PL201422B1 - Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego - Google Patents
Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowegoInfo
- Publication number
- PL201422B1 PL201422B1 PL356766A PL35676600A PL201422B1 PL 201422 B1 PL201422 B1 PL 201422B1 PL 356766 A PL356766 A PL 356766A PL 35676600 A PL35676600 A PL 35676600A PL 201422 B1 PL201422 B1 PL 201422B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylpropyl
- diisopropylamino
- isobutyrate
- hydroxymethylphenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 14
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 3- (diisopropylamino-1-phenylpropyl) -4-hydroxymethyl-phenyl isobutyrate hydrogen fumarate Chemical compound 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- WFIBOUVDQHOCAV-UHFFFAOYSA-N [3-[3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C=1C(OC(=O)C(C)C)=CC=C(CO)C=1C(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WFIBOUVDQHOCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- GVKBRMPULOEHLO-HHHXNRCGSA-N [3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-phenylmethoxyphenyl]methanol Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GVKBRMPULOEHLO-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- MWHXMIASLKXGBU-RNCYCKTQSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 MWHXMIASLKXGBU-RNCYCKTQSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(O)=O LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQSBJFSXVRFOA-UFTMZEDQSA-N 3-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-phenylmethoxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C=2)C(O)=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 YWQSBJFSXVRFOA-UFTMZEDQSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YNZJNJOZWPVRAM-XVYLPRMCSA-N [(3r)-3-[2-[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)benzoyl]oxy-5-[[4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)benzoyl]oxymethyl]phenyl]-3-phenylpropyl]-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1([C@@H](CC[NH+](C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(COC(=O)C=3C=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=3)C=2)OC(=O)C=2C=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 YNZJNJOZWPVRAM-XVYLPRMCSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy wysokiej czysto sci, kry- stalicznej, stabilnej soli wodorofumaranu izo- ma slanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-feny- lopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego, jej za- stosowania do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu i innych chorób powoduj acych skurcze, oraz zawieraj acego t e sól preparatu farmaceutycznego, a tak ze zasto- sowania zwi azków o wzorze 3, 5, 6 jako zwi az- ków po srednich do wytwarzania tej soli. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201422 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 356766 (13) (22) Data zgłoszenia: 15.11.2000 (51) Int.Cl.
C07C 219/26 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/403 (2006.01)
15.11.2000, PCT/EP00/11309 A61P 13/00 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
25.05.2001, WO01/35957 PCT Gazette nr 21/01
Stabilna sól izomaślanu
R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego
| (30) Pierwszeństwo: 16.11.1999,DE,19955190.1 | (73) Uprawniony z patentu: SCHWARZ PHARMA AG,Monheim,DE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.07.2004 BUP 14/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Claus Meese,Monheim,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) Wynalazek dotyczy wysokiej czystości, krystalicznej, stabilnej soli wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego, jej zastosowania do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu i innych chorób powodujących skurcze, oraz zawierającego tę sól preparatu farmaceutycznego, a także zastosowania związków o wzorze 3, 5, 6 jako związków pośrednich do wytwarzania tej soli.
PL 201 422 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy wysokiej czystości, krystalicznej, stabilnej soli izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego, mianowicie wodorofumaranu, jej zastosowania w leczeniu nietrzymania moczu i innych chorób powodujących skurcze, zawierającego ją preparatu farmaceutycznego oraz wysokiej czystości, stabilnych produktów pośrednich.
Z publikacji PCT/EP 99/03212 znane są nowe pochodne 3,3-difenylopropyloamin.
Są one cennymi lekami do leczenia nietrzymania moczu i innych chorób wywołujących skurcze, unikającymi wady dotychczas dostępnych substancji aktywnych, a mianowicie zbyt małej absorpcji tych aktywnych substancji przez błony biologiczne lub ich niekorzystnego metabolizmu.
Ponadto te nowe proleki w porównaniu z oksybutyniną i tolterodyną mają polepszone właściwości farmakokinetyczne.
Korzystnymi związkami z grupy tych nowych pochodnych 3,3-difenylopropyloamin są estry alifatycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych o niżej podanym wzorze ogólnym A
w którym R oznacza C1-C6-alkil, C3-C10-cykloalkil albo niepodstawiony lub podstawiony fenyl. Mogą one występować w postaci izomerów optycznych jako mieszaniny racemiczne oraz w postaci pojedynczych enancjomerów.
Jednak związki o wzorze A wykazują małą rozpuszczalność w wodzie. To ogranicza ich doustną biodostępność.
Monoestry o budowie jak przedstawiona wzorem A, mają skłonność do wewnątrzcząsteczkowego przeestryfikowania.
Dlatego w przypadku dłuższego przechowywania, ze względu na spadek zawartości związków o wzorze ogólnym A, stwierdza si ę zwiększenie diestrów oraz wolnego diolu.
Zasadniczo można otrzymywać sole związków o wzorze ogólnym A, jeżeli roztwory związków o wzorze A (składnik zasadowy) oczyści się roztworami kwasów w odpowiednich rozpuszczalnikach, ale sole otrzymane w postaci stałej substancji mogą być amorficzne i/albo higroskopowe a również nie mogą być bezpośrednio krystalizowane z normalnych rozpuszczalników. Takie sole mają nieodpowiednią stabilność chemiczną aby mogły być galenowo przetwarzane jako cenne farmaceutyczne substancje aktywne.
Nieoczekiwanie obecnie stwierdzono, że można uniknąć wyżej wspomnianych niedogodności, jeżeli związki o ogólnym wzorze A, po ich wytworzeniu w specjalnym procesie reakcyjnym, przekształci się z fizjologicznie kompatybilnym nieorganicznym albo organicznym kwasem o wzorze ogólnym H-X, w którym -X oznacza resztę kwasu, w ich odpowiednie sole o wzorze ogólnym I
PL 201 422 B1
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie wysokiej czystości, krystalicznej soli izomaślanu
R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego, która unikałyby podanych niedogodności i szczególnie dobrze nadawała się do stosowania w farmaceutyczno-technicznych preparatach, i która może być w nie przetwarzana.
Dalszym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania tej wysokiej czystości, krystalicznej, stabilnej soli jak również wysokiej czystości, stabilnych produktów pośrednich.
Wreszcie ostatnim celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania wyżej wymienionego związku, w którym można uzyskać dużą wydajność produktów procesu oraz odpowiednich produktów pośrednich z chemo- albo regioselektywnością.
Ten problem został rozwiązany przez dostarczenie wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego.
Niniejszy wynalazek obejmuje też sposoby wytwarzania związku według wynalazku jak również wartościowych produktów pośrednich.
Sposób ten odznacza się chemo- i regioselektywnością.
Dla otrzymania soli według wynalazku rozstrzygające jest specjalne prowadzenie procesu poprzez szczególne etapy pośrednie i pojedynczo identyfikowane produkty pośrednie.
Objaśnia to schemat reakcji 1 (patrz fig. 1).
Na tym schemacie:
= R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-benzoesan metylu;
= R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]-metanol;
= R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenylopropylo)-4-hydroksybenzoesan metylu;
= R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol;
= izomaś lan R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy;
2a = wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego.
Zgodnie z procesem reakcyjnym objaśnionym w wykonaniu etapu wstępnego wytwarza się krystaliczny i w czystej postaci związek 3 (R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesan metylu).
Znanymi metodami - tak jak za pomocą BBr3, AlCl3 - ale korzystnie za pomocą gazowego wodoru nad niklem Raneya w metanolu jako rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej (RT), związek 3 z etapu wstę pnego rozszczepia się na zwią zek 5 (R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenylopropylo)-4hydroksybenzoesanu metylu). Ten otrzymuje się w wysokiej czystości postaci krystalicznej (temperatura topnienia 143,7°C).
Na koniec, stosując odpowiedni środek redukujący - taki jak NaBH4/EtOH, korzystnie LiAlH4, związek 5 redukuje się w obojętnym rozpuszczalniku w niskiej temperaturze (od -78°C do +10°C) i otrzymuje się związek 6 (R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenol). Związek 6 otrzymany z wysoką czystością może być krystalizowany z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu. Ten bezbarwny, drobnokrystaliczny materiał ma temperaturę topnienia 102,3°C. Jest to nieoczekiwane że związek 6 w stanie techniki jest opisywany jako ciało amorficzne.
Związek 6 następnie acyluje się z bardzo dobrą wydajnością i regio- i chemoselektywnością, do estru fenolowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej lub w niskiej temperaturze z równoważnikiem chlorku kwasowego w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są octan etylu, dichlorometan, tetrahydrofuran, acetonitryl lub toluen.
Korzystnie reakcję prowadzi się z chlorkiem izomaślanu jako chlorkiem kwasowym i trietyloaminą jako zasadą w wyżej podanej temperaturze. Otrzymany związek 1 (izomaślan (R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy) ma taką czystość, że z roztworami kwasu fumarowego w odpowiednich rozpuszczalnikach rozpoczyna się samorzutna krystalizacja z utworzeniem wodorofumaranowej soli - związek 2a.
Ta sól wykazuje wysoką temperaturę topnienia 103°C, jest stabilna w temperaturze pokojowej, niehigroskopijna i nie zawiera inkluzji rozpuszczalnika krystalizacyjnego. Można ją dowolnie często rekrystalizować.
Szczególnie korzystne są otrzymywane o wysokiej czystości związki o wzorach ogólnych III, V, VI, 3, 5, 6 i 7.
PL 201 422 B1
Związek o wzorze III
Związek o wzorze V
Związek o wzorze VI
Związek o wzorze 3
Wzór 3
PL 201 422 B1
Związek o wzorze 5
Związek o wzorze 6
Związek o wzorze 7
chlorek [(R)-3-(2-{1-[4-(2,2-dimetylopropanoiloksy)fenylo]-metanoiloksy}-5-{1-[4-(2,2-dimetylopropanoiloksy)fenylo]-metanoiloksymetylo}fenylo)-3-fenylopropylo]-diizopropyloamoniowy.
Wcześniej wspomniane związki o wzorach III, V, VI, 3, 5, 6 i 7 są szczególnie odpowiednie do stosowania w każdym przypadku jako o wysokiej czystości, krystaliczny, stabilny produkt pośredni przy wytwarzaniu związków farmaceutycznie użytecznych.
Szczególnie korzystnie takie związki nadają się do stosowania jako produkt pośredni przy wytwarzaniu wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego.
Szczególnie korzystnie można sposób prowadzić przez przekształcanie związku o wzorze ogólnym 6 (patrz schemat reakcji 1) z równoważnikiem chlorku izomaślanu w obecności trietyloaminy z zastosowaniem jednego z odpowiednich rozpuszczalników: octanu etylu, dichlorometanu, tetrahydrofuranu, acetonitrylu lub toluenu, z regio- i chemoselektywnością w izomaślan R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego.
Zgodnie z wynalazkiem izomaślan R-(+)-2-(3-diizopropylo-amino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowy jest szczególnie odpowiedni do konwersji z kwasem fumarowym z wytworzeniem odpowiedniej soli.
PL 201 422 B1
Podane poniżej wykonania objaśniają wynalazek.
Część doświadczalna
I. Ogólne
Wszystkie związki zostały w pełni scharakteryzowane spektroskopowo 1H- i 13C-NMR (Bruker DPX 200). Podane przesunięcia chemiczne w widmach 13C-NMR (50 MHz, podane wartości ppm) odnoszą się do rezonansów rozpuszczalnika CDCl3 (77,10 ppm). Dane 1H-NMR (CDCl3; 200 MHz, ppm) odnoszą się do wewnętrznego tetrametylosilanu.
Chromatografię cienkowarstwową (CD, podano Rf) prowadzono na powierzchni 5x10 cm folii z ż elu krzemionkowego E. Merck Kieselgelfolien (60F254), plamy wizualizowano przez wygaszanie fluorescencji, albo natryskiwanie alkalicznym roztworem nadmanganianu potasowego.
Układami absorbenta były: (1), n-heksan/aceton/trietyloamina (70/20/10, % obj./obj.); (2), toluen/aceton/metanol/kwas octowy (70/5/20/5, % obj./obj.).
Skręcalność optyczną mierzono przy długości fali 589,3 nm (linia-D sodu) w temperaturze pokojowej z etanolem jako rozpuszczalnikiem (przyrząd: Perkin Eimer Polarimeter Type 241).
Temperatury topnienia (tt. w °C) są niekorygowane i zostały określone przyrządem Mettler FP 1, bądź przez różnicową analizę termiczną (DSC) na modelu Perkin Elmer Modell DSC7, z oprogramowaniem Pyris.
Pomiary spektrofotometrii absorpcyjnej w nadfiolecie i części widzialnej widma (UV/VIS) prowadzono spektrofotometrem Spektrophotometer Modell Lambda 7 (Perkin-Elmer) przy grubości warstwy rzędu 1 cm. Podano absorpcję właściwą 1%-owego roztworu (A1%1 cm).
Widma w podczerwieni zapisywano spektrofotometrem Perkin-Elmer FTIR Serie 1610 (rozdzielczość 4 cm-1).
Chromatografię gazową-spektrometrię masową (GC-MS, wartości m/z i intensywność względna do jonu bazowego (%)) zapisywano spektrofotometrem Finnigan TSQ 700 Triple Mass Spectrometer z dodatnią (P-CI) lub ujemną (N-CI) jonizacją chemiczną z metanem lub amoniakiem jako gazem reagującym, albo poprzez jonizację zderzenia elektronów. Hydroksyzwiązki mierzono jako pochodne eterów trimetylosililowych.
Sprzężona ciekła chromatografia - spektrometria masowa (LC-MS): Waters Integrety System, Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), wartości m/z i intensywność względną (%) podano w zakresie masowym rzędu 50-500 a.m.u.
II. Przykłady wykonania
Podane w nawiasach liczby arabskie (3), (4), (5), (6) odnoszą się do identycznych oznaczeń związków na schemacie reakcji 1.
Roztwór chlorowodorku kwasu R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesowego (2,30 kg, 4,77 mola) w 26,4 litra metanolu i 0,25 litra stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się w stanie wrzenia z zawracaniem skroplin przez 16 godzin. Następnie oddestylowuje się jedną trzecią rozpuszczalnika, chłodzi i z mieszaniem dodaje się 5 kg lodu i 2,5 litra 25%-owego wodnego roztworu węglanu potasowego. Wytrącony osad najpierw ekstrahuje się 15 litrami, a potem jeszcze raz 5 litrami dichlorometanu. Warstwy organiczne łączy się i zatęża do sucha w wyparce obrotowej. Otrzymuje się 1,99 kg (90,7% wydajności teoretycznej) ciemnożółtego oleju o stopniu czystości około 90% (DC, NMR).
DC (1): 0,58 13C-NMR (CDCl3): 20,55, 20,65, 36,83, 41,84, 43,83, 51,82, 70,12, 111,09, 122,46, 125,28, 127,49, 128,02, 128,35, 128,50, 129,22, 129,49, 133,20, 136,39, 144,51, 159,87, 167,09.
PL 201 422 B1
Rekrystalizacja
69,0 g oleistego surowego produktu rozpuszcza się w 150 ml wrzącego metanolu. Po dodaniu ml destylowanej wody całość pozostawia się w temperaturze 0°C, przy czym osadzają się bezbarwne kryształy. Kryształy odsącza się, przemywa niewielką ilością chłodnego metanolu i suszy pod próżnią. Wydajność: 41,8 g (60,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.
tt. 89,8°C; [I]D20 = -30,7 (c=1,0, etanol).
2. Wytwarzanie R-(+)-[4-benzyloksv-3-(3-diizopropvloamino-1-fenvlopropylo)fenvlo]-metanolu (4)
Surowy produkt (3) (28 g) rozpuszcza się w 230 ml absolutnego eteru dietylu i z mieszaniem wkrapla się do zawiesiny 1,8 g wodorku litowoglinowego w eterze dietylu (140 ml). Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się kroplami 4,7 ml wody. Warstwę organiczną oddziela się, suszy z bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża do sucha na wyparce obrotowej. Otrzymuje się 26 g (98,9% wydajności teoretycznej) R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]metanolu (4) w postaci bezbarwnego oleju.
DC (2): 0,32; [I]D20 = +6,3 (c=1,0, etanol).
13C-NMR (CDCl3): 20,53, 20,61, 36,87, 41,65, 44,14, 48,82, 65,12, 70,09, 111,80, 125,77, 125,97, 126,94, 127,55, 128,08, 128,37, 128,44, 133,27, 134,05, 134,27, 137,21, 144,84.
3. Wytwarzanie R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenvlopropylo)-4-hvdroksvbenzoesanu metylu (5)
Do mieszanej zawiesiny 5 g niklu Raneya (przemytego wodą a następnie metanolem) w 200 ml metanolu dodaje się 10 g (21,8 mmola) R-(-)-4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)benzoesanu metylu (3). Po krótkim ogrzaniu dla zupełnego rozpuszczenia związku (3), aparaturę ustawia się w atmosferze gazowego wodoru. Po upływie trzech godzin mieszania przy normalnym ciśnieniu i w temperaturze pokojowej chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowite przereagowanie. Wytrącony osad płucze się gazowym azotem i po dodaniu niewielkiej ilości węgla aktywnego sączy. Po zatężeniu metanolowego roztworu w wyparce obrotowej pozostaje 6,0 g (75 % wydajności teoretycznej) R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenylopropylo)-4-hydroksybenzoesanu metylu (5) w postaci bezbarwnych kryształów o stopniu czystości 99,6 % (HPLC).
Tt. 143,7°C; DSC 144,7°C; [I]D20 = -26,6 (c=0,93, etanol).
13C-NMR (CDCl3): 18,74, 19,21, 19,62, 33,12, 39,68, 42,36, 48,64, 51,42, 117,99, 120,32,
126,23, 127,81, 128,85, 129,39, 130,26, 132,21, 144,06, 162,43, 167,35.
PL 201 422 B1
4. Wytwarzanie R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu (6)
a) wychodząc ze związku 4 z etapu pośredniego, R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-fenylo]-metanolu
R-(+)-[4-benzyloksy-3-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)fenylo]-metanol (19,7 g, 45,7 mmola) rozpuszcza się w 220 ml metanolu i zadaje niklem Raneya (5 g). Aparaturę przepłukuje się gazowym wodorem i wytracony osad miesza się przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dalszej porcji 5 g niklu Raneya miesza się przez dalsze dwa dni w temperaturze pokojowej w atmosferze gazowego wodoru, katalizator odsącza się a przesącz zatęża do sucha w wyparce obrotowej. Oleistą, bladożółtą pozostałość rozpuszcza się w 100 ml eteru dietylu, dwukrotnie przemywa porcjami po 100 ml wody, suszy z siarczanem sodowym, sączy i zatęża do sucha. Otrzymuje się 14,1 g (90,4% wydajności teoretycznej) R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu w postaci kremowo zabarwionego, ciała amorficznego. Rekrystalizacja patrz punkt c).
b) wychodząc ze związku 5 z etapu pośredniego, R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenylopropylo)-4-hydroksybenzoesanu metylu
Roztwór 370 mg (1,0 mmol) R-(-)-3-(3-diizopropyloamino-fenylopropylo)-4-hydroksybenzoesanu metylowego w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się powoli i w temperaturze pokojowej do mieszanej mieszaniny bezwodnego tetrahydrofuranu (10 ml) i 1M roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie (3 ml) (w ochronnej atmosferze gazowego azotu). Nadmiar wodorku rozkłada się przez dodawanie kroplami nasyconego roztworu węglanu sodowego. Po oddzieleniu warstwy organicznej zatęża się ją w wyparce obrotowej a następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 274 mg (74% wydajności teoretycznej) bladożółto zabarwionego oleju, który powoli zestala się w ciało amorficzne.
c) rekrystalizacja
Surowy produkt 6 (1,0 g) rozpuszcza się w octanie etylu i ponownie zatęża w wyparce obrotowej. Do diolu uwolnionego tym sposobem od obcych rozpuszczalników (eter dietylu lub tetrahydrofuran, patrz wyżej) dodaje się 1,5 ml octanu etylu z lekkim ogrzewaniem. Całość miesza się do powstania klarownego roztworu, który pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodaje kilka kryształów zaszczepiających. Kryształy uzyskuje się z oczyszczania przez HPLC surowego związku 6, zbierając frakcję główną, zatężając i susząc ją przez kilka godzin w wysokiej próżni. Gdy wyraźnie rozpocznie się krystalizacja to pozostawia się w temperaturze -10°C. Kryształy jeszcze na zimno odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się bezbarwne kryształy z wydajnością 84%.
Tt. 102,3°C; DC (1):0,57; [I]D20 = +21,3 (c=1,0, etanol).
13C-NMR (CDCl3): 19,58, 19,96, 33,30, 39,52, 42,10, 48,00, 65,40, 118,58, 126,31, 126,57,
127,16, 127,54, 128,57, 132,63, 132,83, 144,55, 155,52.
5. Wytwarzanie izomaślanu R-(+)-2-(3-diisopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego (1)
PL 201 422 B1
Roztwór R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenolu (6) (65,0 g, 190,3 mmola) i trietyloaminy (20,4 g, 201,7 mmola) w 750 ml dichlorometanu z mieszaniem i chłodzeniem (-5°C) zadaje się roztworem chlorku kwasu izomasłowego (23,4 g, 201,7 mmola) w 250 ml dichlorometanu. Potem miesza się jeszcze przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie przez 30 minut w temperaturze pokojowej i kolejno przemywa wodą (250 ml) i 5%-owym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddziela się i zatęża do sucha w wyparce obrotowej. Ester izomaślan R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowy otrzymuje się w postaci bezbarwnego, lepkiego oleju. Wydajność: 77,1 g (98,4% wydajności teoretycznej).
DC (1): 0,26; [I]D22 = +2,7 (c=1,0, etanol).
13C-NMR (CDCl3): 19,01, 19,95, 20,59, 21,12, 34,28, 36,89, 41,88, 42,32, 43,90, 48,78, 64,68,
122,57, 125,59, 126,16, 126,86, 127,96, 128,54, 136,88, 138,82, 143,92, 147,90, 175,96.
6. Wytwarzanie wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego
Roztwór 41,87 g (102 mmole) izomaślanu R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego w 90 ml 2-butanonu, z ogrzewaniem zadaje się kwasem fumarowym (11,81 g, 102 mmole). Po rozpuszczeniu kwasu, powoli z mieszaniem dodaje się cykloheksan (20-30 ml) aż do rozpoczęcia mętnienia. Bezbarwny, jednorodny wytrącony osad pozostawia się najpierw przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przez kilka godzin w temperaturze 0°C. Wytrącone bezbarwne kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością mieszaniny cyklo-heksan/2-butanon (90:10, %-obj.) i suszy pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymuje się 44,6 g (83,1% wydajności teoretycznej) wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego w postaci bezbarwnych płatków.
Tt. 98,8°C, druga krystalizacja z takiej samej mieszaniny rozpuszczalnikowej daje produkt o tt. 103°C.
[I]D20 = +6,0 (c=1,0, etanol).
Analiza elementarna: dla C30H41NO7 (masa cząsteczkowa 527,66)
Obliczono C 68,29%, H 7,83%, N 2,65%, O 21,2%;
znaleziono C 68,29%, H 7,90%, N 2,72%, O 21,0%.
UV/VIS przy Σ w nm (A1%1 cm): 191 (1306), 193 (1305), 200 (1143), 220 (456).
IR: 3380, 2978, 2939, 2878, 2692, 2514, 1756, 1702, 1680, 1618, 1496, 1468, 1226, 1040,
1019, 806, 1H-NMR (CDCl3): 1,198, 1,285, 1,287 (CH3); 2,541 (CHC=O); 3,589 (NCH); 4,585 (CH2OH); 6,832(=CH, fumaran); 6,84-7,62 (aryl, =CH).
13C-NMR (CDCl3): 17,79, 18,95, 19,16 (CH3); 31,63 (CHCH2); 34,09 (CH-C=O); 41,87 (CHCH2); 45,83 (NCH2); 54,29 (NCH); 63,78 (OCH2); 122,23, 126,48, 126,77, 127,56, 140,46, 140,52, 142,35, 147,54 (aryl CH); 135,54 (=CH, fumaran); 170,48 (C=O, fumaran); 175,62 (i-Pr-C=O).
MS na bezpośrednim w locie, m/z (%): 411 (1), 396 (9), 380 (1), 223 (2), 165 (2), 114 (100), 98 (4), 91 (3), 84 (3), 72 (10), 56 (7).
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego.
- 2. Wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego w postaci krystalicznej.PL 201 422 B1
- 3. Zastosowanie wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu i innych chorób powoduj ą cych skurcze.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego występuje w postaci krystalicznej.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, w którym środek leczniczy jest przeznaczony do leczenia nietrzymania moczu.
- 6. Preparat farmaceutyczny zawierający wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego.
- 7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, w którym wodorofumaran izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylo-fenylowego występuje w postaci krystalicznej.
- 8. Zastosowanie związków wybranych spośród poniższych wzorów 3, 5 i 6 jako produktu pośredniego do wytwarzania krystalicznego wodorofumaranu izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego.PL 201 422 B1RysunekSchemat reakcji 1:(i), (ii), (iii), (iv) stanowią: (i)=LiAIH4, (ii)=nikiet Raneya/H2, (iii)=Me2CH-COCI, Et3N, (iv)=kwas fumarowy, R oznacza izopropyl (iPr)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19955190A DE19955190A1 (de) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| PCT/EP2000/011309 WO2001035957A1 (de) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabile salze neuartiger derivate von 3,3-diphenylpropylaminen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356766A1 PL356766A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL201422B1 true PL201422B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=7929277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356766A PL201422B1 (pl) | 1999-11-16 | 2000-11-15 | Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858650B1 (pl) |
| EP (3) | EP1230209B3 (pl) |
| JP (6) | JP4083431B2 (pl) |
| KR (2) | KR100536095B1 (pl) |
| CN (1) | CN1215045C (pl) |
| AT (3) | ATE337293T1 (pl) |
| AU (1) | AU778132B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0015610C1 (pl) |
| CA (1) | CA2389749C (pl) |
| CY (2) | CY1106204T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ302497B6 (pl) |
| DE (5) | DE29923134U1 (pl) |
| DK (3) | DK1690536T3 (pl) |
| EA (1) | EA005588B1 (pl) |
| ES (3) | ES2236032T7 (pl) |
| GE (1) | GEP20084430B (pl) |
| HK (1) | HK1045148B (pl) |
| HU (2) | HU227608B1 (pl) |
| IL (2) | IL149567A0 (pl) |
| IS (2) | IS2124B (pl) |
| MX (1) | MXPA02004603A (pl) |
| NO (2) | NO323920B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519230A (pl) |
| PL (1) | PL201422B1 (pl) |
| PT (3) | PT1481964E (pl) |
| SI (3) | SI1690536T1 (pl) |
| SK (3) | SK287430B6 (pl) |
| UA (2) | UA73324C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001035957A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203315B (pl) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| DE10315878B4 (de) | 2003-04-08 | 2009-06-04 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fesoterodin und Verwendung |
| WO2005012227A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| US8034823B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-10-11 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
| KR100647068B1 (ko) | 2005-09-15 | 2006-11-23 | 하나제약 주식회사 | 라세믹ｎ,ｎ-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법 |
| BRPI0712037A2 (pt) * | 2006-05-24 | 2011-12-20 | Pfizer Ltd | processo para a produção de derivados benzopiran-2-ol |
| EP1862449A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Schwarz Pharma Ltd. | A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols |
| JP5257353B2 (ja) * | 2006-05-31 | 2013-08-07 | シュウォーツ ファーマ リミテッド | 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成 |
| IES20060424A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-10-31 | Schwarz Pharma Ltd | Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters |
| DE602007008389D1 (de) * | 2006-06-09 | 2010-09-23 | Schwarz Pharma Ltd | Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen |
| US7807715B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-10-05 | Ucb Pharma Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising fesoterodine |
| AP2416A (en) * | 2006-06-09 | 2012-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine. |
| IES20060435A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-12 | Schwarz Pharma Ltd | Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane |
| JP5220737B2 (ja) * | 2006-06-12 | 2013-06-26 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー | キラルな新規中間体、その製造方法及びトルテロジン、フェソテロジン又はその活性代謝物の製造における新規中間体の使用 |
| WO2009037569A2 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Actavis Group Ptc Ehf | An improved process for the preparation of fesoterodine |
| US20100297241A1 (en) * | 2007-10-01 | 2010-11-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Fesoterodine Fumarate |
| EP2294047A2 (en) * | 2008-04-04 | 2011-03-16 | Actavis Group PTC EHF | Novel mandelate salt of fesoterodine |
| US20110171274A1 (en) * | 2008-07-21 | 2011-07-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity |
| IT1392082B1 (it) * | 2008-12-10 | 2012-02-09 | Chemi Spa | Nuove forme solide della fesoterodina fumarato |
| KR20120014583A (ko) | 2009-05-11 | 2012-02-17 | 라티오팜 게엠베하 | 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 |
| IT1394217B1 (it) * | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato. |
| IT1394219B1 (it) * | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza. |
| EP2459520A1 (en) | 2009-09-03 | 2012-06-06 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Crystalline forms of fesoterodine fumarate and fesoterodine base |
| IT1396373B1 (it) * | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| EP2316432A1 (de) | 2009-10-30 | 2011-05-04 | ratiopharm GmbH | Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe |
| US20110124903A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of fesoterodine intermediates |
| IT1397521B1 (it) * | 2009-12-21 | 2013-01-16 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze. |
| IT1397920B1 (it) * | 2010-02-08 | 2013-02-04 | Dipharma Francis Srl | Forma cristallina di fesoterodina fumarato e procedimento per la sua preparazione |
| WO2011117884A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine |
| JP5812500B2 (ja) | 2010-04-30 | 2015-11-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト |
| WO2011141932A2 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols |
| WO2011145019A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Improved process for diphenylpropylamine derivatives |
| IT1401451B1 (it) | 2010-06-10 | 2013-07-26 | Chemi Spa | Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. |
| WO2011158257A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Panacea Biotec Ltd | Preparation process of fesoterodine and intermediates |
| WO2012025941A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of fesoterodine |
| IT1403094B1 (it) | 2010-12-09 | 2013-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale |
| WO2012098560A2 (en) * | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of muscarinic receptor antagonist |
| TWI590821B (zh) | 2011-01-18 | 2017-07-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| EP2508175A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof |
| EP2508173A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine |
| CA2873721C (en) | 2012-05-04 | 2021-06-22 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines |
| ITMI20121232A1 (it) | 2012-07-16 | 2014-01-17 | Cambrex Profarmaco Milano Srl | Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati |
| TR201721437A2 (tr) | 2017-12-25 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Fesoterodi̇ni̇n modi̇fi̇ye salim sağlayan formülasyonlari |
| CN116472262A (zh) * | 2020-10-27 | 2023-07-21 | 威娜德国有限责任公司 | 化妆品级品质的2-甲氧基甲基-对苯二胺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198953A (en) * | 1980-11-14 | 1984-10-19 | Lilly Co Eli | (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine,its salts and pharmaceutical formulations |
| IL66831A0 (en) * | 1981-10-05 | 1982-12-31 | Kefalas As | Indane derivatives |
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| EP0445749B1 (en) * | 1990-03-08 | 1996-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | N-Monosubstituted cyclopentenylamines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| JPH0483431A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-03-17 | Seiko Epson Corp | 選択呼出受信機 |
| SE9203318D0 (sv) * | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
-
1999
- 1999-11-16 DE DE29923134U patent/DE29923134U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-16 DE DE19955190A patent/DE19955190A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-15 DE DE50015163T patent/DE50015163D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 CZ CZ20060247A patent/CZ302497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 PL PL356766A patent/PL201422B1/pl unknown
- 2000-11-15 AU AU26667/01A patent/AU778132B2/en not_active Expired
- 2000-11-15 CZ CZ20021343A patent/CZ302967B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 DE DE50009239T patent/DE50009239D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 PT PT04018487T patent/PT1481964E/pt unknown
- 2000-11-15 EA EA200200511A patent/EA005588B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 AT AT04018487T patent/ATE337293T1/de active
- 2000-11-15 SK SK657-2002A patent/SK287430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 EP EP00989857A patent/EP1230209B3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 BR BRPI0015610A patent/BRPI0015610C1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 SI SI200030998T patent/SI1690536T1/sl unknown
- 2000-11-15 SI SI200030617T patent/SI1230209T1/xx unknown
- 2000-11-15 EP EP06011207A patent/EP1690536B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DE DE50013365T patent/DE50013365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 SK SK5024-2013A patent/SK288384B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 DK DK06011207T patent/DK1690536T3/da active
- 2000-11-15 WO PCT/EP2000/011309 patent/WO2001035957A1/de not_active Ceased
- 2000-11-15 CA CA002389749A patent/CA2389749C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 UA UA2002043609A patent/UA73324C2/uk unknown
- 2000-11-15 PT PT06011207T patent/PT1690536E/pt unknown
- 2000-11-15 SI SI200030890T patent/SI1481964T1/sl unknown
- 2000-11-15 ES ES00989857T patent/ES2236032T7/es active Active
- 2000-11-15 US US10/130,214 patent/US6858650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 AT AT06011207T patent/ATE395056T1/de active
- 2000-11-15 EP EP04018487A patent/EP1481964B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 HU HU0900587A patent/HU227608B1/hu unknown
- 2000-11-15 MX MXPA02004603A patent/MXPA02004603A/es active IP Right Grant
- 2000-11-15 ES ES04018487T patent/ES2270240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 KR KR10-2002-7006306A patent/KR100536095B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-15 NZ NZ519230A patent/NZ519230A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 SK SK5027-2010A patent/SK288185B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 KR KR1020057018318A patent/KR100563149B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 CN CNB008157057A patent/CN1215045C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DK DK04018487T patent/DK1481964T3/da active
- 2000-11-15 JP JP2001537950A patent/JP4083431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 PT PT00989857T patent/PT1230209E/pt unknown
- 2000-11-15 IL IL14956700A patent/IL149567A0/xx unknown
- 2000-11-15 AT AT00989857T patent/ATE286872T1/de active
- 2000-11-15 ES ES06011207T patent/ES2303708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-15 DK DK00989857T patent/DK1230209T3/da active
- 2000-11-15 HU HU0204034A patent/HU228197B1/hu unknown
- 2000-11-15 HK HK02106545.5A patent/HK1045148B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-19 IS IS6351A patent/IS2124B/xx unknown
- 2002-04-25 ZA ZA200203315A patent/ZA200203315B/xx unknown
- 2002-05-09 IL IL149567A patent/IL149567A/en active IP Right Grant
- 2002-05-15 NO NO20022314A patent/NO323920B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-17 UA UAA200500434A patent/UA77322C2/uk unknown
-
2006
- 2006-03-29 IS IS8382A patent/IS2673B/is unknown
- 2006-10-18 CY CY20061101493T patent/CY1106204T1/el unknown
- 2006-11-22 NO NO20065380A patent/NO332637B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-22 JP JP2007042774A patent/JP2007137895A/ja active Pending
- 2007-11-07 GE GEAP200710360A patent/GEP20084430B/en unknown
-
2008
- 2008-07-08 CY CY20081100712T patent/CY1110389T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-22 JP JP2010098845A patent/JP5503393B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-04-22 JP JP2010098844A patent/JP5650924B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-04-25 JP JP2011096911A patent/JP5290351B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-05 JP JP2013229622A patent/JP5717824B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201422B1 (pl) | Stabilna sól izomaślanu R-(+)-2-(3-(diizopropyloamino-1-fenylopropylo)-4-hydroksymetylofenylowego | |
| HU226490B1 (en) | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of use them | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| EP0000035A1 (en) | Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds | |
| BE1005612A5 (fr) | Derive de la dichloroaniline. | |
| KR20050019931A (ko) | 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염 | |
| JP2772650B2 (ja) | 新規化合物およびその医薬的用途 | |
| HK1067114B (en) | Stable salts of novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines | |
| FR2548668A1 (fr) | Derives d'hexahydro-indolo-naphtyridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1095736B (en) | Use of r-(+)-2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxy-methyl-phenylisobutyric acid ester hydrogenfumarate for the treatment of urinary incontinence and other spasmogenic disorders |