JP2022108829A - （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
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Abstract
【課題】（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体の提供。【解決手段】（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンの製造中間体であるトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いる。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬分野または再生医療分野において有用な（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体に関する。
４－アミノ（アルキル）シクロヘキサン－１－カルボン酸アミド化合物はカルシウム拮抗剤として高血圧症および冠・脳循環障害を改善する薬剤として、その有用性が知られており、４－アミノ（アルキル）シクロヘキサン－１－カルボン酸アミド化合物に含まれる一つの化合物として、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンが知られている（例えば、特許文献１参照）。また、この化合物について、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有することが見出されており、脳梗塞縮攣後の血流促進（例えば、非特許文献１参照）、点眼での血流促進に伴う房水流出促進による緑内障患者の眼圧降下の作用が見出されている（例えば、非特許文献２参照）。（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンは以下の化学構造を有する化合物である。
また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤含有培地で、ＥＳ細胞およびｉＰＳ細胞などの幹細胞を培養することにより、幹細胞の生存率、増殖能および／または分化効率が改善できることが分かっている（例えば、特許文献２参照）。このような知見をもとに再生医療、特に眼疾患分野での応用が進められており、角膜移植以外に治療法がなかった水泡性角膜症、角膜内皮炎等の角膜内皮障害を伴う疾患の培養細胞移植治療における角膜内皮細胞接着促進剤としても画期的な効果を上げている（例えば、特許文献３参照）。
一方、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンは製造の際に、高価なルテニウム触媒を多量に用いて高温高圧下で長時間の水添反応により芳香環をシクロヘキサン骨格に変換する工程を含むことから、製造コストや製造装置の安全管理の面で問題があった（例えば、特許文献１参照）。また、この製造方法では、複雑な工程を経るため総収率も１０％に満たず効率的と言えない。
安価に供給され高分子材料として広く用いられているトランス‐シクロヘキサンジカルボン酸を原料として、光学活性な（Ｒ）‐フェネチルアミンをキラル源としたジアステレオ選択的な還元（ジアステレオマー比＝９５：５）により光学純度９８％で目的物を得る製造方法が報告されている（例えば、非特許文献３参照）。しかしながら、トランス‐１‐クロロカルボニル‐４‐n‐ブトキシカルボニルシクロヘキサンのメチル化の際にシクロヘキサン骨格の異性化を伴いアセチル‐４‐n‐ブトキシカルボニルシクロヘキサンのシストランス混合物（シス：トランス＝１：４）を生じる。そのため、還元反応のジアステレオ選択性は高いものの、製造中間体のシストランス混合物からトランス体をカラムクロマトグラフィーで単離する必要があり大量合成に適しない。
酸クロライドからケトンを合成する反応は、例えば非特許文献３に記載のようにアルキル銅試薬を用いる方法以外にもＷｅｉｎｒｅｂアミド（例えば、非特許文献４参照）や２‐ピリジルチオールエステル（例えば、非特許文献５参照）を原料としたキレート中間体を利用した酸クロライドのモノアルキル化が知られているが、これらの方法ではいずれも製造工程が長くなり、基質に共存するエステル部分へのアルキル化剤の求核攻撃による不純物の増加が懸念される。
従って、高価な試薬を用いずに、高純度の（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体の大量合成に適する製造方法について未だ希求されているといえる。
T. Kandabashi et al., Circulation, 2000, 101, 1319-1323
M. Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2001, 42, 137-144
D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.
S. Nahm et al., Tetrahedron Lett., 3815, 22, 1981.
M. Araki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1777, 47, 1974.
従って、本発明は、高価な試薬を用いずに、高純度の（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の大量合成に適する製造方法またはその製造中間体を提供することを目的とする。
本発明者らは、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体の製造において、その製造中間体としてトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを経由することにより、高価な試薬を用いずに、高純度の（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体を大量に合成することに適する製造方法を見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルである、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造中間体。
（２）テトラメチルシランおよび塩化アルミニウムの存在下で、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメチル化する工程を含む、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法。
（３）下記（ｉ）～（ｖ）の工程を含む、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法：
（ｉ）トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを（Ｒ）‐（＋）‐１‐フェニルエチルアミンと縮合させイミンに変換した後、立体選択的なヒドリド還元を行い光学活性なアミンとする工程、
（ｉｉ）該アミンのフェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとする工程（好ましくは、該アミンのフェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに変換し精製する工程）、
（ｉｉｉ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換する工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換し精製する工程）、
（ｉｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と、４－アミノピリジンとを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートとする工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と、４－アミノピリジンとを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートに変換し精製する工程）、並びに
（ｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートを溶媒中で塩化水素と反応させて脱保護し、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体とする工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートを溶媒中で塩化水素と反応させて脱保護し、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体に変換し精製する工程）。
（１）トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルである、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造中間体。
（２）テトラメチルシランおよび塩化アルミニウムの存在下で、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメチル化する工程を含む、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法。
（３）下記（ｉ）～（ｖ）の工程を含む、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法：
（ｉ）トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを（Ｒ）‐（＋）‐１‐フェニルエチルアミンと縮合させイミンに変換した後、立体選択的なヒドリド還元を行い光学活性なアミンとする工程、
（ｉｉ）該アミンのフェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとする工程（好ましくは、該アミンのフェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに変換し精製する工程）、
（ｉｉｉ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換する工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換し精製する工程）、
（ｉｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と、４－アミノピリジンとを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートとする工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と、４－アミノピリジンとを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートに変換し精製する工程）、並びに
（ｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートを溶媒中で塩化水素と反応させて脱保護し、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体とする工程（好ましくは、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートを溶媒中で塩化水素と反応させて脱保護し、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体に変換し精製する工程）。
本発明によれば、製造中間体としてトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを経由することにより、高価な試薬を用いずに、高純度の（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたは薬学的に許容可能な酸付加体を大量に合成できる点で有利である。また、本発明の製造中間体であるトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法では、反応雰囲気中の水分の影響を比較的受けにくい点で工業化が容易である。さらに、本発明の製造方法では、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルより下流の製造中間体は全てトランス型とすることができることからカラムクロマトグラフィーによる精製を省略できる点で有利である。
本発明の製造方法において、その製造中間体としてトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを経由することにより、最終産物である（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体を製造できればどのような方法であってもよいが、例えば以下のスキーム１により（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンを製造することができる。
以下に上記スキーム１の各工程について詳述する。
［トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルの合成］
以下のスキーム１－１のように、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸をジメチルエステル化した後にメタノール中で金属水酸化物を作用させ一方のエステル部分をカルボン酸塩とし、メタノール留去後、残留物を水に溶解させ塩酸で中和析出させトランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを得ることができる。出発物質として使用されるトランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸は、例えば、東京化成工業株式会社などで市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい。
以下のスキーム１－１のように、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸をジメチルエステル化した後にメタノール中で金属水酸化物を作用させ一方のエステル部分をカルボン酸塩とし、メタノール留去後、残留物を水に溶解させ塩酸で中和析出させトランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを得ることができる。出発物質として使用されるトランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸は、例えば、東京化成工業株式会社などで市販のものを用いてもよいし、公知の方法により合成してもよい。
このスキーム１－１において、メタノール中で塩化チオニルを作用させジエステルに変換する温度は、特に限定されるものではないが、好ましくは０～１２０℃の範囲であり、より好ましくは６０～９０℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
このスキーム１－１において、ジメチルエステル化に使用する塩化チオニルの量は、特に限定されるものではないが、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸に対し、好ましくは１０００～３０００％であり、より好ましくは１５００～２０００％であり、これらの範囲を維持することが好ましい。ここで、％はモル比を表す。例えば、使用する塩化チオニルの量が、使用するトランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸に対して、１０００％である場合には、塩化チオニルと、モノカルボン酸とのモル比が１０：１（塩化チオニル：モノカルボン酸）であることを意味する。以下も同様である。
このスキーム１－１において、ジエステルの一方のエステル部分をカルボン酸塩に変換する反応温度は、好ましくは０～１２０℃の範囲であり、より好ましくは６０～９０℃の範囲であり、これらの範囲を維持することが好ましい。
このスキーム１－１において、加水分解に使用する金属水酸化物としては、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムが好ましく、水酸化カリウムがより好ましい。
このスキーム１－１において、使用する金属水酸化物の量は、特に限定されるものではないが、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸ジエステルに対し、好ましくは８０～１５０％であり、より好ましくは１００～１２０％である。ここで、％はモル比を表す。
このスキーム１－１において、反応後溶媒の留去後にカルボン酸塩を溶解する水の量は、特に限定されるものではないが、ジエステル重量に対し、好ましくは５００～１５００％であり、より好ましくは８００～１０００％である。
［トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成］
以下のスキーム１－２のように、有機銅試薬を用いた方法（非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）参照）に替えて、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを酸クロライドに変換した後、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルにテトラメチルシランおよび塩化アルミニウムを作用させてメチル化してトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを製造することができる。
以下のスキーム１－２のように、有機銅試薬を用いた方法（非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）参照）に替えて、トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを酸クロライドに変換した後、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルにテトラメチルシランおよび塩化アルミニウムを作用させてメチル化してトランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを製造することができる。
スキーム１－２において、モノカルボン酸に塩化チオニルを作用させ酸クロライドに変換する温度は、好ましくは０～６０℃の範囲であり、より好ましくは３０～５０℃であり、これらの範囲を維持することが好ましい。
スキーム１－２において、ハロゲン系炭化水素溶媒を使用することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２‐ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒を使用することができる。
スキーム１－２において、使用する塩化チオニルの量は、好ましくは使用するモノカルボン酸の１００～５００％の範囲であり、より好ましくは３００～４００％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－２において、触媒としてＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを加えることにより反応時間を短くすることが可能であり、その触媒の添加量としては、好ましくは使用する塩化チオニルの０．１～０．５％重量の範囲であり、より好ましくは０．１５～０．２５％重量の範囲である。
スキーム１－２において、酸クロライドと、テトラメチルシランおよび塩化アルミニウムとの反応温度は、好ましくは０～６０℃の範囲であり、より好ましくは３０～５０℃の範囲であり、これらの範囲を維持することが好ましい。
スキーム１－２において、使用するテトラメチルシランの添加量は、特に限定されるものではないが、酸クロライドに対して、好ましくは１００～２２０％の範囲であり、より好ましくは１１０～１５０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－２において、使用する塩化アルミニウムの添加量は、特に限定されるものではないが、酸クロライドに対して、好ましくは１００～３００％の範囲であり、より好ましくは２００～２５０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
［（１’Ｒ，１”Ｒ‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成］
非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）に記載の方法に従い、以下のスキーム１－３のように、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、（Ｒ）‐（+）‐1‐フェニルエチルアミンと縮合させてイミンに変換した後、立体選択的なヒドリド還元を行って光学活性なアミンを製造することができる。
非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）に記載の方法に従い、以下のスキーム１－３のように、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、（Ｒ）‐（+）‐1‐フェニルエチルアミンと縮合させてイミンに変換した後、立体選択的なヒドリド還元を行って光学活性なアミンを製造することができる。
スキーム１－３において、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに（Ｒ）‐（+）‐1‐フェニルエチルアミンを作用させてイミンに変換する際の温度は、好ましくは０～９０℃の範囲であり、より好ましくは３０～５０℃の範囲であり、これらの範囲を維持することが好ましい。
スキーム１－３において、ハロゲン系炭化水素溶媒を使用することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２‐ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。
スキーム１－３において、使用する（Ｒ）‐（+）‐1‐フェニルエチルアミンの添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは１００～４００％の範囲であり、より好ましくは１５０～２２０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－３において、使用する塩化チタン（IV）の添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは１０～１００％の範囲であり、より好ましくは２０～５０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－３において、使用するトリエチルアミンの添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは５０～５００％の範囲であり、より好ましくは１００～３００％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－３において、使用するモレキュラーシ―ブス４Ａの添加量は、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは５０～２００％重量の範囲であり、より好ましくは８０～１５０％重量の範囲である。
スキーム１－３において、イミンを還元する際の温度は低温であることが好ましく、より好ましくは－１００～０℃の範囲であり、さらに好ましくは－８０～－６０℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
スキーム１－３において、アルコール溶媒を使用することができ、例えば、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。
スキーム１－３において、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素シアン化ナトリウムを使用することができる。
スキーム１－３において、使用する還元剤の添加量は、特に限定されるものではないが、イミンに対して、好ましくは８０～１５０％の範囲であり、より好ましくは１００～１２０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
［トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐4‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成］
以下のスキーム１－４のように、（１’Ｒ，１”Ｒ）‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに変換することができる。すなわち、アミンのフェネチル基を、パラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させて、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとすることができる。
以下のスキーム１－４のように、（１’Ｒ，１”Ｒ）‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに変換することができる。すなわち、アミンのフェネチル基を、パラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させて、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとすることができる。
スキーム１－４において、化合物を脱保護する際の温度は、好ましくは０～１００℃の範囲であり、より好ましくは６０℃～７５℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
スキーム１－４において、アルコール溶媒を使用することができ、例えば、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。
スキーム１－４において、使用する触媒の添加量（パラジウム換算）は、特に限定されるものではないが、アミンに対して、好ましくは０．５～１０％の範囲であり、より好ましくは１～５％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－４において、使用するギ酸アンモニウムの添加量は、特に限定されるものではないが、アミンに対して、好ましくは５００～１５００％の範囲であり、より好ましくは７００～９００％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－４において、中間体アミンをＢｏｃ保護する温度は、好ましくは０～４０℃の範囲であり、より好ましくは１０～３０℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
スキーム１－４において、使用する二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルの添加量は、特に限定されるものではないが、基質アミンに対して、好ましくは８０～３００％の範囲であり、より好ましくは１１０～２００％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－４において、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルは、エタノールおよび水の混合溶媒から精製することができる。
スキーム１－４において、使用するエタノールの量は、特に限定されるものではないが、粗結晶に対して、好ましくは１５０～３５０％重量の範囲であり、より好ましくは２００～３００％重量の範囲である。また、このスキーム１－４において、使用する水の量は、特に限定されるものではないが、粗結晶に対して、好ましくは２００～５００％重量の範囲であり、より好ましくは３００～４００％重量の範囲である。
スキーム１－４において、以下のスキームのように、非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）に記載の方法に従って、フェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、共存する二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとすることもできる。
［トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成］
以下のスキーム１－５のように、非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）に記載の方法に従って、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルはトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換することができる。
以下のスキーム１－５のように、非特許文献３（D. Belotti et al., Lett. Org. Chem. 2005, 2, 634-636.）に記載の方法に従って、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルはトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換することができる。
スキーム１－５において、加水分解する際の温度は、好ましくは０～１２０℃の範囲であり、より好ましくは６０～１００℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
スキーム１－５において、加水分解では、種々の極性溶媒を使用することができ、プロトン性溶媒としては、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができ、非プロトン性溶媒としては、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２‐ジメトキシエタン、Ｎ－メチルピロリドン、または１，４‐ジオキサンを使用することができる。
スキーム１－５において、加水分解に使用する金属水酸化物としては、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムが好ましく、水酸化リチウム一水和物がより好ましい。
スキーム１－５において、炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムが使用できる。
スキーム１－５において、使用する金属水酸化物の添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは１５０～４００％の範囲であり、より好ましくは２５０～３００％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－５において、使用する水の添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して、好ましくは１００～３００％の範囲であり、より好ましくは１８０～２２０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－５において、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル-（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸は、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶精製することが可能であり、使用する酢酸エチルの量は、粗結晶に対して、好ましくは２０００～４０００％重量の範囲であり、より好ましくは２５００～３０００％重量の範囲であり、使用するヘキサンの量は、粗結晶に対して、好ましくは５００～１２００％重量の範囲であり、より好ましくは６００～１０００％重量の範囲である。
［トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートの合成］
以下のスキーム１－６のように、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル-（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と４－アミノピリジンを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートを製造することができる。
以下のスキーム１－６のように、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル-（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と４－アミノピリジンを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートを製造することができる。
スキーム１－６において、縮合反応する際の温度は低温であることが好ましく、より好ましくは－２０℃～８０℃の範囲であり、より好ましくは０℃～３０℃の範囲であり、これらの温度を維持することが好ましい。
スキーム１－６において、縮合反応ではハロゲン系炭化水素溶媒を使用することができ、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２‐ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、1‐エチル‐３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１‐メチル‐２‐クロロピリジニウムヨージド、Ｏ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）を使用することできる。
スキーム１－６において、塩基として、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン、イミダゾールまたはこれらの混合物を使用することができる。
スキーム１－６において、使用する４‐アミノピリジンの添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に対して、好ましくは１００～２００％の範囲であり、より好ましくは１１０～１５０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－６において、使用する縮合剤の添加量は、特に限定されるものではないが、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に対して、好ましくは１００～２００％の範囲であり、より好ましくは１１０～１５０％の範囲である。ここで、％はモル比を表す。
スキーム１－６において、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートは、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶精製することが可能であり、使用する酢酸エチルの量は、粗結晶に対して、好ましくは１５００％～２５００％重量の範囲であり、より好ましくは１８００～２２００％重量の範囲であり、使用するヘキサンの量は、粗結晶に対して、好ましくは１０００～２０００％重量の範囲であり、より好ましくは１３００～１５００％重量の範囲である。
［（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４－ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンの合成］
以下のスキーム１－７のように、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートは溶媒中で塩化水素と反応させることで脱保護し（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体とすることができる。
以下のスキーム１－７のように、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートは溶媒中で塩化水素と反応させることで脱保護し（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体とすることができる。
スキーム１－７において、縮合反応する際の温度は低温であることが好ましく、より好ましくは－２０～８０℃の範囲であり、さらに好ましくは０℃～３０℃の範囲であり、これら温度を維持することが好ましい。
スキーム１－７において、縮合反応ではハロゲン系炭化水素溶媒を使用することができ、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２‐ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。
スキーム１－７において、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンはエタノールに溶解後、濃縮して再結晶精製することが可能である。溶解に使用するエタノールの量は、粗結晶に対して、好ましくは８００～２０００％重量の範囲であり、より好ましくは１０００～１５００％重量の範囲である。濃縮後のエタノールの量は、粗結晶に対して、好ましくは２００～８００％重量の範囲であり、より好ましくは４００～５００％重量の範囲である。
スキーム１－７において、濃縮の際の溶液の温度は、低温であることが好ましく、より好ましくは－２０～８０℃の範囲であり、さらに好ましくは０～４０℃の範囲である。
（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンの薬学的に許容可能な酸付加体とは、特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、またはメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸の塩が挙げられる。これらの酸付加体の中でも、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン二塩酸塩が好ましい。（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン二塩酸塩は、１／２水和物または１水和物であってもよい。
以下の例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステルの合成
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸２５．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し室温で塩化チオニル１７５ｍＬ（２．４１ｍｏｌ）を加えた。１０時間還流した後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると目的物２４．５ｇ（８４％）が無色固体として得られた。
mp：69-71 ℃
IR (KBr): 3005, 2953, 2857, 1725, 1454, 1439, 1377, 1332, 1252, 1172, 1049, 896 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40-1.51 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.27-2.31 (m, 2H), 3.67 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.8, 42.2, 51.4, 175.7.
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸２５．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し室温で塩化チオニル１７５ｍＬ（２．４１ｍｏｌ）を加えた。１０時間還流した後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン５００ｍＬで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると目的物２４．５ｇ（８４％）が無色固体として得られた。
mp：69-71 ℃
IR (KBr): 3005, 2953, 2857, 1725, 1454, 1439, 1377, 1332, 1252, 1172, 1049, 896 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.40-1.51 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.27-2.31 (m, 2H), 3.67 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.8, 42.2, 51.4, 175.7.
例２：トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルの合成
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステル２４．５ｇ（１２２ｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し室温で水酸化カリウム７．６ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間還流した後、溶媒を留去した。残留物に水２２０ｍＬを加えクロロホルム１５０ｍＬで洗浄した。水相に濃塩酸２３ｍＬを加え１０℃に冷却した。生じた固体を濾過により集め６０℃で４時間乾燥すると目的物１５．８ｇ（６９％）が無色固体として得られた。
mp：126-128℃
IR (KBr): 3006, 2942, 2864, 1724, 1693, 1450, 1439, 1380, 1327, 1259, 1197, 1178, 1045, 953, 897 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.41-1.52 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.5, 27.7, 42.0, 42.1, 51.5, 175.7, 181.7.
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルエステル２４．５ｇ（１２２ｍｏｌ）をメタノール５００ｍＬに溶解し室温で水酸化カリウム７．６ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間還流した後、溶媒を留去した。残留物に水２２０ｍＬを加えクロロホルム１５０ｍＬで洗浄した。水相に濃塩酸２３ｍＬを加え１０℃に冷却した。生じた固体を濾過により集め６０℃で４時間乾燥すると目的物１５．８ｇ（６９％）が無色固体として得られた。
mp：126-128℃
IR (KBr): 3006, 2942, 2864, 1724, 1693, 1450, 1439, 1380, 1327, 1259, 1197, 1178, 1045, 953, 897 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.41-1.52 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 4H), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.5, 27.7, 42.0, 42.1, 51.5, 175.7, 181.7.
例３：トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル１０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、塩化チオニル１５．０ｍＬ（２０７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド５０μＬを室温で加え攪拌した。１時間還流した後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬで溶解し、塩化アルミニウム１５．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌し、室温でテトラメチルシラン１０．０ｍＬ（７３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後３時間還流して、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメチル化した。反応混合物を水に注ぎ反応を停止した後、酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると目的物８．３ｇ（８４％）が無色油状物質として得られた。
IR (Oil): 2943, 2863, 1732, 1709, 1452, 1436, 1376, 1354, 1321, 1246, 1196, 1166, 1042, 896 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35（qd, 2H, J = 12.8, 3.2 Hz), 1.47 (ddd, 2H, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.99 (dd, 2H, J = 13.2, 3.2 Hz), 2.08 (dd, 2H, J = 13.2, 3.2 Hz), 2.27 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 2.33 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 3.67 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.2, 27.9, 28.0, 42.3, 50.2, 51.5, 175.8, 211.2.
トランス‐１，４‐シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル１０．０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、塩化チオニル１５．０ｍＬ（２０７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド５０μＬを室温で加え攪拌した。１時間還流した後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン５０ｍＬで溶解し、塩化アルミニウム１５．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌し、室温でテトラメチルシラン１０．０ｍＬ（７３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた後３時間還流して、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメチル化した。反応混合物を水に注ぎ反応を停止した後、酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると目的物８．３ｇ（８４％）が無色油状物質として得られた。
IR (Oil): 2943, 2863, 1732, 1709, 1452, 1436, 1376, 1354, 1321, 1246, 1196, 1166, 1042, 896 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.35（qd, 2H, J = 12.8, 3.2 Hz), 1.47 (ddd, 2H, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.99 (dd, 2H, J = 13.2, 3.2 Hz), 2.08 (dd, 2H, J = 13.2, 3.2 Hz), 2.27 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 2.33 (tt, 1H, J = 12.0, 3.4 Hz), 3.67 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3): δ 27.2, 27.9, 28.0, 42.3, 50.2, 51.5, 175.8, 211.2.
例４：（１’Ｒ，１”Ｒ）‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル６．００ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐α‐メチルベンジルアミン８．１０ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３．２ｍＬ（９４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９０ｍＬ）にモレキュラーシ―ブス４Ａ（粉末）６．０ｇを加え０℃に冷却した。ここへ塩化チタン（IV）のジクロロメタン溶液（０．２ｍｏｌ/Ｌ，４８．６ｍＬ）を加え１時間攪拌した後５時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後に酢酸エチル２００ｍＬおよび無水硫酸マグネシウム６ｇを加え３０分攪拌した後濾過、濃縮した。残留物のエタノール１８０ｍＬ溶液を－７８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム１．３６ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え－７８℃で１時間攪拌した後室温まで戻した。反応溶液に水１０ｍＬを加えて反応を停止した後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮し、１００℃、５ｍｍＨｇで揮発成分を除去すると目的物８．２０ｇ（８７％）を無色油状物質として得た。
IR (Oil): 2933, 2860, 1735, 1452, 1372, 1322, 1242, 1172, 1134, 1039, 762, 702 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.96-1.13 (m, 3H), 1.39 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.23 (tt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz), 2.40-2.45 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3): δ 17.5, 24.4, 26.3, 28.8, 29.0, 29.1, 41.3, 43.5, 51.4, 54.2, 55.3, 126.4, 126.6, 128.2, 146.5, 176.5.
トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル６．００ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐α‐メチルベンジルアミン８．１０ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３．２ｍＬ（９４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９０ｍＬ）にモレキュラーシ―ブス４Ａ（粉末）６．０ｇを加え０℃に冷却した。ここへ塩化チタン（IV）のジクロロメタン溶液（０．２ｍｏｌ/Ｌ，４８．６ｍＬ）を加え１時間攪拌した後５時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後に酢酸エチル２００ｍＬおよび無水硫酸マグネシウム６ｇを加え３０分攪拌した後濾過、濃縮した。残留物のエタノール１８０ｍＬ溶液を－７８℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム１．３６ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え－７８℃で１時間攪拌した後室温まで戻した。反応溶液に水１０ｍＬを加えて反応を停止した後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮し、１００℃、５ｍｍＨｇで揮発成分を除去すると目的物８．２０ｇ（８７％）を無色油状物質として得た。
IR (Oil): 2933, 2860, 1735, 1452, 1372, 1322, 1242, 1172, 1134, 1039, 762, 702 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.96-1.13 (m, 3H), 1.39 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.34-1.48 (m, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.23 (tt, 1H, J = 12.2, 3.6 Hz), 2.40-2.45 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3): δ 17.5, 24.4, 26.3, 28.8, 29.0, 29.1, 41.3, 43.5, 51.4, 54.2, 55.3, 126.4, 126.6, 128.2, 146.5, 176.5.
例５：トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの合成
（１’Ｒ，１”Ｒ）‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．００ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）のメタノール３００ｍＬ溶液にギ酸アンモニウム３．５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素６００ｍｇを加え４時間還流した。反応混合物を冷却した後、濾過により触媒を取り除き、ろ液を１００ｍＬまで濃縮した。残留物に二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２．８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し残留物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をエタノール７ｍＬに溶解させた後に水７ｍＬを加え晶析させ氷浴で冷却し得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物１．００ｇ（５１％）を無色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた光学純度は９８．３％であった。
mp: 79-81 °C
IR (KBr): 3446, 3377, 2981, 2935, 1730, 1682, 1517, 1367, 1249, 1168, 1057 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.96-1.11 (2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.22 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.52 (br, 1H), 4.35 (br, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ 18.2, 27.7, 28.0, 28.3, 28.3, 28.6, 42.6, 43.0, 50.3, 51.3, 78.7, 155.4, 176.2.
（１’Ｒ，１”Ｒ）‐トランス‐４‐（１”‐（１’‐フェネチルアミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル２．００ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）のメタノール３００ｍＬ溶液にギ酸アンモニウム３．５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素６００ｍｇを加え４時間還流した。反応混合物を冷却した後、濾過により触媒を取り除き、ろ液を１００ｍＬまで濃縮した。残留物に二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル２．８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し残留物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をエタノール７ｍＬに溶解させた後に水７ｍＬを加え晶析させ氷浴で冷却し得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物１．００ｇ（５１％）を無色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた光学純度は９８．３％であった。
mp: 79-81 °C
IR (KBr): 3446, 3377, 2981, 2935, 1730, 1682, 1517, 1367, 1249, 1168, 1057 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.96-1.11 (2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.22 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.52 (br, 1H), 4.35 (br, 1H).
13C NMR (CDCl3): δ 18.2, 27.7, 28.0, 28.3, 28.3, 28.6, 42.6, 43.0, 50.3, 51.3, 78.7, 155.4, 176.2.
例６：トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．００ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に室温で水酸化リチウム一水和物０．４２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および水２ｍＬを加え室温で３時間還流した。水５０ｍＬを加えた後ヘキサン５０ｍＬで洗浄した。水相に１Ｍ塩酸を加えｐＨ３～４としたのち酢酸エチル１００ｍＬで希釈し水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物に酢酸エチル３０ｍＬを加え還流させて均一な溶液としたのちに濾過し不溶物を除去しヘキサン１２ｍＬを加え室温まで冷却し得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物０．７０ｇ（６９％）が得られた。
mp: 106-108℃
IR (KBr): 3379, 2977, 2838, 2861, 1690, 1526, 1453, 1365, 1249, 1178, 1057 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.98-1.12 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24-1.32 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.25 (tt, 1H, J = 12.8, 3.2 Hz), 3.50-3.56 (br. m, 1H), 4.36 (br. d, 1H, J = 8.4 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 18.3, 27.7, 27.9, 28.4, 28.5, 28.5, 42.6, 43.0, 50.3, 79.0, 155.5, 181.6.
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１．００ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に室温で水酸化リチウム一水和物０．４２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）および水２ｍＬを加え室温で３時間還流した。水５０ｍＬを加えた後ヘキサン５０ｍＬで洗浄した。水相に１Ｍ塩酸を加えｐＨ３～４としたのち酢酸エチル１００ｍＬで希釈し水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物に酢酸エチル３０ｍＬを加え還流させて均一な溶液としたのちに濾過し不溶物を除去しヘキサン１２ｍＬを加え室温まで冷却し得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物０．７０ｇ（６９％）が得られた。
mp: 106-108℃
IR (KBr): 3379, 2977, 2838, 2861, 1690, 1526, 1453, 1365, 1249, 1178, 1057 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 0.98-1.12 (m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.24-1.32 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.25 (tt, 1H, J = 12.8, 3.2 Hz), 3.50-3.56 (br. m, 1H), 4.36 (br. d, 1H, J = 8.4 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 18.3, 27.7, 27.9, 28.4, 28.5, 28.5, 42.6, 43.0, 50.3, 79.0, 155.5, 181.6.
例７：トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメートの合成
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’-アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成２．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、4-アミノピリジン１．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン １００ｍＬ溶液を氷浴で冷却した。ここへ１‐メチル‐２‐クロロピリジニウムヨージド３．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。室温で１時間攪拌した後５時間還流した。室温まで冷却した後に常水１００ｍＬを加えて反応を停止した。酢酸エチル２００ｍＬを加え水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物に酢酸エチル５０ｍＬを加え還流させたのち熱時濾過し室温まで冷却しさらにヘキサン５０ｍＬを加え得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物２．３ｇ（７８％）を黄色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた光学純度は９９．５％であった。
mp: 186-188 °C
IR (KBr): 3345, 2978, 2929, 2857, 1681, 1590, 1530, 1511, 1412, 1330, 1287, 1250, 1179, 1046, 821 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.03-1.11 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.63 (m, 3H, ), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.20 (tt, 1H, J = 12.4, 3.6 Hz), 3.50-3.54 (br.m, 1H), 4.38 (br.d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 18.6, 27.9, 28.3, 29.4, 29.4, 29.0, 42.7, 45.9, 46.2, 79.1, 113.6, 145.6, 155.6, 175.2.
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’-アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸の合成２．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、4-アミノピリジン１．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン １００ｍＬ溶液を氷浴で冷却した。ここへ１‐メチル‐２‐クロロピリジニウムヨージド３．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。室温で１時間攪拌した後５時間還流した。室温まで冷却した後に常水１００ｍＬを加えて反応を停止した。酢酸エチル２００ｍＬを加え水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により乾燥剤を取り除いた後濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物に酢酸エチル５０ｍＬを加え還流させたのち熱時濾過し室温まで冷却しさらにヘキサン５０ｍＬを加え得られた結晶を集め５０℃で減圧乾燥することで目的物２．３ｇ（７８％）を黄色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて求めた光学純度は９９．５％であった。
mp: 186-188 °C
IR (KBr): 3345, 2978, 2929, 2857, 1681, 1590, 1530, 1511, 1412, 1330, 1287, 1250, 1179, 1046, 821 cm-1.
1H NMR (CDCl3): δ 1.03-1.11 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.63 (m, 3H, ), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.20 (tt, 1H, J = 12.4, 3.6 Hz), 3.50-3.54 (br.m, 1H), 4.38 (br.d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 18.6, 27.9, 28.3, 29.4, 29.4, 29.0, 42.7, 45.9, 46.2, 79.1, 113.6, 145.6, 155.6, 175.2.
例８：（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４－ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン二塩酸塩の合成
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメート１．８０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却し塩化水素を吹き込むと目的物が析出した。室温で攪拌しＴＬＣで反応が完了したことを確認した後吸引濾過により粗生成物を得た。粗生成物にエタノール３０ｍＬを加え室温で溶解した後、エタノール２０ｍＬを減圧留去し得られた結晶を吸引濾過により集め４０℃で減圧乾燥することで目的物を１．１４ｇ（６９％）を黄色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた光学純度の測定で（－）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンは検出されなかった。
mp: 252-254°C
IR (KBr): 3458, 3410, 3209, 2921, 1704, 1640, 1605, 1569, 1512, 1476, 1318, 1279, 1242, 1180, 1158, 1138, 823 cm-1.
1H NMR (CD3OD): δ 1.19-1.33 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.54-1.63 (m, 3H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.57 (tt, 1H, J = 12.0, 3.0 Hz), 3.16 (quint, 1H, J = 6.4 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.60 (d, 2H J = 7.2 Hz).
13C NMR (CD3OD): δ 16.0, 27.6, 28.9, 29.50, 29.54, 41.7, 46.6, 53.2, 115.8, 143.0, 155.5, 178.1.
トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐[１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル) シクロへキシル]エチルカルバメート１．８０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却し塩化水素を吹き込むと目的物が析出した。室温で攪拌しＴＬＣで反応が完了したことを確認した後吸引濾過により粗生成物を得た。粗生成物にエタノール３０ｍＬを加え室温で溶解した後、エタノール２０ｍＬを減圧留去し得られた結晶を吸引濾過により集め４０℃で減圧乾燥することで目的物を１．１４ｇ（６９％）を黄色針状結晶として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた光学純度の測定で（－）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンは検出されなかった。
mp: 252-254°C
IR (KBr): 3458, 3410, 3209, 2921, 1704, 1640, 1605, 1569, 1512, 1476, 1318, 1279, 1242, 1180, 1158, 1138, 823 cm-1.
1H NMR (CD3OD): δ 1.19-1.33 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.54-1.63 (m, 3H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.57 (tt, 1H, J = 12.0, 3.0 Hz), 3.16 (quint, 1H, J = 6.4 Hz), 8.20 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 8.60 (d, 2H J = 7.2 Hz).
13C NMR (CD3OD): δ 16.0, 27.6, 28.9, 29.50, 29.54, 41.7, 46.6, 53.2, 115.8, 143.0, 155.5, 178.1.
Claims (3)
- トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルである、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造中間体。
- テトラメチルシランおよび塩化アルミニウムの存在下で、トランス‐４‐クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをメチル化する工程を含む、トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法。
- 下記（ｉ）～（ｖ）の工程を含む、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法：
（ｉ）トランス‐４‐アセチルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを（Ｒ）‐（＋）‐１‐フェニルエチルアミンと縮合させイミンに変換した後、立体選択的なヒドリド還元を行い光学活性なアミンとする工程、
（ｉｉ）該アミンのフェネチル基をパラジウム触媒による接触水添反応により脱保護した後、二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルと反応させトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとする工程、
（ｉｉｉ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸に変換する工程、
（ｉｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐（１’Ｒ）‐４‐（１’‐アミノエチル）シクロヘキサンカルボン酸と、４－アミノピリジンとを脱水縮合させることによりトランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートとする工程、並びに
（ｖ）トランス‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐（Ｒ）‐１‐［１‐（１Ｒ，４Ｒ）‐４‐ピリジン‐４‐イルカルボニル）シクロへキシル］エチルカルバメートを溶媒中で塩化水素と反応させて脱保護し、（＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体とする工程。
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| JP2021003998A Pending JP2022108829A (ja) | 2021-01-14 | 2021-01-14 | （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体 |
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- 2021-01-14 JP JP2021003998A patent/JP2022108829A/ja active Pending
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| CN117285459A (zh) * | 2023-11-24 | 2023-12-26 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 |
| CN117285459B (zh) * | 2023-11-24 | 2024-02-27 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 |
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