CN103508949B - 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 - Google Patents
一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103508949B CN103508949B CN201310499448.8A CN201310499448A CN103508949B CN 103508949 B CN103508949 B CN 103508949B CN 201310499448 A CN201310499448 A CN 201310499448A CN 103508949 B CN103508949 B CN 103508949B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- phenyl
- propenal
- quinolyl
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，本发明以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用二水氯化亚锡还原合成（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛，该方法反应周期适中，所需反应温度较低，转化率高，产品品质优，而且成本低，条件易控制，操作简单，能耗低。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法。
背景技术
匹伐他汀钙，+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)是一种有效的抗胆固醇类药物，冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛作为合成匹伐他汀钙重要中间体，在有机合成中有重要作用，具有广阔的市场前景。
目前，制备（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛有以下几种方法：1、以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用强还原剂四氢铝锂将腈还原为醛；2、以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用强还原剂二异丁基氢化铝将腈还原为醛；3、以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用兰尼镍将腈还原为醛。
以上两种制备方法中，第一种方法反应条件苛刻，需在-60℃～-70℃进行反应，且副产物多，后处理较麻烦；第二种方法成本很高，而且反应周期过长，并且还原剂保存条件苛刻；第三种方法成本较高，且兰尼镍易燃毒性大，若进行工业化生产，在大型反应釜中的催化剂残渣很难处理。因此选择一条经济廉价，操作简单安全的合成工艺将具有很大的经济价值。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种高效、经济、绿色、安全且符合工业化生产要求的（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，该方法以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料经由二水氯化亚锡还原反应制得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛。具体合成路线如下：
本发明所述的（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛，其具体合成步骤为：
（1）将3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈投入浓盐酸中，随后加入有机溶剂I，室温下搅拌反应1-3h，加入二水氯化亚锡，升温，于30℃-50℃保温搅拌反应3-5h，得反应液；
（2）将步骤（1）所得反应液在冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应，分液，用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1-3，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入有机溶剂II析出固体，过滤，干燥得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体；
首先，在容器中加入浓盐酸，开启搅拌，投入3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈，加入有机溶剂I，在室温下反应1-3h后，反应液变澄清，其中为了达到环境污染小、经济性高的目的，本发明所述的有机溶剂I采用低毒、价格便宜的有机溶剂，为乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种，以上三种溶剂对反应物有很好的溶解，能够使反应物进行充分反应，且其沸点较低，在蒸除溶剂时较方便。若室温反应时间短于1h则反应不完全，若长于3h则造成时间的浪费。
接下来加入二水氯化亚锡作为还原剂，二水氯化亚锡安全稳定，且价格低廉，反应所需温度较低，便于进行反应的后处理，为防止反应过于剧烈，需缓慢敲入二水氯化亚锡，避免暴沸，敲入后反应即发生，在敲入的同时缓慢进行升温，控制温度在30℃-50℃，若温度低于30℃则不利于反应，若温度高于50℃会造成工业生产加热过程中的反应不稳定以及能源的浪费，经过实验人员的多次实验确定，当控制温度在30℃-35℃时可以取得最佳反应效果。反应过程中有大量的氯化氢气体放出，因此需架设尾气吸收装置，保温搅拌反应3-5h，若保温搅拌反应时间短于3h则反应不完全，若长于5h则造成时间的浪费，经过实验人员的多次实验确定，当保温搅拌反应时间为3h时，可以取得最佳效果。该反应过程需在酸性条件下进行，目的为提高二水氯化亚锡的活性，浓盐酸酸性较强，危险性较弱，完成催化反应后，可以以盐或者酸性气的形式在体系中去除，价格低且后处理方便，浓盐酸虽然只起到催化剂的作用，但是用量不宜过少，过少会很大程度的延长反应时间，且不利于反应的正常进行；二水氯化亚锡作为本反应的还原剂，若用量过少会不利于反应向正反应方向进行，导致反应周期长，甚至反应不完全，若用量过多会导致浪费，经发明人多次实验验证，以纯物质的摩尔比计，3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈：HCl：二水氯化亚锡=1:5:0.5-0.8时，既可以保证反应的顺利进行，又避免了浪费，可以取得最佳的反应效果。
反应完毕，降温至室温，在搅拌下将反应液缓慢倒入冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应，淬灭掉过量的氢氧化亚锡，其中冰醋酸的水溶液中冰醋酸与水的体积比为1:10，若冰醋酸过多，则产生的醋酸盐不稳定，且多余的醋酸不好处理，若过少则淬灭不完全，此比例水的量恰好溶解生成的醋酸盐。为保证体系中过量的氢氧化亚锡全部被淬灭，用10vt%的稀盐酸调节pH至1-3，因为pH值过大，目标品为醛类化合物，在碱性条件下发生缩合，副反应增加；pH值过小，体系中会有未反应完的氢氧化亚锡，影响产品的纯度。盐酸浓度过大，产品在酸性条件下有一定的溶解度，会造成产品的损失；稀盐酸浓度过小，所用的稀盐酸量就会增加，既浪费又增加了生产成本。接下来再分液，水洗至pH值为中性，减压回收有机溶剂I，降温至室温，加入有机溶剂II，搅拌下析出大量固体，过滤后烘干得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体。有机溶剂II为石油醚，石油醚极性小，溶解力不强，能使产品更好的析出，得到的滤液还可以进行回收套用，既经济又实用。经实验人员多次实验确定，在确保3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈完全溶解的情况下，有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为3:1时，能够取得最佳实验效果。
综上所述，本发明提供了一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，首次以3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，利用二水氯化亚锡还原合成（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛，该方法反应周期适中，转化率高，产品品质优，而且成本低，条件易控制，操作简单，能耗低。
具体实施方式
实施例1
一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）将20g3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中，随后加入150ml乙醇，室温下搅拌反应3h，加入9.68g二水氯化亚锡，升温，于30℃保温搅拌反应5h；
（2）将上述体系在冰醋酸的水溶液（V冰醋酸：V水=1:10）中进行淬灭反应，分液，用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入50ml石油醚析出固体，过滤，干燥得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体18.38g，含量98.7%，收率91.23%。
实施例2
一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）将20g3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中，随后加入150ml乙酸乙酯，室温下搅拌反应1.5h，加入8.47g二水氯化亚锡，升温，于50℃保温搅拌反应3h；
（2）将上述体系在冰醋酸的水溶液（V冰醋酸：V水=1:10）中进行淬灭反应，分液，用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为3，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入50ml石油醚析出固体，过滤，干燥得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体17.68g，含量98.3%，收率87.74%。
实施例3
一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）将20g3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中，随后加入150ml乙醇，室温下搅拌反应3h，加入7.26g二水氯化亚锡，升温，于33℃保温搅拌反应3h；
（2）将上述体系在冰醋酸的水溶液（V冰醋酸：V水=1:10）中进行淬灭反应，分液，用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为2，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入50ml石油醚析出固体，过滤，干燥得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体19.02g，含量98.9%，收率94.37%。
实施例4
一种（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其具体步骤为：
（1）将20g3-[2-环丙基-4-（氟苯基）-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中，随后加入150ml乙醚，室温下搅拌反应1h，加入6.05g二水氯化亚锡，升温，于40℃保温搅拌反应4h；
（2）将上述体系在冰醋酸的水溶液（V冰醋酸：V水=1:10）中进行淬灭反应，分液，用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1.5，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入50ml石油醚析出固体，过滤，干燥得（E）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体17.17g，含量97.89%，收率85.21%。
Claims (5)
1.一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其特征在于：以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料，经由二水氯化亚锡还原反应得到(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛；
其具体步骤为：
(1)将3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入浓盐酸中，随后加入有机溶剂I，室温下搅拌反应1-3h，加入二水氯化亚锡，升温，于30℃-50℃保温搅拌反应3-5h，得反应液；
(2)将步骤(1)所得反应液在冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应，分液，用10vt％的稀盐酸将体系pH值调为1-3，水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温，之后加入有机溶剂II析出固体，过滤，干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体；
其中所述步骤(1)中，以纯物质的摩尔比计，3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈：HCl：二水氯化亚锡＝1:5:0.5-0.8。
2.根据权利要求1所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂I为乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种，所述的有机溶剂II为石油醚，在确保3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈完全溶解的情况下，有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为3:1。
3.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中保温搅拌反应时间为3h。
4.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中保温搅拌反应温度为30℃-35℃。
5.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中冰醋酸的水溶液中冰醋酸与水的体积比为1:10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310499448.8A CN103508949B (zh) | 2013-10-22 | 2013-10-22 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310499448.8A CN103508949B (zh) | 2013-10-22 | 2013-10-22 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103508949A CN103508949A (zh) | 2014-01-15 |
| CN103508949B true CN103508949B (zh) | 2015-12-09 |
Family
ID=49892434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310499448.8A Active CN103508949B (zh) | 2013-10-22 | 2013-10-22 | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103508949B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106749001A (zh) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种(e)‑3‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉‑2‑丙烯醛的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520406A1 (en) * | 1991-06-24 | 1992-12-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| CN1107670C (zh) * | 1998-07-23 | 2003-05-07 | 日产化学工业株式会社 | 喹啉衍生物的制备方法及中间体 |
| CN1491215A (zh) * | 2001-02-14 | 2004-04-21 | �ղ���ѧ��ҵ��ʽ���� | 喹啉甲醛衍生物的制造方法及其中间体 |
-
2013
- 2013-10-22 CN CN201310499448.8A patent/CN103508949B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520406A1 (en) * | 1991-06-24 | 1992-12-30 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid |
| CN1107670C (zh) * | 1998-07-23 | 2003-05-07 | 日产化学工业株式会社 | 喹啉衍生物的制备方法及中间体 |
| CN1491215A (zh) * | 2001-02-14 | 2004-04-21 | �ղ���ѧ��ҵ��ʽ���� | 喹啉甲醛衍生物的制造方法及其中间体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 盐酸川丁特罗的合成工艺研究;刘丹，等;《中 国 药 物 化 学 杂 志》;20120831;第22卷(第4期);第268-285页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103508949A (zh) | 2014-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wei et al. | Depolymerization of cellulose into high-value chemicals by using synergy of zinc chloride hydrate and sulfate ion promoted titania catalyst | |
| TWI685488B (zh) | 一種亞托敏（Ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）中間體的製備方法 | |
| CN103212398B (zh) | 一种固体超强碱催化剂的制备与应用 | |
| Tamaddon et al. | Urease: a highly biocompatible catalyst for switchable Biginelli reaction and synthesis of 1, 4-dihydropyridines from the in situ formed ammonia | |
| CN110003151B (zh) | 呋喃酮酸的制备方法 | |
| CN104725303A (zh) | 一种2-氯-n-(4′-氯联苯-2-基)烟酰胺的合成方法 | |
| CN102658109A (zh) | 一种纳米钛酸锶催化剂的制备方法 | |
| CN102516122A (zh) | 环境友好的制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法、邻羟基苯甲腈的dmf溶液及其应用 | |
| CN103626691A (zh) | 啶氧菌酯的制备方法 | |
| CN103508949B (zh) | 一种（e）-3-[2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 | |
| CN103275053B (zh) | 一种茶叶多酚的酯化方法 | |
| CN101537362B (zh) | 活性炭催化剂、制备方法和在乳酸脱水制备丙烯酸中的应用 | |
| CN102432549B (zh) | 一种抑制血管生成、肿瘤发生和增殖疾病的药物中间体1,3-二环己基巴比妥酸的制备方法 | |
| CN103724203B (zh) | 邻羟基苯乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN105968086A (zh) | Ada的合成方法 | |
| CN105461593A (zh) | 一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法 | |
| CN103014082B (zh) | (r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的生物制备方法 | |
| CN106187736A (zh) | 一种碳负载型过渡金属催化剂催化氧化葡萄糖制备葡萄糖酸钠的方法 | |
| CN103044361B (zh) | 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
| CN102010279A (zh) | 一种芳基乙烯衍生物的制备方法 | |
| CN102304014B (zh) | 一种氟环唑中间体的制备方法 | |
| CN103483252B (zh) | 一种2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醇的合成方法 | |
| CN104907021A (zh) | 一种协同作用下负载金属催化剂的多孔二氧化硅微球的制备方法 | |
| CN109796416A (zh) | 一种2-乙酰基吡嗪的合成方法 | |
| CN105344363A (zh) | 固体超强酸SO42-／SnO2-A12O3催化剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |