MXPA03007233A - Procedimiento para producir derivado e intermediario de quinolincarboxialdehido. - Google Patents

Abstract

Se puede obtener 2-ciclopropil-4-(4'-fluorfenil)quinolin-3-carboxialdehido, util como material para productos farmaceuticos, haciendo reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona para obtener 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrito, y reduciendolo.

Description

gROCEPi .E TQ PARA PRQDUCiR DERIVADO E iNTER¾SED¾AR¾Q DE QUiNOUNCARBOXiALDEH¾DO CAMPO TECNICO La présente invención se refiere a un procedimiento para producir un derivado de quinolincárboxiaidehrdo, particularmente útil como intermediario de agentes reductores de coiesterof (inhibidores de HMQ-CoA). Particularmente, se refiere a un procedimiento para producir 2=cic!opropil=4= f4^fIuorofenil)quiTO[in^-carboxilaidehído.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Como un procedimiento para producir un derivado de quinoíincarbox aldehído, tos documentos y U.S.P. 5011 §30 exponen un procedimiento que comprende hacer reaccionar 2=amino¾ '¾fiuorobenzofenona con isobutirifacetato de etilo para obtener un derivado de quinolincarboxHato, reduciéndolo una vez con iidruro de diisobutilaluminio para obtener un derivado de quinofinmetanoí y oxidándolo adicionalmente con clorocromato de piridinio para obtener un derivado de quinoiincarboxialdehído procurado. Sin embargo, este procedimiento de producción comprende un gran número de pasos y no es ventajoso como procedimiento de producción industrial.

La presente invención es para proveer un procedimiento que hace posible producir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenii)quinolin-3-carboxialdehído de la siguiente fórmula mediante un procedimiento sencillo, industriaimente BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se basa en un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carboxilaldehído, el cual comprende hacer reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'- fluorobenzofenona para obtener 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3- carbonitrilo y reducirlo, preferiblemente en presencia de un ácido. En el procedimiento de producción, se prefiere emplear un ácido sulfónico orgánico como el ácido. La presente invención se basa adicionalmente en un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'~fluorofenil)quinolin-3- carboxilaldehído, el cual comprende reducir 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

El 2-ciciopropilo-4-(4'-fluorofenil)quino in-3-carbonitrilo mencionado anteriormente es una sustancia novedosa y se pueda obtener, empleando por ejemplo un procedimiento de hacer reaccionar 3-ciclopropil-3- oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona, preferiblemente en presencia de un ácido. El procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'- fluorofenil)quinolin-3-carboxilaldehído de la presente invención procede de acuerdo con el siguiente trayecto de reacción.

Ahora, se explicará a continuación cada reacción empleada en el trayecto de reacción mencionado anteriormente.

(A) Paso de reacción de ciclización El paso de reacción de ciclización de la presente invención es un paso de seleccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo de la fórmula (1) con 2- amino-4'-fluorobenzofenona de la fórmula (2) preferiblemente en presencia de un ácido para obtener un derivado de quinolincarbonitrilo [2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo] de la fórmula (3). Algunos ejemplos del ácido empleado preferiblemente en el paso de reacción de ciclización mencionado anteriormente incluyen ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-bromobencensulfónico y ácido p-toluensulfónico; ácidos carboxílicos orgánicos halogenados tales como ácido monocioroacético, ácido dicloroacético y ácido trifluoroacético. Se prefiere particularmente un ácido sulfónico orgánico. Una cantidad del ácido usado en el paso de reacción de ciclización es preferiblemente de 0.1 a 5.0 moles, más preferiblemente de 0.5 a 4.0 moles, de manera particularmente preferible de 1.0 a 3.0 moles, por 1 mol de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. La cantidad de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo usado es preferiblemente de 0.8 a 2.0 moles, más preferiblemente de 1.0 a 1.5 moles, por 1 mol de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. Se lleva a cabo el paso de reacción de ciclización de la presente invención en presencia o ausencia de un solvente. Cuando se emplea un solvente, el tipo de solvente no está limitado particularmente, siempre que no inhiba la reacción. Algunos ejemplos del solvente que se puede usar incluyen hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano, 2-metilbutano, 2-metilpentano, 2-metilhexano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y diclorobenceno; éteres tales como éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol 2-butílico y alcohol t-butílico; y ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. La cantidad de solvente usado es preferiblemente de 2 a 50 partes en masa, más preferiblemente de 3 a 10 partes en masa, por 1 parte de masa de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. Se pueden usar esos solventes solos o en combinación como mezcla por lo menos de dos. Se lleva a cabo preferiblemente el paso de reacción de ciclización de la presente invención, poniendo en contacto 2-amino-4'-fluorobenzofenona con 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo en una fase líquida preferiblemente en presencia de ácido. Por ejemplo, se lleva a cabo v.gr. mediante un método de mezclar un ácido, 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 2-amino-4'-fluorobenzofenona y el solvente, seguido esto por la agitación bajo calentamiento en atmósfera de nitrógeno, bajo presión normal, bajo presión o bajo presión reducida. En tal caso, la temperatura de reacción es preferiblemente de 50 a 60°C, más preferiblemente de 70 a 40°C. Además, se puede llevar a cabo la reacción de ciclización, mientras se remueve el agua formada durante la reacción, según requiera el caso. Se puede introducir 2-amino-4'-fluorobenzofenona a los sistemas de reacción en tal estado que forme una sal con el ácido mencionado anteriormente (por ejemplo, se puede introducir como metansulfonato de 2-amino-4'fluorobenzofenona). El derivado de quinolincarbonitrilo [2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)]quinolin-3-carbonitrilo de la fórmula (3) mencionada anteriormente obtenido mediante el paso reacción de ciclizacion mencionado anteriormente es un compuesto novedoso y se puede extraer mediante un método común de separación/purificación, por ejemplo de destilación, recristalización o cromatografía de columna, después de completar la reacción por ejemplo.

B Paso de reacción de reducción El paso de reacción de reducción empleado en la presente invención es un paso de reducir el derivado de quinolincarbonitrilo de la fórmula (3) para obtener un derivado de quinolincarboxialdehído de la fórmula (4). Se lleva a cabo el paso de reacción de reducción mencionado anteriormente, empleando un método común de reducción que convierte un grupo ciano a un grupo formilo. Por ejemplo, se puede emplear la reducción con un compuesto hidruro de aluminio (tal como hidruro de diisobutilaluminio), la reducción con hidrógeno, ácido fórmico y formiato de amonio en presencia de níquel de Raney, la reducción con cloruro estannoso o la reducción con hidrógeno en presencia de paladio. Preferiblemente, se emplea la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (a la cual se hace referencia en los sucesivo como reacción de reducción (a)), la reducción con ácido fórmico en presencia de níquel de Raney (a la cual se hace referencia en lo sucesivo como reacción de reducción (b)) o la reducción con hidrógeno en presencia de níquel de Raney (a la cual se hace referencia en los sucesivo como reacción de reducción (c)). (1 ) Reacción de reducción (a): reducción con hidruro de diisobutilaluminio La cantidad de hidruro de diisobutilaluminio que se usa en la reacción de reducción (a) es preferiblemente de 0.5 a 5.0 moles, más preferiblemente de 0.9 a 1.5 moles, por 1 mol de derivado de quinolincarbonitrilo. Se lleva a cabo la reacción de reducción (a) en presencia o ausencia de un solvente. El solvente que se usa no está limitado particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y ejemplos del cual incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xlleno; y éteres tales como éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. Se emplea preferiblemente un hidrocarburo aromático, más preferiblemente tolueno. La cantidad de solvente que se usa es preferiblemente de 2 a 50 partes en masa, más preferiblemente de 3 a 20 partes en masa, por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo. Se pueden usar estos solventes solos o en combinación como mezcla por lo menos de dos. Se lleva a cabo la reacción de reducción (a), poniendo en contacto preferiblemente hidruros de diisobutilaluminio con el derivado de quinolincarbonitrilo en una fase líquida. Por ejemplo, se lleva a cabo v.gr. mediante un método de mezclar hidruro de diisobutilaluminio, el derivado de quinolincarbonitrilo y un solvente preferiblemente bajo enfriamiento y haciéndolo reaccionar en atmósfera de gas inerte bajo presión normal o bajo presión, en tal caso, la temperatura de reacción es preferiblemente de -50 a 60°C, más preferiblemente de -20 a 40°C. (2) Reacción de reducción (b): reducción con ácido fórmico en presencia de níquel de Ranev El níquel de Raney empleado en la reacción de reducción (b) es una aleación que contiene níquel y aluminio como los componentes principales y se emplea una que tiene un contenido de níquel preferiblemente de 10 a 90% en masa, más preferiblemente de 40 a 80% en masa. Se emplea usualmente níquel de Raney expandido, pero se puede emplear también níquel de Raney sometido a un pretratamiento mediante varios métodos o níquel de Raney estabilizado. Además, se puede emplear también una que contenga un metal tal como cobalto, hierro, plomo, cromo, titanio, molibdeno, vanadio, manganeso, estaño y tungsteno. La cantidad de níquel de Raney que se usa es preferiblemente de 0.30 a 2 partes en masa, más preferiblemente de 0.30 a 1 .2 partes en masa, según se calcula como átomos de níquel, por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo.

Se puede usar el ácido fórmico empleado en ia reacción de reducción (b) como ácido fórmico solo; sin embargo, se lleva a cabo la reacción preferiblemente en presencia de ácido fórmico y agua en una cantidad de 0.25 a 1 parte en volumen por 1 parte en volumen de ácido fórmico. La cantidad de ácido fórmico que se usa es preferiblemente de 0.25 a 50 partes en masa, más preferiblemente de 1 a 40 partes en masa por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo. Se puede llevar a cabo la reacción de reducción (b) en presencia de un solvente diferente de ácido fórmico y agua. El solvente que se puede emplear no está limitado particularmente, siempre que no inhiba la reacción, ejemplos del cual incluyen amidas tales como N-N-dimetilformamida; alcoholes tales como metano, etanol, alcohol isopropílico y alcohol t-butílico; hidrocarburos alifáticos tales como pentano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; y ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. La cantidad de solvente que se usa es preferiblemente de 0 a 60 partes en masa, más preferiblemente de 60 a 10 partes en masa, por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo. Se pueden usar estos solventes solos o en combinación como mezcla por lo menos de dos. Se lleva a cabo la reacción de reducción (b) preferiblemente poniendo en contacto ácido fórmico y agua con el derivado de quinolincarbonitrilo en una fase líquida en presencia de níquel de Raney. Por ejemplo, se lleva a cabo v.gr. mediante un método de mezclar níquel de Raney, el derivado de quinolincarbonitrilo, ácido fórmico y agua, seguido esto por la agitación bajo calentamiento en atmósfera de gas inerte, bajo presión normal o bajo presión. En tal caso, la temperatura de reacción es preferiblemente de 20 a 110°C, más preferiblemente de 30 a 80°C, Además, según requiera el caso, se puede añadir una base inorgánica, una base orgánica, una sal de platino, una sal de plomo o una sal de cadmio al sistema de reacción para ajustar la reactividad [Temo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst" (publicado por Kawaken Fine Chemicals Co, Ltd), pág. 123-147, HU 45958]. Se separa y purifica un derivado de quinolicarboxialdehído como producto final mediante un método común tal como destilación, recristalización o cromatografía de columna, después de completar la reacción por ejemplo. (3) Reacción de reducción (c): reducción con hidrógeno en presencia de níquel de Raney El níquel de Raney que se emplea en la reacción de reducción (c) es una aleación que contiene níquel y aluminio como los componentes principales y se emplea una que tiene un contenido de níquel preferiblemente de 10 a 90% en masa, más preferiblemente 40 a 80% en masa. Se emplea usualmente níquel de Raney expandido, pero se somete el níquel de Raney a un pretratamiento mediante varios métodos o níquel de Raney estabilizado. Además, se puede emplear también una que contenga un metal tal como cobalto, hierro, plomo, cromo, titanio, molibdeno, vanadio, manganeso, estaño o tungsteno. La cantidad de níquel de Raney que sé usa es preferiblemente de 0.001 a 2 partes en masa, más preferiblemente de 0.01 a 1.2 partes en masa, según se calcula como átomos de níquel, por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo. Se lleva a cabo la reacción de reducción (c) preferiblemente en presencia de un ácido y se puede emplear, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético o ácido difluoroacético. La cantidad que se usa es preferiblemente de 1 a 10 moles, más preferiblemente de 1.5 a 5 moles, por 1 mol el derivado de quinolincarbonitrilo. Se lleva a cabo la reacción de reducción (c) en un solvente. El solvente que se usa no está limitado particularmente, siempre que no inhiba la reacción, y ejemplos del cual incluyen agua; alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol t-butílico; amidas tales como N,N-dimetiiformamida; hidrocarburos alifáticos tales como pentano y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico; y éteres tales como éter de diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. La cantidad del solvente mencionado anteriormente que se usa es preferiblemente de 1 a 50 partes en masa, más preferiblemente de 2 a 20 partes en masa, por 1 parte en masa del derivado de quinolincarbonitrilo. Se pueden usar estos solventes solos o en combinación como mezcla por lo menos de dos. Se lleva a cabo la reacción de reducción (c) preferiblemente, poniendo en contacto hidrógeno con el derivado de quinolincarbonitrilo en una fase líquida en presencia de níquel de Raney. Por ejemplo, se lleva a cabo v.gr. mediante un método de mezclar níquel de Raney el derivado de quinolincarbonitrilo y/o solvente, seguido esto por la agitación con calentamiento, en atmósfera de hidrógeno (el cual puede estar diluido con un gas inerte), a una presión de 0.1 a 5 MPa, cuando se cierra o mientras se hace circular hidrógeno. En tal caso, la temperatura de reacción es preferiblemente de 10 a 100°C, más preferiblemente de 20 a 70°C. Según requiera el caso, se puede añadir por ejemplo una base inorgánica, una base orgánica, una sal de platino, una sal de plomo o una sal de cadmio al sistema de reacción para ajusfar la reactividad [Teruo Kubomatsu, Shinichiro Komatsu, "Raney catalyst" (publicado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.), pág. 123-147, HU 45958]. Se separa y purifica el derivado de quinolicarboxialdehído como producto final mediante un método común tal como destilación, recristalización o cromatografía de columna, después de completar la reacción por ejemplo. Ahora, se explicará la presente invención con mayor detalle con referencia a los ejemplos.

EJEMPLO 1 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 200 mi, equipado con aparato agitador, termómetro, condensador de reflujo y aparato de Dean-Stark, se pusieron 80 mi de tolueno y 20 mi de ciclohexano en atmósfera de nitrógeno y se añadieron al mismo 2.94 (30.6 mmoles) de ácido metansulfónico, 3.50 g (32.1 mmoles) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo y 6.59 g 30.6 mmoles) de 2-amino-4'-fluorobenzofenona con agitación. Luego, se elevó la temperatura y se llevó a cabo la reacción a una temperatura de 90 a 95°C durante 4 horas, mientras se separaba por destilación el agua formada. Después de completar la reacción, se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y se añadieron 100 mi de agua y 5.5 mi (44.0 mmoles) de solución acuosa de hidróxido de sodio a 8 moles/l para hacer básico el líquido de reacción, se extrajo el líquido de reacción obtenido con 200 mi de acetato de etilo dos veces, se separó luego la capa orgánica y se añadieron 2 g de sulfato de magnesio anhidro, 2 g de gel de sílice y 2 g de carbono activado, seguido esto por la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 8.45 g de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofen¡l)quinoI¡n-3-carbonitr¡lo como un sólido amarillo pálido con una pureza del 99% (porcentaje en área por cromatografía de líquidos de alto rendimiento) (rendimiento: 95%). Las propiedades del 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitriio obtenido fueron como sigue: Punto de fusión: 161 .0-161.5°C Análisis elemental: carbono 79.17%, hidrógeno 4.54%, nitrógeno 9.76%. [Valores teóricos (C19H13N2F): carbono 79.15%, hidrógeno 4.54%, nitrógeno 9.72%]. Cl-EM(m/e): 289 (M+1 ). IR (Método con KBr, cm"1): 2225, 1605, 1561 , 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769. 1H-RMN (CDCI3, d (ppm)): 1.71-1.24 (2H, m), 1.37-1.43(2H,m), 2.66-2.72(1 H,m), 7.25-7.32(2H,m), 7.41-7.49(3H,m), 7.58(1 H,d,J=6.8Hz), 7.72-7.79(1 H,m), 7.99(1 H,d,J=8.5Hz).

EJEMPLO 2 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 10 mi, equipado con aparato de agitación, termómetro, condesador de reflujo y aparato de Dean-Stark, se puso 5 mi de éter diisopropílico en atmósfera de nitrógeno y se añadieron al mismo 0.82 g (4.6 mmoles) de ácido pirofosfórico, 0.29 g (2.5 mmoles) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo y 0.50 g (2.3 mmoles) de 2-amino-4'-fluorobenzofenona con agitación a temperatura ambiente. Luego, se elevó la temperatura a 70°C y se llevó a cabo la reacción durante 3 horas. Después de completar la reacción, se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y se analizó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó 0.60 g (rendimiento: 91 %) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 3 Se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se cambió el solvente a dicloroetano y se cambiaron la temperatura de reacción y el tiempo de reacción a 70°C durante 3 horas y 90°C durante 3 horas. Como resultado, se formó 0.54 g (rendimiento: 82%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofen¡l)quinolin-3-carbon¡tr¡lo.

EJEMPLO 4 Se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se cambió el ácido a 0.66 g (7.0 mmoles) de ácido monocloroacético y se cambió el tiempo de reacción a 9 horas. Como resultado, se formó 0.40 g (rendimiento: 60%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 5 Se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en el ejemplo 2, excepto que se cambió el ácido a 0.22 g (2.3 mmoles) al 96% en masa de ácido sulfúrico y se cambió el solvente a 2-butanol. Como resultado, se formó 0.49 g (rendimiento: 75%) de 2-ciclopropiI-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 6 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 50 mi, equipado con aparato de agitación, termómetro y condesador de reflujo, se pusieron 0.72 g (6.6 mmoles) de 3-cicloprop¡l-3-oxopropanonitrilo, 1.92 g (6.0 mmoles) de metansulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona que tenía una pureza del 97.3% y 10 mi de tolueno en atmósfera de nitrógeno y se llevó a cabo la reacción a 80°C durante 2 horas. Después de completar la reacción, se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y se le añadió al mismo 7.0 mi (7.0 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/l para hacer básico el líquido de reacción, seguido esto por la separación de líquido y se analizó la capa orgánica obtenida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó 1.70 g (rendimiento: 98%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 7 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 300 mi, equipado con aparato de agitación, termómetro, condesador de reflujo y aparato de Dean-Stark, se pusieron 1 1.6 g (106.6 mmoles) de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo, 31 .0 g (96.9 mmoles) de metansulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona que tenía una pureza del 97.3% y 121 mi de tolueno en atmósfera de nitrógeno y se llevó a cabo la reacción bajo 0.04 MPa a 80°C durante 2 horas, mientras se separaba por destilación el agua formada. Después de completar la reacción, se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente y se le añadieron al mismo 60 mi de agua y 1.3 mi (7.64 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio a 8 ml/l para hacer básico el líquido de reacción, seguido esto por la separación del líquido y se analizó la capa orgánica obtenida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó 27.9 g (rendimiento: 99%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinoiin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 8 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 50 mi, equipado con aparato de agitación, termómetro, condesador de reflujo y aparato de Dean-Stark, se pusieron 10.72 g (6.6 mmoles) de 3-ciclopropil-3- oxopropanenitrilo, 1.92 g (6.0 mmoles) de metansulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona que tenía una pureza del 97.3% y 10 mi de tolueno en atmósfera de nitrógeno y se llevó a cabo la reacción a 1 0°C durante 2 horas, mientras se separaba por destilación el agua formada. Después de completar la reacción, se enfrió el líquido de reacción a temperatura ambiente, se le añadieron al mismo 7.0 mi (7.0 mmoles) de una solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/l para hacer básico el líquido de reacción, seguido esto por la separación del líquido y se analizó la capa orgánica obtenida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó .57 g (rendimiento: 91 %) de 2-ciclopropil-4-(4'-fIuorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

EJEMPLO 9 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 50 mi, equipado con aparato de agitación, termómetro y embudo cuentagotas, se pusieron 0.29 g. (1.0 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrílo producido en el ejemplo 1 y 2.5 mi de tolueno en atmósfera de argón y se enfriaron a -10°C en un baño de hielo. Luego, mientras se mantenía la temperatura del líquido de -10°C a 0°C, se añadió gota a gota al mismo gradualmente 0.68 mi (1.0 mmol) de una solución de tolueno e hidruro de isobutilaluminio a 1.5 mmoles/l. Después de completar la adición gota a gota, se elevó la temperatura a temperatura ambiente, seguido esto por la agitación durante 1 hora. Después de completar la reacción, se añadió 1 mi de metanol al líquido de reacción contenido y se le añadió al mismo 15 mi de ácido clohídrico a 1 mol/l para neutralizarlo. Luego, se concentró el líquido de reacción bajo presión reducida, se le añadieron al mismo 15 mi de agua y se llevó a cabo tres veces la extracción con 30 mi de cloroformo. Luego, se separó y recuperó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 0.30 g de 2-c¡ciopropil-4-(4'-fluorfenil)quinolin-3-carboxialdehído como un líquido amarillo con una pureza del 99% (porcentaje en área por cromatografía de líquidos de alto rendimiento) (rendimiento: 88%). Las propiedades físicas del 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carboxialdehído obtenido fueron como sigue: Cl-EM(m/e): 292 (M+1) 1H-RMN (CDCI3, d (ppm)): 1.07-1.13(2H,m), 1.36-1.58(2H,m), 3.19-3.24 (1 H,m), 7.23-7.72 (6H,m), 7.73-7.77 ( H,m), 7.97 (1 H,d,J=8.7 Hz), 10.07 (1 H,s) EJEMPLO 10 En un matraz de vidrio que tenía un volumen interno de 5 mi equipado con aparato de agitación, termómetro y embudo cuentagotas, se pusieron 500 mg (1.7 mmoles) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo producido en el ejemplo 1 , 5.0 mi (141 mmoles) de una solución acuosa de ácido fórmico al 95% en volumen y 750 mg (6.4 mmoles como átomos de níquel) de níquel de Raney expandido hidratado (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., NDHT-90 (contenido en níquel: 50% en masa)) en atmósfera de nitrógeno y se llevó a cabo una reacción a 40°C durante 7 horas. Después de completar la reacción, se enfrío el líquido de reacción a temperatura ambiente, se extrajo el catalizador por filtración con Celite y se concentró el líquido de reacción. Luego, se añadió 5 mi de ácido clorhídrico a 1 mol/l al concentrado obtenido y se llevó a cabo dos veces la extracción con 50 mi de tolueno. Se separó la capa orgánica y se analizó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó 218 mg (rendimiento: 43%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinoln-3-carboxialdehído.

EJEMPLO 11 A una autoclave de policarbonato que tenía un volumen interno de 100 mi, equipada con aparato de agitación, se le añadieron 300 mg (1.0 mmol) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofen¡l)quinolin-3-carbonitrilo producido en el ejemplo 1 , 5.26 mg (5.2 mmoles) de ácido sulfúrico al 97% en masa, 150 mg (1.3 mmoles como átomos de níquel) de níquel de Raney expandido hidratado (fabricado por Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.: NDHT-90 (contenido en níquel: 50% en masa)) y 15 mi de etanol y se llevó a cabo la reacción bajo una presión de hidrógeno de 0.2 a 0.4 MPa a temperatura ambiente durante 2 horas. Se analizó el líquido de reacción obtenido por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (análisis cuantitativo absoluto), enseguida de lo cual se formó 105 mg (rendimiento; 36%) de 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carboxaldehído.

Aplicabilidad industria! De acuerdo con la presente invención, se puede obtener un derivado de quinolincarboxilaldehído con alto rendimiento, usando un compuesto fácilmente obtenible mediante un procedimiento sencillo. Por consiguiente, el procedimiento para producir un derivado de quinolincarboxialdehído de la presente invención es ¡ndustrialmente ventajoso.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carboxialdehído, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona para obtener 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo, y reducirlo.

2.- El procedimiento de producción de conformidad con la reivindicación , caracterizado además porque se lleva a cabo la reacción de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-am¡no-4'-fluorobenzofenona en presencia de un ácido.

3. - El procedimiento de producción de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se emplea un ácido sulfónico orgánico como el ácido.

4. - Un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carboxialdehído, caracterizado porque comprende reducir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo.

5.- 2-Ciclopropil-4-(4'-fluorofen¡l)quinolin-3-carbonitrilo.

6.- Un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4-(4'-fluorofenil)quinolin-3-carbonitrilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar 3-ciciopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fiuorobenzofenona.

7. - El procedimiento de producción de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se lleva a cabo la reacción de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fiuorobenzofenona en presencia de un ácido.

8. - El procedimiento de producción de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se emplea un ácido sulfónico orgánico como el ácido.