JP5220737B2 - キラルな新規中間体、その製造方法及びトルテロジン、フェソテロジン又はその活性代謝物の製造における新規中間体の使用 - Google Patents
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Description
式(III)で表されるフェノールモノエステル類の中で特に好適な例は、化学的にR-(+)-イソ酪酸2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニルエステルと定義されるフェソテロジンである。フェソテロジンは以下に示す式(IIIa)で表される。
ヒトなどの哺乳類にフェソテロジンや式(III)で表される他のフェノールモノエステルを投与すると、これらの化合物は開裂して活性代謝物を形成する。この活性代謝物は、強力で拮抗的なムスカリン受容体拮抗薬であることが知られている(WO94/11337)。そのため、フェソテロジンや式(III)で表される他のフェノールエステルは、活性代謝物の潜在的なプロドラッグであることを示し、また、切迫性尿失禁、尿意切迫、頻尿といった兆候を示す過活動膀胱、ならびに排尿筋過活動の治療において有効な薬剤である(米国特許第6,713,464号記載)。トルテロジンは、過活動膀胱治療用の別の薬剤としてよく知られている。
フェソテロジン等の式(III)で表されるフェノールモノエステルの合成については、2通りの異なるルートが既に米国特許第6,713,464号とWO01/96279でそれぞれ発表されている。WO01/49649にはトルテロジンを製造するための方法が開示されている。
活性代謝物の合成も従来技術より公知である。WO94/11337及びWO98/43942にはいずれも活性代謝物の多段式合成方法が記載されている。
式(III)のフェノールモノエステル類の合成を短縮するための第1のアプローチがWO01/96279に開示されている。WO01/96279の方法では、式(II)又は(III)の化合物の好適なR-鏡像異性体を、(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸((2b)、スキーム1)のジアステレオマーシンコニジン塩を利用して得る。この塩を結晶化させると、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のR-鏡像異性体が酸成分として主体をなす(鏡像体過剰率>95%ee.)。再結晶により鏡像体純度は99%ee.まで上げることができる。
その後、光学的に純粋なラクトン(工程3、(3))を酸性化により遊離させて、さらにそのメチルエステル(4)に変換する。次にラクトン(4)を1当量の水素化物で還元することにより、ラクトール(5)を得る。ラクトール中間体(5)を用いて更に2工程を経て活性代謝物(II)が調製される。即ち、最初の工程でラクトール(5)を還元アミノ化し、次の工程でエステル置換基を還元して、活性代謝物(II)のベンジル型ヒドロキシル官能基を付与する。さらにこれをアシル化して式(III)の化合物を得る。
以前の方法と比べると必要な操作数は著しく減るが、式(II)の活性代謝物の合成には依然として全体で8工程が必要であり、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸からは5工程が必要である。
スキーム1
WO01/96279では、ラクトン(4)の還元を穏やかな条件で還元剤:式(4)の化合物の化学量論比を約1:1以下で行った。還元条件が厳しくなるとラクトン環の開環が起きるということを配慮するものである。当時の技術では、還元条件が厳しくなると中間体ラクトールが過度に還元される結果となり、ラクトンと安息香酸エステル官能基の両方が完全に還元されて、下記に示す合成上不要な第一アルコールになると考えられていた(March's Organic Chemistry 5版、Wiley Publication, 2001, 特に表19-3及び19-5参照;Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; 特に表7参照; Soai et al, J Org Chem 51, 1986, 4000)。
考えられていた還元反応:
スキーム2
本開示の方法では、式(IV)の化合物を還元反応に供し、それによって式(I)の化合物を得る。
式IVのRが直鎖又は分岐のC1-C6アルキル基である場合、還元剤として水素化アルミニウム、さらに好ましくは水素化トリ-(t-ブトキシ)アルミニウムリチウム又は水素化ジアルキルアルミニウムを、特に好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する。本開示の具体的な実施形態の1つでは、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として使用し、水素化ジイソブチルアルミニウム:式(IV)の化合物のモル比を2〜4、好ましくは2.5〜3.5、さらに好ましくは約3のモル比とする。
反応は、当業者が適宜決めることができる条件のもとで行えばよい。
とりわけ好適な実施形態では、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボラン等の還元剤を使って、温度は約0℃未満、好ましくはおよそ-25〜0℃、又は、およそ-20〜0℃、特に好ましくは約-25〜-5℃、より特に好ましくは-20〜-10℃で反応を行う。
反応は、エーテル(例えば、THF)等の好適な溶媒中、又は、好ましくは、芳香族炭化水素(例えば、トルエン)中で反応を行うことが好都合である。
式(I)の化合物は、例えばトルエンからの結晶化により、或いは、溶媒として酢酸エチル又はトルエンを、また、必要であれば結晶化剤としてヘキサンを使って再結晶させることにより結晶状態で得ることが好ましい。
本開示で出発物質として使用される式(IV)の化合物は、WO01/96279に記載のようにして得ることができる。
とりわけ、4-ヒドロキシ安息香酸又はその低級アルキルエステル(PHBエステル:パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル)、好ましくはメチルエステル(1)を桂皮酸と反応させて、一般式(2)で表される化合物を形成する。
式(2a)の化合物は無機塩基又は有機塩基と一緒になって結晶性酸付加塩を形成する。キラルな有機塩基によりジアステレオマー塩が得られる。このようなジアステレオマー塩においては、式(2a)の化合物の一方の鏡像異性体がかなりの鏡像体過剰率で含まれる。キラルな第三アミンシンコニジンがジアステレオマー塩の形成に使用されると、式2bによる結晶性の塩が90%の純度で得られる。
式3の化合物の遊離酸は、式(2b)のジアステレオマー塩を含む水溶液又は懸濁液から酸性化又は適当な溶媒での抽出により単離することができる。抽出剤としては酢酸エチルが好適に使用される。
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル プロピオン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル n-酪酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
R-(+)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
(±)-2,2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ジメチルプロピオン酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトアミド酢酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル シクロペンタンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルシクロヘキサンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル 安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトキシ安息香酸エステル、
(±)-1-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル クロロ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル。
式(I)の化合物は還元アミノ化に適しているので、活性代謝物(式II)の生成に使用することができ、更にこの活性代謝物を処理して対応の式(III)のフェノールモノエステルにすることができる。
式(II)の化合物を更にアシル化して、一般式(III)のフェノールモノエステル類を得ることができる。具体的にはフェソテロジンを得ることができる。このアシル化の例は、例えば、米国特許第6,713,464号及び第6,858,650号等に記載されている。具体的に、フェソテロジンは以下のようにして式(II)の化合物から生成することができる。
式(III)の化合物、例えばフェソテロジンを更に使用して好適な塩類、例えば下記に示すようにフマル酸水素塩を形成することができる。
また、式(II)の活性代謝物は還元的脱酸素によりトルテロジンに変換することができる。塩化アセチルを用いて活性代謝物のアシル化を行った後、得られたジエステルをPd/C存在下、水素ガス及び酢酸を使って還元的に酸素を除去し、引き続きアルカリ水溶液で処理する。
当然のことながら、本開示が提供する式(I)の中間体は、他のキラルな化学物質の合成にも使用できる。
参考例(WO01/96279参照)
NMR分光法
記載のすべての化合物の特性を1H及び/又は13C NMR分光法で調べた(測定器:Bruker DPX 200)。内部標準として溶媒CDCl3(77.10ppm)、CD3OD(49.00ppm)又はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド(hexadeuteriodimethyl sulfoxide)(DMSO-d6、39.70ppm)を基準とし、13C NMRスペクトル(50MHz、ppm値)の化学シフトを示す。1H NMRデータ(200MHz、ppm)は内部標準のテトラメチルシランを基準とする(0.00ppm)。
a)HPLC
ダイセル社のカラム(Chiralpak AD、250 x 4.6mm)で分離を行った。溶離剤は、n-ヘプタン/エタノール/トリフルオロ酢酸(92.5/7.5/0.1%v/v))で、流量は1ml/分、紫外分光(250nm)により検出。例えば、(3)の鏡像異性体の一般的な保持時間は、18.0及び19.5分である。
b)キャピラリー電気泳動法(CE)
装置はベックマン-コールターMDQモデルを使って、60cm(ID:75pm)のキャピラリー中で分離を行った。500V/cmの電界をかけて、100mM/100nMのトリス緩衝液/ホウ酸のpH8.5の緩衝液中、3%w/vのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン修飾剤(modifier)の存在下で分離した。紫外分光(200nm)により検出を行う。例えば、(3)の鏡像異性体をアルカリ加水分解して形成された二酸(diacides)等は、鏡像異性体の標準的保持時間が6.6分と6.8分であることがわかった。
周囲温度において、パーキンエルマー社の偏光計Perkin Elmer type 241を用いて589.3nmで旋光性を求めた。
記載の融点(Mp)は未修正の値で示されているが、測定装置Mettler FP 1を使って記録した。また、場合によっては示差熱分析(DSC)も使って記録した。
赤外スペクトルはパーキンエルマー社の分光計FTIR 1610シリーズ、解像度4cm-1で記録した。
ガスクロマトグラフィー質量分析(GC-MS):スペクトル(質量/電荷比及び相対強度(%)は、Finnigan TSQ 700 Triole 質量分析計を使って、反応体ガスとしてメタン又はアンモニアを正化学イオン化(P-CI)モード又は負化学イオン化(N-CI)モードに用いて記録した。ヒドロキシル化合物は、トリメチルシリルエーテル誘導体として分析した。
液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)の組合わせ:Waters Integrity SystemのThermabeam質量検出器(El、70eV)で質量/電荷比及び相対強度を記録した。
元素分析はPascherで行った。
粗生成物:142g(収率:理論値の78%)、薄いベージュ色の結晶
融点:246℃
1H-NMR (DMSO-d6): 3.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH2)、4.62 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CH)、7.14-7.43 (m, 6H)、7.62 (s, 1H)、7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6): 35.93、39.26、117.20、126.81、127.13、127.65、127.70、129.24、129.95、130.25、140.91、154.80、166.66、167.30
0.1Nの水酸化ナトリウムを含むジオキサン/水の水溶液をフェノールフタレインを使って滴定し、1当量のカルボン酸/モルを得る。キャピラリー電気泳動では、単独注入されたアニオンにより1個のメインピーク(>90%)が電気泳動図に示される。アルカリ加水分解後、このピークが消えて、同じ強度を有する新たなピークが出現し、二価アニオンに相当する保持時間を示す。この酸のメタノール系溶液に過剰のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を周囲温度で数日間放置する。薄膜クロマトグラフィーにより、抽出物が変換されたことがわかる。この生成物は、NMRスペクトルにおいてモノメチルエステルの共鳴を示すことから、(R,S)-4-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-カルボキシル-1-フェニルエチル)-安息香酸の形成を表している。
このように、(R,S)-2aは一塩基酸ラクトンであり、開鎖フェノール二酸ではない。
収量:(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のシンコニジン塩が薄黄色の結晶として得られる。2.13g(理論値の90%、鏡像体過剰率90%ee (HPLC))同じ溶媒からの再結晶により、鏡像体過剰率99.3%eeの結晶塩が得られる。
融点:197.5℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 18.17、24.39、26.90、36.86、37.21、40.53、43.32、54.12、60.03、66.23、116.51、118.60、122.70、124.73、127.29、127.41、128.07、129.01、129.31、129.78、130.09、133.02、137.70、140.35、147.20、149.57、153.37、167.64、172.87
[α]D20 = -38.7(c = 1.0、MeOH)
融点:224.9℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 36.43、40.19、116.92、125.54、126.96、127.10、127.57、128.98、130.29、130.59、139.64、154.71、167.28、167.50
[α]D20 = +45.7(c = 1.0、MeOH)
a)ピリジン4滴と17.7ml(0.24mol)の塩化チオニルとを、(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸(21.5g、0.08mol)をトルエン80mlに含む混合物に添加する。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を90〜100℃に2時間加熱して、冷却し、ロータリーエバポレータで蒸留乾固する。油状の残渣をトルエンにとりこみ、真空蒸発させる。(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニルが薄黄色の油状物として定量的収率で得られる。
b)3g(0.094mol)のメタノールと16ml(0.12mol)のトリエチルアミンを含む20mlのTHFを、R-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニル(22.9g、0.08mol)を含む無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液に0℃で攪拌しながら添加する。周囲温度で18時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸留乾固する。沸騰しているジエチルエステルから再結晶し、13.7g(理論値の65%)の(R)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステルを無色の結晶状態で得る。
収率:8.28g(64.6%)
融点:106.5℃
薄膜クロマトグラフィー(シリカゲル、溶媒混合物EtOAc:n-ヘプタン(1:1/vol.%)
出発物質(式IVの化合物)Rf:0.71
生成物(式Iの化合物)Rf:0.37
1H NMR (CDCl3、特性ピーク):4.4ppm(s, 2H, HO-CH2-)、5.4/5.6ppm(d/s比 1:4、O-CH-OH)
13C NMR (CDCl3、特性ピーク):64.77/65.13ppm(比 4:1、HO-CH2)、91.27/94.43(比 4:1、O-CH-OH)
MS (PI, API, m/z): 239 [M + H - H2O]+ MW 256.30、C16H16O3
Claims (23)
- 結晶状態の請求項1記載の化合物。
- 前記Rが直鎖又は分岐のC1−C6アルキル基を表し、還元剤が水素化アルミニウム試薬であり、前記還元剤/式(IV)の化合物のモル比を2〜4にして還元を行う、請求項3記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ジアルキルアルミニウムで、前記還元剤/式(IV)の化合物のモル比を3〜4にして還元を行う、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項3〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜0℃で行う、請求項3〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜-5℃で行う、請求項7記載の方法。
- 前記Rが水素で、前記還元剤がBH3又はB2H6である、請求項3記載の方法。
- 前記還元をトルエン中で行う、請求項3〜9のいずれか1項記載の方法。
- 前記還元剤を-5℃〜-20℃の温度で式(IV)の化合物のトルエン溶液に滴下する、請求項3〜10のいずれか1項記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を結晶状態で得る、請求項3〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の還元アミノ化をさらに含む請求項13記載の方法。
- 前記還元アミノ化をN,N-ジイソプロピルアミンの存在下で行う、請求項14記載の方法。
- 前記還元アミノ化に水素ガス及びPd/Cを用いる、請求項14又は15記載の方法。
- フェソテロジン又はその塩を製造するための、請求項13〜16のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩が、フェソテロジンフマル酸水素塩である請求項17記載の方法。
- フェソテロジンフマル酸水素塩を含有する医薬組成物の製造方法であって、
(i) 請求項13〜18のいずれか1項記載の方法でフェソテロジンフマル酸水素塩を調製し、
(ii) こうして得られたフェソテロジンフマル酸水素塩を公知のやり方で処方して医薬組成物を得る工程を含む、方法。 - 式(I)の化合物の中間体としての使用。
- 前記中間体をフェソテロジン又はフェソテロジンフマル酸水素塩をはじめとするフェソテロジンの塩の製造に使用する、請求項20又は21記載の使用。
- 前記中間体をトルテロジンの製造に使用する、請求項20記載の使用。
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