CN110003151B - 呋喃酮酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种呋喃酮酸的制备方法。将亚硝酸钠水溶液滴加至浓硫酸和长链醇的水溶液中，滴加完毕后，分离酯层得到亚硝酸酯；将2‑乙酰呋喃溶于稀盐酸溶液中，加入浓硫酸和催化剂，控温，滴加亚硝酸酯，滴加完后继续搅拌反应，反应结束后调节pH，过滤回收催化剂，滤液中加入萃取剂萃取反应产生的长链醇与未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。本发明采用的氧化剂仅需要稍过量于底物的量，较亚硝酸钠氧化减少了有毒气体氮氧化物的产生，且反应条件温和，催化剂的使用加快了水解过程，减少了副反应，提高了收率，收率达到82.5％以上，2‑乙酰呋喃转化率达95％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种呋喃酮酸的制备方法。
背景技术
头孢类抗生素作为一种高效低毒的新型β-内酰胺类抗生素，是近年来国内外发展最迅速、新品种最多的一类抗生素，其用于临床应用的品种己经达几十种。头孢呋辛钠或头孢呋新酯是由英国葛兰素史克公司研发的第二代头孢菌素，具有抗菌谱广、适应范围广等特点，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染等，是近年来发展势头很好的头孢类抗生素，在世界医药销售排行榜上已经连续数年名列前茅，具有庞大的消费市场和良好的发展前景。(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸铵盐(呋喃铵盐)是生产头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的重要中间体，而呋喃酮酸(2-氧代-2-呋喃乙酸)又是合成呋喃铵盐的关键中间体。
头孢呋辛关键中间体呋喃酮酸(2-氧代-2-呋喃乙酸)的结构式如下：
目前呋喃酮酸的合成方法主要有以下几种。如CN102010390A公开一种利用呋喃甲酸生产呋喃铵盐的制备方法，以糠酸为原料，经氯化亚砜氯化得到2-乙酰基甲酰氯，然后用氰化钠或氰化钾氰化，最后在酸性条件下水解得到产品，该方法路线较长，氯化过程中产生大量的氯化氢和二氧化硫气体，使用的原料氰化钠或氰化钾剧毒，对环境和人体会产生巨大危害。CN102863407A公开一种以乙酰呋喃为原料，在强酸条件下采用亚硝酸钠氧化的方法，该方法一步反应得到呋喃酮酸，路线较短，原料价廉易得，毒性低，较适宜工业化但该氧化方法使用大量氧化剂(乙酰呋喃与氧化剂亚硝酸钠的摩尔比为1:4.25)，存在深度氧化使收率偏低的问题。
目前，以2-乙酰呋喃为原料制备呋喃酮酸中存在副反应多、收率低、氧化剂用量大的难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种呋喃酮酸的制备方法，减少了深度氧化副产物的产生，减少了氧化剂用量、提高了收率。
本发明所述的呋喃酮酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)将亚硝酸钠水溶液滴加至浓硫酸和长链醇的水溶液中，滴加完毕后，分离酯层得到亚硝酸酯；
(2)将2-乙酰呋喃溶于稀盐酸溶液中，加入浓硫酸和催化剂，控温，滴加亚硝酸酯，滴加完后继续搅拌反应，反应结束后调节pH，过滤回收催化剂，滤液中加入萃取剂萃取反应产生的长链醇与未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。
步骤(1)中所述的滴加温度为0-5℃。
步骤(1)中所述的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为30-40％。
步骤(1)中所述的长链醇为四个碳以上的醇，优选为正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇或正庚醇中的一种或几种。
步骤(1)中所述的长链醇、亚硝酸钠与浓硫酸的摩尔比为1:1.1-1.2:0.55-0.6。
步骤(1)中分离酯层后的水溶液可以循环套用。
步骤(2)中所述的稀盐酸溶液的质量浓度为10-15％，稀盐酸溶液用量为2-乙酰呋喃质量的5-8倍。
步骤(2)中所述的催化剂为γ-Al2O3/Pd(II)。
步骤(2)中所述的催化剂用量为2-乙酰呋喃质量的0.5-1％。
步骤(2)中所述的浓硫酸用量为2-乙酰呋喃质量的10-20％。
步骤(2)中所述的2-乙酰呋喃与亚硝酸酯的摩尔比为1:1.05-1.1。
步骤(2)中所述的控温温度为40-60℃。
步骤(2)中所述的滴加时间为1-2h。
步骤(2)中所述的继续搅拌反应时间为1-1.5h。
步骤(2)中所述的调节pH为2.5-3.0。
步骤(2)中所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。
步骤(2)中过滤回收的催化剂经水洗、醇洗可以实现循环套用5次而不影响催化效果。
本发明所述的呋喃酮酸的制备方法是在γ-Al2O3/Pd(II)催化作用下，用亚硝酸酯在酸性条件下氧化2-乙酰呋喃制得呋喃酮酸。
本发明采用盐酸和硫酸混合酸提供酸性环境，如果单独使用盐酸由于盐酸无缓冲作用，在反应起初阶段因酸性过强存在过度氧化副反应导致收率低；如果单独使用硫酸由于硫酸具有氧化性和碳化作用，也使收率较低；盐酸和硫酸的混合酸体系，在氧化过程中随着酸的消耗硫酸会逐步释放出氢离子，而起到一定的缓冲作用，使反应起始阶段比较平稳。
本发明采用亚硝酸酯作为氧化剂，亚硝酸酯在酸性环境中首先氧化乙酰呋喃至α-氧代呋喃乙酰胺，α-氧代呋喃乙酰胺再经过水解得到呋喃酮酸。亚硝酸酯的氧化过程是一个快反应，α-氧代呋喃乙酰胺的水解是一个比较慢的过程，而呋喃环在酸性溶液中不稳定，容易发生聚合、开环等副反应，而带有空轨道的Pd(II)能够与氨基孤对电子生成活性四面体结构，极大增强了氨基的离去活性，加快了α-氧代呋喃乙酰胺水解反应，减少了副产物的产生，提高了收率。由于钯价格比较昂贵，本发明将钯负载于具有较大比表面积的γ-Al2O3表面，实现了催化剂的回收利用。本发明还研究了铜、铁、锌、锰等二价离子的催化活性，发现二价铜离子具有一定催化活性但弱于二价钯，铁、锌、锰等二价离子无催化活性。其反应方程式如下所示：
本发明所述的催化剂γ-Al2O3/Pd(II)采用浸渍法制备：称取一定量的γ-Al2O3(市售产品，阿拉丁等试剂网均售)，经573K下焙烧(预处理)3h，制成γ-Al2O3载体，取13mgPdCl2溶于15mL0.02mol/L的稀盐酸中，于室温搅拌直至溶解，得到溶液，再称取1.5gγ-Al2O3载体加入溶液中，在超声波的作用下震荡2h后，静置12h，然后于100℃下干燥24h，再置于500℃马弗炉中焙烧3h，即得具有一定负载量的γ-Al2O3/Pd(II)催化剂(Pd含量为0.5wt％)。
本发明制得的呋喃酮酸水溶液经甲氧胺肟化、成盐即得头孢呋辛关键中间体呋喃铵盐。
本发明的有益效果如下：
本发明制备亚硝酸酯分离酯层后的水溶液可以循环套用，氧化催化剂过滤后经水洗、醇洗也可以实现循环套用5次而不影响催化效果。本发明采用的氧化剂仅需要稍过量于底物的量，较亚硝酸钠氧化减少了有毒气体氮氧化物的产生，且反应条件温和，催化剂的使用加快了水解过程，减少了副反应，提高了收率，收率达到82.5％以上，2-乙酰呋喃转化率达95％以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)亚硝酸酯的制备
向500mL反应瓶中加入120mL水，40g正丁醇，31.8g浓硫酸，冰浴至0℃，向其中缓慢滴加112g 40％亚硝酸钠水溶液，用时1.5h，滴加过程中温度不要超过5℃，滴加完毕，搅拌30min，分离酯层得到51g亚硝酸丁酯。
(2)呋喃酮酸的制备
将20g 2-乙酰呋喃溶于150mL 10％的稀盐酸溶液中，加入2g浓硫酸、0.1g催化剂γ-Al2O3/Pd(II)，控温至40-55℃，滴加20.6g亚硝酸正丁酯，用时1h，滴加完后继续搅拌反应1h，反应结束后调节pH2.8，过滤回收催化剂，滤液中加入100mL二氯甲烷萃取反应产生的正丁醇和未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。
向呋喃酮酸水溶液中加入50g工业盐，盐酸调pH小于0.5，每次用120mL乙酸丁酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂得到呋喃酮酸21.9g，收率为86％。经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为96％，所得呋喃酮酸的纯度为99.1％。
实施例2
实施条件与实施例1相同，制得呋喃酮酸水溶液后，向呋喃酮酸水溶液中加入110g10％甲氧胺水溶液肟化反应4h，然后加入60g工业盐，酸化至pH<0.5，用100mL×3的二氯甲烷萃取三次、合并有机相滴加甲醇氨至pH7.0，过滤得到呋喃铵盐23g，以乙酰呋喃计摩尔收率为68％。
实施例3
(1)亚硝酸酯的制备
向500mL反应瓶中加入120mL水，30g正己醇，16g浓硫酸，冰浴至0℃，向其中缓慢滴加55.7g 40％亚硝酸钠水溶液，用时1.5h，滴加过程中温度不要超过5℃，滴加完毕，搅拌30min，分离酯层得到37g亚硝酸己酯。
(2)呋喃酮酸的制备
将20g 2-乙酰呋喃溶于150mL 10％的稀盐酸溶液中，加入2g浓硫酸、0.1g催化剂γ-Al2O3/Pd(II)，控温至45-50℃，滴加25g亚硝酸己酯，用时1h，滴加完后继续搅拌反应1h，反应结束后调节pH3.0，过滤回收催化剂，滤液中加入100mL二氯甲烷萃取反应产生的正己醇与为反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。
向呋喃酮酸水溶液中加入50g工业盐，盐酸调pH小于0.5，每次用120mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂可得呋喃酮酸21g，收率为82.5％。经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为97％，所得呋喃酮酸的纯度为99.2％。
实施例4
实施条件与实施例3相同，制得呋喃酮酸水溶液后，向呋喃酮酸水溶液中加入110g10％甲氧胺水溶液肟化反应4h，然后加入60g工业盐，酸化至pH<0.5，用100mL×3的二氯甲烷萃取三次、合并有机相滴加甲醇氨至pH7.0，过滤得到呋喃铵盐22.3g，以乙酰呋喃计摩尔收率为66％。
实施例5
(1)亚硝酸酯的制备
向500mL反应瓶中加入150mL水，30g正庚醇，15g浓硫酸，冰浴至0℃，向其中缓慢滴加53g 40％亚硝酸钠水溶液，用时1.0h，滴加过程中温度不要超过5℃，滴加完毕，搅拌30min，分离酯层得到35g亚硝酸庚酯。
(2)呋喃酮酸的制备
将20g 2-乙酰呋喃溶于120mL 15％的稀盐酸溶液中，加入3g浓硫酸、0.2g催化剂γ-Al2O3/Pd(II)，控温至50-60℃，滴加28g亚硝酸庚酯，用时80min，滴加完后继续搅拌反应1.5h，反应结束后调节pH 2.5，过滤回收催化剂，滤液中加入100mL二氯甲烷萃取反应产生的正庚醇与未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。
向呋喃酮酸水溶液中加入50g工业盐，盐酸调pH小于0.5，每次用120mL乙酸丁酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂可得呋喃酮酸21.3g，收率为83.7％。经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为95％，所得呋喃酮酸的纯度为99.4％。
实施例6
(1)亚硝酸酯的制备
向500mL反应瓶中加入300mL水，60g异戊醇，38g浓硫酸，冰浴至0℃，向其中缓慢滴加135.2g 40％亚硝酸钠水溶液，用时1.5h，滴加过程中温度不要超过5℃，滴加完毕，搅拌30min，分离酯层得到75g亚硝酸异戊酯。
(2)呋喃酮酸的制备
将20g 2-乙酰呋喃溶于100mL 15％的稀盐酸溶液中，加入4g浓硫酸、0.15g催化剂γ-Al2O3/Pd(II)，控温至50-55℃，滴加23.4g亚硝酸异戊酯。用时2h，滴加完后继续搅拌反应1h，反应结束后调节pH2.8，过滤回收催化剂，滤液中加入100mL乙酸乙酯萃取反应产生的异戊醇与未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液。
向呋喃酮酸水溶液中加入50g工业盐，盐酸调pH小于0.5，每次用120mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸馏除去有机溶剂可得呋喃酮酸21.2g，收率为83.3％。经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为95％，所得呋喃酮酸的纯度为99.2％。
对比例1
实施条件与实施例6相同，只是将催化剂γ-Al2O3/Pd(II)换成γ-Al2O3/Cu(II)，得到呋喃酮酸20.2g，收率79.4％，经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为93％，所得呋喃酮酸的纯度为99.4％。
对比例2
将20g乙酰呋喃溶于100mL水中，再加入60g浓盐酸，升温至70℃开始滴加33％的亚硝酸钠溶液91g，用时60-100min，滴加完后立即向溶液中加入磷酸钠30g，继续滴加33％的亚硝酸钠溶液98g，用时70-90min，滴加完毕继续在70℃保温60min，保温结束，降温至室温，调节pH至3.0，用100mL二氯甲烷萃取未反应的乙酰呋喃(经液相色谱检测乙酰呋喃残留16％)，用盐酸酸化至pH<0.5，加入200mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，蒸馏得到呋喃酮酸18.3g，收率72％，经高效液相色谱检测乙酰呋喃转化率为84％，所得呋喃酮酸的纯度为99.2％。
Claims (8)
1.一种呋喃酮酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将亚硝酸钠水溶液滴加至浓硫酸和长链醇的水溶液中，滴加完毕后，分离酯层得到亚硝酸酯；
（2）将2-乙酰呋喃溶于稀盐酸溶液中，加入浓硫酸和催化剂，控温，滴加亚硝酸酯，滴加完后继续搅拌反应，反应结束后调节pH，过滤回收催化剂，滤液中加入萃取剂萃取反应产生的长链醇与未反应的乙酰呋喃，水相即为呋喃酮酸水溶液；
步骤（1）中所述的长链醇为四个碳以上的醇；
步骤（2）中所述的催化剂为γ-Al2O3/PdII。
2.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的滴加温度为0-5℃。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的长链醇、亚硝酸钠与浓硫酸的摩尔比为1:1.1-1.2:0.55-0.6。
4.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的催化剂用量为2-乙酰呋喃质量的0.5-1%。
5.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的浓硫酸用量为2-乙酰呋喃质量的10-20%。
6.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的2-乙酰呋喃与亚硝酸酯的摩尔比为1:1.05-1.1。
7.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的控温温度为40-60℃，滴加时间为1-2h，继续搅拌反应时间为1-1.5h，调节pH为2.5-3.0。
8.根据权利要求1所述的呋喃酮酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。
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