PL213967B1 - Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni - Google Patents

Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni

Info

Publication number
PL213967B1
PL213967B1 PL394820A PL39482003A PL213967B1 PL 213967 B1 PL213967 B1 PL 213967B1 PL 394820 A PL394820 A PL 394820A PL 39482003 A PL39482003 A PL 39482003A PL 213967 B1 PL213967 B1 PL 213967B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
formula
mixture
nitro
reaction
Prior art date
Application number
PL394820A
Other languages
English (en)
Other versions
PL394820A1 (pl
Inventor
Stéphane Mutti
Michel Lavigne
Irina Malejonock
Jean-Paul Casimir
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PL394820A1 publication Critical patent/PL394820A1/pl
Publication of PL213967B1 publication Critical patent/PL213967B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Magnetic Ceramics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania kombrestatyn oraz związku pośredniego.
Przez kombrestatyny lub pochodne stilbenu rozumie się pochodne o następującym wzorze ogólnym:
w którym A oznacza grupę hydroksylową lub grupę aminową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród soli można wymienić chlorowodorek, octan, fosforan, metanosulfonian. Związek, w którym A oznacza grupę aminową, może być również sprzężony z aminokwasami, co prowadzi do amidów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Syntezę pochodnych stilbenu lub kombrestatyn, które mogą być w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ujawniono w opisach patentów amerykańskich nr US 4,996,237; US 5,525,632; US 5,731,353 oraz US 5,674,906. Patenty te ujawniają kombrestatyny i ich metabolity oraz ich czynność onkologiczną in vitro.
Zgodnie z tymi opisami patentowymi kombrestatyny wytwarza się z soli (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowej, którą kondensuje się z 3-nitro- lub 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydem (gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona) w obecności wodorku sodu lub pochodnych litowych, po czym otrzymaną pochodną, jeśli jest nitrowana, redukuje się w obecności cynku. Następnie wytwarza się izomer konfiguracyjny cis przez działanie światłem lub przez chromatograficzny rozdział mieszaniny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kombrestatyn.
W sposobie według wynalazku wytwarzania związków o wzorze (I):
w którym A oznacza grupę aminową w postaci soli seryny pochodne o wzorze (IIa):
sprzęga się z zabezpieczoną pochodną cykliczną seryny o wzorze (IIb):
PL 213 967 B1
gdzie PG oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, korzystnie wybraną z następujących grup: tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (CBZ) lub 9-fluorenylometylksykarbonyl (FMOC) z wytworzeniem nowego związku pośredniego o następującym wzorze ogólnym (III):
który następnie odbezpiecza się.
Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy związku pośredniego, będącego produktem sprzęgania między aminokombrestatyną a zabezpieczoną cykliczną pochodną seryny, który odpowiada następującemu wzorowi (III):
w którym PG jest grupą zabezpieczającą.
Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze (I) w których A jest grupą aminową, określony jako droga V0 1, który jest ulepszeniem sposobu opisanego w cytowanych wcześniej opisach patentowych, polega na przeprowadzeniu, po kondensacji Wittiga bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego i 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu, redukcji w obecności żelaza zamiast cynku stosowanego w stanie techniki, co pozwala uzyskać całkowitą wydajność reakcji w stosunku do aldehydu równą 60% (wydajność w stosunku do użytego aldehydu w opisie patentowym USA nr 5525632 mieści się w zakresie 21% do 33%).
Droga V0 2 sposobu polega na kondensacji 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z bromkiem lub chlorkiem (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowym. W obu drogach tego pierwszego sposobu, drodze V0 1 i drodze V0 2, reakcję prowadzi się w obecności zasady, zwłaszcza wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA (diizopropyloamidek litu), metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów.
Reakcję tę prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze dostosowanej przez specjalistę do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Reakcja ta dla drogi V0 2 sposobu jest opisana w szczególności w publikacji K.G. Pineyw Bioorg. Med. Chem. 8(2000) 2417-2425.
PL 213 967 B1
Zgodnie z ulepszonym sposobem 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzen redukuje się przez działanie żelazem. Dla uzyskania całkowitego przereagowania substratu korzystne jest stosowanie nadmiaru żelaza. Nadmiar ten korzystnie wynosi powyżej 2 równoważników na mol wyjściowej pochodnej nitrowej.
Wykazano, że ten sam etap prowadzony w obecności cynku w kwasie octowym, klasycznym rozpuszczalniku dla redukcji cynkiem, nie pozwala uzyskać całkowitego przereagowania (w opisie patentowym USA nr 5525632, wydajność redukcji izomeru Z wynosi od 46 do 66%), stosowane ilości cynku są bardzo duże, czego konsekwencją są znaczne ilości odpadów przemysłowych, a ponadto w procesie wytwarzane są znaczne ilości związku azowego, pochodzącego ze sprzęgania między utworzoną aminą a nitrozowym produktem pośrednim redukcji.
Redukcja wodorem in statu nascendi, generowanym z mrówczanu amonu, w obecności klasycznych katalizatorów takich jak pallad lub platyna, prowadzi do silnej izomeryzacji podwójnego wiązania do niepożądanego izomeru E oraz częściowego nasycenia wiązania podwójnego.
W cytowanej wcześnie publikacji Piney'a opisano redukcję wodorosiarczynem sodu czystego izomeru Z pochodnej nitrowej, otrzymanego przez chromatografię i rekrystalizację, prowadzącą do izomeru Z pochodnej aminowej z wydajnością tylko 37%.
Uwodornienia prowadzone wobec wodoru molekularnego, katalizowane platyną lub palladem, rzadko przebiegają do końca i prowadzą przede wszystkim do nasycenia etylenowego wiązania podwójnego.
Opracowano również drugi sposób, pozwalający wyeliminować pośredni etap redukcji, konieczny kiedy wychodzi się z pochodnej nitrowej. Bardziej ekonomiczne jest bowiem przeprowadzenie kondensacji bromku lub chlorku (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniowego z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem wykorzystując pierwszą drogę drugiego sposobu, albo 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu z solą (3-amino-4-metoksybenzylo)-trifenylofosfoniową, wykorzystując drugą drogę drugiego sposobu.
Ten drugi sposób, zgodnie ze swoimi dwoma alternatywnymi wariantami, wymaga etapu dającego mniej produktów CMR (kancerogenne, mutagenne, toksyczne dla rozrodczości) w porównaniu z drogami V0 1 i V0 2 pierwszego sposobu, co w skali przemysłowej jest zaletą z punktu widzenia bezpieczeństwa i znacznego kosztu produkcji.
Zgodnie z drogą V 03 drugiego sposobu, kontaktuje się sól (3,4,5-trimetoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3-amino-4-metoksybenzaldehydem, i reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, zwłaszcza wybranej spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcję te prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady, w przypadku stosowania metanolanu sodu, mieści się ona korzystnie między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się wodnym roztworem kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Zgodnie z drogą V0 4 drugiego sposobu, w którym poddaje się reakcji sól (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniową z 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady organicznej, wybranej w szczególności spośród tert-butanolanu potasu, tert-amylanu sodu, wodorku sodu, butylolitu, LDA, metanolanu sodu, węglanu potasu lub pochodnych metali alkalicznych heksametylodisilanów. Korzystne jest stosowanie metanolanu sodu.
Reakcję tę prowadzi się w różnych rozpuszczalnikach, jak etery (THF), polarne rozpuszczalniki aprotonowe (acetonitryl, NMP, DMF, DMSO), alkohole, rozpuszczalniki aromatyczne lub woda, w temperaturze, dostosowanej przez fachowca do użytej zasady i użytego rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji będzie dostosowana przez specjalistę do użytej zasady. W przypadku stosowania metanolanu sodu, korzystnie mieści się ona między 0 a 10°C. Po reakcji, użytą zasadę zobojętnia się roztworem wodnym kwasu, fazę organiczną przemywa się, zatęża i po chromatografii surowego koncentratu otrzymuje się oczekiwany produkt.
Pochodna otrzymana zgodnie z drugim sposobem, droga V0 3 lub V0 4, lub zgodnie z drugim etapem sposobu pierwszego, droga V0 1 lub V0 2, ma następujący wzór:
PL 213 967 B1
W przypadku sprzęgania seryny ze związkiem o wzorze (IIa) korzystnie stosuje się serynę o wzorze ogólnym (IIb), podwójnie zabezpieczoną na atomie azotu seryny i na hydroksylowej grupie funkcyjnej,
gdzie we wzorze (IIb) PG oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, znaną specjalistom, co daje nowy związek pośredni o następującym wzorze ogólnym:
który następnie rozszczepia się, korzystnie jednocześnie z otwarciem pierścienia, przez hydrolizę kwasową zgodnie ze znaną specjalistom reakcją odbezpieczania. Korzystnie grupa PG we wzorach (IIb) lub (III) oznacza grupę zabezpieczającą wybraną z następujących grup: tertbutoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (CBZ) lub 9-fluorenylometyloksykarbonyl (FMOC).
Związek o podanym powyżej wzorze (III) jest nowy i jest jako taki przedmiotem wynalazku.
Kondensację korzystnie prowadzi w obecności EDCI (chlorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu) lub w obecności DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i HOBT (hydroksybenzotriazol), w obecności DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i HOSU (N-hydroksysukcynoimid) albo w obecności TOTU (tetrafluoroboran O-[(etoksykarbonylo)cyjanometyleno-amino]-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy lub HBTU (heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy) lub N,N-karbonylodiimidazolu. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, który wybiera się w szczególności z polarnych rozpuszczalników aprotonowych, takich jak acetonitryl, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran, chlorowanych rozpuszczalników alifatycznych, takich jak dichlorometan, lub estrów.
Sprzęganie pochodnej o wzorze (IIa) można oczywiście przeprowadzić również przez działanie mieszanym bezwodnikiem, zsyntezowanym in situ z chloromrówczanu lub chlorkiem kwasu karboksylowego, na przykład chlorkiem piwalolilu, na podwójnie zabezpieczoną serynę o wzorze (IIb) w obecności trzeciorzędowej zasady typu NMM (N-metylomorfolina) w różnych rozpuszczalnikach obojętnych dla reakcji, jak estry, etery, rozpuszczalniki chlorowane, itp. Bezwodnik mieszany korzystnie wytwarza się w temperaturze między 0 a 10°C, po czym prowadzi się reakcję w temperaturze pokojowej. Po reakcji mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się roztworem wodnym, po czym rozdziela przez dekantację i otrzymaną fazę organiczną przemywa zasadą wodorotlenkową.
Podwójne odbezpieczenie związku o wzorze (III) prowadzi się przez działanie kwasem organicznym lub nieorganicznym. Korzystnie stosuje się stężony kwas chlorowodorowy w środowisku alkoholu. Temperatura reakcji mieści się, między 50 a 70°C.
PL 213 967 B1
Wynalazek zostanie bardziej szczegółowo opisany przy pomocy poniższych przykładów, których nie należy uważać za ograniczające wynalazek.
Skład mieszanin, postęp i przebieg reakcji oraz wydajności produktów/związków pośrednich niewydzielanych i ich miana oznaczano przy pomocy analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa).
P r z y k ł a d 1 (odniesienia) - pierwszy sposób, droga V0 2
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]-fenylo]-L-serynamidu
Ogólny schemat syntezy
Sposób, zwany „odwróconą reakcją Wittiga”, pozwala otrzymać z bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego i 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu mieszaninę izomerów Z i E 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu w stosunku Z/E 75/25.
Stosunek ten jest dostatecznie wysoki na to, aby mieszaninę Z/E o tak wysokiej zawartości izomeru nitro Z można było stosować bezpośrednio do reakcji redukcji i otrzymać przez krystalizację chlorowodorku izomer Z aminy o mianie HPLC IS 97% (wzorzec wewnętrzny).
Wytwarzanie bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (4) prowadzi się zgodnie z następującym przykładem:
Alkohol-3-nitro-4-metoksybenzylowy (2):
PL 213 967 B1
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę Y, lejek do dodawania substancji stałej chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu, wprowadzono 90,5 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu (1), następnie 450 ml THF i 90 ml etanolu. Otrzymany jasnożółty roztwór ochłodzono do 10°C, następnie wprowadzono w ciągu 40 minut w temperaturze 10/15°C 10 g borowodorku sodu (reakcja jest bardzo egzotermiczna i temperatura powinna być dobrze kontrolowana przy pomocy łaźni z lodu z acetonem). Pod koniec dodawania roztwór zmienił kolor z brązowego na granatowy. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 10°C, skontrolowano postęp reakcji przy pomocy TLC (chromatografia cienkowarstwowa) i mieszano jeszcze jedną godzinę w temperaturze 10°C, po czym pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej.
Lejek do dodawania zastąpiono przez wkraplacz izobaryczny o pojemności 500 ml, z którego wkroplono w ciągu 30 minut 300 ml wody destylowanej, utrzymując mieszaninę reakcyjną w temperaturze 20°C. Po rozpoczęciu dodawania wody obserwowano wydzielanie się gazu.
Mieszaninę reakcyjną zatężono do 2/3 objętości na wyparce rotacyjnej (50°C/20 mmHg). W koncentracie wodnym wykrystalizował biały produkt w postaci grudek.
Fazę wodną ochłodzono i ekstrahowano najpierw 250 ml, następnie 150 ml dichlorometanu, fazy organiczne połączono i przemyto 250 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu.
Po filtracji roztwór dichlorometanowy stosowano taki jaki był w następnej reakcji bromowania.
Wydajność tego etapu uznano za równą 100%.
NB: alkohol (2) jest produktem handlowym, ale bardzo trudno dostępnym 3-Nitro-4-metoksybromobenzen (3):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litra, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz i chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu gazu, wprowadzono roztwór alkoholu 3-nitro-4-metoksybenzylowego (2) w dichlorometanie i dodano 100 ml dichlorometanu. Roztwór ochłodzono, mieszając, do temperatury 5°C, po czym wkroplono, utrzymując temperaturę 5°C, 135,4g tribromku fosforu.
Roztwór mieszano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 5°C, kontrolując zakończenie reakcji za pomocą TLC, po czym wkroplono, utrzymując temperaturę 15°C, 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ma miejsce bardzo silne wydzielanie gazu, które spowalnia się w miarę dodawania tribromku fosforu.
Mieszaninę reakcyjną rozdzielono przez zdekantowanie w rozdzielaczu, po czym przemyto kolejno 250 ml wody destylowanej i 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej (50°C/20 mmHg).
Otrzymano 119 g osadu w postaci zbitych żółto-zielonych igiełek z wydajnością na dwa etapy syntezy 97%.
NB: Ten produkt (3) może być również wytworzony zgodnie z poniższym schematem, opisanym w publikacji K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
Bromek (3-nitro-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowy (4):
Do kolby trój szyjnej o pojemności 2 litr, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej i chłodnicę z zamontowanym licznikiem przepływu gazu, i zawierającej 1000 ml toluenu, wprowadzono podczas mieszania 119 g 3-nitro-4-metoksybromobenzenu (3), i mieszanina ogrzana do temperatury 25°C przeszła w roztwór. Następnie dodano 126,5 g trifenylofosfiny, ogrzano stopniowo do 60°C; od temperatury 30°C zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 4 godziny w temperaturze 60/65°C, po czym ochłodzono do 30°C, przesączono przez spiek szklany, przemyto na sączku 2 razy po 300 ml toluenu, odciśnięto i wysuszono w suszarce (35°C/20 mm Hg/20 godzin).
PL 213 967 B1
Otrzymano 217 g bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego z wydajnością chemiczną 88%.
Syntezę opisano w publikacji: (stosowany rozpuszczalnik: dichlorometan) K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
Widmo nr 4 865 - V
Widmo NMR. 1H (300 MHz, (CDshSO d6, δ w ppm): 3,90 (s : 3H); 5,26 (d, J = 15 Hz : 2H); 7,33 (mt : 2H); 7,41 (mt : 1H); od 7,65 do 8,05 (mt : 15H).
Widmo masowe n°212217, m=428 pik główny
EI
DCI
[PPhs]+
MNHs+ M+
[PPhsH]+ pik główny m/z=262 m/z=445 m/z=428 m/z=263 Widmo IR 426469 KBr
2869; 2843; 2776; 1619; 1527; 1438; 1362; 1287; 1270; 1111; 752; 692 i 502 cm-1 Mieszanina Z i E 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu (6) i (7):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz i chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel, wprowadzono w temperaturze 20°C i pod azotem 54,7 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehydu (5), 148,6g bromku (4-metoksy-3-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (4) i 1300 ml toluenu. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do 5°C przy pomocy łaźni lodowej, po czym dodano w temperaturze 5°C w ciągu 40 minut 63,2 g 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu.
W miarę dodawania zawiesina zmieniała kolor od białawego do żółtego i następnie brązowego.
Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, kontrolując przebieg reakcji przy pomocy HPLC (całkowite zużycie aldehydu). Następnie dodano 3 g (0,05 moli) kwasu octowego.
Zawiesinę ogrzano do 40°C i utrzymywano w temperaturze 40°C przez 30 minut. W tej temperaturze nierozpuszczone pozostały tylko sole. Mieszaninę przesączono w temperaturze 40°C przez spiek szklany nr 3 i przemyto sole na filtrze 3 razy po 100 ml toluenu.
Przesącz wprowadzono do kolby okrągłodennej z 250 ml wody destylowanej, dwufazową mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 40°C, po czym rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę toluenową przemyto jeszcze 2 razy po 250 ml wody destylowanej, po czym zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej.
Pozostałość przeniesiono do 600 ml izopropanolu i 12 ml toluenu w temperaturze 40°C. Oczekiwany produkt zaczął krystalizować i całość pozostawiono z wolnym mieszaniem do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Mieszaną zawiesinę ochłodzono i utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym przesączono przez filtr ze spieku szklanego, placek filtracyjny przemyto 2 razy po 125 ml izopropanolu, odciśnięto i wysuszono pod próżnią (35°C/30 mm Hg /18 godzin).
Otrzymano 91,7 g mieszaniny izomerów Z i E (6) i (7) w stosunku Z/E 75/25 (HPLC NI) z wydajnością 95%.
Syntezę opisano w publikacji: (zastosowany rozpuszczalnik: dichlorometan: zastosowana zasada: NaH) K.G. Piney et al. Bioorg. Med. Chem. 8 (2000) 2417-2425.
NB: Przeprowadzono eksperymenty w różnych warunkach, takich jak:
Rozpuszczalniki: THF, acetonitryl, metanol i inne alkohole, dichlorometan, NMP, DMF, DMSO, itp.
Zasady: t-butanolan potasu, t-amylan sodu, wodorotlenek sodu, NaH, Buli/LDA, węglan potasu, itp.
Temperatury: od - 10°C do wrzenia niektórych rozpuszczalników
PL 213 967 B1
Chlorowodorek Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloaminy (8):
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono w temperaturze 20°C i pod azotem 80 g mieszaniny Z i E 75/25 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]nitrobenzenu (6) i (7), 640 ml etanolu absolutnego i 160 ml wody destylowanej.
Mieszaninę energicznie mieszano ogrzewając na łaźni olejowej, do zawiesiny dodano w temperaturze 50°C 7,8 ml 6N kwasu chlorowodorowego, po czym podniesiono temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 77 ± 2°C. Mieszanina prawie się rozpuściła.
Dodano w ciągu 5 minut porcjami 52 g sproszkowanego żelaza. Od pierwszego dodania mieszanina przeszła w roztwór, po czym na ściankach kolby wytrącił się czarniawy osad.
Utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 77 ± 2°C, kontrolując za pomocą HPLC zanik wyjściowych związków nitrowych (6) i (7).
Pozostawiono do ochłodzenia do 40°C i przesączono mieszaninę przez spiek szklany pokryty clarcel, placek filtracyjny przemyto 2 razy po 160 ml mieszaniny etanol/woda 80/20.
Przesącz, ługi macierzyste i przemywki zatężono na wyparce rotacyjnej. Gdy tylko rozpoczęło się odpędzanie azeotropu, z pozostałej fazy wodnej zaczął wypadać olej.
Tę fazę wodną ekstrahowano w rozdzielaczu 2 razy po 300 ml dichlorometanu, po czym przemyto fazę organiczną 2 razy po 300 ml półnasyconego roztworu chlorku sodu i 300 ml wody destylowanej.
Fazę organiczną zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej, otrzymując 76 g oleju, mającego stosunek Z/E 80/20 według HPLC. Olej ten rozpuszczono w 591 ml metanolu i przeniesiono do mieszanej kolby o pojemności 1 litra, dodano następnie 100 ml 2,32N metanolowego roztworu chlorowodoru, zainicjowano wypadanie osadu przez zaszczepienie i pozostawiono mieszaninę przez noc z mieszaniem w celu wytrącenia osadu.
Ilość metanolu + metanolowego roztworu chlorowodoru jest taka, że końcowe stężenie izomeru Z (oznaczone przez HPLC) wynosi 8,8% wag./obj.
Następnego dnia rano mieszaninę przesączono przez filtr ze spieku szklanego. Wysuszony placek filtracyjny ważył 8,2 g i zawierał tylko izomer E (HPLC).
Przesącz (693 g), stosunek Z/E = 86/14 (HPLC NI), zatężono do połowy objętości na wyparce rotacyjnej. Do 347 g koncentratu dodano 400 ml acetonitrylu i mieszaninę zatężono do uzyskania ponownie 347 g koncentratu. Następnie dodano 1000 ml acetonitrylu i zatężono do rozpoczęcia krystalizacji. Następnie koncentrat przeniesiono do 4-litrowej kolby okrągłodennej zawierającej 1500 ml acetonitrylu o temperaturze 60°C. Z mieszaniny wypadł obfity osad.
Całość utrzymywano przez 2,5 godziny z mieszaniem w temperaturze 60°C, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury on 30°C na około 1 godzinę i przesączono zawiesinę przez spiek szklany (izomer E (9) jest rozpuszczalny w przesączu). Placek filtracyjny przemyto 2 razy po 200 ml acetonitrylu i wysuszono w suszarce (35°C/30 mm Hg/18 godzin).
Otrzymano 45,7 g Z-2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloaminy (8) o mianie HPLC NI 97%, z wydajnością całkowitą 56%, to jest z wydajnością otrzymanego izomeru Z w stosunku do użytego izomeru Z równą 72%.
P r z y k ł a d 2 - Synteza zgodnie z drogą V0 3
Zaleta drogi VO 3 drugiego sposobu, w stosunku do drogi V0 2 sposobu, zwanego „odwrotną reakcją Wittig'a”, jest prowadzenie reakcji Wittiga między produktem już zredukowanym, aminoaldehydem (1a) a solą fosfoniową (2a) i przez to wyeliminowanie jednego etapu chemicznego, dającego produkty CMR.
PL 213 967 B1
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]fenylo]-L-serynoamidu Ogólny schemat syntezy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 20 g 3-nitro-4-metoksybenzaldehydu (1) i 350 ml etanolu absolutnego, i ogrzewano mieszając do 60°C. Mieszanina reakcyjna przeszła w roztwór.
W temperaturze 60°C wkroplono 115 ml wody destylowanej, po czym 14 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Następnie wprowadzono w małych porcjach 24,7 g sproszkowanego żelaza.
Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej na 2 godziny. Reakcja była zakończona (TLC).
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono pod próżnią, pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i roztwór organiczny przemyto dwa razy wodą destylowaną, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod próżnią.
Otrzymano 16 g surowego związku (1a), który chromatografowano na kolumnie z silikażelem, eluując dichlorometanem.
Otrzymano 2 frakcje zawierające oczekiwany produkt, które po zatężeniu dały 11,5 g czystego związku (1a), wydajność 69%.
PL 213 967 B1
Widmo NMR nr 2810-V. 1H (300 MHz, (CDs)2SO d6, δ w ppm): 3,88 (s, 3H); 5,11 (nierozdzielony pik, 2H); 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8 Hz : 1H); 9,53 (s : 1H).
Widmo masowe nr 210112, m=151 EI m/z=151 M+. plik główny m/z=136 [M - CH3]+ m/z=108 [136 - CO]+ m/z=80 [108 - CO]+
Widmo IR : 425135 KBr
3464; 3437; 3367; 3349; 1675; 1655; 1582; 1513; 1293; 1241; 1139; 1023; 803 i 640 cm-1 Z i E -2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloamina (8') i (9'):
NBNB: Związek fosfoniowy (2a) jest substratem opisanym wcześniej w opisach patentowych firmy Ajinomoto Co., Ltd US 5,525,632 i WO 01/12579 A2.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 8,0 g soli fosfoniowej (2a), następnie 2,20 g amino benzaldehydu (1a) i 100 ml toluenu. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 3,51 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Po 2,5 godziny w temperaturze 5°C reakcja nie była zakończona (SP: 45%) ale nie zachodziła już dalej (HPLC) a stosunek Z/E wynosił 61/39. Następnie wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody. Temperatura wzrosła do 13°C, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę organiczną zatężono na wyparce próżniowej. Otrzymano 8 g żółtego oleju.
Według HPLC, olej ten zawiera wyjściowy aldehyd, tlenek fosfiny i oczekiwaną mieszaninę Z/E w stosunku 61/39.
Olej chromatografowano na kolumnie z silikażelem (40 części w/w), eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
serie połączonych frakcji zatężono do sucha: pierwszy suchy ekstrakt ważący 360 mg zawiera 93% izomeru Z plus niezidentyfikowane zanieczyszczenia, drugi ważący 2,09 g zawiera wyjściowy aldehyd i mieszaninę Z/E w ilościach 39 i 37,5% według HPLC NI.
Bilans wagowy izomeru Z (8') oznaczony metodą HPLC NI wynosi 1,15 g na 2,20 g użytego aldehydu, co odpowiada wydajności 24%.
P r z y k ł a d 3 - Synteza zgodnie ze sposobem drugim, droga V0 3
Podobnie jak w przypadku drogi V0 2, zaletą drogi V0 3 w stosunku do drogi V0 2 sposobu pierwszego, zwanej „odwrotną reakcją Wittiga”, jest to że reakcję Wittiga prowadzi się między produktem już zredukowanym, bromkiem (3-amino-4-metoksybenzylo)trifenylofosfoniowym (1b) a 3,4,5-trimetoksybenzaldehydem (5), eliminując dzięki temu etap chemiczny, dający produkty CMR.
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]-fenylo]-L-serynoamidu
Ogólny schemat syntezy
PL 213 967 B1
H NHj»a
Bromek (4-metoksy-3-aminobenzylo)trifenylofosfoniowy (1b)
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litr, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono 30 g związku (4), 240 ml etanolu i 60 ml wody destylowanej.
Do mieszanej zawiesiny dodano 1,76 ml 6N kwasu chlorowodorowego i ogrzano do temperatury 70°C.
Następnie dodano w ciągu 15 minut w małych porcjach 9,9 g sproszkowanego żelaza; mieszanina pozostała nierozpuszczona. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 75°C; substancje organiczne powoli przeszły do roztworu i utworzył się brązowawy osad żelaza i tlenku żelaza.
Kontrola za pomocą HPLC wykazała, że pozostało jeszcze 5% substratu, zatem dodano jeszcze 2 g żelaza i kontynuowano ogrzewanie przez I godzinę, po którym to czasie przereagowanie było całkowite.
Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 40°C, przesączono przez clarcel, przepłukano 100 ml etanolu z dodatkiem 20% wody i przesącz zatężono do sucha pod próżnią na wyparce rotacyjnej.
Pozostałość przeniesiono do 300 ml izopropanolu i wykrystalizowała z mieszaniny, którą mieszano i ogrzewano do 50°C i która przeszła z powrotem w roztwór. Następnie wkroplono 14 ml 5N
PL 213 967 B1 roztworu chlorowodoru w izopropanolu, utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C i pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej.
Zawiesinę przesączono przez spiek szklany, placek filtracyjny przemyto 50 ml izopropanolu, dokładnie odciśnięto i wysuszono w suszarce próżniowej.
Otrzymano 27,3 g związku (1b) z wydajnością jako taką 89,9%.
Widmo NMR nr 4584-V. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ w ppm): 3,78 (s : 3H); 5,03 (szeroki d, J = 15 Hz : 2H); 6,43 (nierozdzielony pik: 1H); 6,62 (szeroki s: 1H); 6,82 (szeroki d, J = 8 Hz : 1H); od 7,60 do 8,00 (mt : 15H).
Widmo masowe nr 211915, m=397
EI
DCI m/z=397 m/z=382 m/z=262 m/z=398 m/z=263 M+.
[M - CH3]+
[PPh3]+
MNH4]+
[PPh3H]+ pik główny pik główny
Widmo IR 426386 KBr
3254; 2474; 1920; 1628; 1520; 1439; 1433; 1279; 1110; 736; 690; 527 i 511 cm-1 Z i E 2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)winylo]fenyloamina (8') i (9')
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, wkraplacz, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono pod azotem 11,02 g związku (1b), 4 g związku (5) i 70 ml toluenu.
Zawiesinę mieszano i ochłodzono do 5°C i wkroplono w ciągu 15 minut 4,92 ml 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu. Zawiesinę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 5°C, po czym wkroplono 0,2 ml kwasu octowego w 50 ml wody, temperaturę podniesiono do 14°C i mieszanina stała się bardzo gęsta. Rozcieńczono ją 10 ml toluenu i 10 ml wody. Pozostała nierozpuszczona brunatna substancja.
Mieszaninę przesączono przez clarcel, placek filtracyjny przemyto 3 razy po 50 ml toluenu (przemywki zawierały praktycznie tylko wyjściowy aldehyd i nie dodawano ich do dwufazowego przesączu. Klarowny przesącz (pH 12) zdekantowano w rozdzielaczu i fazę organiczną zatężono do sucha pod próżnią w temperaturze 40°C. Stosunek Z/E oznaczony na podstawie HPLC NI wynosił 43/57.
Otrzymany brunatny olej (4 g) chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (100 części wagowych), eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu/trietyloamina (50/50/2).
Dwie serie połączonych frakcji zatężono do sucha. Pierwszy suchy ekstrakt (1,1 g) zawierał 14% izomeru E i 59% izomeru Z, drugi suchy ekstrakt (1,08 g) zawierał 86% izomeru E i 7% izomeru Z.
Bilans wagowy izomeru Z (8') oznaczony na podstawie HPLC IS wynosi 0,725 g na 4 g zastosowanego aldehydu, czyli wydajność wynosi 11,3%.
Ester tert-butylowy kwasu Z-4-{2-metoksy-5-[2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-winylo]fenylokarbamoilo}-2,2-dimetylooksazolidyno-3-karboksylowego (11):
PL 213 967 B1
Uwalnianie zasady (8') z chlorowodorku (8):
Do erlenmajerki o pojemności 1 litra wprowadzono 44 g związku (8), 16 g wodorowęglanu sodu, po czym 200 ml wody destylowanej i 375 ml dichlorometanu. Mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, otrzymując dwie klarowne fazy.
Fazę organiczną oddzielono przez zdekantowanie, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono.
Otrzymano około 400 ml roztworu w chlorku metylenu, zawierającego związek (8').
Otrzymywanie estru 3-tert-butylowego kwasu 2,2-dimetylo-oksazolidyno- 3,4-dikarboksylowego (10)
Chociaż produkt ten jest produktem handlowym, to jest trudno dostępny. Wytworzono go zatem przez zmydlanie wodorotlenkiem litu estru metylowego według J. ORG. CHEM. 63 (12) P. 3983 (1998).
Widmo NMR. 1H (300 MHz, (CDshSO d6, δ w ppm): 1,38 (s: 3H); 1,45 (s: 9H); 1,55 (s: 3H); 3,95 (mt: 1H); 4,16 (mt: 1H); 4,31 (mt: 1H); od 12,50 do 13,10 (szeroki nierozdzielony pik: 1H).
Widmo masowe: nr 213135, m=245
DCI m/z=263 MNH4+ m/z=246 MH+ m/z=207 [MNH4 - tBu]+ pik główny m/z= 146 [MH - BOC]+
Widmo IR: 426759 KBr
1744; 1704; 1638; 1407; 1368; 1164; 1104; 856; 836 i 623 cm-1
Sprzęganie:
Do kolby trójszyjnej o pojemności 2 litry, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, lejek do dodawania substancji stałej, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono roztwór związku (8'), dodano 600 ml dichlorometanu i mieszając ochłodzono.
W temperaturze 5°C dodano 42,9 g estru tert-butylowego kwasu 2,2-dimetylooksazolidyno-3,4-dikarboksylowego (10), który przeszedł do roztworu, po czym dodano porcjami w temperaturze między 5 a 10°C, 48 g chlorowodorku 1-etylo 3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI).
Mieszaninę pozostawiono do powolnego dojścia do temperatury pokojowej przez pozostawienie do następnego dnia i umożliwienie stopienia się łaźni lodowej.
Następnego dnia dodano 330 ml wody destylowanej i energicznie mieszano. W ciągu 30 minut mieszanina reakcyjna zmętniała (hydroliza EDCI). Mieszanie kontynuowano przez jeszcze 30 minut.
Mieszaninę rozdzielono w rozdzielaczu i fazę organiczną przemyto kolejno 2 razy po 280 ml 0,55N wodorotlenku sodu, po czym 300 ml wody destylowanej.
Fazę organiczną zatężono do sucha na wyparce rotacyjnej (50°C/50 mmHg)
Otrzymano 79,4 g lepkiego oleju (11), który stwardniał w temperaturze 20°C. Wydajność w stosunku do użytego związku (8) wynosi wagowo 117%.
Widmo nr 5 578 - V
Widmo NMR. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, w temperaturze 373K, δ w ppm) 1,41 (s : 9H); 1,53 (s : 3H); 1,64 (s : 3H); 3,64 (s : 6H); 3,71 (s : 3H); 3,86 (s : 3H); 3,99 (dd, J = 9 i 3Hz : 1H); 4,19 (dd,
J = 9 et 7 Hz : 1H); 4,52 (dd, J = 7 i 3 Hz : 1H); 6,48 (d, J = 12,5 Hz : 1H); 6,55 (d, J = 12,5 Hz : 1H);
6,58 (s : 2H); 7,02 (mt : 2H); 8,13 (szeroki s: 1H); 8,82 (szeroki s: 1H).
Widmo masowe nr 213565, m=542
PL 213 967 B1
DCI m/z=560 MNH4+ pik główny m/z=543 MH+ m/z=504 [MNH4 - tBu]+ m/z=443 [MH-BOC]+
Widmo IR 425857 CCl4
3409; 2982; 2938; 2837; 1712; 1698; 1534; 1363; 1249; 1133; 1092 i 851 cm-1
Stosowano inne warunki sprzęgania, takie jak:
- mieszany bezwodnik (chlorek piwaloilu/(10))
- DCC/HOBT, DCC/HOSU,- TOTU, Ν,Ν-karbonylodiimidazol, itp
- w acetonitrylu, DMF, THF, dichlorometanie, estrze, itp.
Najlepsze wyniki uzyskano stosując EDCI.HCl w dichlorometanie.
Chlorowodorek (Z)-N-[2-metoksy-5-[2-(3,4,5-(trimetoksyfenylo)winylo]-fenylo]-L-serynoamidu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 litra, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, rurkę w kształcie litery T, chłodnicę z zamontowanym licznikiem kropel i łaźnię grzejną, wprowadzono w temperaturze 20°C 61,8 g związku (11) rozpuszczonego w 54 ml metanolu, dodano 150 ml octanu izopropylu, 99 ml 2,3N roztworu chlorowodoru w metanolu i 8,2 ml wody destylowanej. Ogrzewano, mieszając, do temperatury 60°C przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do 40°C i sklarowano przez filtrację na spieku szklanym nr 4 i przemyto 40 ml metanolu. Przesącz przeniesiono do kolby trójszyjnej z mieszadłem i dodano 194 ml octanu izopropylu. Mieszaninę ogrzano do 40°C, roztwór zaszczepiono przez dodanie 0,2 g związku (12), po czym wkroplono w ciągu 1 godziny 194 ml octanu izopropylu. W miarę dodawania octanu izopropylu mieszanina powoli krystalizowała.
Mieszaninę pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej, następnie ochłodzono i pozostawiono na noc w temperaturze 5°C.
Następnego dnia zawiesinę przesączono przez filtr ze spieku szklanego, placek filtracyjny przemyto 4 razy po 50 ml octanu izopropylu, dokładnie odciśnięto i następnie wysuszono w suszarce próżniowej do stałej wagi (35°C/10 mmHg).
Otrzymano 28 g związku (12) z wydajnością na 2 etapy (sprzęganie po czym odbezpieczenie) 56%, a miano w HPLC IS > 98%.
Wydajność całkowita dla syntezy prowadzonej zgodnie z pierwszym sposobem, droga V0 2 wyniosła 30%. [otrzymany związek (12)/użyty związek (5)].

Claims (2)

1. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I):
PL 213 967 B1 w którym A oznacza grupę aminową w postaci soli seryny przez sprzęganie pochodnych o wzorze (IIa):
z zabezpieczoną pochodną cykliczną seryny o wzorze (IIb):
gdzie PG oznacza grupę zabezpieczającą funkcję aminową, korzystnie wybraną z następujących grup: tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (CBZ) lub 9 fluorenylometyloksykarbonyl (FMOC) z wytworzeniem nowego związku pośredniego o następującym wzorze ogólnym (III):
który następnie odbezpiecza się.
2. Związek pośredni, będący produktem sprzęgania między aminokombrestatyną a zabezpieczoną cykliczną pochodną seryny, znamienny tym, że odpowiada następującemu wzorowi (III):
w którym PG jest grupą zabezpieczającą.
PL394820A 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni PL213967B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204499A FR2838437B1 (fr) 2002-04-11 2002-04-11 Procedes de preparation de combretastatines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL394820A1 PL394820A1 (pl) 2011-09-12
PL213967B1 true PL213967B1 (pl) 2013-05-31

Family

ID=28459732

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394820A PL213967B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni
PL394821A PL214129B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn
PL371629A PL213708B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394821A PL214129B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn
PL371629A PL213708B1 (pl) 2002-04-11 2003-04-09 Sposób wytwarzania kombrestatyn

Country Status (27)

Country Link
EP (3) EP2348012A1 (pl)
JP (1) JP4299677B2 (pl)
KR (1) KR101018983B1 (pl)
CN (1) CN1291970C (pl)
AR (2) AR039198A1 (pl)
AU (1) AU2003260026B2 (pl)
BR (1) BR0309087A (pl)
CA (1) CA2481742C (pl)
CR (1) CR7481A (pl)
EA (1) EA007965B1 (pl)
EC (1) ECSP045348A (pl)
FR (1) FR2838437B1 (pl)
HR (1) HRP20040935A2 (pl)
IL (1) IL164247A0 (pl)
MA (1) MA26407A1 (pl)
ME (1) MEP91508A (pl)
MX (1) MXPA04009112A (pl)
NO (2) NO329701B1 (pl)
NZ (1) NZ535318A (pl)
OA (1) OA12804A (pl)
PL (3) PL213967B1 (pl)
RS (3) RS20110561A3 (pl)
TN (1) TNSN04201A1 (pl)
TW (1) TWI262179B (pl)
UA (1) UA76079C2 (pl)
WO (1) WO2003084919A2 (pl)
ZA (1) ZA200407417B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
FR2928148B1 (fr) * 2008-02-28 2013-01-18 Sanofi Aventis Procede de preparation de combretastatine
FR2939665B1 (fr) 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
FR2945210B1 (fr) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
FR2953518B1 (fr) 2009-12-03 2012-01-20 Sanofi Aventis Procede de preparation d'un derive de combretastatine
MA34380B1 (fr) 2010-06-18 2013-07-03 Sanofi Sa Association antitumorale comprenant de l'ombrabuline, un dérivé de taxane et un dérivé de platine
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (fr) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab
FR2978662A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie
FR2978663A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie
CN103012248B (zh) * 2013-01-11 2014-11-05 浙江大德药业集团有限公司 氨基康普立停衍生物的合成及其作为口服抗肿瘤药物的应用
EP2805705B1 (en) 2013-05-23 2016-11-09 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging with one or more administration units comprising a sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionic acid
EP4079327A1 (en) 2021-04-22 2022-10-26 Centaurus Polytherapeutics Payloads for drug-conjugates and their use for treating cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996237A (en) 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
SU1766257A3 (ru) * 1988-02-24 1992-09-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Фирма) Способ получени производных стильбена
NZ232897A (en) * 1989-04-03 1992-12-23 Squibb & Sons Inc Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE207057T1 (de) * 1994-04-06 2001-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Aminostilbazolderivate und medikament
TW334418B (en) * 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
JP4551514B2 (ja) * 1999-07-23 2010-09-29 住友化学株式会社 不飽和炭化水素残基置換アニリン類の製造方法
GB9918912D0 (en) 1999-08-12 1999-10-13 Angiogene Pharm Ltd New stilbenes with vascular damaging activity

Also Published As

Publication number Publication date
AR039198A1 (es) 2005-02-09
AR082581A2 (es) 2012-12-19
TNSN04201A1 (fr) 2007-03-12
ECSP045348A (es) 2004-11-26
CN1291970C (zh) 2006-12-27
JP4299677B2 (ja) 2009-07-22
NZ535318A (en) 2007-02-23
EA200401350A1 (ru) 2005-02-24
TW200401762A (en) 2004-02-01
RS20110561A3 (en) 2013-10-31
PL371629A1 (pl) 2005-06-27
KR101018983B1 (ko) 2011-03-07
RS20110562A3 (en) 2013-12-31
TWI262179B (en) 2006-09-21
IL164247A0 (en) 2005-12-18
NO329701B1 (no) 2010-12-06
OA12804A (fr) 2006-07-11
MA26407A1 (fr) 2004-12-01
AU2003260026B2 (en) 2008-01-03
WO2003084919A2 (fr) 2003-10-16
NO20101215L (no) 2004-01-07
ZA200407417B (en) 2006-04-26
PL394820A1 (pl) 2011-09-12
AU2003260026A1 (en) 2003-10-20
FR2838437B1 (fr) 2004-06-04
PL214129B1 (pl) 2013-06-28
WO2003084919A3 (fr) 2004-04-08
UA76079C2 (en) 2006-06-15
CA2481742C (fr) 2012-06-19
RS20110562A2 (sr) 2012-10-31
FR2838437A1 (fr) 2003-10-17
NO20044814L (no) 2004-01-07
CR7481A (es) 2008-11-25
NO331372B1 (no) 2011-12-12
JP2005522478A (ja) 2005-07-28
PL213708B1 (pl) 2013-04-30
EP2354118A1 (fr) 2011-08-10
EA007965B1 (ru) 2007-02-27
HK1075651A1 (en) 2005-12-23
EP2348012A1 (fr) 2011-07-27
CN1646476A (zh) 2005-07-27
HRP20040935A2 (en) 2005-10-31
MEP91508A (bs) 2011-12-20
CA2481742A1 (fr) 2003-10-16
KR20040108717A (ko) 2004-12-24
BR0309087A (pt) 2005-02-09
EP1497255A2 (fr) 2005-01-19
RS86504A (sr) 2007-02-05
RS20110561A2 (sr) 2012-10-31
RS52331B (sr) 2012-12-31
MXPA04009112A (es) 2004-12-07
PL394821A1 (pl) 2011-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213967B1 (pl) Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni
EP0085391B1 (en) Phosphinic acid derivatives and process for preparing the same
WO2008125592A1 (en) Improved process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation
US6759555B2 (en) Process for the preparation of combretastatins
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
SU581860A3 (ru) Способ получени ацильных производных диангидрогекситов
Bellassoued et al. Preparation of δ-Aryl-aminoacids from 1, 1-bis (Trimethylsiloxy) buta-1, 3-diene Derivatives and Arylic Imines Promoted by Lewis Acids
US5939551A (en) Process for producing 4a-aryldecahydroisoquinoline derivatives
US5719298A (en) Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same
EP3450421B1 (en) Method for preparing treprostinil and intermediate therefor
HU218926B (hu) Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JPH0687806A (ja) 新規２−アミノ−２−エチニルマロン酸エステル誘導体
CN1264703A (zh) 5－正丙基吡唑－3－甲酸乙酯的合成方法
JPH0459315B2 (pl)
JP2002371049A (ja) ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法
KR19990085359A (ko) 파라 및(또는) 메타-치환된 시아노페닐알라닌 유도체의 제조방법
HK1145324A1 (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
HK1145324B (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140409