PT1361215E - Processo para se produzir um derivado de quinolinocarboxialdeído e um seu intermediário - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 361 215/PT DESCRIÇÃO "Processo para se produzir iam derivado de quinolinocarboxialdeído e um seu intermediário"
Campo Técnico 0 presente invento relaciona-se com um processo de produção de um derivado de quinolinocarboxialdeído particularmente útil como um intermediário de agentes redutores de colesterol (inibidores de reductase HMG-CoA). Particularmente, relaciona-se com um processo para se produzir o 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3- carboxialdeído.
Arte antecedente
Como um processo para se produzir um derivado de quinolinocarboxialdeído, as Patentes JP-A-1-279866, EP-A-304063 e U.S.P. 5011930 revelam um processo o qual compreende a reacção da 2-amino-4'-fluorobenzofenona com o isobutirilacetato de etilo para se obter um derivado de quinolinocarboxilato, uma redução com hidreto de di-isobutilalumínio para se obter um derivado de quinolinometanol, e uma oxidação posterior com clorocromato de piridínio para se obter um derivado de quinolinocarboxialdeído apontado. Todavia, este processo de produção compreende um número elevado de passos e não é vantajoso num processo de produção industrial. O presente invento proporciona um processo o qual torna possível produzir o 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)-quinolino-3-carboxialdeído de fórmula seguinte através de um processo simples industrialmente vantajoso.
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ΕΡ 1 361 215/PT
Revelação do invento O presente invento reside num processo para se produzir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeido, o qual compreende a reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona para se obter o 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo, e reduzindo-o, de preferência na presença de um ácido. No processo de produção, é preferível empregar um ácido sulfónico orgânico, como ácido. 0 presente invento ainda reside num processo para se produzir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído, o qual compreende a redução do 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo. 0 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo acima mencionado é uma substância nova, e pode-se obter, por exemplo, através do emprego de um processo de reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona, de preferência na presença de um ácido. 0 processo de produção de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído do presente invento prossegue de acordo com o seguinte passo reaccional.
(X): Ciclização, (Y): Redução
Agora, cada reacção empregue no passo reaccional acima descrito será explicada abaixo. (A) Passo reaccional de ciclização 0 passo reaccional de ciclização do presente invento é um passo de reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo de 3 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ fórmula (1) com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona de fórmula (2) de preferência na presença de um ácido para se obter um derivado de quinolinocarbonitrilo (2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo) de fórmula (3).
Os exemplos do ácido empregue preferencialmente no passo reaccional de ciclização acima descrito incluem ácidos sulfónicos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-bromobenzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico; ácidos inorgânicos tais como ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico e ácido clorídrico; e ácidos carboxílicos orgânicos halogenados tais como ácido monocloroacético, ácido dicloroacético e ácido trifluoroacético. Prefere-se particularmente um ácido sulfónico orgânico. A quantidade usada de ácido no passo reaccional de ciclização está de preferência entre 0,1 e 5,0 moles, em maior preferência entre 0,5 e 4,0 moles, numa preferência particular entre 1,0 e 3,0 moles, por 1 mole de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. A quantidade usada de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo está de preferência entre 0,8 e 2,0 moles, em maior preferência entre 1,0 e 1,5 moles, por 1 mole de 2-amino-4'-fluorobenzofenona.
Leva-se a cabo o passo reaccional de ciclização do presente invento na presença ou na ausência de um solvente. Quando se emprega um solvente, o tipo de solvente não é particularmente limitado desde que não iniba a reacção. Os exemplos de solvente que se podem usar incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano, hexano, heptano, 2-metilbutano, 2-metilpentano, 2-metil-hexano, ciclopentano, ciclo-hexano e ciclo-heptano; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e mesitileno; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como clorobenzeno e diclorobenzeno; éteres tais como éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano e dioxano; álcoois tais como metanol, etanol, 4 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ álcool isopropilico, álcool 2-butílico e álcool t-butílico; e ácidos carboxilicos orgânicos tais como ácido acético e ácido propiónico. A quantidade de solvente usado está de preferência entre 2 e 50 partes em massa, em maior preferência entre 3 e 10 partes em massa, por 1 parte em massa de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. Podem-se usar estes solventes sozinhos ou em combinação como uma mistura de pelo menos dois.
Leva-se a cabo de preferência o passo reaccional de ciclização do presente invento através do contacto de 2-amino-4'-fluorobenzofenona com 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo numa fase liquida de preferência na presença de um ácido. Por exemplo, leva-se a cabo através, por exemplo, de um método de mistura de um ácido, 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 2-amino-4'-fluorobenzofenona e um solvente, seguido de agitação sob aquecimento numa atmosfera de azoto, à pressão normal, sob pressão ou a pressão reduzida. Em tal caso, a temperatura da reacção está de preferência entre 50 e 160°C, em maior preferência entre 70 e 140°C. Adicionalmente, pode-se levar a cabo a reacção de ciclização enquanto se remove a água formada durante a reacção, se assim for necessário. Pode-se introduzir a 2-amino-4'-fluorobenzofenona no sistema reaccional em tal estado que forme um sal com o ácido acima descrito (por exemplo, pode-se introduzir como metanossulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona). O derivado de quinolinocarbonitrilo (2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo) de fórmula (3) acima descrita obtido através do passo reaccional de ciclização acima descrito é um composto novo, e pode ser removido através de um método de separação/purificação comum, por exemplo, através de destilação, recristalização ou cromatografia em coluna após a reacção estar completa. (B) Passo reaccional de redução O passo reaccional de redução empregue no presente invento é um passo de redução do derivado de quinolinocarbonitrilo de fórmula (3) para se obter um derivado de quinolinocarboxialdeido de fórmula (4). 5 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ
Leva-se a cabo o passo reaccional de redução acima descrito através do emprego de um método de redução comum o qual converte um grupo ciano num grupo formilo. Por exemplo, pode-se empregar a redução com um composto de hidreto de aluminio (tal como o hidreto de di-isobutilaluminio) , redução com hidrogénio, ácido fórmico ou formiato de amónio na presença de niquel de Raney, redução com cloreto estanoso, ou redução com hidrogénio na presença de paládio. De preferência, emprega-se a redução com hidreto de di-isobutilaluminio (a seguir referido como a reacção de redução (a) ) , a redução com ácido fórmico na presença de niquel de Raney (a seguir referido como a reacção de redução (b)), ou a redução com hidrogénio na presença de niquel de Raney (a seguir referido como a reacção de redução (c)). (1) Reacção de redução (a) : Redução com hidreto de di-isobutilaluminio A quantidade de hidreto de di-isobutilaluminio usada na reacção de redução (a) está de preferência entre 0,5 e 5,0 moles, em maior preferência entre 0,9 e 1,5 moles, por 1 mole do derivado quinolinocarbonitrilo.
Leva-se a cabo a reacção de redução (a) na presença ou na ausência de um solvente. O solvente usado não é particularmente limitado desde que não iniba a reacção, e os exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; e éteres tais como éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano e dioxano. De preferência, emprega-se um hidrocarboneto aromático, em maior preferência o tolueno. A quantidade de solvente usado está de preferência entre 2 e 50 partes em massa, em maior preferência entre 3 e 20 partes em massa, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo. Podem-se usar estes solventes sozinhos ou em combinação como uma mistura de pelos menos dois.
Leva-se a cabo a reacção de redução (a) de preferência através do contacto do hidreto de di-isobutilaluminio com o derivado quinolinocarbonitrilo numa fase liquida. Por exemplo, leva-se a cabo através de um método de mistura do 6 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ hidreto de di-isobutilalumínio, o derivado quinolinocarbonitrilo e um solvente de preferência sob arrefecimento e fazendo a reacção numa atmosfera de um gás inerte, a uma pressão normal ou sob pressão. Em tal caso, a temperatura da reacção está de preferência entre -50 e 60°C, em maior preferência entre -20 e 40°C. (2) Reacção de redução (b) : Redução com ácido fórmico na presença de niquel de Raney O niquel de Raney empregue na reacção de redução (b) é uma liga contendo niquel e aluminio como componentes principais, e emprega-se uma liga possuindo um conteúdo em niquel de preferência entre 10 e 90% em massa, em maior preferência entre 40 e 80% em massa. Usualmente emprega-se um niquel de Raney expandido, mas também se pode empregar um niquel de Raney sujeito a um pré-tratamento através de variados métodos ou um niquel de Raney estabilizado. Adicionalmente, também se pode empregar um contendo um metal tal como cobalto, ferro, chumbo, crómio, titânio, molibdénio, vanádio, manganês, estanho ou tungsténio no niquel de Raney. A quantidade de niquel de Raney usado está de preferência entre 0,30 e 2 partes em massa, em maior preferência entre 0,30 e 1,2 partes em massa, calculado como átomos de niquel, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo.
Pode-se usar o ácido fórmico empregue na reacção de redução (b) como ácido fórmico sozinho, todavia, de preferência leva-se a cabo a reacção na presença de ácido fórmico e água numa quantidade entre 0,25 e 1 parte em volume por 1 parte em volume de ácido fórmico. A quantidade de ácido fórmico usado está de preferência entre 0,25 e 50 partes em massa, em maior preferência entre 1 e 40 partes em massa, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo.
Pode-se levar a cabo a reacção de redução (b) na presença de um outro solvente além do ácido fórmico e água. O solvente que se pode empregar não é particularmente limitado 7 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ desde que não iniba a reacção, e os exemplos incluem amidas tais como N,N-dimetilformamida; álcoois tais como metanol, etanol, álcool isopropílico e álcool t-butílico; hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano e ciclo-hexano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; e ácidos carboxilicos orgânicos tais como ácido acético e ácido propiónico. A quantidade de solvente usado está de preferência entre 0 e 60 partes em massa, em maior preferência entre 0 e 10 partes em massa, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo. Podem-se usar estes solventes sozinhos ou em combinação como uma mistura de pelo menos dois.
Leva-se a cabo a reacção de redução (b) de preferência através do contacto do ácido fórmico e água com o derivado quinolinocarbonitrilo numa fase liquida na presença de niquel de Raney. Por exemplo, leva-se a cabo através de um método de mistura de niquel de Raney, o derivado quinolinocarbonitrilo, ácido fórmico e água, seguido de agitação com aquecimento numa atmosfera de um gás inerte, à pressão normal ou sob pressão. Em tal caso, a temperatura da reacção está de preferência entre 20 e 110°C, em maior preferência entre 30 e 8 0 °C.
Adicionalmente, se for necessário, pode-se adicionar ao sistema reaccional uma base inorgânica, uma base orgânica, um sal de platina, um sal de chumbo ou um sal de cádmio para ajustar a reactividade [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst" (publicado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), páginas 123-147, HU 45958].
Separa-se o derivado quinolinocarboxialdeido como um produto final e purifica-se através de um método comum tal como destilação, recristalização ou cromatografia em coluna após a reacção estar completa, por exemplo. (3) Reacção de redução (c): Redução com hidrogénio na presença de niquel de Raney O niquel de Raney empregue na reacção de redução (c) é uma liga contendo niquel e aluminio como componentes 8
ΕΡ 1 361 215/PT principais, e emprega-se uma liga possuindo um conteúdo em niquel de preferência entre 10 e 90% em massa, em maior preferência entre 40 e 80% em massa. Usualmente emprega-se um niquel de Raney expandido, mas também se pode empregar um niquel de Raney sujeito a um pré-tratamento através de variados métodos ou um niquel de Raney estabilizado. Adicionalmente, também se pode empregar um contendo um metal tal como cobalto, ferro, chumbo, crómio, titânio, molibdénio, vanádio, manganês, estanho ou tungsténio no niquel de Raney. A quantidade de niquel de Raney usado está de preferência entre 0,001 e 2 partes em massa, em maior preferência entre 0,01 e 1,2 partes em massa, calculado como átomos de niquel, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo.
Leva-se a cabo a reacção de redução (c) de preferência na presença de um ácido, e pode-se empregar, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético ou ácido trifluoroacético. A quantidade usada está de preferência entre 1 e 10 moles, em maior preferência entre 1,5 e 5 moles, por 1 mole do derivado quinolinocarbonitrilo.
Leva-se a cabo a reacção de redução (c) num solvente. O solvente usado não é particularmente limitado desde que não iniba a reacção, e os exemplos incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, álcool isopropilico e álcool t-butílico; amidas tais como N,N-dimetilformamida; hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano e ciclo-hexano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; ácidos carboxilicos tais como ácido fórmico, ácido acético e ácido propiónico; e éteres tais como éter di-isopropilico, tetra-hidrofurano e dioxano. A quantidade de solvente acima descrito usado está de preferência entre 1 e 50 partes em massa, em maior preferência entre 2 e 20 partes em massa, por 1 parte em massa do derivado quinolinocarbonitrilo. Podem-se usar estes solventes sozinhos ou em combinação como uma mistura de pelo menos dois.
Leva-se a cabo a reacção de redução (c) de preferência através do contacto do hidrogénio com o derivado 9
ΕΡ 1 361 215/PT quinolinocarbonitrilo numa fase liquida na presença de níquel de Raney. Por exemplo, leva-se a cabo através de um método de mistura de níquel de Raney, o derivado quinolinocarbonitrilo, e um solvente, seguido de agitação com aquecimento numa atmosfera de hidrogénio (a qual se pode diluir com um gás inerte), sob uma pressão entre 0,1 e 5 MPa, num frasco fechado ou enquanto se circula hidrogénio. Em tal caso, a temperatura da reacção está de preferência entre 10 e 100°C, em maior preferência entre 20 e 70°C.
Se for necessário, pode-se adicionar ao sistema reaccional uma base inorgânica, uma base orgânica, um sal de platina, um sal de chumbo ou um sal de cádmio para ajustar a reactividade [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst" (publicado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), páginas 123-147, HU 45958].
Separa-se o derivado quinolinocarboxialdeído como um produto final e purifica-se através de um método comum tal como destilação, recristalização ou cromatografia em coluna após a reacção estar completa, por exemplo.
Agora, o presente invento será explicado em maior detalhe com referência a exemplos.
Exemplo 1
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 200 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro, um condensador de refluxo e um dispositivo de Dean-Stark, introduziram-se 80 mL de tolueno e 20 mL de ciclo-hexano numa atmosfera de azoto e adicionaram-se 2,94 g (30,6 mmole) de ácido metanossulfónico, 3,50 g (32,1 mmole) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo e 6,59 g (30,6 mmole) de 2-amino-4'-fluorobenzofenona com agitação. Então, elevou-se a temperatura, e levou-se a cabo a reacção a uma temperatura entre 90 e 95°C durante 4 horas enquanto se destilava a água formada. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o líquido reaccional até à temperatura ambiente, e adicionaram-se 100 mL de água e 5,5 mL (44,0 mmole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 mol/L para tornar o líquido reaccional básico. Extraiu-se o líquido reaccional obtido com 200 mL de acetato de etilo duas vezes, e então separou-se a 10 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ camada orgânica, e adicionou-se 2 g de sulfato de magnésio anidro, 2 g de silica gel e 2 g de carvão activado, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 8,45 g de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo como um sólido amarelo pálido com uma pureza de 99% (percentagem de área através de cromatografia liquida de alta resolução) (rendimento: 95%).
As propriedades fisicas do 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo obtido foram as seguintes:
Temperatura de fusão: 161,0 - 161,5°C
Analise elementar: carbono 79,17%, hidrogénio 4,54%, azoto 9, 76% [Valores teóricos (C19H13N2F) : carbono 79,15%, hidrogénio 4,54%, azoto 9,72%]
Cl-MS (m/e): 289 (M+l) IV (método de KBr, cm-1) : 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769 RMN de ΧΗ (CDC13, δ (ppm) ) : 1,71-1,24 (2H, m) , 1,37-1,43 (2H, m) , 2, 66-2,72 (1H, m), 7,25-7,32 (2H, m) , 7,41-7,49 (3H, m) , 7,58 (1H, d, J=6, 8 Hz), 7,72-7,79 (1H, m) , 7,99 (1H, d, J=8,5 Hz)
Exemplo 2
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 10 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro, um condensador de refluxo e um dispositivo de Dean-Stark, introduziram-se 5 mL de éter di-isopropilico numa atmosfera de azoto e adicionaram-se 0,82 g (4,6 mmole) de ácido pirofosfórico, 0,29 g (2,5 mmole) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo e 0,50 g (2,3 mmole) de 2-amino-4'- fluorobenzofenona com agitação à temperatura ambiente. Então, elevou-se a temperatura até 70°C e levou-se a cabo a reacção durante 3 horas. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o liquido reaccional até à temperatura ambiente, e analisou-se através de cromatografia liquida de alta resolução (análise quantitativa absoluta), após o que se formou 0,60 g (rendimento: 91%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo. 11
ΕΡ 1 361 215/PT
Exemplo 3
Levou-se a cabo a reacção da mesma maneira que no
Exemplo 2 excepto que se trocou o solvente para dicloroetano, e alteraram-se a temperatura da reacção e o tempo de reacção para 70°C durante 3 horas e 90°C durante 3 horas. Como resultado, formou-se 0,54 g (rendimento: 82%) de 2- ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 4
Levou-se a cabo a reacção da mesma maneira que no
Exemplo 2 excepto que se trocou o ácido para 0,66 g (7,0 mmole) de ácido monocloroacético, e alterou-se o tempo de reacção para 9 horas. Como resultado, formou-se 0,40 g (rendimento: 60%) de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 5
Levou-se a cabo a reacção da mesma maneira que no Exemplo 2 excepto que se trocou o ácido para 0,22 g (2 ,3 mmole) de ácido sulfúrico a 96% em massa, e alterou-se o solvente para 2 -butanol. Como resultado, formou-se 0,49 g (rendimento: 75%) de 2-ciclopropil-4-(4 r _ fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 6
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 50 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro e um condensador de refluxo, introduziram-se 0,72 g (6,6 mmole) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 1,92 g (6,0 mmole) de metanossulfonato de 2-amino-4'- fluorobenzofenona possuindo uma pureza de 97,3% e 10 mL de tolueno numa atmosfera de azoto, e levou-se a cabo a reacção a 80°C durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o liquido reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se 7,0 mL (7,0 mmole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L para tornar o liquido reaccional básico, seguido de uma separação liquida, e analisou-se a camada orgânica obtida através de cromatografia liquida de 12 ΕΡ 1 361 215/ΡΤ alta resolução (análise quantitativa absoluta), após o que se formou 1,70 g (rendimento: 98%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 7
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 300 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro, um condensador de refluxo e um dispositivo de
Dean-Stark, introduziram-se 11,6 g (106,6 mmole) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 31,0 g (96,9 mmole) de metanossulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona possuindo uma pureza de 97,3% e 121 mL de tolueno numa atmosfera de
azoto, e levou-se a cabo a reacção sob 0,04 MPa a 80°C durante 2 horas, enquanto se destilava a água formada. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o líquido reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se 60 mL de água e 13,3 mL (106,4 mmole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 8 mol/L para tornar o líquido reaccional básico, seguido de uma separação líquida, e analisou-se a camada orgânica obtida através de cromatografia líquida de alta resolução (análise quantitativa absoluta), após o que se formou 27,9 g (rendimento: 99%) de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 8
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 50 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro, um condensador de refluxo e um dispositivo de Dean-Stark, introduziram-se 10,72 g (6,6 mmole) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 1,92 g (6,0 mmole) de metanossulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona possuindo uma pureza de 97,3% e 10 mL de tolueno numa atmosfera de azoto, e levou-se a cabo a reacção a 110°C durante 2 horas, enquanto se destilava a água formada. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o líquido reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se 7,0 mL (7,0 mmole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L para tornar o líquido reaccional básico, seguido de uma separação líquida, e analisou-se a camada orgânica obtida através de cromatografia líquida de alta resolução (análise quantitativa absoluta), 13
ΕΡ 1 361 215/PT após o que se formou 1,57 g (rendimento: 91%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
Exemplo 9
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 50 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro e um funil de alimentação, introduziram-se 0,29 g (1,0 mmole) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo produzido no Exemplo 1 e 2,5 mL de tolueno numa atmosfera de árgon, e arrefeceu-se até -10°C num banho de gelo. Então, enquanto se mantinha a temperatura do liquido entre -10 e 0°C, adicionou-se gota a gora gradualmente 0,68 mL (1,0 mmole) de uma solução em tolueno de hidreto de di-isobutilalumínio a 1,5 mol/L. Depois da adição gota a gota estar completa, elevou-se a temperatura até à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se ao liquido reaccional obtido 1 mL de metanol, seguido de agitação durante 10 minutos, e adicionou-se 15 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L para neutralizar. Então, concentrou-se o liquido reaccional sob pressão reduzida, adicionou-se 15 mL de água, e levou-se a cabo uma extracção com 30 mL de clorofórmio três vezes.
Então, separou-se a camada orgânica e recuperou-se e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da filtração, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 0,30 g de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído como um sólido amarelo com uma pureza de 99% (percentagem de área através de cromatografia liquida de alta resolução) (rendimento: 88%).
As propriedades físicas do 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído obtido foram as seguintes:
Cl-MS (m/e): 292 (M+l) RMN de ΧΗ (CDC13, δ (ppm) ) : 1,07-1,13 (2H, m) , 1,36-1,58 (2H, m), 3,19-3,24 (1H, m) , 7,23-7, 72 (6H, m) , 7, 73-7,77 (1H, m) , 7,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 10,07 (1H, s). 14
ΕΡ 1 361 215/PT
Exemplo 10
Dentro de um balão de vidro possuindo um volume interno de 5 mL, equipado com um dispositivo de agitação, um termómetro e um funil de alimentação, introduziram-se 500 mg (1,7 mmole) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo produzido no Exemplo 1, 5,0 mL (141 mmole) de uma solução aquosa de ácido fórmico a 95% em volume e 750 mg (6,4 mmole como átomos de niquel) de niquel de Raney expandido hidratado (produzido por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (conteúdo em niquel: 50% em massa)) numa atmosfera de azoto, e levou-se a cabo uma reacção a 40°C durante 7 horas. Depois da reacção estar completa, arrefeceu-se o liquido reaccional até à temperatura ambiente, filtrou-se o catalisador com celite, e concentrou--se o liquido reaccional. Então, adicionou-se 5 mL de ácido clorídrico a 1 mol/L ao concentrado obtido, e levou-se a cabo uma extracção com 50 mL de tolueno duas vezes. Separou--se a camada orgânica e analisou-se através de cromatografia líquida de alta resolução (análise quantitativa absoluta), após o que se formou 218 mg (rendimento: 43%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído.
Exemplo 11
Numa autoclave de policarbonato possuindo um volume interno de 100 mL, equipado com um dispositivo de agitação, introduziram-se 300 mg (1,0 mmole) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo produzido no Exemplo 1, e adicionaram-se 526 mg (5,2 mmole) de ácido sulfúrico a 97% em massa, 150 mg (1,3 mmole como átomos de níquel) de níquel de Raney expandido hidratado (produzido por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (conteúdo em níquel: 50% em massa) ) e 15 mL de etanol, e levou-se a cabo a reacção sob uma pressão de hidrogénio entre 0,2 e 0,4 MPa à temperatura ambiente durante 2 horas. Analisou-se o líquido reaccional obtido através de cromatografia líquida de alta resolução (análise quantitativa absoluta) , após o que se formou 105 mg (rendimento: 36%) de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído. 15
ΕΡ 1 361 215/PT
Aplicabilidade Industrial
De acordo com o presente invento, pode-se obter um derivado de quinolinocarboxialdeído com um rendimento elevado através do uso de um composto facilmente disponível através de um processo simples. Por conseguinte, o processo de produção de um derivado de quinolinocarboxialdeído do presente invento é industrialmente vantajoso.
Lisboa, 2012-03-30
Claims (8)
- ΕΡ 1 361 215/PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de produção de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeido, o qual compreende a redução do 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
- 2. Processo de produção de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carboxialdeído de acordo com a reivindicação 1, o qual compreende a reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'- fluorobenzofenona para se obter o 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo, e reduzindo-o.
- 3. Processo de produção de acordo com a reivindicação 2, onde se leva a cabo a reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona na presença de um ácido.
- 4. Processo de produção de acordo com a reivindicação 3, onde se emprega um ácido sulfónico orgânico como o ácido.
- 5. 2-Ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo.
- 6. Processo de produção de 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolino-3-carbonitrilo, o qual compreende a reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona.
- 7. Processo de produção de acordo com a reivindicação 6, onde se leva a cabo a reacção do 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo com a 2-amino-4'-fluorobenzofenona na presença de um ácido.
- 8. Processo de produção de acordo com a reivindicação 7, onde se emprega um ácido sulfónico orgânico como o ácido. Lisboa, 2012-03-30
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