MX2008015973A - Intermediario quiralico nuevo, proceso para producir el mismo y su uso en la fabricacion de tolterodina, fesoterodina o el metabolito activo de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se proporciona el compuesto de la fórmula (I). Se puede producir sometiendo un compuesto de la fórmula (IV) a una reacción de reducción, en donde R representa hidrógeno, C1-C6 alquilo recto o ramificado. Este compuesto es un intermediario valioso el cual se puede utilizar en la síntesis de fesoterodina, tolterodina, su metabolito activo y compuestos relacionados.

Description

INTERMEDIARIO QUIRÁLICO NUEVO. PROCESO PARA PRODUCIR EL MISMO Y SU USO EN LA FABRICACIÓN DE TOLTERODINA. FESOTERODINA O EL METABOLITO ACTIVO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente descripción se refiere a un intermediario quirálico nuevo, el cual es el compuesto representado por la siguiente fórmula (I), y a un método para producir el mismo.

También se refiere a un proceso reducido para la preparación de (R)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4- (hidroximetil)fenol el cual es conocido como el metabolito activo (en lo sucesivo denominado "metabolito activo") de tolterodina y fesoterodina. El compuesto objetivo tiene la siguiente fórmula (II): (II) Este proceso también puede ser empleado en la síntesis de tolterodina o los monoésteres fenólicos de la fórmula (III): en donde R1 es hidrógeno, un grupo Ci-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un grupo arilo el cual puede ser opcionalmente sustituido. Un ejemplo particular preferido de los monoésteres fenólicos de la fórmula (III), es fesoterodina el cual es definido químicamente como éster 2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenílico de ácido R-( + )-isobutírico. Tiene la fórmula (Illa) que se ilustra a continuación.

La tolterodina, el metabolito activo, y sus monoésteres fenólicos de la fórmula (III) incluyendo fesoterodina, son conocidos, por ejemplo, a partir de las Publicaciones de Patente WO 89/06644, WO 94/11337 y US 6,713,464, respectivamente.

Antecedentes de la Invención En hombres, se transmiten contracciones de vejiga urinaria normales (ínter alia) a través de la estimulación de receptor muscarínico colinérgico. Los receptores muscarínicos no únicamente transmiten contracciones normales de la vejiga, sino también transmiten la parte principal de las contracciones en la vejiga hiperactiva dando como resultado síntomas tales como frecuencia urinaria, urgencia e incontinencia urinaria urgente. Después de la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de la fórmula (III) a mamíferos, tales como humanos, estos compuestos son disociados para formar el metabolito activo. El metabolito activo es conocido como un antagonista del receptor muscarínico potente y competitivo (WO 94/11337). Por consiguiente, la fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (III) representan profármacos potenciales del metabolito activo, y son fármacos los cuales son efectivos en el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria urgente, urgencia y frecuencia urinaria, así como hiperactividad detrusora (tal como se describe por ejemplo en la publicación de patente US 6,713,464). La tolterodina es otro fármaco bien conocido para el tratamiento de vejiga hiperactiva. Dos diferentes rutas para la síntesis de monoésteres fenólicos de la fórmula (III), tal como fesoterodina han sido descritos previamente en las publicaciones de patente US 6,713,464 y WO 01/96279. WO 01/49649 describe un cierto método para producir tolterodina. La síntesis del metabolito también es conocida en la técnica anterior. WO 94/11337 y WO 98/43942 ambos describen un proceso de capas múltiples para sintetizar el metabolito activo. Sin embargo, todos estos procesos de la técnica anterior son inconvenientes, debido a que comprenden un gran número de pasos, por ejemplo, de acuerdo con la síntesis descrita en la publicación de patente WO 94/11337, son necesarios 11 pasos para obtener el metabolito activo. En forma similar, son necesarios 12 diferentes pasos de reacción para producir los monoésteres fenólicos de la fórmula (III) (ver Publicación de Patente US 6,713,464). Un primer método para reducir la síntesis de los monoésteres fenólicos de la fórmula (III), se describe en la Publicación de Patente WO 01/96279. En el proceso de acuerdo con WO 01/96279, el R-enantiómero preferido de los compuestos de la fórmula (II) o (III) se obtiene utilizando la sal de cinconidina diastereomérica de ácido (R,S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico ((2b), esquema 1). Si esta sal es cristalizada, el R-enantiómero del ácido 4-feni-2-cromanona-6-carboxílico predomina como el componente de ácido (más del 95%). Mediante la recristalización, la pureza enantiomérica puede ser incrementada hasta el 99%. Posteriormente la lactona ópticamente pura (paso 3, (3)) se libera mediante acidificación y subsecuentemente se convierte en su éster metílico (4). La lactona (4) posteriormente es reducida con un equivalente molar de un hidruro, obteniendo de esta forma al (5). El intermediario de lactol (5) posteriormente se utiliza para preparar el metabolito activo (%) en dos pasos adicionales, aminando primero en forma reductiva el lactol (5) y en un segundo paso mediante la reducción del su bstituyente de éster para proporcionar la función hidroxilo bencílica del metabolito activo (II), el cual posteriormente puede ser apilado para proporcionar el compuesto de la fórmula (III). Sin embargo, la reducción significativa en el número de operaciones necesarias en comparación con rutas previas, la síntesis del metabolito activo de la fórmula (II) aún requiere 8 pasos en total, y 5 pasos a partir del ácido 4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico. Esquema 1 Debido al gran número de pasos implicados, todos los procesos de la técnica anterior son complejos, y el rendimiento general del metabolito activo no es satisfactorio. Como una consecuencia hubo la necesidad de una reducción adicional de la síntesis de los compuestos de la fórmula (II) o (III), mediante lo cual se pueden evitar las desventajas anteriores. En la Publicación de Patente WO 01/96279, la reducción de la lactona (4) se llevó a cabo en condiciones leves y con una estequiometría [agente de reducción/compuesto de la fórmula (4)] de aproximadamente 1:1 o menos debido a los aspectos de que las condiciones de reducción más descritas pueden conducir a una abertura del anillo de lactona. Con base en el estado de la técnica, puede esperarse que las condiciones de reducción más estrictas puedan dar como resultado una sobrerreducción del lactol intermediario, de modo que las funciones tanto de la lactona como de éster de benzoato pueda ser reducidas completamente, conduciendo de esta forma a un alcohol primario sintéticamente no deseable que se ilustra más adelante a continuación (Químico Orgánica de March, quinta edición, 2001, ver particularmente las tablas 19-3 y 19-5; Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; ver particularmente la tabla 7; Soai; y asociados, J Org Chem 51, 1986, 4000). Reacción de reducción esperada: El problema fue lograr de esta manera la reducción de la función del éster de benzoato o ácido benzoico al alcohol primario, y al mismo tiempo sincronizar la detención de la reducción del éster lactónico en la etapa de aldehido (lactol), con el desafío particular de que las lactonas generalmente son más susceptibles a reducción que los ácidos carboxílicos o ásteres (por ejemplo Química Orgánica de March, quinta edición, Wiley Publication, 2001, tablas 19-3 y 19-5). Sorprendentemente, se ha descubierto actualmente que bajo condiciones adecuadas, de hecho el éster de benzoato del compuesto (4) puede ser reducido selectivamente sin la reducción del lactol. El compuesto resultante de la fórmula (I) posteriormente puede ser convertido en un paso al metabolito activo de la fórmula (II), ahorrándose de esta manera un paso en el proceso de producción general (esquema 2). Esquema 2 Breve Descripción de la Invención La presente descripción proporciona el compuesto de la fórmula (I): así como un proceso para su producción, en donde el compuesto de la fórmula (IV) se somete a una reacción de reducción quimio-selectiva en donde R representa hidrógeno o un grupo Ci-Ce-alquilo recto o ramificado, preferentemente metilo o isopropilo. Descripción Detallada de la Invención En el primer aspecto, la presente descripción se refiere a un compuesto de la fórmula (I) y a un método para producir el mismo: Queda claro para los expertos en la técnica que el compuesto de la fórmula (I) también puede estar presente en la forma de un aldehido 5-hidroxi de cadena abierta. En el proceso de la presente descripción, el compuesto de la fórmula (IV) se somete a una reacción de reducción, obteniendo de esta forma el compuesto de la fórmula (I).

Fórmula IV Fórmula I Preferentemente, la reducción se lleva a cabo con la ayuda de un agente de reducción en una proporción molar [agente de reducción/compuesto de la fórmula (IV)] de aproximadamente 2 o más, y particularmente, preferentemente de aproximadamente 3 o más. Si R en la fórmula IV es un grupo C-i-C6 alquilo recto ramificado, los hidruros de aluminio, más preferentemente hidruro de tri(tert.-butoxi)-aluminio de litio o hidruro de aluminio de dialquilo se utilizan como agentes de reducción, y particularmente, preferentemente hidruro de diisobutilaluminio. En una modalidad específica de la presente descripción, el hidruro de diisobutilaluminio es utilizado como el agente de reducción, y la proporción molar del hidruro de diisobutilaluminio al compuesto de la fórmula (IV) es de entre 2 y 4, preferentemente entre 2, 5 y 3, 5, e incluso más preferentemente la proporción molar es de aproximadamente 3. Si R en la fórmula IV representa hidrógeno, borano o diborano se utilizan preferentemente. En dichos casos, los equivalentes molares del agente de reducción [en comparación con un compuesto de la fórmula (IV)] referenciados anteriormente en forma adicional, se requieren a los equivalentes molares de los hidruros disponibles. Por ejemplo, si se utiliza BH3 como el agente de hidrogenación , la proporción molar [BH3/compuesto de fórmula (IV)] puede ser de aproximadamente 1 o más, o aproximadamente 1.5 o más, o algunas veces incluso aproximadamente 2 o más. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones que pueden ser determinadas en forma adecuada por los expertos en la técnica. En una modalidad particularmente preferida, la reacción se lleva a cabo utilizando el agente de reducción, tal como hidruro de diisobutilaluminio o el borano a una temperatura debajo de aproximadamente 0°C, preferentemente alrededor de -25°C a 0°C o alrededor de -20°C a 0°C, particularmente, preferentemente a una temperatura de entre aproximadamente -25°C y -5°C, o incluso más preferentemente entre -20°C y -10°C. En forma conveniente, la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como éter (por ejemplo THF) o preferentemente, en un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno). De acuerdo con una modalidad de la presente descripción, el agente de reducción se agrega a una solución de un compuesto de la fórmula (4) en tolueno, preferentemente en forma de gotas, a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -20°C. El compuesto de la fórmula (I), puede ser obtenido convenientemente en forma cristalina, por ejemplo, mediante cristalización a partir de tolueno, o mediante recristalización a partir de acetato de etilo o tolueno, según el solvente, y si es necesario, hexano como el agente de cristalización. El compuesto de la fórmula (IV), el cual se utiliza como el material de partida en la presente descripción, se puede obtener tal como se describe en la publicación de patente WO 01/96279. En particular, el ácido 4-hidroxibenzoico o un éster alquílico inferior del mismo (por ejemplo éster PHB; para-hidroxibenzoato), preferentemente su éster metílico (1), se hace reaccionar con ácido cinámico para formar un compuesto de la fórmula general (2). en donde R tiene el significado de hidrógeno, C^-Ce alquilo recto o ramificado, preferentemente metilo o isopropilo. Al utilizar un 4-hidroxibenzoato como el material de partida, el ácido cristalino, libre representado mediante la fórmula (2a) puede ser obtenido.

La reacción tiene lugar a una temperatura elevada en la presencia de un catalizador. El solvente preferido es ácido acético. Los catalizadores adecuados son ácidos protónicos, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Convenientemente, la temperatura de reacción está dentro del rango de entre 50°C y 117°C, preferentemente 100°C. Si la reacción se lleva a cabo bajo las condiciones mencionadas anteriormente, el compuesto de la fórmula (2a) puede ser obtenido como un sólido cristalino con un rendimiento y pureza satisfactorios (rendimiento: aproximadamente 70-78%; pureza >90%). Si es necesario, se puede eliminar cualesquiera impurezas restantes mediante recristalización, utilizando por ejemplo 2-butanona, ácido acético o N-metilpirrolidin-2-ona como el solvente. El compuesto de la fórmula (2a), forma sales de adición de ácido cristalinas con bases orgánicas o inorgánicas. Las bases orgánicas quirálicas producen sales diastereoméricas. En estas sales diastereoméricas, está contenido un enantiómero del compuesto de la fórmula (2a) en un exceso enantiomérico significativo. Si la cinconidina de amina terciaria quirálica se utiliza en la formación de la sal diastereomérica, la sal cristalina de acuerdo con la fórmula 2b se obtiene con una pureza del 90%.

El R-enantiómero del componente de ácido predomina en esta forma cristalina, y el exceso enantiomérico puede ser tan alto como del 95% o más. Mediante recristalización adicional, la pureza enantiomérica puede ser incrementada hasta 99% ee. El ácido libre del compuesto 3 puede ser aislado a partir de una solución o suspensión acuosa de la sal diastereomérica de la fórmula (2b), mediante acidificación y extracción con un solvente adecuado. El acetato de etilo se emplea preferentemente como el agente de extracción.

El compuesto dextrorrotatorio de la fórmula (3), se activa y convierte a un éster de la fórmula general (4), en la cual R tiene el significado de Ci-C6 alquilo recto o ramificado, preferentemente metilo o isopropilo.

En otro aspecto, la presente descripción se refiere al uso del compuesto de la fórmula (I) en una síntesis de tolterodina reducida, teniendo el metabolito activo de tolterodina la fórmula (II) y sus monoésteres fenólicos, teniendo la fórmula (III): en donde R1 es hidrógeno, un grupo Ci-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un grupo arilo. Estos grupos arilo o arilo pueden ser sustituidos opcionalmente. Los monoésteres preferidos de la fórmula (II) que pueden ser producidos utilizando el proceso de la presente descripción, son los descritos en la publicación de patente US 6,713,464, tal como: éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-fórmico, éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-acético, éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-propiónico, éster 2- (3-diisopropilamino-1 -f en i I p ro p i I )-4 -hidroximetilfenílico de ácido (±)-n-butírico, éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-isobutírico, éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido R-( + )-isobutírico, éster 2- 3-diisopropilamino-1-fen¡lpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido ±)-2,2-dimetilpropiónico, éster 2- 3-diisoprop¡lamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido ±)-2-acetamidoacético, éster 2- 3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido ±)-ciclopentanocarboxílico, éster 2- 3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4- hidroximetilfenílico de ácido (±)-ciclohexanocarboxílico, éster 2· (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-benzoico, éster 2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido R-( + )-benzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-4-metilbenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-2-metilbenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-2-acetoxibenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-1 -naftoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-2-naftoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-4-clorobenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-4-metoxibenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-2-metoxibenzo¡co, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-4-nitrobenzoico, éster 2 (3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico de ácido (±)-2-nitro benzoico.

Una modalidad preferida particular del compuesto de la fórmula (III), es fesoterodina o sus sales, especialmente su fumarato de hidrógeno o su hidrato de clorhidrato. En esta modalidad preferida, R en la fórmula (III) representa un grupo isopropilo. En la síntesis reducida de acuerdo con la presente descripción, el compuesto de la fórmula (IV) se reduce para obtener el compuesto de la fórmula (I), el cual puede ser convertido subsecuentemente a tolterodina, el metabolito activo de tolterodina, o los monoésteres fenólicos de la fórmula (III), respectivamente, tal como se indica. El compuesto de la fórmula (I) es adecuado para aminación reductiva, y por lo tanto puede ser utilizado para la producción de metabolito activo (fórmula II), el cual posteriormente puede ser procesado a los monoésteres fenólicos correspondientes de la fórmula (III). Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser producidos a partir del compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en la publicación de patente WO 01/96279: En síntesis, se procesará mediante aminación reductiva con aminas primarias o preferentemente secundarias, tal como amina de isopropilo o amina N, N-diisopropil, respectivamente. La aminación reductiva puede llevarse a cabo bajo condiciones que son similares a los procesos de la técnica anterior (ver por ejemplo las Publicaciones de Patente US 6,713,464; WO 01/96279) y puede ser elegida en forma adecuada para un experto en la técnica. En particular, la aminación reductiva puede llevarse a cabo en la presencia de un donante de transferencia de hidrógeno, tal como ácido fórmico, o preferentemente, gas de hidrógeno, y un catalizador adecuado tal como por ejemplo, un catalizador de metal noble. Un catalizador preferido es paladio, particularmente Pd/C. Este proceso se ejemplifica en forma adicional en la parte experimental de la presente solicitud. Los compuestos de la fórmula (II) posteriormente pueden ser acilados para obtener los monoésteres fenólicos de la fórmula general (III), tal como, específicamente, fesoterodina. Los ejemplos de esta acilación se describen por ejemplo en las Publicaciones de Patente US 6,713,464 y US 6,858,650. Específicamente, la fesoterodina puede ser producida a partir del compuesto de la fórmula (II), tal como se indica a continuación: Fórmula (II) (Fesoterodina) La formación de los otros monoésteres fenólicos del metabolito activo es posible, utilizando otros haluros de ácido orgánico en el esquema anterior.

Los compuestos de la fórmula (III), por ejemplo Fesoterodina, se pueden utilizar posteriormente para formar sales adecuadas, tal como la sal de fumarato de hidrógeno, tal como se ilustra a continuación: Fesoterodina Hidrogenfumarato de Fesoterodina El compuesto (III) (monoésteres fenólicos del metabolito activo incluyendo Fesoterodina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) se pueden formular posteriormente en una forma conocida para obtener un medicamento oral, parenteral o transdérmico. El metabolito activo de la fórmula (II) también puede ser transformado en tolterodina mediante desoxigenación reductiva. Después de la acilación del metabolito activo usando cloruro de acetilo, el diéster resultante puede ser desoxigenado en forma reductiva utilizando gas de hidrógeno y ácido acético en la presencia de Pd/C, seguido de tratamiento con una solución alcalina acuosa. Por supuesto, el intermediario de la fórmula (I), proporcionado por la presente descripción también puede ser utilizado en la síntesis de otros químicos quirálicos.

La presente descripción será explicada a continuación con mayor detalle, a través de la referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden limitar el alcance de la presente descripción. Ejemplos de Referencia (cf. WO 01/96279) Espectroscopia RMN Todos los compuestos descritos fueron caracterizados mediante espectroscopia H y/o 3C RMN (Instrumento: Bruker DPX 200). Los cambios químicos se indican para los espectros 13C RMN (50 MHz, valores ppm) con base en los solventes CDCI3 (77.10 ppm), CD3OD (49.00 ppm) o sulfóxido de hexadeuteriodimetilo (DMSO-d6, 39.70 ppm) como los estándares internos. Los datos 1H RMN (200 MHz, ppm) están basados en tetrametilsilano como un estándar interno (0.00 ppm). Determinación de la pureza enantiomérica a) HPLC: Las separaciones se llevaron a cabo en una columna de Daicel (Chiralpak AD, 250 x 4.6 mm), el eluente fue n-heptano/etano/ácido trifluoroacético (92.5/7.5/0.1% v/v), el rango de flujo fue 1 ml/min, y la detección fue mediante espectroscopía-U V (250 nm). Los tiempos de retención típicos, por ejemplo, para los enantiómeros de (3), se encontraron como de 18.0 y 19.5 min. b) Electrof oresis capilar (CE): Las separaciones se llevaron a cabo en un aparato DMQ modelo Beckman-Coulter en capilaridades de 60 cm (ID: 75 pm), con un campo de 500 V/cm en un amortiguador de 100 mM/100 nM de tris-amortiguador/ácido bórico, pH 8.5, en la presencia de 3% p/v de modificador hidroxipropil-P-ciclodextrina. La detección se llevó a cabo utilizando UV-espectroscopía en 200 nm. Los tiempos de retención típicos de los enantiómeros, por ejemplo, los diácidos formados mediante hidrólisis alcalina de los enantiómeros de (3), son de 6.6 y 6.8 minutos. Métodos adicionales para análisis Se determinaron las rotaciones ópticas en 589.3 nm y temperatura ambiente utilizando un polarímetro Perkin Elmer tipo 241. Los puntos de fundición (Mp) descritos se indican como valores no corregidos y se registraron utilizando un instrumento Mettler FP 1, y algunas veces también mediante análisis térmico diferencial (DSC). Se registraron los espectros IR en un espectrómetro Perkin-Elmer serie FTIR 1610 con una resolución de 4 cm'1. Espectroscopia de masa cromatográfica de gas (GC-MS): se registraron los espectros (proporciones de masa/carga e intensidad promedio (%)) en un espectrómetro Finnigan TSQ 700 Trióle Mass Spectrometer en el modo de ionización química positiva (P-CI) o negativo (N-CI) utilizando metano o amonia como el gas reactivo. Los compuestos hidroxilo se analizaron como derivados de éter trimetilsilílico. Espectroscopia de masa-cromatografía líquida acoplada (LC-MS): sistema Waters Integrity System, detector Thermabeam Mass Detector (El, 70 eV), proporciones de masa/carga e intensidad relativa son reportados. Los análisis elementales se prepararon mediante Pascher. 1. Acido R.S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmula 2ai Se calentó una mezcla de ácido cinámico (100 g, 0.68 mol), 4-hidroxibenzoato de metilo (108 g, 0.71 mol) y ácido acético (80 mi) a una temperatura de 100°C. Se agregaron 80 mi de ácido sulfúrico al 96% a la solución clara resultante mientras se agitaba. Después de 2 horas, el cristal se comenzó a formar. La situación se cpntinuó a la misma temperatura durante 16 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 mi de agua. Los cristales precipitados se separaron mediante filtración, se lavaron con éster dietílico y se secaron in vacuo. Producto crudo: 142 g (rendimiento 78% de teoría), cristales color beige pálido.

Mp 246°C 1 H-RM N (DMSO-d6): 3.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH2), 4.62 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CH), 7.14-7.43 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz). 13C-RMN (DMSO-de): 35.93, 39.26, 117.20, 126.81, 127.13, 127.65, 127.70, 129.24, 129.95, 130.25, 140.91, 154.80, 166.66, 167.30. Evidencia de determinación de estructura: La trituración con 0.1 N/NaOH acuoso en dioxano/agua contra fenolftaleína proporciona un ácido carboxílico/mol equivalente. En electroforesis capilar, el electroferograma despliega un pico principal (>90%) para un anión cargado en forma simple. Después de la hidrólisis alcalina, este pico desapareció, y apareció un nuevo pico que tiene la misma intensidad, con un tiempo de retención que corresponde a un dianión. Se agregó un exceso de trietilamina a una solución metanólica del ácido, y la mezcla de reacción se dejó asentar a temperatura ambiente durante varios días. Utilizando cromatografía de capa delgada, se confirmó que el educto fue convertido. El producto exhibe una resonancia de éster monometílico en el espectro RMN, que indica la formación de ácido (R,S)-4-hidroxi-3-(2-metoxi-carbonil-1-feniletil)-benzoico.

Por lo tanto, (R,S)-2a es la lactona de ácido monobásico y no el diácido fenólico de cadena abierta. 2. Sal de cinconidina de ácido (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmula 2b) Se disolvieron ácido (R,S)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (2.28 g, 8.5 mmol) y 2-36 g (8 mmol) de cinconidina en 40 mi de 2-butanona en ebullición. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 189 horas, y los cristales precipitados se filtraron y se secaron ¡n vacuo. Rendimiento: 2.13 g de cristales amarillo pálido de la sal de cinconidina de ácido (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (90% de teoría, 90% ee. (HPLC)). La recristalización a partir del mismo solvente, produce una sal cristalina con 99.3% ee. Mp: 197.5°C. 3C-RMN (CDCI3/CD3OD): 18.17, 24.39, 26.90, 36.86, 37.21, 40.53, 43.32, 54.12, 60.03, 66.23, 116.51, 118.60, 122.70, 124.73, 127.29, 127.41, 128.07, 129.01, 129.31, 129.78, 130.09, 133.02, 137.70, 140.35, 147.20, 149.57, 153.37, 167.64, 172.87. [a]D20 = -38.7 (c = 1.0, MeOH). 3. Acido (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (Fórmula 3) Se agregó un exceso de ácido clorhídrico acuoso a una suspensión agitada de la sal de fórmula (2) en acetato de etilo a temperatura ambiente. Después de una hora, la fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, se evaporó hasta secarse, y el residuo cristalino se recristalizó a partir de butanona/ciclohexano. Se obtuvieron cristales incoloros en un rendimiento casi cuantitativo (99.2% ee.). Mp 224.9°C 3C-RMN (CDCI3/CD3OD): 36.43, 40.19, 116.92, 125.54, 126.96, 127.10, 127.57, 128.98, 130.29, 130.59, 139.64, 154.71, 167.28, 167.50. [a]D20 = +45.7 (c = - 1.0, MeOH). 4. Ester metílico de ácido f R.S)-2-oxo-4-fenilcroman-6-carboxílico (fórmula 4 a) Se agregaron cuatro gotas de piridina y 17.7 mi (0.24 mol) de cloruro de tionilo a una mezcla de ácido (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carboxílico (21.5 g, 0.08 mol) en 80 mi de tolueno. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 horas, se enfrió y evaporó hasta secarse en un evaporador giratorio. El residuo aceitoso se tomó en tolueno y se evaporó in vacuo. Se obtuvo cloruro (R)-4-fenil-2-cromanona-6-carbonilo en la forma de un aceite color amarillo pálido en un rendimiento cuantitativo. b) Se agregaron 3 g (0.094 mol) de metanol y 16 mi (0.12 mol) de trietilamina en 20 mi de THF a una solución de cloruro de R-4-Fenil-2-cromanona-6-carbonilo (22.9 g, 0.08 mol) en tetrahidrofurano absoluto (100 mi) a 0°C, a una temperatura de 0°C mientras estaba en agitación. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta secarse. Después de la recristalización a partir de éster dietílico en ebullición, se obtuvieron 13.7 g (65% de teoría) de éster metílico de ácido (R)-2-oxo-4-fenilcroman-6-carboxílico en la forma de cristales incoloros. Ejemplo 1 : (R)-6-Hidroximetil-4-fenilcroman-2-(RS)-ol (fórmula I) Se agregó en forma de gotas una solución de 1.5 M de hidruro de diisobutilaluminio (100 mi, 150 mmol) en tolueno, a una solución enfriada (temperatura debajo de -10°C) de éster metílico de ácido (R)-2-oxo-4-fenilcroman-6-carboxílico (4) (14.11 g, 50.0 mmol) en 200 mi de tolueno seco bajo agitación. La mezcla agitada se dejó asentar durante 2 horas a una temperatura de -20°C. En forma subsecuente, se extinguió con metanol y agua. El precipitado inorgánico se eliminó mediante filtración, y la fase líquida se extractó varias veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron hasta secarse, obteniendo de esta forma un aceite color amarillo pálido el cual se solidificó gradualmente. Rendimiento: 8.28 g (64.6%)- Punto de fundición: 106.5°C. Cromatografía de capa delgada (gel de sílice, mezcla de solvente EtOAc: n-heptano, 1 : 11/vol.-%): Material de partida (compuesto de la fórmula IV) Rf: 0.71.

Producto (compuesto de la fórmula I) Rf: 0.37. 1H RMN (CDCI3, picos característicos): 4.4 ppm (s, 2H, HO-CJH2-), 5.4/5.6 ppm (d/s, proporción 1:4, O-CH-OH). 13C RMN (CDCI3, picos característicos): 64.77/65.13 ppm (proporción 4:1, HO-Ch ), 91.27/94.43 (proporción 4:1, O-CH-OH). MS (Pl, API, m/z): 239 [M + H - H20] + . MW 256.30, Ejemplo 2 (R)-4-Hidroximetil-2- 3-diisopropilamino-1 - enilpropih-fenol Una mezcla que consiste en metanol, catalizador Pd/C, (R)-6-hidroximetil-4-fenilcroman-2-(R)-ol, y un exceso de amina diisopropílica, se hidrogenaron a temperatura ambiente a una presión de 4 bar. Después de al menos 18 horas, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó hasta secarse. En forma subsecuente, se trató con un equivalente molar de una solución de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano para disociar cualquier hemiamina cíclica. La reacción se extinguió con agua, y el producto se extractó con acetato de etilo. La eliminación del solvente y el secado al vacío produjeron (R)-4-h¡droximetil-2-(3-diisopropilamin-1-fenilpropilamino-1-fenilpropil)-fenol en la forma de un aceite incoloro.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I):
2. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, en forma cristalina.
3. 3. Un proceso para producir el compuesto de la fórmula ( I ) , t a I como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (IV) es sometido a una reacción de reducción: en donde R representa hidrógeno o un grupo C^Ce alquilo recto o ramificado.
4. 4. El proceso tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R es un C^-Ce alquilo recto o ramificado, el agente de reducción es un reactivo de hidruro de aluminio, y la reducción se lleva a cabo con un agente de reducción en una proporción molar [agente de reducción/compuesto de la fórmula (IV) de aproximadamente 2 o más.
5. 5. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 3 a la 4, caracterizado porque el agente de reducción es un hidruro de dialquilaluminio, y la reducción se lleva a cabo con un agente de reducción en una proporción molar [agente de reducción/compuesto de la fórmula (IV)] de aproximadamente 3 o más.
6. 6. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 3 a la 5, caracterizado porque el agente de reducción es un hidruro de isobutilaluminio.
7. 7. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 3 a la 6, caracterizado porque el agente de reducción es hidruro de diisobutilaluminio y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 0°C.
8. 8. El proceso tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de reducción es hidruro de diisobutilaluminio, y la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a -5°C.
9. 9. El proceso tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R es hidrógeno y el agente de reducción es BH3 o B2H6.
10. 10. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 3 a la 9, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo en tolueno.
11. 11. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 3 a la 10, caracterizado porque el agente de reducción se agrega en forma de gotas a una solución de un compuesto de la fórmula (4) en tolueno a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -20°C.
12. 12. El proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se obtiene en forma cristalina.
13. 13. Un proceso para producir el metabolito activo de tolterodina, o monoésteres fenólicos de la fórmula (III): en donde R1 es hidrógeno, un grupo C-i-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un grupo arilo el cual puede ser opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, caracterizado porque comprende el proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 12.
14. 14. El proceso tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además una aminación reductiva del compuesto de la fórmula (I).
15. 15. El proceso tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la aminación reductiva se lleva a cabo en la presencia de N , N-diisopropil amina.
16. 16. El proceso tal como se describe en la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque el gas de hidrógeno y Pd/C se emplean para la aminación reductiva.
17. 17. El proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 13 a la 16, para producir fesoterodina o una sal del mismo, preferentemente fumarato de hidrógeno de fesoterodina.
18. 18. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que contiene fumarato de hidrógeno de fesoterodina que comprende los pasos de: (i) preparar un fumarato de hidrógeno de fesoterodina a través de un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 13 a 17, y (ii) formular el fumarato de hidrógeno de fesoterodina obtenido de esta manera, en una forma conocida para obtener una composición farmacéutica.
19. 19. El uso del compuesto de la fórmula (I) en la forma de un intermediario.
20. 20. El uso tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el intermediario se utiliza en la producción del metabolito activo de tolterodina, o los monoésteres fenólicos de la fórmula (III): en donde R1 es un hidrógeno, un grupo C!-C6 alquilo recto, ramificado o cíclico o un grupo arilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido.
21. 21. El uso tal como se describe en la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque el intermediario se utiliza en la producción de fesoterodina o sus sales, incluyendo fumarato de hidrógeno de fesoterodina.
22. 22. El uso tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el intermediario se utiliza en la producción de tolterodina.