JPWO2010021093A1

JPWO2010021093A1 - 不斉有機触媒

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Publication number: JPWO2010021093A1
Application number: JP2010525576A
Authority: JP
Inventors: 中山　敬司; 敬司中山
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-08-18
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2012-01-26
Anticipated expiration: 2029-08-04
Also published as: JP5548129B2; WO2010021093A1

Abstract

少ない使用量で、高い光学活性収率を達成できる新たな不斉有機触媒及びそれを用いた化合物の製造法を提供する。（式中、Ｒ１及びＲ２は、一方が水素原子、他方がアシル基を示し、Ｒ３はアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す。＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ１ＨＮ−及びＲ２ＨＮ−は不斉炭素原子上で同一の立体配置を有する。）で表される光学活性ジアミノシクロヘキサンカルボン酸類又はそのブレンステッド酸塩からなる付加反応又は縮合反応用不斉有機触媒。式（１）

Description

本発明は、付加反応又は縮合反応用不斉有機触媒及びこれを用いた光学活性ケトアルコールの製造法に関する。

不斉炭素原子等を有する化合物には、立体配置の異なる複数の光学活性体が存在する。このような光学活性な物質の中には、他の光学活性体とは生理活性等が大きく相違する化合物があり、その有用な光学活性体を選択的に製造することは極めて重要である。光学活性体の選択的な製造法には、光学分割手段もあるが、不斉の要素を持たない化合物に対して反応を行い、一方のエナンチオマーを選択的に合成する方法（エナンチオ選択的不斉合成）が原料の無駄がなく有用である。

エナンチオ選択的不斉合成にあたっては、選択性の高い不斉触媒が必要であり、そのような不斉触媒としては金属錯体が広く知られている。しかし金属錯体は、金属が廃棄物として発生する他、その中心となる金属が希少金属（レアメタル）であることが多く、地球資源等を考慮した場合に問題があり、環境上問題がある。

かかる観点から、回収して再利用が可能である不斉有機触媒が注目されている。このような不斉有機触媒としては、プロリン等のアミノ酸及び一級アミノ基、二級アミノ基、及び三級アミノ基を有するジアミン類が報告されている（非特許文献１〜５）。しかしながら、これらの不斉有機触媒は、使用量が多い、光学活性収率が十分でない、基質特異性等の問題がある。また、これらの触媒は、異なるエナンチオマーを合成する際には、反対の光学活性体から誘導され、不斉源として反対のものを必要としており、その誘導は煩雑であった。

Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，７３８６−７３８７Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，２３９５−２３９６Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，５２６０−５２６７Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，３０７４−３０７５Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，５４７１−５５６９

本発明の課題は、少ない使用量で、高い光学活性収率を達成できる新たな不斉有機触媒及びそれらを用いたエナンチオ選択的不斉合成法を提供することにある。

本発明者は、アルドール反応における不斉有機触媒について検討したところ、下記一級アミノ基及び二級アミノ基を有するシクロヘキサンカルボン酸類を用いてアルドール反応を行えば、少ない使用量で、高収率でエナンチオ選択的不斉合成が可能であること、さらには当該触媒の光学活性体の選択により、得られるケトアルコール化合物のエナンチオマーを選択的に得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（１）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、一方が水素原子、他方がアシル基を示し、Ｒ^３はアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示す。＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ^１ＨＮ−及びＲ^２ＨＮ−は不斉炭素原子上で同一の立体配置を有する。）
で表される光学活性ジアミノシクロヘキサンカルボン酸類又はそのブレンステッド酸塩からなる付加反応又は縮合反応用不斉有機触媒を提供するものである。

また、本発明は、式（２）

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子又は有機基を示す）
で表されるケトン類と式（３）

（式中、Ｒ^６は有機基を示す）
で表されるアルデヒド類とを、上記式（１）の不斉有機触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（４）

（＊は不斉炭素原子を示し、特定の立体配置を有し、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ）
で表される光学活性ケトアルコールの製造法を提供するものである。

本発明の不斉有機触媒を用いれば、少ない触媒量で、光学純度の高いエナンチオマーが選択的に得られる。特にアルドール反応に適用した場合、得られるケトアルコールのエナンチオ選択性は高く、用いる不斉有機触媒の選択により、目的とするケトアルコールのエナンチオマーを選択的に得ることができる。

本発明の不斉有機触媒は、式（１）で表される光学活性ジアミノシクロヘキサンカルボン酸エステル及びアミド類からなる。式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２のうち、一方は水素原子、他方はアシル基である。ここでアシル基は、オキソ酸の一個以上のヒドロキシ基の除去により生成される基であり、その例としてはカルボン酸又はスルホン酸からヒドロキシ基の除去により生成される基が挙げられる。アシル基の例としては、アルカノイル基、アロイル基、アルカンスルホニル基、ハロゲノアルカンスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。

ここでアルカノイル基としては、炭素数２〜１２のアルカノイル基が好ましく；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基がより好ましい。アロイル基としてはベンゾイル基、置換基を有するベンゾイル基等が好ましい。アルカンスルホニル基としては、炭素数１〜６のアルカルスルホニル基が好ましく；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基がより好ましい。ハロゲノアルカンスルホニル基としては、ハロゲン原子が１〜１５個置換した炭素数１〜６のアルカンスルホニル基が好ましく；トリフルオロメタンスルホニル基、ペンタフルオロエタンスルホニル基が好ましい。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基が好ましい。

Ｒ^１又はＲ^２で示されるアシル基のうち、アルカンスルホニル基又はハロゲノアルカンスルホニル基が特に好ましい。

ここで、Ｒ^１及びＲ^２の一方は水素原子であり、他方はアシル基であることが、式（１）の化合物が不斉有機触媒としての機能を発揮するうえで重要である。これは、水素原子がブレンステッド酸として作用しているためと考えられる。

式（１）中、Ｒ^３はアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示す。アルコキシ基としては、炭素数１〜１２の直鎖、分岐鎖又は環状のアルコキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６のアルコキシ基が特に好ましい。

アリールオキシ基としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、炭素数６〜１４のアリール基に炭素数１〜６のアルコキシ基が結合した基が挙げられ、例えばフェニルＣ_１−６アルコキシ基、より具体的にはベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基等が挙げられる。

アルキルアミノ基としては、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基が挙げられ、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。このうち、炭素数１〜６のアルキルアミノ基が特に好ましい。

ジアルキルアミノ基としては、ジ（Ｃ_１−１２アルキル）アミノ基が挙げられ、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。このうち、ジ（Ｃ_１−１２アルキル）アミノ基が特に好ましい。

Ｒ^３で示される基のうち、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が特に好ましい。

これらの不斉有機触媒は、ブレンステッド酸との塩形体でも触媒として作用し、基質によってはこれらの塩の方が良好な値を与える場合もある。カウンターの酸としては、例えば塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸、酢酸、安息香酸、酒石酸等の有機カルボン酸、又はメシル酸、パラトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられる。このうち、メシル酸等の有機スルホン酸が特に好ましい。

式（１）の＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ^１ＨＮ−及びＲ^２ＨＮ−は不斉炭素原子上で同一の立体配置を有する。−ＣＯＲ^３の立体配置は制限されない。従って、式（１）の化合物の立体配置は、Ｒ^１又はＲ^２を水素原子として示せば、次の４種である。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^３は前記と同じ）

式（１）の化合物は、例えば次の反応式に従って製造することができる。なお、次の反応式の立体配置は式（１ａ）の場合であるが、他の立体配置の化合物も同様にして製造することができる。

（式中、Ｒ^３ａはアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ^１は前記と同じ）

まず、容易に入手可能なシクロヘキセンカルボン酸（Ａ）をヨウ素化を用いたヨードラクトン化反応で化合物（Ｂ）が得られる。このヨードラクトン化反応は、化合物（Ａ）に、ヨウ素及びヨウ化カリウムを炭酸水素ナトリウム等のアルカリの存在下で反応させることにより行うことができる。

化合物（Ｂ）に水酸化ナトリウム等のアルカリを反応させることにより、ラクトン環の開環と同時にエポキシ化させて化合物（Ｃ）を得る。化合物（Ｃ）をアジ化ナトリウム等を用いてアジド化することにより化合物（Ｄ）を得る。次いで化合物（Ｄ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの存在下に還元することにより化合物（Ｅ）が得られる。ここで還元反応は、パラジウム炭素等を触媒として用いる接触還元が好ましい。化合物（Ｅ）のヒドロキシ基をアジド化することにより、化合物（Ｆ）が得られる。次いで化合物（Ｆ）を還元、好ましくは接触還元すれば化合物（Ｇ）が得られる。次に化合物（Ｇ）の一級アミノ基にＢｏｃとは異なる保護基で保護すれば化合物（Ｈ）が得られる。

化合物（Ｈ）の保護基のうち、Ｂｏｃを加水分解により脱離させて化合物（Ｉ）を得、これにアシル化剤（Ｒ^１）を反応させて化合物（Ｊ）を得、次いで保護基（Ｚ）を水素添加により脱離すれば、化合物（１ａ）が得られる。

一方、化合物（１ａ）とは、相違するアミノ基がアシル化された化合物（１ｂ）を得るには、次の反応式のようにすればよい。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｂｏｃ及びＺは前記と同じ）

すなわち、化合物（Ｈ）に水素添加して保護基（Ｚ）を脱離させて化合物（Ｋ）を得、これにアシル化剤（Ｒ^２）を反応させて化合物（Ｌ）を得、次いで保護基（Ｂｏｃ）を加水分解により脱離すれば化合物（１ｂ）が得られる。

なお、上記の反応式において、アミノ基の保護基であるＢｏｃやＺは、２つのアミノ基からそれぞれ相違する反応条件で脱離させることができる保護基であれば、他の保護基に代えることもできる。当該保護基としては、ベンゾイル基、３，４，５−トリメトキシフェニルメチル基等の加水分解脱離性基と、ベンジル基、フェニルエチル基等の水素添加脱離性基との組み合せが挙げられる。

式（１）の化合物のうち、Ｒ^３がアミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基である化合物は、上記反応工程の任意の段階で、エステル（−ＣＯＯＲ^３ａ）をアミド化することにより得られる。アミド化反応は、例えばアンモニア、アンモニウム塩、アルキルアミン、ジアルキルアミンを用いて行うことができる。

このようにして得られる化合物（１）は、付加反応又は縮合反応用の不斉有機触媒として有用である。すなわち、化合物（１）の存在下に付加反応又は縮合反応を行えば、高収率かつ高光学純度でエナンチオマーが得られ、エナンチオ選択的不斉合成が可能である。

ここで付加反応又は縮合反応としては、アルドール反応、マンニッヒ反応、マイケル反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応等が挙げられる。このうち、本発明の触媒はアルドール反応に適用するのが特に好ましい。

本発明の不斉有機触媒を用いたアルドール反応は次の反応式で表される。

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子又は有機基を示し、Ｒ^６は有機基を示す。＊は不斉炭素原子を示し、特定の立体配置を有する）

すなわち、ケトン類（２）とアルデヒド類（３）とを式（１）の不斉有機触媒の存在下に反応させれば、式（４）の光学活性ケトアルコールが得られる。

Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６で示される有機基としては、特に限定されないが、炭化水素基、複素環式基、アルコール、エーテル等が挙げられる。炭化水素基としては、芳香族炭化水素基及び脂肪族炭化水素基のいずれも含まれる。またこれらの炭化水素基及び複素環式基、アルコール、エーテル等は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シリル基等の置換基を有していてもよい。またＲ^４とＲ^５は一緒になってシクロアルカン構造を成形していてもよい。

用いる式（１）の触媒は、式（２）又は式（３）の原料化合物に対して０．５〜１０モル％、さらに１〜１０モル％用いればよい。この触媒使用量は従来の不斉有機触媒の使用量に比べて少ないものである。

反応は通常のアルドール反応に従い、例えば溶媒の存在下又は不存在下、０〜２０℃で０．５〜７２時間程度行えばよい。

本発明においては、用いる式（１）の不斉有機触媒の立体配置を変更することにより、目的とするケトアルコールのエナンチオマーの立体配置をコントロールすることができる。すなわち、式（１ａ）の触媒を用いる場合と式（１ｂ）の触媒を用いる場合とで、得られるケトアルコールのエナンチオマーの立体配置が決定されるため、共通の不斉源から２つの触媒を合成することにより、目的とするエナンチオマーを選択的に得ることができる。

また、本発明の触媒は、反応混合物から回収し、再利用することができる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。

［参考例１］（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル

（１Ｒ^＊，４Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，６１巻，８６８７頁）（１４．３ｇ）をエタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液（３４．５ｍＬ）を加えたのち、室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加えてジクロロメタンで抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７）で精製し、標題化合物（６．５４ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２８（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

［参考例２］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１３．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、室温にて塩化アンモニウム（６．４５ｇ）、アジ化ナトリウム（７．８ｇ）を順次加えたのち、７５℃で１２時間攪拌した。溶媒を３分の１程度まで濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈し、３分間攪拌した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物（１５．８ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

［参考例３］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３３ｍｇ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素気流下室温で１２時間攪拌した。不溶物をろ過したのち、溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（１４５ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．６６（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．

［参考例４］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル及び（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１６ｇ）及びトリエチルアミン（３８ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後、同温にてメタンスルホニルクロリド（１３ｍＬ）を滴下した。同温にて１５分間攪拌したのち、０℃まで昇温し３０分、さらに室温で２時間攪拌した。０．１規定塩酸を加えジクロロメタンで希釈したのち、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗製の（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
上記生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、室温にてアジ化ナトリウム（１８ｇ）を加え、７５℃まで昇温して１２時間攪拌した。溶媒を３分の１程度まで濃縮し、水及びＡｃＯＥｔで希釈し３分間攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物［（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−体、６．７４ｇ］及び［（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−体、１．３２ｇ］をそれぞれ無色固体として得た。
（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−体：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３８−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．７７−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−体：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５３−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．

［参考例５］（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−Ｎ^２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−１，２−シクロヘキサンジアミン

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素気流下室温にて２０時間攪拌した。不溶物をろ過したのち、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（４．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［参考例６］（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，６１巻，８６８７頁）（８９．３ｇ）をエタノール（８１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２１３ｍＬ）を加えたのち、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、ジクロロメタンで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、標題化合物（４１．２ｇ）を淡黄褐色油状物として得た。
〔α〕_Ｄ−５８°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）．

［参考例７］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（４１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かし、室温にて塩化アンモニウム（１９．３ｇ）、アジ化ナトリウム（２３．５ｇ）を順次加えたのち、７５℃で１３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して４００ｍＬの溶媒を留去し、残さに先のろ取物を入れ、水を加え溶解させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題化合物（５１．５ｇ）を油状物として得た。
〔α〕_Ｄ＋８°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）

［参考例８］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（５１．２ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６８．１ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素を加え、室温下水素圧５ｋｇ／ｃｍ^２で１６時間攪拌した。不溶物をろ過したのち、溶媒を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ヘキサンを加え固化し、標題化合物（５３．６ｇ）を無色結晶として得た。
〔α〕_Ｄ＋２５°（Ｃ＝１．０，クロロホルム）．

［参考例９］（±）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸ベンジルエステル

（±）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１７０ｍＬ）、ベンジルブロミド（６１ｍＬ）を加え室温で１２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（７０．８ｇ）を赤褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

［参考例１０］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル

（±）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４０ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、氷冷下４−クロロ過安息香酸（８６ｇ）を加え２時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え２０分攪拌したのち、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製し、標題化合物（２３．４ｇ）と（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２．１ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．９Ｈｚ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２４（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１１］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５２．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（２１．９ｇ）、アジ化ナトリウム（１８．１ｇ）を加え７０℃に加熱して２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（６１．８ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

［参考例１２］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５．５３ｇ）及び水（０．５５ｍＬ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（４．８２ｇ）を加え、さらに２時間攪拌を続けた。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（６．２２ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１３］（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５４ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素を加え水素気流下室温で２０時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸を無色油状物として得た。これをメタノール（８ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン２規定溶液（１０ｍＬ）を加え室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトフラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（１．８２ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３６−２．３２（７Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１４］（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル及び（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アジド−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル

（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（１．８１ｇ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてトリエチルアミン（４．６ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（１．６３ｍＬ）を加え、３０分後０℃まで昇温し、さらに３０分攪拌した。１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。
粗製の（１Ｒ^＊，３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−４−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．２９ｇ）を加え、７０℃に加熱して１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをフラシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７）で精製し、（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（８５ｍｇ）と（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（５９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−体：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３５−２．３５（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｒ^＊）−体：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５６−２．２５（７Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１５］（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−Ｎ^１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル−１，２−シクロヘキサンジアミン

（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル（２３０ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素を加え、水素気流下２０時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。

［参考例１６］（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１）参考例９と同様の方法で、（１Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９７８年，１００巻，５１９９頁）から、（１Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
２）参考例１０と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１７］（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１）参考例１３と同様の方法で、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−エポキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
２）参考例１２と同様の方法で、上記の生成物から標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１８］（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル

参考例１４と同様の方法で、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステルから標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５４（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．３３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例１９］（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル

（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）、水（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下水酸化リチウム（２９１ｍｇ）を加え、１０分後室温に戻し攪拌を続けた。２０時間後反応を停止し、溶媒を減圧下留去後得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）に付し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（３．３４ｇ）を淡黄色油状物として得た。これをメタノール（１８ｍＬ）、トルエン（６４ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ溶液，６．１ｍＬ）を加え、１０分後室温に戻して攪拌した。２時間後反応を停止し、溶媒を減圧下留去したのち、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、標題化合物（３．３５ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７０−４．７２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

［参考例２０］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステル

（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノーシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、メタンスルホン酸（０．９７ｍＬ）を添加し、室温で６時間攪拌した。溶媒留去後、重曹水で中和、ジクロロメタンで抽出後、酢酸エチル１０ｍＬで３時間スラリー精製を行った。結晶をろ過後、乾燥し、標題化合物１．６４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９−７．５２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ_２Ａｒ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３），３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．７９−１．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４０−１．５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３），１．１７−１．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｅｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４ｍ／ｚ３２１．１８１３（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３２１．１８１４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

［参考例２１］ベンジルｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサン−１，２−ジイル｝ビスカルバメート

エチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシレート（３．２ｇ）をエタノール３２ｍＬに溶解した後、室温にて反応液に２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１１．４ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸（２．６ｍＬ）を加えｐＨ７に調整し、反応液をそのまま留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３２ｍＬ）を加え、ジメチルアミン・塩酸塩（２．４８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５４ｇ）を加えた攪拌した。溶解後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１９ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチルエステル及び水を加えて抽出し、水層に酢酸エチルエステルを加え抽出した。有機層をあわせ、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物２．９４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．００−５．３０（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

［参考例２２］ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバメートシュウ酸塩

＜Ａ法＞
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホネート（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウムクロリド（７．８０ｇ）を加えた。６０℃にて、７２時間攪拌後、反応液に水を加え、有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、有機層にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ−Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル（２００ｍＬ）及び無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温下１７時間攪拌し、結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加えて、４０℃にて２４時間攪拌した。得られた結晶をろ取・乾燥し、標題化合物１２．７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７２−１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５０．７０％、Ｈ；７．７５％、Ｎ；１０．９６％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５１．１９％、Ｈ；７．７９％、Ｎ；１１．１９％．
＜Ｂ法＞

ベンジルｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキサン−１，２−ジイル｝ビスカルバメート（２．３ｇ）のエタノール溶液（３５ｍＬ）に、７．５％Ｐｄ−Ｃ（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルエステル（２０ｍＬ）及び無水シュウ酸（４９３．６ｍｇ）を加え、室温下１７時間攪拌した後、結晶をろ取し、標題化合物１．９３ｇを得た。各種スペクトルデータは上記＜Ａ法＞で得たものと完全に一致した。

実施例１（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステル

（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノーシクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（１．８ｇ）をジクロロメタン１０ｍＬ中に入れ、さらにトリエチルアミン（０．９６ｍＬ）を連続的に入れ、−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９３ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、分液操作後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物２．２７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨＴｆ），５．０６−５．１３（３Ｈ，ｍ，ＮＨ，ＣＨ_２Ａｒ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３），３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．７９−１．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），４．０５−４．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８１−３．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．８７−１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．５３−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｅｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１８Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６Ｆ_３Ｓｍ／ｚ４７５．１１２５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋），ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ４７５．１１２６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）

実施例２（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステル（２．２７ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中に入れ、引き続きＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れ４０℃で６時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過をし、残渣を濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル２０ｍＬを入れ、３時間スラリー精製を行った、ろ過、乾燥後、標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），３．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），３．０７−３．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），２．７８−２．８３（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．２Ｈｚ，ＣＨ），１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．２Ｈｚ，ＣＨ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｅｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１０Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_３Ｓｍ／ｚ３１９．０９３５（［Ｍ＋Ｈ］^＋），ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ３１９．０９３９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；［α］^２０ _Ｄ＝＋３．３（ｃ＝０．３，ＭｅＯＨ）．

実施例３（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチルスルホニルアミン−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

（１Ｒ^＊，２Ｓ^＊，４Ｒ^＊）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．６２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に入れ、引き続きトリエチルアミン（０．９６ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９３ｍＬ）を滴下し、そのままの温度で１時間攪拌した。反応終了後、０℃まで温度を上げ、水を加えて反応を停止させた。分液後、有機層を濃縮し、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、標題化合物（２．２７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），１．８８−２．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．４６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｅｘａｃｔｍａｓｓｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ_１５Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_６Ｆ_３Ｓｍ／ｚ４４１．１２９０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋），ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ４４１．１２８３（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）．

実施例４（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１．２６ｇをアセトニトリル２０ｍＬ中に入れ、メタンスルホン酸（０．９７ｍＬ）を入れて、６時間室温で攪拌した。結晶をろ取し、標題化合物のメタンスルホン酸塩を取得した。その化合物を重曹水で中和した後、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物８１２ｍｇを得た。
実施例５
シクロヘキサノン０．９ｍＬ及びｐ−ニトロベンズアルデヒド４５．３ｍｇをテトラヒドロフラン０．９ｍＬ及び水０．９ｍＬの混合液に添加した。これに化合物（１ａ−１）又は化合物（１ｂ−１）をｐ−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して５モル％添加して、室温（２５℃）で３〜４日間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル３ｍＬにて抽出、分液操作後、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて精製して、アルドール付加体を７４．９ｍｇ（収率９９％、ジアステレオ比：７／９３（ｓｙｎ／ａｎｔｉ）、９７％ｅｅ）得た。

実施例５と同様にしてアルドール反応を行った結果を表１に示す。

表１から明らかに、本発明の触媒を用いれば、１つの不斉源から合成された２つの触媒により、互いに異なる高純度のエナンチオマーが選択的に得られる。

実施例６
シクロペンタノン０．９ｍＬ及びｐ−ニトロベンズアルデヒド４５．３ｍｇをテトラヒドロフラン０．９ｍＬ及び水０．９ｍＬの混合液に添加した。これに化合物（１ａ−１）又は化合物（１ｂ−１）をｐ−ニトロベンズアルデヒド１モルに対して５モル％添加して、室温（２５℃）で１６〜２２時間撹拌した。以下、実施例５と同様に処理して、アルドール付加体を６９．９ｍｇ（収率９９％、ジアステレオ比９２／８（ｓｙｎ／ａｎｔｉ）、９３％ｅｅ）得た。

実施例６と同様にしてアルドール反応を行った結果を表２に示す。

実施例７
シクロヘキサノンに代えて２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ−５−オンを用いる以外は、実施例５とほぼ同様にして、反応を行った。その結果を表３に示す。

Claims

式（１）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、一方が水素原子、他方がアシル基を示し、Ｒ^３はアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を示す。＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ^１ＨＮ−及びＲ^２ＨＮ−は不斉炭素原子上で同一の立体配置を有する。）
で表される光学活性ジアミノシクロヘキサンカルボン酸類又はそのブレンステッド酸塩からなる付加反応又は縮合反応用不斉有機触媒。
Ｒ^１及びＲ^２の一方が水素原子であり、他方がアルカンスルホニル基又はハロゲノアルカンスルホニル基である請求項１記載の不斉有機触媒。
Ｒ^３がアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基である請求項１又は２記載の不斉有機触媒。
式（２）

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は水素原子又は有機基を示す）
で表されるケトン類と式（３）

（式中、Ｒ^６は有機基を示す）
で表されるアルデヒド類とを、請求項１〜３のいずれか１項記載の不斉有機触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（４）

（＊は不斉炭素原子を示し、特定の立体配置を有し、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ）
で表される光学活性ケトアルコールの製造法。