) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.90 (CC^CHj, 3J =7.54 Hz), 1.27 (t, 3H, OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz), 1.83 (s, 3H, (tX CHj), 2.04 (m, 2H, CCÏ CH^, 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.22 (q, 2H, OCI CH^ 3J= 7.2 Hz), 4.40 (ABq, 2H, PhCH,, 2J^ = 10.6 Hz, δa= 4.42 , δb = 4.38, δa - δb= 0.05), 5.03 (s, 2H, CH^C^CTL , 7.28 (m, 6H, H aromat. + C=OC=CH).
RMN 13C (200 MHz, CDC13): δ = 7.9 (CH3), 14.1 (CH3), 20.5 (CH3), 33.1 (CH2), 52.6 (CH3), 58.0 (CH2), 61.2 (CH2), 67.2 (CH2), 83.6 (C), 127.1 (CH), 127.5 (CH), 127.5 (CH), 128.0 (CH), 128.3 (CH), 131.2 (C), 137.6 (C), 143.3 (CH), 165.9 (C=O), 170.2 (C=O).
SM (haute résolution, FAB+): Calculée : 379.1757 (M* + H)
Trouvée : 379.1783
Ester diéfhylique de l'acide (E)-2-acetoxymefhyl-4-benzyloxy-4-ethyl-pent-2- enedioique (XID :
Figure imgf000018_0001
A une solution de 1.65 ml (1.27 g, 12.60 mMole) de diisopropylamine dans 20 ml de THF est ajouté 5.0 ml (11.5 mMole, 2.3 M dans l'hexane) de «-BuLi à -30°C. La température du mélange est laissée remonter à 0°C et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes. Le milieu reactionnel est ensuite refroidi à -80°C et on ajoute 2.32 g (10.43 mMole) d'ester éthylique de l'acide 2-benzyloxybutyrique dissous dans 9 ml de THF. Après 30 minutes on additionne 2.62 g (10.43 mMole) d'acrylate de bromure dissous dans 13 ml de THF et maintient l'agitation durant une nuit à -80°C. On laisse remonter la température à -40°C et la réaction est hydrolysée avec de l'eau. Après extraction à l'Et2O et séchage sur
Figure imgf000018_0002
on évapore sous pression réduite. La purification par chromatographie sur 'gel de silice (éluant : pentane/Et2O 20 %) permet d'obtenir 2.33 g (5.94 mMole, 57 %) de produit huileux.
IR (Film) : v = 1738 (OO), 1656 (OC), 1232 (Ac) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.91 (CCH.CH,, 3J =7.2 Hz), 1.29 (m, 6H, 2- OCI CILJ, 1.84 (s, 3H, (OO^H,), 2.05 (m, 2H, CCH,CH3), 4.24 (m, 4H, 2- OŒ CTLJ, 4.41 (ABq, 2H, PhCF., 2JAB = 10.96 Hz, δa = 4.43 , δb = 4.39, δa - δb = 0.04), 5.04 (s, 2H, CH C=O)CH3), 7.29 (m, 6H, H aromat. + OOOCH).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 8.0 (CH3), 14.2 (CH3), 20.6 (CH3), 32.2 (CH2), 58.1 (CH2), 61.2 (CH2), 61.8 (CH2), 67.2 (CH2), 83.6 (C), 127.2 (CH), 127.5 (CH), 128.3 (CH), 131.1 (C), 143.5 (CH), 166.0 (C≈O), 171.4 (OO).
SM (haute résolution, FAB"1) : calculée : 399.1995 (M1" + Li) trouvée : 399.1995
Ester éthylique de l'acide 5-benzyloxy-5-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3- carboxylique (XUI) :
Figure imgf000019_0001
A une solution de 1.19 g (3.16 mMoles) de (E)-2-acetoxymethyl-4-benzyloxy-4- efhyl-pent-2-enedioic acid 1-ethyl ester 5-methyl ester dissous dans 30 ml d'éthanol est ajouté 1.26 ml (1.26 mMole, 40 mol %, 1 M dans l'éthanol) d'éthanolate de sodium à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant 3 heures et le mélange est hydrolyse avec de l'eau. On extrait à PEt2O, les phases éthérées réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous pression réduite. La chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane Et2O 30 %) permet d'obtenir 737 mg (2.42 mMole, 77 %) de produit attendu. IR (Film) : v ≈ 3089, 3066, 3030, 2985, 2939, 2880, 1754 (OO), 1721 (OO), 1675 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.96 (t, 3H, CC^CHj, 3J-7.54 Hz), 1.32 (t, 3H, OCH.CH,, 3J=7.2 Hz), 1.93 (m, 2H, CCILCH^, 4.26 (q, 2H, OCÏLCH^ 3J=7.2 Hz), 4.43 (ABq, 2H, PhCH,, 2JAB = 10.6 Hz, δa= 4.48 , δb = 4.38, δa- δb= 0.10), 5.09 (AB du ABX, 2H, CIL. OC), δa= 5.17, δb = 5.01, δa - δb = 0.17, 2JAB = 17.3 Hz, AX = 1 Hz, 4JBX = 2 Hz), 6.94 (X du ABX, IH, (OO)OCH, AX = 1 Hz, JBX = 2 Hz), 7.31 (m, 5H, H aromat.).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 7.7 (CH3), 14.0 (CH3), 31.9 (CH2), 61.6 (CH2), 67.4 (CH2), 68.5 (CH2), 76.6 (CH2), 127.8 (CH), 128.3 (CH), 129.5 (C), 137.4 (C), 138.8 (CH), 162.5 (OO), 169.0 (OO).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 322 (100) [M++NH4], 305 (29) [M++H],
Figure imgf000019_0002
SM (FAB+, haute résolution): Calculée : 305.1389 (M* + H)
Trouvée : 305.1409
Acide 5-benzyloxy-5-éfhyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-carboxylique :
Figure imgf000020_0001
Méthode A :
Une solution de 1.45 g (4.77 mMole) du produit précédent de formule (XIII) et 1.26 mg (53 mMoles, 11 équiv.) d'hydroxyde de lithium dans 100 ml de THF/H2O (80/20) est mise sous agitation à température ambiante durant 1 nuit. Le THF est enlevé sous pression réduite et le résidu est extrait au diéthyl éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à pH 4 avec une solution aqueuse IN d'HCl. Après extraction au CH2C12 (3 fois), séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite, on obtient 1.28 g (4.64 mMole, 97 %) de produit. Il est assez pur pour être utilisé directement pour la réaction suivante.
Méthode B :
Une solution de 800 mg (2.04 mMoles) du produit précédent de formule (XIII) et 540 mg (22.4 mMoles, 11 équiv.) d'hydroxyde de lithium dans 64 ml de THF/H2O (80/20) est mise sous agitation à température ambiante durant 1 nuit. Le THF est enlevé sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite au diéthyl éther. On acidifie ensuite la phase aqueuse à pH 4 avec une solution aqueuse IN d'HCl. Après extraction au CH2C12 (3 fois), séchage sur Na2SO4 et évaporation sous pression réduite, on obtient 405 mg (1.47 mMole, 72 %) de produit. Il est assez pur pour être utilisé directement pour la réaction suivante. IR (Film) : v = 3437 (OH), 1728 (OO) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDCLJ : δ = 0.99 (t, 3H,
Figure imgf000020_0002
7.54 Hz), 1.96 (m, 2H,
CO^CH,), 4.45 (ABq, 2H, CHJPh, 2JAB = 10.62 Hz, δa = 4.51 , δb = 4.39, δa - δ, b
0.12), 5.10 (AB du ABX, 2H, CÏ OOO, 2JAB = 17.48 Hz, VAX = 1-04 Hz, VBX = 2.06 Hz, δa =5.18, δb = 5.02, δa - δb ≈ 0.16), 7.11 (X du ABX, IH, (OO)OCH, VAX = 1.04 Hz), 7.31 (m, 5H, H aromatphenyl), 10.91 (s, IH, CO2H).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 7.6 (CH3), 31.8 (CH2), 67.1 (CH2), 68.7 (CH2) 77.6 (C), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.3 (CH), 128.7 (C), 137.1 (C), 141.6 (CH), 167.1 (OO), 169.1 (OO).
SM (DCI, NH3+Isobutane, 90eV), m/z (%) : 294 (100) [M++NH3], 277 (12) [M++H]. SM (FAB+, haute résolution) : Calculée : 277.1076 (M* + H)
Trouvée : 277.1063
Analyse élémentaire: Calculée : C : 65.21 H : 5.84 Trouvée : C : 65.26 H : 5.75
Point de fusion 134°C
Amide 2-bromoquinolin-3-yl méthylique de l'acide 5-benzyloxy-5-efhyl-6-oxo-5,6- dihydro-2H-pyran-3 -carboxylique (IV) :
Figure imgf000021_0001
A une solution de 401 mg (1.69 mmoles) duproduit (III) dissous dans 4 ml de CΗ2C12 sont ajoutés sous atmosphère d'argon 17 mg (0.14 mMole, 9 %) de DMAP. Le mélange est refroidi à 0°C et 351 mg (1.70 mMoles) de DCC sont additionnés. On ajoute ensuite 426 mg (1.54 mMoles) d'acide obtenu à l'étape précédente dissous dans 12 ml de CH2C12. L'agitation est maintenue pendant 3 jours à température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange est dilué avec de l'Et2O, puis filtré sur célite et concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CE^CL/E^O 20 %) permet d'obtenir 714 mg (1.44 mMoles, 94 %) d'un solide blanchâtre.
IR (Film) : v = 3351 (NH), 1748 (OO), 1685 (NHCO), 1647 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDCLJ : δ = 0.90 (t, 3H, CCTLCHj, 3J= 7.54 Hz), 1.88 (m, 2H, CCH2CH3), 4.41 (ABq, 2H, PhCH,, AB = 11-32 Hz, δa = 4.49 , δ 4.32, δa - δb =
0.17), 4.60 (d, 2H, CH2N, 3J= 5.82 Hz), 5.09 (AB du ABX, 2H, CH2O(C=O), AB
17.12 Hz, ^ = 1.04 Hz, VBX = 2.06 Hz, δa= 5.16, δb = 5.02, δa - δb= 0.14), 6.41 (X de l'ABX, IH, OCH), 6.77 (t, IH, NH, 3J= 5.48 Hz), 7.23 (m, 5H, H aromat. Phenyl), 7.54 (m, IH, H aromat. Quino), 7.71 (m, 2H, H aromat. Quino), 7.95 (m, IH, H aromat. Quin<Λ 8.07 (s, IH, H aromat. Quino).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 7.7 (CH3), 31.9 (CH2), 43.3 (CH2), 67.8 (CH2), 68.5 (CH2), 76.4 (C), 127.1 (C), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (CH), 128.4 (CH), 130.5 (C), 130.8 (CH), 132.1 (CH), 132.7 (C), 137.7 (C), 138.6 (CH), 139.1 (CH), 147.1 (C), 147.7 (C), 163.4 (OO), 169.2 (OO).
SM (eV), m/z (%) : 497 (40) [M++H], 495 (33)DML++H] (27% de 13C), 451 (12) [M7- CO2], 126 (100). Analyse élémentaire : C25H23N2O4Br : Calculée : C 60.62 %, H 4.68 %, N 5.66 %
Trouvée : C 60.43 %, H 4.70 %, N 5.74 %
1,1,1 -triethoxy-3 -trimethylsilylprop yne
TMS — ≡≡≡ — C(OEt)3
Le l,l,l-triéthoxy-3-triméthylsilylpropyne est obtenu à partir de 3.84 g (20 mMoles) de tétraéthyl orthocarbonate dans 20 ml de diéthyl éther, 2.84 g (20 mMoles) borotrifluoride éfhérate dans 20 ml de diéthyl éther, 1.96 g (20 mMoles) de trimé hylsilylacétylène et 8.7 ml (21 mMoles) de n-butyllithium (solution 2.4 M dans l'hexane) dans 22 ml de diéthyl éther selon le protocole de Boche et collaborateurs [G. Boche, J. Bigalke, Tetrahedron. Lett, (1984), 25, 955] avec un rendement de 74 % (3.17 g, 14.8 mMoles). Les données spectroscopiques correspondent à celles citées dans la référence.
3,3,3 -triethoxy- 1 -propyne
^≡— oEt)3
A une solution de 3.0 g (12.30 mMole) de l,l,l-triéthoxy-3-triméthylsilylpropyne dans 180 ml de méthanol sont ajoutés 1.68 g de carbonate de potassium à température ambiante. Après 1 nuit, 240 ml de pentane sont ajoutés et la phase de méthanol est décantée et extraite 2 fois au pentane. Les phases pentaniques sont lavées avec de l'eau jusqu'à pH 7. Le séchage sur Na^O^ l'évaporation sous pression réduite et le filtrage rapide sur gel de silice (éluant : pentane/E^O 10 %) permet d'obtenir 1.4 g (8.14 mMoles, 66 %) de produit.
Le spectre !H RMN correspond à celui fourni par J. C. Shattuck (voir J.C. Shattuck, A. Svatos, CM. Blazey, J. Meinwald, Tetrahedron Lett., 38, (1997), 6803-6806).
Amide (2-triéfhoxyprop-l-ynyl-quinolin-3-yl-méthylique de l'acide 5-benzyloxy-5- efhyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3-carboxylique (V) :
Figure imgf000023_0001
260 mg (0.52 mMole) du produit de formule (IV), 15 mg (0.079 mMole, 15 mol %) de Cul, 18 mg (0.026 mMole, 5 mol %) de PdCl2(PPh3)2 sont dissous sous atmosphère d'argon dans 3.3 ml de DMF et 2.2 ml de NEt3. Après 5 minutes d'agitation, 109 mg (0.64 mMole, 1.2 équiv.) de 3,3,3-triéthoxy-l-propyne sont ajoutés. Le mélange est chauffé dans un ballon scellé à 80°C pendant 3 heures. Après hydrolyse avec de l'eau, extraction à l'Et2O, les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée en NaCl. On sèche sur Na2SO4 et élimine ensuite le solvant sous pression réduite. La purification sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et2O 20 %) permet d'obtenir 240 mg (0.41 mMole, 79 %) d'un solide.
IR (Film) : v = 3372 (NH), 2235 (OC), 1746 (OO), 1683 (NHCO), 1652 (OC), 1204-1032 (orthoester) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.90 (t, 3H, COLCHj, 3J= 7.54 Hz), 1.22 (t, 9H, 3 -OCI CIL, V= 7.2 Hz), 1.67 (m, 2H, CCH^CTLJ, 3.77 (q, 6H, 3-OCH,CH3, 3J= 7.2 Hz), 4.39 (ABq, 2H, CILEh, VAB = 10.98 Hz, δa = 4.41 , δb = 4.37, δa - δb = 0.046), 4.69 (d, 2H, CH2N, V= 6.16 Hz), 5.09 (AB de l'ABX, 2H, CÎLOOO, ^ = 17.14 Hz, ^ = 1.02 Hz, VBX = 2.06 Hz, δa =5.18, δb = 5.00, δa - δb = 0.18), 6.49 (X du ABX, IH, (OO)OCH), 7.22 (m, 6H, 5-H aromat.phenyl + NH), 7.53 (m, IH, H aromat. Quino), 7.72 (m, 2H, H aromat. Quino), 8.04 (m, IH, H aromat. Quin0), 8.17 (s, IH, H aromat. Quino).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 7.7 (CH3), 14.9 (CH3), 31.9 (CH2), 42.0 (CH2), 59.5 (CH2), 67.8 (CH2), 68.3 (CH2), 88.4 (C), 109.2 (C), 127.3 (C), 127.7 (C), 127.7 (C), 128.0 (CH), 128.3 (CH), 129.0 (CH), 130.4 (CH), 132.2 (CH), 132.5 (C), 132.7 (C), 136.7 (CH), 137.4 (C), 141.5 (C), 147.3 (C), 163.1 (OO), 169.1 (OO).
SM (haute résolution, FAB+) : calculée : 587.2757 (M* + H) trouvée : 587.2786
Ester éthylique de l'acide r3-({ri-(5-Benzyloxy-5-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran- 3 -yl)-methanoyl] -amino Kmemyl)-qumolin-2-yl] -propionique :
Figure imgf000024_0001
A une solution de 528 mg (0.90 mMole) de produit (V) obtenu à l'étape précédente dissous dans 17 ml d'éthanol et 3.5 ml d'eau est ajouté un cristal d'APTS. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au CH2C12. Après séchage des phases organiques réunies sur a2SO4, on évapore le solvant sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CHjClJEijO 20 %) permet d'obtenir 455 mg (0.89 mMole, 99 %) de produit.
IR (Film) : v = 3359 (NH), 1752 (OO), 1711 (C≈O), 1687 (NHCO), 1649 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.91 (t, 3H, CCH.CH,, V= 7.54 Hz),' 1.26 (t, 3H, OCTLCHj, 3J = 7.2 Hz), 1.90 (m, 2H, CŒLCH^, 4.17 (q, 2H, OCILCH^ 3J = 7.2 Hz), 4.40 (ABq, 2H, CILPh, VAB = 10.96 Hz, δa= 4.45 , δb = 4.35, δa - δb= 0.09), 4.72 (d, 2H, CH2N, 3J= 6.16 Hz), 5.14 (AB du ABX, 2H, ŒLOOO, VAB = 17.3 Hz, BX = 2.04 Hz, δa=5.22, δb = 5.06, δa - δb= 0.16), 6.59 (s, IH, (OO)OCH), 7.22 (m, 6H, 5-H aromat.phenyl + NH), 7.56 (m, IH, H aromatQuino), 7.71 (m, 2H, H aromat. Quino), 7.98 (m, IH, H aromat. Quino), 8.19 (s, IH, H aromat. Quino).
RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 7.6 (CH3), 13.9 (CH3), 31.9 (CH2), 41.3 (CH2), 62.8 (CH2), 67.9 (CH2),68.3 (CH2), 82.7 (C), 83.1 (C), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 128.2 (CH), 128.8 (CH), 129.0 (CH), 130.7 (CH), 132.3 (CH), 132.8 (C), 133.1 (C), 137.0 (CH), 137.6 (C), 139.9 (C), 147.3 (OO), 153.3 (OO), 163.5 (OO).
SM (FAB, haute résolution) : Calculée : 513.2025 (M1" + H)
Trouvée : 513.2043
Analyse élémentaire: C28H28N2O6 : Calculée : C 70.30 %, H 5.51 %, N 5.47 % Trouvée : C 70.16 %, H 5.65 %, N 5.28 %
Point de fusion 68°C
Ester éthylique de l'acide {2-["l-(5-benzyloxy-5-efhyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl)-memanoyl1-l,2-dmydro-pyrrolor3,4-/j]qumolm-3-ylidene}-acetique (VI') :
Figure imgf000025_0001
A une solution de 1.703 g (3.33 mMole) de produit obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de toluène est additionné sous atmosphère d'argon 362 mg (0.353 ml, 2.33 mMole, 0.7 éq.) de DBU. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite hydrolyse avec de l'eau et extrait au CH2C12. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Εt2θ 10 %) permet d'obtenir 1.42 g (2.77 mMole, 83 %) de produit dont les isomères A et B sont en mélange 1:1. Les isomères, séparés par chromatographie : A
IR (Film) : v = 1753 (OO), 1699 (OO), 1644 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.94 (t, 3H, CCH.CH,, V= 7.54 Hz), 1.23 (t, 3H, OCH2CH , V = 7.2 Hz), 1.83 (m, 2H, CCH,CH3), 4.15 (q, 2H, OŒLCH^ 3J = 7.2 Hz), 4.39 (ABq, 2H, CILEh, VAB = 10.64 Hz, δa= 4.46 , δb = 4.32, δa- δb= 0.14), 5.10 (s, 2H, CH2N), 5.31 (AB du ABX, 2H, CIL OO, B = 16.12 Hz, VBX = 2.06 Hz, δa =5.38, δb = 5.24, δa- δb = 0.15), 6.19 (X du ABX, IH, (OO)OCH, VBX = 2.06 Hz), 6.59 (s, IH, NOCH), 7.29 (m, 5H, H aromat. phenyl), 7.62 (m, IH, H aromat. Quin0), 7.82 (m, 2H, H aromat. Quin0), 8.17 (m, IH, H aromat. Quino), 8.21 (s, IH, H aromat. Quin0).
RMN 13C (300 MHz, CDC13): δ = 8.2 (CH3), 14.6 (CH3), 31.5 (CH2), 53.2 (CH2), 61.0 (CH2), 67.5 (CH2), 68.8 (CH2), 77.1 (C), 96.8 (CH), 127.8 (C), 128.0 (CH), 128.3 (CH), 128.6 (CH), 129.2 (C), 130.2 (CH), 130.8 (CH), 130.8 (CH), 131.8 (CH), 132.6 (C), 138.0 (C), 149.0 (C), 149.1 (C), 154.3 (C), 167.3 (OO), 167.8 (OO), 169.7 (OO).
B IR (Film) : v ≈ 1749 (OO), 1714 (OO), 1663 (OC), 1634 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 1.06 (t, 3H, CCH2CH3, J= 7-54 Hz), 1.35 (t, 3H, OCH.CHj, 3J = 7.2 Hz), 2.03 (m, 2H, CCILCH,), 4.44 (q, 2H, OCH^C^, 3J = 7.2 Hz), 4.56 (ABq, 2H, CHJPh, 2JAB = 10.98 Hz, δa = 4.64 , δb = 4.48, δa - δb = 0.159), 4.97 (ABq, 2H, CÏLOOO, 2JAB = 15.4 Hz, δa=5.01, δb = 4.93, δa - δb = 0.083), 5.14 (s, 2H, CH2N), 6.35 (s, IH, (OO)OCH), 7.11 (s, IH, NOCH), 7.32 (m, 5H, H aromat. phenyι)5 7.54 (m, IH, H aromat. Quin0), 7.69 (m, 2H, H aromat. Quin0), 7.96 (m, IH, H aromat. Quino), 8.15 (s, IH, H aromat. Quino). RMN 13C (200 MHz, CDC13): δ = 7.9 (CH3), 14.2 (CH3), 31.6 (CH2), 52.6 (CH2), 61.1 (CH2), 67.9 (CH2), 68.5 (CH2), 76.6 (C), 105.7 (CH), 126.4 (C), 127.5 (CH), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (CH), 128.4 (CH), 129.7 (CH), 129.8 (CH), 130.0 (CH), 131.4 (CH), 133.8 (C), 137.6 (C), 148.2 (C), 152.0 (C), 165.1 (OO), 167.4 (OO), 169.0 (OO). SM (FAB+, haute résolution A+B) : Calculée : 513.2025 (M* + H)
Trouvée : 513.2006
Ester éthylique de l'acide 4-benzyloxy-4-ethyl-3,13-dioxo-3,4,12,13,-tetrahydro-lH- 2-oxa-6, 12a-diaza-diaza-dibenzort Alfluorene-5-carboxyrique :
Figure imgf000026_0001
Une solution de 103 mg (0.2 mMole) de mélange d'isomères de produit (VI) et 26 mg (0.1 mMole) d'iode dans 100 ml de CΗ2C12 est irradiée pendant 41 minutes dans un réacteur avec un filtre en pyrex. La phase organique est lavée avec une solution saturée en thiosulfate de sodium et séchée sur N-^SO^ Le solvant est ensuite enlevé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant :
Figure imgf000026_0002
30 %). On obtient 30 mg (0.059 mMole, 30 %) de produit jaunâtre.
IR (Film) : v = 1748 (OO), 1725 (OO), 1662 (OC), 1629 (OC) cm"1.
RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 1.00 (t, 3H, CCTLCH,, 3J= 7.54 Hz), 1.22 (t, 3H, OCH2CH3, V= 7.2 Hz), 2.52 (m, 2H, COLCH^, 4.51 (m, 4H, OCF C^ + CELPh), 5.27 (s, 2H, Œ ), 5.46 (ABq, 2H, OCCÎLOOOC, VAB = 17.46 Hz, δa= 5.65, δb = 5.27, δa - δb = 0.39), 7.23 (m, 5H, H aromat. phenyl), 7.63 (m, IH, H aromat. Quino), 7.76 (m, IH, H aromat. Quino), 7.89 (m, IH, H aromat. Quino), 8.05 (d, IH, H aromat. Quin0, 3J= 7.88 Hz), 8.35 (s, IH, H aromat. Quiπo). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : δ = 8.4 (CH3), 14.5 (CH3), 33.7 (CH2), 50.2 (CH2), 62.8 (CH2), 66.7 (CH2), 68.4 (CH2), 79.5 (C), 108.6 (C), 122.2 (C), 126.9 (CH), 127.7 (CH), 128.1 (C), 128.3 (CH), 128.4 (CH), 128.5 (C), 128.5 (CH), 128.8 (CH), 130.2 (CH), 130.5 (CH), 130.8 (CH), 131.2 (CH), 137.9 (C), 143.9 (C), 144.3 (C), 149.0 (C), 151.7 (OO), 156.9 (OO), 169.0 (OO).
SM (FAB+, haute résolution) : Calculée: 511.1869 (M1" + H)
Trouvée : 511.1862 Point de fusion : 92°C
Ester méthylique de l'acide r3-({Fl-(5-benzyloxy-5ethyl-6-oxo-5,6-dmydro-2H-pyren- 3 -yl)methanoyl] -amino } -methyl)-quinolin-2-yl]-propionique
Figure imgf000027_0001
A une solution de 686 mg (1.20 mMole) de produit (V) dans 34 ml de méthanol est ajouté sous atmosphère d'argon 1 cristal d'APTS. L'agitation est maintenue pendant 2 heures à température ambiante et le milieu reactionnel est ensuite dilué avec de l'eau. Après 30 minutes, la suspension est extraite au CH2C12, les phases organiques sont séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. La purification sur gel de silice (éluan t: CH2Cl2/Et2O 10%) permet d'isoler 380 mg (0.76 mMole, 63 %) de produit attendu et 115 mg (0.23 mMole, 19 %) d'ester éthylique.
IR (Film) : v = 3356 (NH), 1756 (OO), 1718 (OO), 1693 (NHCO), 1659 (OC). cm"1.
RMN Η (300 MHz, CDC13) : δ = 0.87 (t, 3H, CCH.CHj, 3J= 7.41 Hz), 1.85 (m, 2H, CCELCH^, 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.36 (ABq, 2H, CHJPh, VAB = 10.98 Hz, δa= 4.41 , δb = 4.30, δa - δb = 0.11), 4.66 (d, 2H, CH2N, V = 6.03 Hz), 5.09 (AB du ABX, 2H, CTLOOO, VAB = 17.28 Hz, VAX = °-78 Hz > Vax = 2-16 Hz, δa=5.20, δb = 5.04, δa- δb = 0.16), 6.51 (X de l'ABX, IH, (OO)OCH, V = 1.41 Hz), 7.15 (m, 6H, 5-H aromat.phenyI + NH), 7.52 (m, IH, H aromat. Quino), 7.67 (m, 2H, H aromat. Quin0), 7.94 (m, IH, H aromat. Quin0), 8.14 (s, IH, H aromat. Quino).
RMN 13C (300 MHz, CDC13) : δ = 8.1 (CH3), 32.4 (CH2), 41.7 (CH2), 53.6 (CH3),
68.3 (CH2), 68.8 (CH2),76.8 (C), 83.2 (C), 83.5 (C), 128.1 (CH), 128.1 (CH), 128.2 (C), 128.7 (CH), 129.3 (CH), 129.5 (CH), 131.2 (CH), 132.8 (CH), 133.3 (C), 133.5 (C), 137.5 (C), 137.5 (CH), 138.1 (C), 140.2 (C), 147.8 (C), 154.1 (OO), 164.0 (OO), 167.6 (OO).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 499 (100) pvT+H], 392 (9) PvT- OCH2Ph].
Point de fusion : 75°C
Ester méthylique de l'acide 2-[l-(5-benzyloxy-5-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-2H-pyren- 3-yl)-methanoyl]-l,2 dihydropyrrolor3,4-b]quinolin-3-ylidene acétique
Figure imgf000028_0001
A une solution de 380 mg (0.76 mMole) du composé obtenu à l'étape précédente dans 8.2 ml de toluène est additionné sous atmosphère d'argon 0.48 ml (0.53 mMole, 0.7 éq.) de DBU. L'agitation est maintenue pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite hydrolyse avec de l'eau et extrait au CH2C12. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. La purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/Et2O 20 %) permet d'obtenir 240 mg (0.48 mMole, 63 %) de produit sous forme de deux isomères A et B dans un rapport 1:1. Les isomères, séparés par chromatographie :
A
IR (Film) : v = 1755 (OO), 1696 (OON), 1649 (OC) cm"1. RMN Η (200 MHz, CDC13) : δ = 0.94 (t, 3H, CCHjCHj, V= 7.54 Hz), 1.83 (m, 2H, CCI CH^, 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.39 (ABq, 2H, CILPh, AB = 10-64 Hz, δa= 4.45, δb = 4.32, δ,- δb= 0.13), 5.07 (s, 2H, CH2N), 5.31 (AB de l'ABX, 2H, CTLOOO, 2JAB = 16.1 Hz, V^ = 1.72 Hz, 4JBX = 1.36 Hz, δa= 5.37, δb = 5.23, δa- δb= 0.14), 6.21 (X de l'ABX, IH, OCH2C=CH), 6.58 (s, IH, C=CH), 7.25 (m, 5H, H aromatPh), 7.61 (m, IH, H aromat.Quino), 7.81 (m, 2H, H aromatQuino), 8.16 (m, 2H, H aromatQuin0). SM (DCL NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 516 (5) [M + NH4], 499 (100) [M*"+ H], 407 (5), 392 (28), 241 (14).
B
IR (Film) : v = 1754 (OO), 1717 (OON), 1665 (OC) cm"1. RMN *H (200 MHz, CDC13) : δ = 1.06 (t, 3H, CŒLCHj, 3J= 7.54 Hz), 1.92 (m, 2H, CCH^ŒLJ, 3.92 (s, 3H, OCHj), 4.55 (ABq, 2H, CI Ph, ^ = 11.3 Hz, δa= 4.63, δb = 4.48, δa - δb = 0.145), 4.96 (AB de l'ABX, 2H, CH2OC=O, JAB = 16.1 Hz, VAX = 1.72 Hz, δa= 5.00, δb = 4.92, δa- δb= 0.079), 5.13 (s, 2H, CH2N), 6.36 (s, IH, OCH), 7.11 (s, IH, OCH), 7.31 (m, 5H, H aromatPh), 7.49 (m, IH, H aromat.Quino), 7.66 (m, 2H, H aromat.QUino), 7.93 (m, 2H, H aromatQuino).
SM (DCI, NH3+isobutane, 90 eV), m/z (%) : 499 (76) [M"+ H], 392 (12) [M+- ], 241 (100).
Camptothécine
Figure imgf000029_0001
Une solution de 20 mg (0.04 mMole) du produit photochimique précédemment obtenu dans 1 ml de HBr (solution aqueuse, 48 %) est chauffée dans un tube scellé à 40°C pendant 3.5 heures. La solution réactionnelle est neutralisée avec une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est ensuite extraite 5 fois au CH2C12, les phases organiques réunies sont séchées sur Na^O,^ et évaporées sous pression réduite.
L'analyse par HPLC (μ Bondapak C-18, 3.9 x 300 mm, H2O : acétonitrile : acide formique (50:50:0.5), Tr = 3.95 min) du mélange reactionnel après filtration sur gel de silice a indiqué un rendement approximatif de 3 % en camptothécine. L'identité de la camptothécine, purifiée par chromatographie sur silice et par HPLC (plusieurs expériences réunies) a été confirmée par comparaison du spectre de masse et du spectre de !H RMN ave ceux de la camptothécine commerciale.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation de la camptothécine ou de ses dérivés de formule (I) suivante :
dans laquelle Ri, R2, R3 représentent chacun un groupe identique ou différent choisi parmi :
• l'hydrogène,
• un groupe hydroxy,
• un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
• les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié,
• les groupes alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone linéraire ou ramifié, « les groupes alkyl(Cl-C4)amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyl en C1-C4,
• les groupes aralkyles éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C4, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène le soufre et l'azote
• les groupes arylcarbonyloxy, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles mono ou polycycliques contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, par condensation d'un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine et de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydro pyrane carboxylique, suivi d'une étape d'éthynylation, éventuellement d'une étape d'hydrolyse, d'une double étape de cyclisation, d'une déhydrogénation et d'une déprotection/décaralkoxylation. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi :
• la camptothécine pour laquelle Ri, R et R3 représentent l'hydrogène
• le topotécan ou Hycamtin® pour lequel Ri est l'hydrogène, R2 représente un groupe diméthylaminométhyl et R3 un groupe hydroxyl
• l'irinotécan ou Campto® pour lequel Ri représente un groupe éthyle, R2 représente un groupe pipéridino piperidino carbonyloxy et R3 un hydrogène.
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'un des dérivés de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydro pyrane carboxylique de structure :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle Gi représente l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle est condensé sur un dérivé de la 3-aminométhyl quinoléine de formule générale:
Figure imgf000031_0002
dans laquelle Ri, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I) ou représentent des radicaux protégés ou facilement convertibles en radicaux Ri, R2 et R3 cités ci-avant, Y représente un groupe partant pour obtenir le dérivé de quinoléine de formule générale :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Gi, Ri, R , R3 et Y sont définis comme précédemment.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que Gi est choisi parmi représente l'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle notamment choisi parmi les groupes benzyle, para méthoxybenzyle, méthoxyméthyle, terbutyle et trialkylsilyle dont au moins un groupe alkyle a plus de deux atomes de carbone
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que Gi est un groupe benzyle.
6 - Procédé selon la revendicaiton 4 caractérisé en ce que Y est choisi parmi les atomes d'halogène, un radical OSO R où R représente un groupe alkyle, tolyl, naphtyl, trifluorométhyl ;
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que Y est choisi parmi le brome, l'iode ou le trifluorométhylsulfonate.
8 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est choisi parmi les chlorure d'acide, les anhydrides, les anhydrides mixtes, les esters réactifs ou un intermédaire acyle ammonium ou pyridinium.
9 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la température réactionelle est comprise entre -40 et +40°C.
10 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que on utilise un solvant choisi parmi les solvants organiques et de préférence un solvant chloré.
11 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée.
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que la base organique azotée est choisie parmi la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmo holine ou une trialcoylamine. 13 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un agent de condensation choisi parmi le carbodiimide, le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine.
14 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'éthynylation est réalisée par réaction en présence d'un orfho propiolate de trialkyle (C1-C4 éventuellement substitué) ou d'un propiolate d'alkyle (C1-C4 éventuellement substitué) et d'un complexe de palladium et d'iodure de cuivre et d'une base pour donner le dérivé de quinoléine de formule générale :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Rl5 2, R3 et G! sont définis comme précédemment, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
15 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que le complexe de palladium est choisi parmi le tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium, le chlorure de bis(benzonitrile) palladium ou le dichloro bistriphénylphosphine palladium.
16 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la base est choisie les aminés tertiaires ou les carbonates alcalins.
17 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que lorsque la condensation est réalisée en présence d'orfho propiolate de trialkyle (C1-C4 éventuellement substitué) on réalise une étape ultérieure d'hydrolyse.
18 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue dans un solvant organique inerte tel qu'un éther ou dans un amide tel que l'acétamide ou le diméthylformamide.
19 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue à une température comprise entre 20 et 110°C et de préférence à une température comprise entre 20 et 80°C. 20 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (V) est cyclisé par addition d'une base pour donner le dérivé tétracyclique de formule générale (VI) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Alk, R1? R2, R3 et Gx sont définis comme précédemment.
21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que la base est choisie parmi le DBU (l,8-diazabicyclo[5,4,0]-7 undecene) ou le DBΝ (l,5-diazabicyclo[5,4,0]-5 nonene ou le DABCO (l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane.
22 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en milieu anhydre, dans un solvant organique inerte tel qu'un solvant aromatique à une température comprise entre -30 et +30°C.
23 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est soumis à une cyclisation pour donner l'ester de la camptothécine et/ou de ses dérivés de formule générale :
Figure imgf000034_0002
dans laquelle Rl5 R2, R3, Alk et Gx sont définis comme précédemment.
24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que la cyclisation est de préférence réalisée par irradiation. 25 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'irradiation est réalisée seule, en présence d'un agent oxydant tel que l'iode ou avec un agent réducteur tel qu'un borohydrure.
26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que l'irradiation est mise en oeuvre dans un solvant organique choisi parmi les solvants aliphatiques halogènes dans les cas d'irradiation seule ou d'irradiation oxydante ou dans un alcool dans le cas d'une irradiation réductrice.
27 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que l'irradiation est réalisée à une température comprise entre -30°C et 50°C.
28 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (VLL) ci-dessus qui ne possède pas de double liaison ni sur la lactone, ni sur la piperidone et où Alk est un groupe méthyle substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle, est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur de palladium pour donner l'acide qui est transformé en camptothécine et/ou ses dérivés par l'action du palladium et de cymène à haute température, éventuellement suivie d'une déprotection du groupement hydroxyle dans la lactone.
29 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule (VLL) ci-dessus qui possède une double liaison ou éventuellement aucune ou sur la piperidone, peut être traité par le DDQ (dichlorodicyano benzoquinone) pour donner le composé de formule (VII) avec les deux doubles liaisons.
30 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule générale (VII) possédant deux doubles liaisons sur la lactone et sur le cycle piperidine est enfin déprotégé et décarbalkoxylé par action de l'acide bromhydrique pour donner la camptothécine ou ses dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000035_0001
31 - Procédé selon la rendication 30 caractérisé en ce que la déprotection et la décarbalkoxylation sont réalisées à une températx re comprise entre 50 et 140°C.
32 - Procédé de préparation du dérivé de 3-aminométhyl quinoléine de formule générale (III) dans laquelle Rx, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on réduit le dérivé correspondant de la 3-azidométhyl quinoléine de formule générale :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle Rl5 R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, par hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine en milieu alcoolique.
33 - Procédé de préparation du dérivé de 3-azidométhyl quinoléine de formule générale (VIII) préparé à partir du dérivé de la méthyl quinoléine de formule générale :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle Rx, R2, R3 et Y sont définis comme précédemment, les groupements Y étant équivalents ou non) par action de l'azoture de sodium.
34 - Procédé de préparation de l'acide 5-hydroxy 5-éthyl 6-oxo 5,6-dihydropyrane- carboxylique de formule (II) par condensation de l'ester alkylique en C1-C4 (Alkj) de l'acide 2-hydroxy butyrique dont la fonction hydroxyle est protégée, sur un composé de formule (X) dans lequel Alk2 représente un groupe alkyle en C1-C4
Figure imgf000036_0003
pour donner intermédiairement le composé de formule (XI) suivante
Figure imgf000037_0001
en présence d'une base forte choisie parmi les alkyllithium, le LDA, l'hexaméthyldisilazide alcalin ou le tétraméthyl piperidide alcalin dans un solvant inerte, suivie d'une cyclisation du composé de formule (XI) est en composé de formule (X3I) suivante :
Figure imgf000037_0002
dans laquelle Gj représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou un alcoolate alcalin dans un solvant inerte tel qu'un éther ou un alcool à une température comprise notamment entre 0 et 40°C, suivi d'un dédoublement.
35 - Composés de formule générale :
Figure imgf000037_0003
dans laquelle Rl5 R2, R3 représentent chacun un groupe identique ou différent choisi parmi :
• l'hydrogène,
• un groupe hydroxy, • un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
• les groupes alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, • les groupes alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone linéraire ou ramifié,
• les groupes alkyl (Cl-C4)amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyl en C1-C4,
• les groupes aralkyles éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C4, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène le soufre et l'azote
• les groupes arylcarbonyloxy, lesdits groupes aryles étant aussi éventuellement des hétérocycles mono ou polycycliques contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,
Y est un groupe partant et G, est tel que défini à la revendication 34.
36 - Composés selon la revendication 35 dans lesquels Y est choisi parmi les atomes d'halogène, un radical OSO2R où R représente un groupe alkyle, tolyl, naphtyl, trifluorométhyl.
37 - Composés de formule (V)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R„ R2, R3 et G, sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
38 - Composés de formule
Figure imgf000039_0001
dans laquelle Rl5 R2, R3 et Gj sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
39 - Composés de formule (VLL)
Figure imgf000039_0002
dans laquelle R1? R2, R3 et Gx sont définis comme à la revendication 35, et Alk représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement substitué par un groupe aryle ou hétéroaryle.
40 - Composés de formule
Figure imgf000039_0003
dans laquelle Rx, R2, R3 et Y sont définis aux revendications 35 et 36.
41 - Composés de formule (XI)
Figure imgf000040_0001
dans laquelle Alkj et Alk2 représentent un groupe alkyle (C1-C4) et Gx un groupe protecteur de la fonction hydroxyle.
42 - Composés de formule (XII)
Figure imgf000040_0002
dans laquelle Alk2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (C1-C4) et Gj un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxyle.
43 - Composés de formule générale (III)
Figure imgf000040_0003
dans laquelle Rl5 R2, R3 et Y sont définis comme aux revendications 35 et 36.
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