HU218926B - Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU218926B
HU218926B HU9302141A HU9302141A HU218926B HU 218926 B HU218926 B HU 218926B HU 9302141 A HU9302141 A HU 9302141A HU 9302141 A HU9302141 A HU 9302141A HU 218926 B HU218926 B HU 218926B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
optionally substituted
alkylamino
Prior art date
Application number
HU9302141A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64938A (en
HU9302141D0 (en
Inventor
Yasuhiko Fujii
Shigeru Matsutani
Ryuji Sakazaki
Kazushige Tanaka
Tadashi Yoshida
Original Assignee
Shionogi And Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi And Co. Ltd. filed Critical Shionogi And Co. Ltd.
Publication of HU9302141D0 publication Critical patent/HU9302141D0/hu
Publication of HUT64938A publication Critical patent/HUT64938A/hu
Publication of HU218926B publication Critical patent/HU218926B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány szubsztituált benzoátszármazékok előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek a foszfolipáz A2 vonatkozásában gátlóhatást mutatnak, illetve amely vegyületek a tielocinoknak nevezett biológiailag aktív anyagok analógjai. Az utóbb említett vegyületeket mikroorganizmusok, például a Thielavia-genushoz tartozó Thielavia terricola RF-143 termeli.
A foszfolipáz A2 olyan enzim, amely megtalálható sejtekben és élő szervezetek által kiválasztott folyadékokban, többek között kígyóméregben, emlősök hasnyálmirigyében, különböző állatok vérlemezkéiben és magasabb rendű állatok ízületi exudátumában. Az enzim specifikusan hidrolizálja a foszfolipideket. így például az enzim specifikusan hidrolizálja az 1,2-diacilglicerin-foszfolipidek C-2 zsírsavésztereit, lizoglicero-foszfolipideket és zsírsavakat képezve. A foszfolipáz A2 toxikus az idegrendszerre, az izmokra és a szívre, továbbá enzimatikus hatása antikoaguláns hatással párosul, így általában megállapítható, hogy az enzim többek között görcsöket, magas vérnyomást, vérzést, ödémát és hemolízist, azaz vörösvértest-oldódást okoz. Továbbá az enzim közvetve vagy közvetlenül felelős más klinikai szimptómák, többek között gyulladások vonatkozásában is. Megjegyezzük, hogy a foszfolipáz A2 embereknél a gyulladáskeltő anyagok egyikeként is ismertté vált.
Ha gyulladáskeltő anyagként a foszfolipáz A2 enzimatikus aktivitása gátolható, akkor feltételezhetően az ezzel az enzimatikus aktivitással kapcsolatos vagy aktivitás által okozott különböző megbetegedések kezelhetők. E feltételezésre alapítva kifejlesztettek már olyan anyagokat, mint például a mepacrine és p-bróm-fenacil-bromid, sőt mi magunk is ismertettünk új foszfolipáz A2 inhibitorokat a 90304552-4 és 92913882-4 számú európai szabadalmi bejelentéseinkben, illetve a 234955/1990 számú japán szabadalmi bejelentésünkben. Mindazonáltal a gyógyítás szempontjából célszerű további foszfolipáz A2 inhibitorok kidolgozása, minthogy a foszfolipáz A2 molekulák típusai változhatnak, és e molekulák közül az egyik aktivitása nem azonos a másikéval éppen a szerkezetbeli különbségekre való tekintettel.
A korábbiakban már nyújtottunk be Japánban olyan szabadalmi bejelentéseket, amelyek különböző hasznos tielocinszármazékokat ismertetnek, és ezeket kémiai szintézissel állítottuk elő. Most sikerült ugyancsak kémiai szintézissel olyan új tielocinszármazékokat előállítanunk, amelyeknek kisebb a molekulatömege. E vegyületek előállításához a különböző tielocinszármazékok közül tielocin B csoportba tartozó vegyületeket hasznosítunk.
így például a JP 04159252 számú japán szabadalmi leírásunkban ismertetünk a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekhez hasonló, azonban R9 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó származékokat. A 2 364 120 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban a találmány szerinti vegyületekhez hasonló, azonban R9 helyén alkilcsoportot hordozó vegyületeket ismertetnek. Az először említett publikációban ismertetett vegyületek szerkezetileg közelebb állnak a találmány szerinti vegyületekhez, mint a másodszor említett publikációban ismertetett vegyületek, a találmány szerinti vegyületek azonban hatásosabbak, mint az először említett publikáció szerinti vegyületek. A következőkben ismertetésre kerülő 4. táblázatban említett találmány szerinti (la) vegyület PLA2-gátló aktivitása közel 40-szer és 20szor nagyobb, mint az említett japán szabadalom szerinti I, illetve II vegyületeké. Az (la) vegyület PLA2-gátló aktivitása (IC50 értéke) 0,026 pmol, míg az I és II vegyületé a japán szabadalmi leírás 333. oldalán található információk szerint 1 pmol, illetve 0,5 pmol (0,59 pg/ml=1 pmol, és 0,3 pg/ml=0,5 pmol). Nyilvánvaló tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek sokkal hatékonyabbak, mint az említett publikációk szerinti vegyületek.
Közelebbről a találmány az új (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletben m értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R1 jelentése metoxicsoport;
R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése metilcsoport;
R6 jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
R8 jelentése hidroxilcsoport; és
R9 jelentése
- hidroxilcsoport;
- di(l — 6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
- 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet (1-6 szénatomos)alkoxi-fenil-csoporttal; vagy
- 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, amely az alkilcsoporton adott esetben helyettesítve lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-, karbamoil-, benziloxi-karbonil-amino- vagy fenilcsoporttal.
Visszatérve a fentiekben említett kifejezésekre, az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercbutil-, pentil- és a hexilcsoportot értjük.
Az 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok alatt például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentoxi- vagy hexoxicsoportot értjük.
A „halogénatom” kifejezés alatt a klór-, bróm-, jódvagy fluoratomot értjük.
A találmány szerinti vegyületek sókat képezhetnek fémekkel, például alkálifémekkel (így például nátriummal vagy káliummal) vagy egy karbonsavval só képzésére alkalmas alkáliföldfémekkel (például kalciummal).
A találmány szerinti vegyületeket az A) és B) reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatjuk elő.
Az A) reakcióvázlatban X jelentése (II) általános képletű csoport, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és m jelentése a korábban megadott, míg R10, R11, R12, R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkil- vagy hidroxilcsoportot jelent.
Az A) reakcióvázlat 1. lépése értelmében tehát valamely (7) általános képletű vegyületet R9H általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószerben -50 °C és
HU 218 926 Β +100 °C, előnyösen 0 °C és közel szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, előnyösen egy bázis jelenlétében, így (8) és (9) általános képletű vegyületeket kapva.
Ehhez a reagáltatáshoz aminként használhatunk alifás aminokat, például metil-amint, etil-amint, propilamint, dimetil-amint vagy dietil-amint, és aminosavak, például glicint metil-, etil-, terc-butil- vagy benzil-észterét.
Alkoholként használhatunk például metanolt, etanolt vagy p-metoxi-2-fenil-etanolt.
Bázisként használhatunk például kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, káliumkarbonátot, trietil-amint vagy piridint.
Oldószerként használhatunk például alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt; dioxánt; tetrahidrofiiránt; dimetil-formamidot; dimetil-szulfoxidot; vagy ezek vizes elegyeit.
A B) reakcióvázlatban R9 helyén - az alkilcsoporttal adott esetben a fentiek szerint helyettesített - alkil-amino-csoportot tartalmazó vegyülteket állítunk elő. Ebben a reakcióvázlatban R5, R6, R7, R8 és X jelentése a korábban megadott.
A B) reakcióvázlat értelmében tehát valamely (10) általános képletű vegyületet vagy védett származékát valamely R9H általános képletű vegyülettel -ahol R9 jelentése az alkilcsoporton adott esetben a fentiek szerint helyettesített alkil-amino-csoport - reagáltatunk egy redukálószer, például egy bór-hidrid, így például nátrium-bór-hidrid jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és így egy (11) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást alkalmas oldószerben -50 °C és +50 °C, előnyösen -20 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre, előnyösen nitrogéngázáramban.
Oldószerként használhatunk például alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt; ecetsavat; trifluorecetsavat; benzolt; toluolt; dietil-étert; tetrahidrofúránt; tetrahidropiridint vagy piridint.
Ha a reagáltatás során a (11) általános képletű vegyületek képződését megelőzően egy (1Γ) általános képletű vegyület képződik, akkor az utóbbit egy (11) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukálást a korábbiakban említett redukálószereket használva hajthatjuk végre. Alternatív módon a redukálást végrehajthatjuk nátrium-ciano-hidridet vagy pedig katalitikus redukálást alkalmazva. A katalitikus redukálást szokásos módon hajtjuk végre, katalizátorként például platinát, palládiumot, nikkelt, kobaltot, vasat vagy rezet használva.
A találmány szerinti vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal orális vagy extemális alkalmazásra megfelelő készítményekké alakíthatók. A találmány szerinti vegyületek dózisa számos tényezőtől, különösen a kezelendő megbetegedés jellegétől, a beadás módjától, továbbá a konkrét esetben kezelt beteg korától és testtömegétől függ, ezért a dózist nem lehet pontosan meghatározni. Rendszerint azonban naponta orális beadás esetén 0,1 mg és 500 mg, előnyösen 0,5 mg és 100 mg közötti dózist alkalmazunk. Az említett dózis beadható napi 1-5 alkalommal.
A találmány szerinti vegyületekre jellegzetes példaként megemlíthetjük a (III)—(XIII) képletű vegyületeket.
A rend kedvéért megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek mindegyike előállítható a szakirodalomból jól ismert szerves kémiai módszerekkel.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárást a következő példákkal, illetve referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
4-[4 ’-(4 ”-Karboxi-3 -metoxi-2 ”, 5 ”, 6 ”-trimetil-fenoxi-karbonil)-3 ’-metoxi-2 ’,5’,6’-trimetil-fenoxi-karbonil]-2,5-dimetil-6-(benzil-oxi-glicil-metil)-rezorcin (la) ml dioxánban feloldunk 12 mg, az 158790/1992 számú japán közrebocsátást iratban (kokai) ismertetett eljárással előállítható thielocin A2a-t (2a), majd az így kapott oldathoz egymás után hozzáadunk 10 mg glicinbenzil-észter-p-toluol-szulfonátot, 2 csepp trietil-amint és 2 ml 0,2 N nátrium-hidroxid-oldatot keverés közben. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, híg sósavoldattal 3,0 pH-értékre savanyítjuk, és végül etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként kloroform: metanol: víz =62:25:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,6 Rrértékkel a kívánt vegyület különíthető el. Ezt azután nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, Nucleosil 5Clg márkanevű tölteten, eluálószerként 80 térfogat% acetonitril és 20 térfogat% 0,1 %-os foszforsavoldat elegyét használva. így 1,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 8,0 perces retenciós idővel (tR).
Ή-NMR: a későbbiekben adjuk meg.
Tömegspektrum: MH+ m/z talált: 744 (számított: 744 a C41H45NO12 képletre).
A fenti reagáltatást a C) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban X jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelyben m értéke 2, továbbá R1, R2 és R4 jelentése metilcsoport, R3 jelentése metoxicsoport, R5 és R7 jelentése metilcsoport, R6 és R8 jelentése hidroxilcsoport, R9 jelentése -NHCH2CO2CH2C6H5 képletű csoport, R10 és R hidroxilcsoportot jelent, R12, R13 és R'4 jelentése metilcsoport.
2-8. példák
A (2a) jelzésű thielocin A2a vagy a 903 04552-4 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, (2b) jelzésű thielocin Ala vegyületet glicin-benzil-oxiészter helyett különböző RNH2 vagy ROH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon, (lb)-(lh) jelzésű vegyületeket kapva. Ezek a reagáltatások a D) reakcióvázlatban mutathatók be. Ebben a reakcióvázlatban X1 jelentése (II) általános képletű csoport, X2 jelentése (Ila) általános képletű csoport, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R'°, R, R12, R13 és R14 jelentése az (I) álta3
HU 218 926 Β lános képletnél, illetve az 1. példában megadott, azzal a megkötéssel, hogy a (2a) általános képletű vegyület esetében m=n=2, míg (2b) általános képletű vegyület esetében m=l ésn=2.
A fenti reagáltatások reakciókörülményeit, valamint, a kapott termékek helyettesítőit az 1., illetve 2. táblázatban adjuk meg. A 3. táblázatban soroljuk fel az (la)-(lh) jelzésű vegyületek fizikai tulajdonságait.
oá θ' 9‘0 r- θ' ©' \o o Γ- © CN ©'
Hozam 00 ε en 00 £ •ΖΊ cn 00 £ 00 £ tJ- 00 £ 00 £ CC 00 £ cn'
Reakcióidő o u ω CX © 2 -o 2 Ό O o C- © CN υ 1» <υ ο. © CN Q k. ω ex © cn re u Ό r4
Bázis/oldószer G X — O £ ^5 B o re £ ι ο* z CN ©' G -re © X £ o ό *5 θ' £ 2 ε * Ά 2 © (-4 ©' X o β ·= X Β 1 >n 5o χ ε 2 •η Z CN ©' G -re X — o £ -3 B o rt G ε ι z CN ©' G -re c X £ o Ό B = 2 £ z 2 X 2 ε w t/1 —< U N B £ o -η re 2 1 2 _ -§ ε g -3 X ~ o 2
£, © CN © © © © >ΖΊ CN ©' CN θ' CN Ο*
X o b X § G se se u Γ-Ι o u f-í X u X 2 <U s o 1 se <© u 1 e-i X υ n X υ o X X o X u CJ X u X u o X X -0 X u C-l o 1 í X o u —υ X u X 2 1 X o ΡΊ X u 1
'©fi £, CN © © CN f**l © w
c·? P3 Λ re re re _o
A vegyület jelzése 2 z-s O o o 5?
\o o
se1 x
o
HU 218 926 Β
2. táblázat
A vegyület jelzése R6 -X'-O-H R9
(lb) OH (XIV) képletű csoport -NHCH2CO2C2H5
(1c) OH (XIV) képletű csoport -OCH2CH2C6H5-OCH3
(ld) OH (XIV) képletű csoport -och2ch2ch2ch3
(le) OH (XIV) képletű csoport -NH (CH2)4CHNHCO2CH2C6H5 1 conh2
(H) OH (XIV) képletű csoport OH
dg) OH (XIV) képletű csoport och3
(lh) OMe (XV) képletű csoport OH
3. táblázat
A vegyület jelzése Összegképlet Tömegspektrum (ΜΗ m/z) ‘H-NMR(CDC13)
(la) C41H45NO12 744 δ 2,12, 2,14, 2,15, 2,17, 2,26, 2,29, 2,36, 2,41, 2,59 (3Hs mindegyik, CH3), δ 3,60 (2Hs, COCH2NH), 4,17 (2Hs ArCH2NH), 5,23 (2Hs, O-CN2ph), δ 7,37 (5Hs, ph)
(lb) Ú-36H43NO12 682 δ 1,32 (3Ht, J=7,0 Hz, CH2CH3), δ 2,31, 2,51,2,18,2,26, 2,26, 2,29, 2,36, 2,41, 2,62 (3Hs mindegyik, CH3), 3,50 (2Hs, COCH2NH), δ 3,85,3,86 (3Hs mindegyik OCH3), δ 4,13 (2Hs, ArCH2NH), δ 4,27 (2Hz, J=7,0 Hz, CH2CH3)
(le) C4IH4jO12 731 753(MNa+) δ 2,12, 2,13,2,18,2,26,2,29, 2,36,2,42, 2,61 (3Hs mindegyik, CH3). δ 2,93, 3,80 (2Ht, J=7,0 Hz, CH2), δ 3,81, 3,85, 3,86 (3Hs mindegyik, OCH3), δ 4,83 (2Hs, ArCH2O), δ 6,87, 7,16 (2Hd mindegyik, J=8,8 Hz,= <H)
(ld) C3f>H44O] | 675 (Mna+) δ 0,96 (3Ht, J=7,l Hz, (CH2)3CH3, δ 2,13, 2,16, 2,18, 2,26, 2,29, 2,36, 2,41,2,62 (3Hs mindegyik, CH3), 1,45, 1,66 (2Hm mindegyik, CH2), 3,63 [2Ht, J=7,6 Hz OCH2(CH2)-], δ 3,85, 3,86 (3Hs, mindegyik, OCH3), 4,84 (2Hs, ArCH2O)
(le) c46h5Sn3o13 858 δ 2,12,2,15, 2,16,2,22,2,25, 2,28,2,39,2,65 (3Hs mindegyik, CH3), δ 3,83 (6Hs, OCH3), δ 4,15 (2Hs, NHCH2Ar), δ 5,11 (2Hs, CO2CH2ph), δ 7,34 (5Hz, ph)
(if) C32H36Oh 597 δ 2,13,2,16,2,18,2,23,2,27 2,30, 2,41,2,63 (3Hs mindegyik, CH3), δ 3,83, 3,84 (3Hs mindegyik, OCH3), 4,98 (2Hs-CH2OH)
(lg) 611 δ 2,13, 2,16, 2,18,2,26,2,29, 2,36,2,42, 2,64 (3Hs mindegyik, CH3), δ 3,52 (3Hs, CH20CH3), δ 3,85, 3,86 (3Hs mindegyik, OCH3), δ 4,81 (2Hs, CH2OCH3)
(lh) ^22Η26θ8 419 δ 2,22, 2,24, 2,27,2,34,2,35 (3Hs mindegyik, CH3), δ 3,51 (3Hs, CH20CH3), δ 3,83, 3,86 (3Hs mindegyik, OCH3), 4,77 (2Hs, CH20CH3)
9. példa
4-[4 ’-[5-(Dimetil-amino-metil)-2 ,4”-dihidroxi3, 6-dimetil-fenil-karbonil-oxi]-2’-metoxi-3’,5’,6’trimetil-fenil-karbonil-oxi]-2-metoxi-3,5,6-trimetil-benzoesav (6a)
A példa szerinti reagáltatást az E) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban a „Bh” rövidítés benzhidrilcsoportra utal.
10,7 g (130 mmol) dimetil-amin-hidroklorid 200 ml metanollal készült oldatához -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten nitrogéngázáramban közel 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 20,3 g (105 mmol), metanollal készült 28%-os nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott keveréket 40 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 g (1,3 mmol), a következőkben ismertetésre kerülő 1. referenciapéldában ismertetett mó5
HU 218 926 Β dón előállított (4a) jelzésű vegyületet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-ra felmelegedni hagyjuk. 2,5 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez 10 perc leforgása alatt 500 mg (13 mmol) nátriumbór-hidridből 60 mg-ot (1,6 mmol) adagolunk, majd a későbbiekben egyszerre beadagoljuk a nátrium-bórhidrid visszamaradt mennyiségét. 40 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert, azaz a metanolt elpárologtatjuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. Az etil-acetátos fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az ekkor 1,31 g mennyiségben kapott maradékot 100 g szilícium-dioxidon oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először etil-acetát és hexán 1:1, majd kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 1 g mennyiségben halványbama olajként a kívánt köztiterméket kapjuk. Ezt azután metanolból kristályosítjuk, amikor 844 mg mennyiségben az (5a) jelzésű vegyületet, azaz a (6a) jelzésű vegyület benzhidril-észterét kapjuk fehér porként (kitermelés: 81,3%).
Ezt követően 200 mg (0,26 mmol) (5a) jelzésű vegyület 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 120 mg (1,11 mmol) anizolt, majd az így kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük. Ezután beadagolunk 300 mg trifluor-ecetsav diklór-metánnal készült oldatából 1 ml-t, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hűtőszekrényben 4 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 0,46 g mennyiségben maradékként halványsárga olajat kapunk. Ezt azután dietil-éterből kristályosítjuk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük, végül etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 63 mg (39,9%) mennyiségben az előállítani kívánt (6a) jelzésű vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C (bomlik).
Összegképlet: C34H41NO10
Tömegspektrum: MH+ m/z 624 •H-NMR (CDC13) δ 2,14, 2,16, 2,19, 1,24, 2,27, 2,29, 2,42, 2,67 (3Hs mindegyik, CH3), δ 2,57 (6Hs, NMe2), δ 3,99 (2Hs, ArCH2N)
10. példa
4-[4'-[5-(Szek-fenetil-amino-metil)-2 ”,4 -dihidroxi-3, 6-dimetil-fenil-karbonil-oxi]-2 ’-metoxi-3 ’,5’,6 trimetil-fenil-karbonil-oxi-metoxi]-3,5,6-trimetil-benzoesav (6b)
A példa szerinti reagáltatást az F) reakcióvázlatban mutatjuk be.
A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 300 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított (4a) jelzésű vegyületet viszünk reakcióba, azonban dimetil-amin helyett 658 mg szek-fenetil-amint használunk, továbbá 80 mg nátrium-bór-hidriddel végezzük a redukálást 2,5 ml dimetil-formamid és 12 ml metanol elegyében. így 314 mg mennyiségben (5b) jelzésű vegyületet, azaz az előállítani kívánt (6b) jelzésű vegyület benzhidril-észterét kapjuk.
Ezt követően az így kapott (5b) jelzésű vegyület 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 180 mg anizolt és 420 mg trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon reagáltatjuk. így 136 mg mennyiségben a cím szerinti (6b) jelzésű vegyületet kapjuk.
Összegképlet: C40H45NO10
Tömegspekturm: MH+ m/z 700 •H-NMR (CDClj) [δ 1,57 (3Hd, J = 6,8 Hz), δ 2,13 (3Hs, CH3), δ 2,15 (6Hs, CH3), δ 2,23, 2,26, 2,29, 2,40, 2,42 (3Hs, mindegyik CH3), δ 3,83, 3,84 (3Hs mindegyik, OCH3), 3,94 (2Hm, ArCH2NH), 7,37 (5Hm, C6H5)]
11. példa
1. lépés
Benzhidril-4-[4 ’-[5”-(benzil-oxi-karbonil-metilimino-metil)-2 ”, 4 -dihidroxi-3 , 6 -dimetil-fenil-karbonil-oxi)-2 ’-metoxi-3 ’,5 ',6’-trimetil-fenil-karboniloxi]-2-metoxi-3,5,6-trimetil-benzoát
A lépés szerinti reagáltatást a G) reakcióvázlatban mutatjuk be.
ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 2 g (2,6 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (4a) jelzésű vegyületet és 8,9 g (26 mmol) glicin-benzil-észtert, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 4,3 g (52 mmol) nátrium-acetátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keveijük, majd 300 ml lehűtött vízbe öntjük. Az ekkor kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 100 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor 2,58 g mennyiségben a cím szerinti (5c) jelzésű vegyületet kapjuk sárga habszerű anyagként. Ezt az anyagot etil-acetát és n-hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor 2,2 g (92,2%) mennyiségben sárga színű, 153-155 °C olvadáspontú hasábkristályok alakjában a kívánt vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C54H53NOi2 képlet (molekulatömeg 907,972) alapján:
számított: C%=71,43, H%=5,88, N%=1,54; talált: C%=71,69, H%=5,88, N%=1,62.
2. lépés
4-[4’-[5 ”-(benzil-oxi-karbonil-metil-amino-metil)2 , 4 -dihidroxi-3 ”, 6 ”-dimetil-fenil-karbonil-oxi]-2 ’metoxi-3 ’,5’,6 ’-trimetil-fenil-karbonil-oxiJ-2-metoxi3,5,6-trimetil-benzoesav (6c)
Ezt a lépést a H) reakcióvázlatban mutatjuk be, mely reagáltatássorozat maga is két lépésből áll.
(1) A fenti 1. lépésben kapott (5c) jelzésű vegyületből 2,15 g-ot (2,37 mmol) feloldunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 80 ml vízmentes metanolt és 2 ml ecetsavat adunk. Ezt követően nitrogéngázáramban beadagoljuk 0,3 g nátrium-cianobór-hidrid 4 ml metanollal készült oldatát 15 perc leforgása alatt jeges fürdőben végzett hűtés közben. Ezt kö6
HU 218 926 Β vetően a reakcióelegyet közvetlenül 3 órán át keverjük, majd 4 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot hűtővízbe öntjük. A vizes elegyet 1 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml etil-acetátban feloldjuk, a kapott oldatot pedig először 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 2,33 g mennyiségen kapott sárga színű olajat 120 g szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,07 g (49,7%) mennyiségben halványsárga olajként az (5d) jelzésű vegyületet, azaz az előállítani kívánt (6c) jelzésű vegyület benzhidril-észterét kapjuk.
(2) 40 ml diklór-metánban feloldunk 1 g (1,1 mmol), a fentiekben ismertetett módon előállított (5d) jelzésű vegyületet, majd a kapott oldathoz 0,6 ml (5,5 mmol) anizolt adunk. Ezután jeges fürdőben lassan, cseppenként beadagoljuk 0,85 ml (11 mmol) trifluor-ecetsav 4 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 4 órán át közvetlenül keveijük, és ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 1 N sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot ezután ismét vízzel mossuk, majd 50 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot először 0,l%os vizes foszfátoldatta], majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor 865 mg mennyiségben kapott sárga színű olajat 50 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 720 mg (88,1%) mennyiségben sárga olajként a (6c) jelzésű vegyületet kapjuk. Ezt az olajat 95%-os etanolból átkristályosítjuk, amikor 266 mg mennyiségben 134-136 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga színű szemcsés kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C4jH45NOj2.EtOH.H2O képlet alapján:
számított: C%=63,93, H%=6,61, N%=1,73; talált: C%=63,90, H%=6,58, N%=1,81.
12. példa
4-[5 ’-(Benzil-oxi-karbonil-metil-amino-metil)2 ’,4’-dihidroxi-3 ’,6'-dimetil-fenil-karbonil]-metoxi3,5,6-trimetil-benzoesav (6c’)
A példa szerinti reagáltatást az I) reakcióvázlatban mutatjuk be.
1. lépés ml dimetil-formamidban feloldunk 2,02 g (3,5 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (4b) jelzésű vegyületet, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5,98 g (17,7 mmol) Gly.OBn.Tos jelzésű vegyületet és 3,04 g (37 mmol) nátrium-acetátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 2,33 g mennyiségben az (5c’) jelzésű 4-[5’(benzil-oxi-karbonil-metil-imino-metil)-2’,4’-dihidroxi-3’,6’-dimetil-fenil-karbonil-oxi]-2-metoxi-3,5,6trimetil-benzoátot kapjuk.
«H-NMR (8, CDClj) 2,04 (3H, S), 2,08 (3H, S),
2.10 (3H, S), 2,15 (3H, S), 2,83 (3H, S), 3,55 (3H, S), 4,46 (2H, S), 5,24 (2H, S), 7,20 (1H, S), 7,23-7,50 (15H, m), 8,86 (1H, S), 11,95 (1H, S)
2. lépés
Metanol és dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-ben feloldunk 2,33 g (3,25 mmol), a fenti 1. lépésben kapott (5c) jelzésű vegyületet, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 510 mg (8,1 mmol) nátrium-tiano-bórhidrid 10 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 40 órán át keverjük, majd 800 ml jeges vizet adunk hozzá. A képződött sárga színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd a kristályokat 200 g szilikagélen tisztítjuk. így 120 mg mennyiségben az (5d’) jelzésű benzhidril-4-[5’-(benzil-oxi-karbonil-metil-amino-metil)-2 ’ ,4 ’-dihidroxi-3 ’ ,6 ’-dimetilfenil-karbonil-oxi]-2-metoxi-3,5,6-trimetilbenzoátot kapjuk.
H-NMR (δ, CDClj) 2,03 (3H, S), 2,03 (3H, S), 2,08 (3H, S), 2,12 (3H, S), 2,54 (3H, S), 3,55 (3H, S),
4.11 (2H, S), 5,22 (2H, S), 7,20 (1H, S), 7,23-7,50 (15H, m), 11,60 (1H, S)
3. lépés ml diklór-metánban feloldunk 120 mg (0,167 mmol), a fenti 2. lépésben ismertetett módon kapott (5d’) jelzésű vegyületet és 97 mg (0,85 mmol) anizolt, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és ezután lassan hozzáadunk 0,12 ml (1,64 mmol) trifluorecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet követlenül keverjük, majd a reakció befejeződése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 3 ml 1 N sósavoldatot adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat ezután etil-acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 75 g szilikagélen tisztítjuk. Az ekkor 40 mg mennyiségben kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, amikor 8,5 mg mennyiségben fehér színű kristályok alakjában a 164 °C olvadáspontú (6c’) jelzésű célvegyületet kapjuk.
IR-spektrum (cm-*, nujol): 3400-2300, 760, 1650, 1620.
NMR-spektrum (δ, CDCl3-CD30D 5%): 2,05 (3H, S), 2,09 (3H, S), 2,15 (3H, S), 2,29 (3H, S), 2,59 (3H, S), 3,69 (2H, S), 3,82 (3H, S), 4,23 (2H, S), 5,24 (2H, S), 7,36 (5H, S).
1. referenciapélda
Benzhidril-4-[4’-(2 ”,4”-dihidroxi-5 ”-formil3”,6”-dimetil-fenil-karbonil-oxi-2’-metoxi-3 ’,5’,6’-trimetil-fenil-karbonil-oxi]-2-metoxi-3,5,6-trimetil-ben7
HU 218 926 Β zoát (4a) és benzhidril-4-(5’-formil-2’,4’-dihidroxi3 ’,6 ’-dimetilt-fenil-karbonil-oxi)-2-metoxi-3,5,6-trimetil-benzoát (4b)
A referenciapélda szerinti reagáltatást a J) reakcióvázlatban mutatjuk be.
300 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 30 g (53 mmol), a 162847/1991 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módon előállítható, (4a’) jelzésű thielavin B vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges fürdőben 8,9 g (63 mmol) hexametilén-tetramint adunk. Az így kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük, és további 2 órán át keverjük. Ezután a keverék hőmérsékletét 50 °C-on tartjuk 4,5 órán át, majd a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 400 ml vizet adunk. A kapott vizes elegyet 60 °C-on tartjuk 7 órán át, majd a képződött csapadékot kiszűrjük., vízzel mossuk, és 300 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot 1 N sósavoldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az ekkor 41,7 g mennyiségben kapott narancsszínű, habszerű anyagot 200 ml kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges fürdőben 18 g (93 mmol) benzhidril-diazo-metánt adunk. Az így kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 1 N sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert elpárologtatjuk, majd az ekkor kapott 46 g tömegű narancsszínű, habszerű anyagot 500 g, illetve 400 g szilíciumdioxidon kétszer kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 9,95 g (24,7%) mennyiségben a (4a) jelzésű benzhidril-4-[4’-(2”,4”-dihidroxi-5”formil-3”,6”-dimetil-fenil-karbonil-oxi)-2’-metoxi3’,5’,6’-trimetil-fenil-karbonil-oxi]-2-metoxi-3,5,6-trimetil-benzoátot és 3,77 g (12,5%) mennyiségben a (4b) jelzésű benzhidril-4-(5 ’-formil-2 ’,4’-dihidroxi-3 ’ ,6’-dimetil)-fenil-karbonil-oxi-2’-metoxi-3,5,6-trimetil-benzoátot kapjuk.
A (4b) jelzésű vegyület 182-184 °C olvadáspontú, fehér színű hasábkristályok formájában különíthető el etil-acetát és n-hexán elegyéből végzett kristályosítás után.
Elemzési eredmények a C34H33O8 képlet (molekulatömeg: 569,604) alapján: számított: C%=71,69, H%=5,84;
talált: C%=71,62, H%=5,77.
A találmány szerinti vegyületek foszfolipáz A2-gátló aktivitását a következő kísérleti módszerrel vizsgáljuk.
Módszer
Az Amersham, Inc., amerikai egyesült államokbeli cég által szállított, 59 mCi/mmol aktivitású 1-palmitoil2-[l-14C]-linoleoil-L-3-foszfatidil-etanol-amint a Sigma, Co. amerikai egyesült államokbeli cég által szállított tojásalbuminból készült, 2000 dpm/nmol aktivitású L-a-foszfatidil-etanol-aminnal hígítunk, majd a hígítást hanghullámokkal kezeljük. Az így kapott hígítást hasznosítjuk szubsztrátként. A kísérletben felhasznált PLA2 anyagot (foszfolipáz A2) patkányok vérlemezkéiből nyerik. A PLA2-t és a szubsztrátkészitményt hozzáadjuk 0,1 mólos 7,4 pH-jú trisz-pufferrel készült kalcium-klorid-oldathoz (3 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet 37 °C-on 20 percen át reagálni hagyjuk. Ezután a reakciót megszakítjuk úgy, hogy a reakcióelegyhez 1,25 ml Dole-reagenst adunk, majd azonnal megkeverjük az így kapott elegyet. Ezután 0,5 ml desztillált vizet és 0,8 ml n-heptán adagolunk, majd keverést végzünk. Az így kapott keveréket centrifugáljuk, majd a képződött felülúszó fázist egy másik kémcsőbe öntjük. Ehhez a felülúszó fázishoz további 0,8 ml n-heptánt és szilikagélt adunk, majd az így kapott keveréket keverjük, centrifugáljuk, és a felülúszó fázist fiolákba töltjük. A fiolákhoz toluolos keveréket adunk. A PLA2-ből felszabadult szabad zsírsav mennyiségét (DPM-érték) folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg.
A gátlóaktivitást (%) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
[(DPM-érték az inhibitor adagoláskor - DPM-érték PLA2 nélkül) / (DPM-érték csak PLA2 adagolásakor DPM-értéke PLA2 nélkül)]. 100.
Eredmények
A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
PLA2-gátló aktivitás [IC50(pM)]
A vegyület jelzése Patkányvérlemezkék
(la) 0,026
(lb) 0,17
(1c) 0,16
(ld) 0,12
(le) 1,10
(lf) 0,38
(lg) 0,34
(6b) 0,30
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben m értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R1 jelentése metoxicsoport;
    R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése metilcsoport;
    R6 jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
    R8 jelentése hidroxilcsoport; és
    R9 jelentése
    - hidroxilcsoport;
    - dí(l — 6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
    HU 218 926 Β
    - 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet (1-6 szénatomos)alkoxi-fenil-csoporttal; vagy
    - 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, amely az alkilcsoporton adott esetben helyettesítve lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy fenilcsoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (7) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése (II) általános képletű csoport, továbbá R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és m jelentése a tárgyi körben megadott, míg R1®, R11, R12, R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy hidroxi, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - egy megfelelő R9H általános képletű -ahol a képletben R9 jelentése a tárgyi megadott - vegyülettel reagáltatunk, vagy
    b) R9 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó, az alkilcsoporton adott esetben a tárgyi kör szerint helyettesített alkil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (10) általános képletű vegyületet vagy védett származékát - a képletben X jelentése (II) általános képletű csoport, továbbá R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és m jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R9H általános képletű vegyülettel - a képletben R9 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben a tárgyi kör szerint helyettesített alkil-amino-csoportot jelent - reagáltatunk redukálószer jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy, a fenti a) vagy b) eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R9 jelentése a következőkben felsorolt csoportok valamelyike :
    -NCH2COOCH2Ph, 2-(4-metoxi-fenil)-etoxi-, -NHCH2COOEt, -OCH2CH2CH2CH3,
    -NH(CH2)4CH-NH-COOCH2Ph,
    CONH2
    Me /
    -N vagy -NH-CH- Me
    Me Ph és ezekben a csoportokban Ph jelentése fenilcsoport, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont, szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke 1,2, 3 vagy 4;
    R1 jelentése metoxicsoport;
    R2, R3, R4, R5 és R7 jelentése metilcsoport;
    R6 jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport;
    R8 jelentése hidroxilcsoport; és
    R9 jelentése
    - hidroxilcsoport;
    - di(l — 6 szénatomos)alkil-amino-csoport;
    - 1-6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet (1-6 szénatomos)alkoxi-fenil-csoporttal; vagy
    - 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, amely az alkilcsoporton adott esetben helyettesítve lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karbamoil-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy fenilcsoporttal, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként megfelelően megválasztott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használva foszfolipáz A2 gátlására alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő.
HU9302141A 1992-07-23 1993-07-23 Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU218926B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19678992 1992-07-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302141D0 HU9302141D0 (en) 1993-10-28
HUT64938A HUT64938A (en) 1994-03-28
HU218926B true HU218926B (hu) 2000-12-28

Family

ID=16363676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302141A HU218926B (hu) 1992-07-23 1993-07-23 Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5473096A (hu)
EP (1) EP0580378B1 (hu)
JP (1) JP3526889B2 (hu)
KR (1) KR100273603B1 (hu)
CN (1) CN1039317C (hu)
AT (1) ATE139764T1 (hu)
CA (1) CA2100640A1 (hu)
DE (1) DE69303333T2 (hu)
DK (1) DK0580378T3 (hu)
ES (1) ES2091558T3 (hu)
GR (1) GR3020336T3 (hu)
HU (1) HU218926B (hu)
TW (1) TW262462B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032945A1 (en) * 1994-06-01 1995-12-07 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell mediated conditions
US5888721A (en) * 1996-07-03 1999-03-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial compounds
TW544310B (en) * 1998-04-02 2003-08-01 Ajinomoto Kk Amino acid derivatives and anti-inflammatory agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943102A (en) * 1972-12-26 1976-03-09 Ciba-Geigy Corporation Compositions stabilized with polyol esters of benzoyloxybenzoic acids
US3884960A (en) * 1972-12-26 1975-05-20 Ciba Geigy Corp Polyol esters of alkyl substituted hydroxy-benzoyloxybenzoic acids
JPS6459252A (en) * 1987-08-31 1989-03-06 Toshiba Corp Cooling device for electronic office equipment
JP2842613B2 (ja) * 1989-04-28 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 フォスフォリパーゼａ▲下２▼阻害物質
JPH04159252A (ja) * 1990-10-22 1992-06-02 Shionogi & Co Ltd ホスホリパーゼａ↓２阻害物質
DE69213184T2 (de) * 1991-07-03 1997-01-09 Shionogi & Co Phospholipase a2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CN1039317C (zh) 1998-07-29
CN1088197A (zh) 1994-06-22
ES2091558T3 (es) 1996-11-01
DE69303333T2 (de) 1996-11-21
EP0580378B1 (en) 1996-06-26
ATE139764T1 (de) 1996-07-15
TW262462B (hu) 1995-11-11
DE69303333D1 (de) 1996-08-01
KR940005541A (ko) 1994-03-21
EP0580378A1 (en) 1994-01-26
HUT64938A (en) 1994-03-28
GR3020336T3 (en) 1996-09-30
JPH0687790A (ja) 1994-03-29
US5473096A (en) 1995-12-05
KR100273603B1 (ko) 2000-12-15
CA2100640A1 (en) 1994-01-24
DK0580378T3 (da) 1996-07-29
HU9302141D0 (en) 1993-10-28
JP3526889B2 (ja) 2004-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
TAMAI et al. Efficient synthetic method for ethyl (+)-(2S, 3S)-3-[(S)-3-methyl-1-(3-methylbutylcarbamoyl) butylcarbamoyl]-2-oxiranecarboxylate (EST), a new inhibitor of cysteine proteinases
PL201422B1 (pl) Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego
FI112660B (fi) Menetelmä matriksin metalloproteaasien inhibiittoreina käyttökelpoisten trisyklisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
JPH07304770A (ja) 新規ベンゾアゼピノン誘導体
FI78904C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening.
PL213967B1 (pl) Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
KR20080030692A (ko) 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법
HUT57712A (en) Process for producing urea derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU218926B (hu) Eljárás helyettesített benzoát-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EP0000035B1 (en) Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5795891A (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
US6172256B1 (en) Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
US5003090A (en) Process for the preparation of benzopyrans
EP0602458A1 (en) 1,4-Benzoxazine derivatives
US4931574A (en) Process for the preparation of benzopyrans
KR20120108225A (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신의 신규 제조 방법 및 그 모노나트륨염ㆍ4 수화물의 동결 건조 제제의 제조 방법
US5849725A (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
Ramalingan et al. Synthesis of some benzoxazolylethoxypiperidones
JPS6134424B2 (hu)
FI88723B (fi) /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ace-inhibitorer

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee