CN103508949B - 一种(e)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于精细化工技术领域,涉及医药化学品合成技术,特别涉及一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,本发明以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,利用二水氯化亚锡还原合成(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛,该方法反应周期适中,所需反应温度较低,转化率高,产品品质优,而且成本低,条件易控制,操作简单,能耗低。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域,涉及医药化学品合成技术,特别涉及一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法。
背景技术
匹伐他汀钙,+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐(2:1)是一种有效的抗胆固醇类药物,冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病,以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意,降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂,目前在世界广泛应用的主要有6种:洛伐他汀(lovastatin),普伐他汀(pravastatin),辛伐他汀(simvastatin),西立伐他汀(cerivastatin),氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙,因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛作为合成匹伐他汀钙重要中间体,在有机合成中有重要作用,具有广阔的市场前景。
目前,制备(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛有以下几种方法:1、以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,利用强还原剂四氢铝锂将腈还原为醛;2、以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,利用强还原剂二异丁基氢化铝将腈还原为醛;3、以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,利用兰尼镍将腈还原为醛。
以上两种制备方法中,第一种方法反应条件苛刻,需在-60℃~-70℃进行反应,且副产物多,后处理较麻烦;第二种方法成本很高,而且反应周期过长,并且还原剂保存条件苛刻;第三种方法成本较高,且兰尼镍易燃毒性大,若进行工业化生产,在大型反应釜中的催化剂残渣很难处理。因此选择一条经济廉价,操作简单安全的合成工艺将具有很大的经济价值。
发明内容
针对上述问题,本发明提出了一种高效、经济、绿色、安全且符合工业化生产要求的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,该方法以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料经由二水氯化亚锡还原反应制得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛。具体合成路线如下:
本发明所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛,其具体合成步骤为:
(1)将3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入浓盐酸中,随后加入有机溶剂I,室温下搅拌反应1-3h,加入二水氯化亚锡,升温,于30℃-50℃保温搅拌反应3-5h,得反应液;
(2)将步骤(1)所得反应液在冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1-3,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入有机溶剂II析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体;
首先,在容器中加入浓盐酸,开启搅拌,投入3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈,加入有机溶剂I,在室温下反应1-3h后,反应液变澄清,其中为了达到环境污染小、经济性高的目的,本发明所述的有机溶剂I采用低毒、价格便宜的有机溶剂,为乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种,以上三种溶剂对反应物有很好的溶解,能够使反应物进行充分反应,且其沸点较低,在蒸除溶剂时较方便。若室温反应时间短于1h则反应不完全,若长于3h则造成时间的浪费。
接下来加入二水氯化亚锡作为还原剂,二水氯化亚锡安全稳定,且价格低廉,反应所需温度较低,便于进行反应的后处理,为防止反应过于剧烈,需缓慢敲入二水氯化亚锡,避免暴沸,敲入后反应即发生,在敲入的同时缓慢进行升温,控制温度在30℃-50℃,若温度低于30℃则不利于反应,若温度高于50℃会造成工业生产加热过程中的反应不稳定以及能源的浪费,经过实验人员的多次实验确定,当控制温度在30℃-35℃时可以取得最佳反应效果。反应过程中有大量的氯化氢气体放出,因此需架设尾气吸收装置,保温搅拌反应3-5h,若保温搅拌反应时间短于3h则反应不完全,若长于5h则造成时间的浪费,经过实验人员的多次实验确定,当保温搅拌反应时间为3h时,可以取得最佳效果。该反应过程需在酸性条件下进行,目的为提高二水氯化亚锡的活性,浓盐酸酸性较强,危险性较弱,完成催化反应后,可以以盐或者酸性气的形式在体系中去除,价格低且后处理方便,浓盐酸虽然只起到催化剂的作用,但是用量不宜过少,过少会很大程度的延长反应时间,且不利于反应的正常进行;二水氯化亚锡作为本反应的还原剂,若用量过少会不利于反应向正反应方向进行,导致反应周期长,甚至反应不完全,若用量过多会导致浪费,经发明人多次实验验证,以纯物质的摩尔比计,3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈:HCl:二水氯化亚锡=1:5:0.5-0.8时,既可以保证反应的顺利进行,又避免了浪费,可以取得最佳的反应效果。
反应完毕,降温至室温,在搅拌下将反应液缓慢倒入冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应,淬灭掉过量的氢氧化亚锡,其中冰醋酸的水溶液中冰醋酸与水的体积比为1:10,若冰醋酸过多,则产生的醋酸盐不稳定,且多余的醋酸不好处理,若过少则淬灭不完全,此比例水的量恰好溶解生成的醋酸盐。为保证体系中过量的氢氧化亚锡全部被淬灭,用10vt%的稀盐酸调节pH至1-3,因为pH值过大,目标品为醛类化合物,在碱性条件下发生缩合,副反应增加;pH值过小,体系中会有未反应完的氢氧化亚锡,影响产品的纯度。盐酸浓度过大,产品在酸性条件下有一定的溶解度,会造成产品的损失;稀盐酸浓度过小,所用的稀盐酸量就会增加,既浪费又增加了生产成本。接下来再分液,水洗至pH值为中性,减压回收有机溶剂I,降温至室温,加入有机溶剂II,搅拌下析出大量固体,过滤后烘干得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体。有机溶剂II为石油醚,石油醚极性小,溶解力不强,能使产品更好的析出,得到的滤液还可以进行回收套用,既经济又实用。经实验人员多次实验确定,在确保3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈完全溶解的情况下,有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为3:1时,能够取得最佳实验效果。
综上所述,本发明提供了一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,首次以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,利用二水氯化亚锡还原合成(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛,该方法反应周期适中,转化率高,产品品质优,而且成本低,条件易控制,操作简单,能耗低。
具体实施方式
实施例1
一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其具体步骤为:
(1)将20g3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中,随后加入150ml乙醇,室温下搅拌反应3h,加入9.68g二水氯化亚锡,升温,于30℃保温搅拌反应5h;
(2)将上述体系在冰醋酸的水溶液(V冰醋酸:V水=1:10)中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入50ml石油醚析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体18.38g,含量98.7%,收率91.23%。
实施例2
一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其具体步骤为:
(1)将20g3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中,随后加入150ml乙酸乙酯,室温下搅拌反应1.5h,加入8.47g二水氯化亚锡,升温,于50℃保温搅拌反应3h;
(2)将上述体系在冰醋酸的水溶液(V冰醋酸:V水=1:10)中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为3,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入50ml石油醚析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体17.68g,含量98.3%,收率87.74%。
实施例3
一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其具体步骤为:
(1)将20g3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中,随后加入150ml乙醇,室温下搅拌反应3h,加入7.26g二水氯化亚锡,升温,于33℃保温搅拌反应3h;
(2)将上述体系在冰醋酸的水溶液(V冰醋酸:V水=1:10)中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为2,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入50ml石油醚析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体19.02g,含量98.9%,收率94.37%。
实施例4
一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其具体步骤为:
(1)将20g3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入26.5ml浓盐酸中,随后加入150ml乙醚,室温下搅拌反应1h,加入6.05g二水氯化亚锡,升温,于40℃保温搅拌反应4h;
(2)将上述体系在冰醋酸的水溶液(V冰醋酸:V水=1:10)中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1.5,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入50ml石油醚析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体17.17g,含量97.89%,收率85.21%。
Claims (5)
1.一种(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其特征在于:以3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈为原料,经由二水氯化亚锡还原反应得到(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛;
其具体步骤为:
(1)将3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈投入浓盐酸中,随后加入有机溶剂I,室温下搅拌反应1-3h,加入二水氯化亚锡,升温,于30℃-50℃保温搅拌反应3-5h,得反应液;
(2)将步骤(1)所得反应液在冰醋酸的水溶液中进行淬灭反应,分液,用10vt%的稀盐酸将体系pH值调为1-3,水洗至pH值为中性、旋蒸、降温至室温,之后加入有机溶剂II析出固体,过滤,干燥得(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛黄色晶体;
其中所述步骤(1)中,以纯物质的摩尔比计,3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈:HCl:二水氯化亚锡=1:5:0.5-0.8。
2.根据权利要求1所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其特征在于:所述的有机溶剂I为乙酸乙酯、乙醇、乙醚中的一种,所述的有机溶剂II为石油醚,在确保3-[2-环丙基-4-(氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯腈完全溶解的情况下,有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为3:1。
3.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中保温搅拌反应时间为3h。
4.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中保温搅拌反应温度为30℃-35℃。
5.根据权利要求2所述的(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉基]丙烯醛的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中冰醋酸的水溶液中冰醋酸与水的体积比为1:10。
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盐酸川丁特罗的合成工艺研究;刘丹,等;《中 国 药 物 化 学 杂 志》;20120831;第22卷(第4期);第268-285页 * |
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