JP4507390B2 - １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の合成原料として有用な、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、新規な化合物であり、従来までにその製法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化５】
【０００６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ２は、水素原子又は置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｒ３は、置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル硫酸基を示す。）で示される１−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩によって解決される。
【０００７】
本発明は、又、一般式（２）
【０００８】
【化６】
【０００９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。）
で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに、一般式（３）
【００１０】
【化７】
【００１１】
（式中、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。）
で示されるアルキル化剤を反応させることを特徴とする、請求項１記載の一般式（１）
【００１２】
【化８】
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、前記と同義である。）
で示される1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の製法によっても解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、前記の一般式（１）で示される。
【００１５】
一般式（１）において、Ｒ1は、炭素数１〜４の各種異性体を含むアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１６】
Ｒ2は、水素原子又は置換基を有していても良いフェニル基であるが、好ましくはフェニル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１７】
Ｒ3は、置換基を有していても良いフェニル基であるが、好ましくはフェニル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１８】
Ｒ4は、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニル基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）が挙げられるが、好ましくはメチル基である。又、置換基を有していても良いフェニル基としては、好ましくはp-トリル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１９】
Ｘは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）又は炭素数１〜４の各種異性体を含むアルキル硫酸基（メチル硫酸基、エチル硫酸基、プロピル硫酸基、ブチル硫酸基）が挙げられるが、好ましくはメチル硫酸基である。
【００２０】
前記一般式（１）で示される1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の具体例としては、例えば、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-ベンジル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンジル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=ヨージド、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=ヨージド等が挙げられるが、好ましくは1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジウム=メチルスルファートである。
【００２１】
なお、前記1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、水素で還元することによって一般式（４）
【００２２】
【化９】
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ4及びＸは、前記と同義である。）
で示される1-アルキル-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩に導くことが出来（後の参考例１に記載）、導かれた1-アルキル-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、中枢神経薬として有用な2-アミノピリジン類の合成原料として利用出来る（例えば、WO 98/34919、WO 99/10339）。
【００２４】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、前記の一般式（２）で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに、一般式（３）で示されるアルキル化剤を反応させることによって得られる。
【００２５】
本発明の反応において使用する1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。なお、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンは、例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,41,712(1968)に記載の方法によって、容易に合成出来る化合物である。
【００２６】
前記一般式（２）で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンの具体例としては、例えば、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-ベンジル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンジル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン等が挙げられるが、好ましくは1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジンが使用される。
【００２７】
本発明の反応において使用するアルキル化剤は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。
【００２８】
前記一般式（３）で示されるアルキル化剤の具体例としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化n-ブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジイソプロピル、硫酸ジn-プロピル等が挙げられるが、好ましくは硫酸ジメチルが使用される。
【００２９】
前記アルキル化剤の使用量は、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに対して、好ましくは0.8〜3.0倍モル、更に好ましくは1.0〜1.6倍モルである。
【００３０】
本発明の反応は、溶媒中で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはエステル類、ケトン類が使用される。
【００３１】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジン1molに対して、好ましくは50〜5000ml、更に好ましくは70〜3000mlである。なお、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム等）雰囲気にて、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジン、アルキル化剤及び溶媒を混合して、攪拌する等によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜100℃、更に好ましくは30〜70℃であり、反応圧力は特に限定されない。
【００３３】
本発明の反応によって得られる1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濃縮、濾過等の処理を行った後、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００３４】
【実施例】
次ぎに、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン15.85g(49.9mmol)、硫酸ジメチル9.45g(74.9mmol)及び酢酸エチル8mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、同温度で酢酸エチル39.6mlを加えて30分間攪拌下後、室温まで冷却した。更に、室温で30分間攪拌した後、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、粗結晶20.52gを得た。粗結晶をアセトニトリル/水の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが19.50g(反応収率88.0％)生成していた。また、濾液には、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが0.91g(反応収率4.1％)が存在していた。
前記粗結晶4.0gをアセトン80mlに加え、50℃で攪拌しながら完全に溶解させた後、水8mlを加えた。その後、0〜5℃まで冷却して4時間攪拌すると結晶が析出して来たので、濾過した後に減圧下で乾燥させて、白色結晶として1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート1.82gを得た。
1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートは、以下の物性値を示す新規な化合物である。
【００３６】
融点(DSC)；167℃
IR(KBr法、cm-1)；1185、1357
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；3.22(3H,s)、3.27(3H,s)、3.40(3H,s)、4.7〜4.9(4H,m)、5.72(1H,quint,J=6.8Hz)、6.19(1H,s)、7.5〜7.8(10H,m)
元素分析；炭素51.24％、水素5.75％、窒素3.18％
（理論値(C19H25NO7S2)；炭素51.47％、水素5.64％、窒素3.16％）
【００３７】
実施例２
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン4.76g(14.9mmol)、硫酸ジメチル2.84g(22.5mmol)及びメチルエチルケトン2.4mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、同温度でメチルエチルケトン12.0mlを加えて30分間攪拌した後、室温まで冷却した。更に、室温で30分間攪拌した後、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、粗結晶4.28gを得た。粗結晶をアセトニトリル/水の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが4.24g(反応収率64.2％)生成していた。また、濾液には、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが1.53g(反応収率23.2％)が存在していた。
【００３８】
実施例３
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン4.00g(10.2mmol)、硫酸ジメチル1.92g(15.2mmol)及び酢酸エチル2mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して黄色の油状物6.54gを得た。
前記油状物1.0gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：クロロホルム/メタノール(=5/1(容量比))）で精製して、淡黄色結晶として1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート0.3gを得た。
1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファートは、以下の物性値を示す新規な化合物である。なお、本化合物はシス体とトランス体の混合物であった。
【００３９】
IR(KBr法、cm-1)；1177、1370
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；2.44(1H,s)、2.45(2H,s)、3.22(2H,s)、3.33(2H,s)、3.39(2H,s)、4.6〜4.8(3.4H,m)、5.0〜5.1(1H,m)、5.48(0.6H,quint,J=6.8Hz)、6.12(1H,s)、7.4〜7.8(14H,m)
【００４０】
参考例１（1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファートの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び水素を充填した風船を備えた500mlのガラス製四つ口フラスコに、実施例１の方法で合成した1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート23.00g(51.9mmol)、5重量％パラジウム/炭素(50％含水品)0.73g(パラジウム原子として0.17mmol)及びメタノール230mlを加え、水素雰囲気にて、40℃で14時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をアセトニトリルで再結晶し、白色結晶として1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファート13.37gを得た(単離収率92.9％)。
1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファートの物性値は、以下の通りであった。
【００４１】
融点(DSC)；84℃
IR(KBr法、cm-1)；1181、1358
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；2.91(3H,s)、3.30(3H,s)、3.40(3H,s)、4.2〜4.7(4H,m)、5.33(1H,m)、9.5〜10.3(1H,brs)
元素分析；炭素25.66％、水素5.44％、窒素5.11％
（理論値(C6H15NO7S2)；炭素26.00％、水素5.42％、窒素5.05％）
【００４２】
【発明の効果】
本発明により、医薬・農薬の合成原料として有用な、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬の合成原料として有用な、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、新規な化合物であり、従来までにその製法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化５】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ２は、水素原子又は置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｒ３は、置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｒ４は、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニル基を示す。なお、当該置換基としては、ハロゲン原子、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基、又は、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基である；Ｘは、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルキル硫酸基を示す。）で示される１−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩によって解決される。
【０００７】
本発明は、又、一般式（２）
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。）
で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに、一般式（３）
【００１０】
【化７】
（式中、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。）
で示されるアルキル化剤を反応させることを特徴とする、請求項１記載の一般式（１）
【００１２】
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは、前記と同義である。）
で示される1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の製法によっても解決される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、前記の一般式（１）で示される。
【００１５】
一般式（１）において、Ｒ1は、炭素数１〜４の各種異性体を含むアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
【００１６】
Ｒ2は、水素原子又は置換基を有していても良いフェニル基であるが、好ましくはフェニル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１７】
Ｒ3は、置換基を有していても良いフェニル基であるが、好ましくはフェニル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１８】
Ｒ4は、炭素数１〜４のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニル基である。炭素数１〜４のアルキル基としては、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）が挙げられるが、好ましくはメチル基である。又、置換基を有していても良いフェニル基としては、好ましくはp-トリル基である。前記置換基としては、具体的には、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）、各種異性体を含む炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基）が挙げられる。
【００１９】
Ｘは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）又は炭素数１〜４の各種異性体を含むアルキル硫酸基（メチル硫酸基、エチル硫酸基、プロピル硫酸基、ブチル硫酸基）が挙げられるが、好ましくはメチル硫酸基である。
【００２０】
前記一般式（１）で示される1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩の具体例としては、例えば、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-エチル-1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=エチルスルファート、1-メチル-1-ベンジル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンジル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=ヨージド、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=ヨージド等が挙げられるが、好ましくは1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジウム=メチルスルファート、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジウム=メチルスルファートである。
【００２１】
なお、前記1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、水素で還元することによって一般式（４）
【００２２】
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ4及びＸは、前記と同義である。）
で示される1-アルキル-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩に導くことが出来（後の参考例１に記載）、導かれた1-アルキル-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、中枢神経薬として有用な2-アミノピリジン類の合成原料として利用出来る（例えば、WO 98/34919、WO 99/10339）。
【００２４】
本発明の1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、前記の一般式（２）で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに、一般式（３）で示されるアルキル化剤を反応させることによって得られる。
【００２５】
本発明の反応において使用する1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である。なお、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンは、例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,41,712(1968)に記載の方法によって、容易に合成出来る化合物である。
【００２６】
前記一般式（２）で示される1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンの具体例としては、例えば、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-クロロベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4,4'-ジメトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-メトキシベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-(4-ブロモベンズヒドリル)-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン、1-ベンジル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンジル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン等が挙げられるが、好ましくは1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジンが使用される。
【００２７】
本発明の反応において使用するアルキル化剤は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。
【００２８】
前記一般式（３）で示されるアルキル化剤の具体例としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化n-ブチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジイソプロピル、硫酸ジn-プロピル等が挙げられるが、好ましくは硫酸ジメチルが使用される。
【００２９】
前記アルキル化剤の使用量は、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジンに対して、好ましくは0.8〜3.0倍モル、更に好ましくは1.0〜1.6倍モルである。
【００３０】
本発明の反応は、溶媒中で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはエステル類、ケトン類が使用される。
【００３１】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジン1molに対して、好ましくは50〜5000ml、更に好ましくは70〜3000mlである。なお、これら溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス（窒素、アルゴン、ヘリウム等）雰囲気にて、1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジン、アルキル化剤及び溶媒を混合して、攪拌する等によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは10〜100℃、更に好ましくは30〜70℃であり、反応圧力は特に限定されない。
【００３３】
本発明の反応によって得られる1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩は、反応終了後、例えば、中和、抽出、濃縮、濾過等の処理を行った後、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００３４】
【実施例】
次ぎに、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン15.85g(49.9mmol)、硫酸ジメチル9.45g(74.9mmol)及び酢酸エチル8mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、同温度で酢酸エチル39.6mlを加えて30分間攪拌下後、室温まで冷却した。更に、室温で30分間攪拌した後、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、粗結晶20.52gを得た。粗結晶をアセトニトリル/水の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが19.50g(反応収率88.0％)生成していた。また、濾液には、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが0.91g(反応収率4.1％)が存在していた。
前記粗結晶4.0gをアセトン80mlに加え、50℃で攪拌しながら完全に溶解させた後、水8mlを加えた。その後、0〜5℃まで冷却して4時間攪拌すると結晶が析出して来たので、濾過した後に減圧下で乾燥させて、白色結晶として1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート1.82gを得た。
1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートは、以下の物性値を示す新規な化合物である。
【００３６】
融点(DSC)；167℃
IR(KBr法、cm-1)；1185、1357
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；3.22(3H,s)、3.27(3H,s)、3.40(3H,s)、4.7〜4.9(4H,m)、5.72(1H,quint,J=6.8Hz)、6.19(1H,s)、7.5〜7.8(10H,m)
元素分析；炭素51.24％、水素5.75％、窒素3.18％
（理論値(C19H25NO7S2)；炭素51.47％、水素5.64％、窒素3.16％）
【００３７】
実施例２
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン4.76g(14.9mmol)、硫酸ジメチル2.84g(22.5mmol)及びメチルエチルケトン2.4mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、同温度でメチルエチルケトン12.0mlを加えて30分間攪拌した後、室温まで冷却した。更に、室温で30分間攪拌した後、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて、粗結晶4.28gを得た。粗結晶をアセトニトリル/水の混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが4.24g(反応収率64.2％)生成していた。また、濾液には、1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファートが1.53g(反応収率23.2％)が存在していた。
【００３８】
実施例３
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積50mlのガラス製四つ口フラスコに、1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジン4.00g(10.2mmol)、硫酸ジメチル1.92g(15.2mmol)及び酢酸エチル2mlを加え、窒素雰囲気下、50℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮して黄色の油状物6.54gを得た。
前記油状物1.0gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：クロロホルム/メタノール(=5/1(容量比))）で精製して、淡黄色結晶として1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファート0.3gを得た。
1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-(p-トルエンスルホニルオキシ)アゼチジニウム=メチルスルファートは、以下の物性値を示す新規な化合物である。なお、本化合物はシス体とトランス体の混合物であった。
【００３９】
IR(KBr法、cm-1)；1177、1370
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；2.44(1H,s)、2.45(2H,s)、3.22(2H,s)、3.33(2H,s)、3.39(2H,s)、4.6〜4.8(3.4H,m)、5.0〜5.1(1H,m)、5.48(0.6H,quint,J=6.8Hz)、6.12(1H,s)、7.4〜7.8(14H,m)
【００４０】
参考例１（1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファートの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び水素を充填した風船を備えた500mlのガラス製四つ口フラスコに、実施例１の方法で合成した1-メチル-1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=メチルスルファート23.00g(51.9mmol)、5重量％パラジウム/炭素(50％含水品)0.73g(パラジウム原子として0.17mmol)及びメタノール230mlを加え、水素雰囲気にて、40℃で14時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をアセトニトリルで再結晶し、白色結晶として1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファート13.37gを得た(単離収率92.9％)。
1-メチル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジニウム=水素=メチルスルファートの物性値は、以下の通りであった。
【００４１】
融点(DSC)；84℃
IR(KBr法、cm-1)；1181、1358
1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))；2.91(3H,s)、3.30(3H,s)、3.40(3H,s)、4.2〜4.7(4H,m)、5.33(1H,m)、9.5〜10.3(1H,brs)
元素分析；炭素25.66％、水素5.44％、窒素5.11％
（理論値(C6H15NO7S2)；炭素26.00％、水素5.42％、窒素5.05％）
【００４２】
【発明の効果】
本発明により、医薬・農薬の合成原料として有用な、新規な1-アルキル-1-置換-3-有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法を提供することが出来る。
Claims (4)
- 一般式（１）
- Ｒ１がメチル基、Ｒ２及びＲ３がフェニル基、Ｒ４がメチル基、Ｘがメチル硫酸基である請求項１記載の１−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩。
- Ｒ１がメチル基、Ｒ２及びＲ３がフェニル基、Ｒ４がｐ−トリル基、Ｘがメチル硫酸基である請求項１記載の１−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩。
- 一般式（２）
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