CN103145656B

CN103145656B - 一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法

Info

Publication number: CN103145656B
Application number: CN201310066569.3A
Authority: CN
Inventors: 张胜建; 张永明; 李伟; 左学顺; 毕文君; 张俊; 季东超; 李建伟
Original assignee: JIANGSU QINGQUAN CHEMICAL CO Ltd; Ningbo Institute of Technology of ZJU
Current assignee: JIANGSU QINGQUAN CHEMICAL CO Ltd; Ningbo Institute of Technology of ZJU
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2033-03-01
Also published as: CN103145656A

Abstract

本发明提供一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸（呋喃酮酸）收率的方法，原料乙酰呋喃转化得到的含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合物先使用有机溶剂萃取，从萃后的水相中得到产物2-氧代-2-呋喃乙酸，而将萃后的油相中通入气体、通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂，除去有机溶剂后的萃后油相备用。本发明实现了乙酰呋喃、呋喃酮酸和中间态物质的回收再利用，提高原子利用率，减少了废液、废渣的产生，提高了呋喃酮酸的产品收率。

Description

一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种提高2-氧代-2-呋喃乙酸（呋喃酮酸）合成收率的方法。

背景技术

头孢呋辛类抗菌药自上世纪70年代上市以来，由于其良好的药效和较低的毒副作用，一直是抗菌药的佼佼者。随着国内制药业对头孢呋辛原料药生产技术的逐渐掌握，呋喃铵盐作为头孢呋辛钠和头孢呋辛酯的最重要中间体，成了许多生产厂家和科研院所相继研究的热点。

呋喃铵盐合成最关键步骤为呋喃酮酸的合成；目前呋喃酮酸的合成方法主要有以下几种。如CN102010390A介绍的合成路线从糠酸出发，用氯化亚砜氯化得到2-乙酰基甲酰氯，然后用氰化钠或氰化钾氰化，最后在酸性条件下水解得到产品。中南大学硕士学位论文中，刘佐周研究了两种合成呋喃酮酸的方法，一种是高锰酸钾氧化乙酰呋喃法，其反应收率为27.2%；另一种是糠醛与氰化钾亲核加成、水解、最后氧化得到呋喃酮酸，该路线总收率为17.3%。合成化学，15（6）795-797，2007介绍一种在相转移催化剂存在下乙酰呋喃和苯甲醛羟醛缩合，后用高锰酸钾氧化可以以60.4%的收率得到呋喃酮酸的方法。总体来说，这些合成方法路线长，操作复杂，总收率偏低，且使用了强氧化剂高锰酸钾，剧毒品氰化钠、氰化钾等对环境和人体会产生巨大影响的物质。

而CN101538255A等以乙酰呋喃为原料，在酸性条件下，以硝酸酯或者亚硝酸钠为肟化和氧化剂，反应完成后溶剂萃取分层，水相调pH值后萃取，加热浓缩得到产品。此工艺步骤短、原料便宜易得、且相对环保，为最佳合成路线。但目前该路线的产品收率普遍不高于75%，研究者大多将反应配比、反应温度、反应时间等条件的优化作为提高产率研究的重点，但如此使得的总产率提高总受到一定限制。

发明内容

本发明的发明人更换思路，朝着呋喃酮酸（2-氧代-2-呋喃乙酸）产品收率提高的目的，从原料及相关物质的回收再利用角度出发进行研究。发明人通过回收利用萃后油相中有价值的乙酰呋喃、呋喃酮酸及中间态来提高产品总收率；发明人发现，萃取后得到的油相中通过常压或者减压蒸馏浓缩来除去萃取用有机溶剂的过程会使得该中间态物质的结构遭到破坏和产生其它杂质，如回收利用则会将杂质带入反应液中从而影响最终产品质量，即使使用更低的减压蒸馏温度该事实仍不可忽略，发明人进而想到需要采用其它的后处理过程来使得在去除有机溶剂的过程中使其得到最大的保留。

本发明中所述中间态物质（即由乙酰呋喃生产2-氧代-2-呋喃乙酸的中间产物）的结构式如下：

因此，本发明提供一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸（呋喃酮酸）收率的方法，其特征在于，原料乙酰呋喃转化得到的含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合物先使用有机溶剂萃取，从萃后的水相中得到产物2-氧代-2-呋喃乙酸，而将萃后的油相中通入气体、通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂，除去有机溶剂后的萃后油相备用。

优选地，所述气体吹扫的温度为20～30℃，温度太高会引起产品变质，温度太低则吹扫溶剂速度太慢；所述气体为氮气、空气或氩气。在一个具体的实施方式中，萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

优选地，通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂直至其中有机溶剂含量≤0.5wt%；另外，通过气体吹扫除去的萃取用有机溶剂例如通过冷凝回收。

在本发明中，一种具体的实施方式是，除去有机溶剂后的萃后油相回套作为原料用于生成2-氧代-2-呋喃乙酸，该回套物料中包含乙酰呋喃、2-氧代-2-呋喃乙酸和由乙酰呋喃生产2-氧代-2-呋喃乙酸的中间产物。

本发明还提供一种2-氧代-2-呋喃乙酸的制备方法，其特征在于，先使用乙酰呋喃与亚硝酸钠和盐酸反应生成含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合液，用酸或碱调节混合液pH值后用有机溶剂萃取，萃后的水相中得到产物2-氧代-2-呋喃乙酸，而将萃后的油相中通入气体，通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂，除去有机溶剂后的萃后油相回套作为原料用于生成2-氧代-2-呋喃乙酸。优选的是，其中用酸或碱调节混合液pH值为2～5；pH值过高会致使某些杂质的生成，pH值过低则在萃取时会将水相中的呋喃酮酸带入有机相。在本发明呋喃酮酸的制备过程中，调节混合液pH值所用的酸可以为有机酸或无机酸，有机酸例如为醋酸或三氟醋酸，无机酸例如为盐酸、硫酸或磷酸；所用的碱可以为碱土金属的碳酸盐或碱土金属的氢氧化物。

本发明实现了乙酰呋喃、呋喃酮酸和中间态物质的回收再利用，提高原子利用率，减少了废液、废渣的产生，提高了呋喃酮酸的产品收率。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行说明，但本发明不限于这些实施例。在本发明实施例中，HPLC外标法测定反应液中呋喃酮酸含量；使用HPLC面积归一法测定各组分的相对含量。

实施例1

在装有温度计、机械搅拌器、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL水的混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，用碳酸钠调pH值至4，乙酸甲酯萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度25℃，通入氮气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，吹扫时间约为45min，所得混合物120g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃80.8%，呋喃酮酸6.7%，中间态5.6%，其他杂质6.9%。

将上述所得混合物120g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为82.9%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸78.5wt%、乙酰呋喃12.3wt%、中间态5.3wt%和其它杂质3.9wt%。

实施例2

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，二氯甲烷萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度为25℃，通入氮气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，吹扫时间约为35min，所得混合物118g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃83.4%，呋喃酮酸7.4%，中间态6.0%，其他杂质3.2%。

将上述所得混合物118g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为84.2%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸79.9wt%、乙酰呋喃12.4wt%、中间态5.0wt%和其它杂质2.7wt%。

实施例3

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，甲基叔丁基醚萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度为25℃，通入空气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，吹扫时间约40min，所得混合物123g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃82.8%，呋喃酮酸6.2%，中间态5.8%，其他杂质5.2%。

将上述所得混合物123g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为83.1%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸79.1wt%、乙酰呋喃11.8wt%、中间态5.5wt%和其它杂质3.6wt%。

实施例4

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，甲基叔丁基醚萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度为25℃，通入氮气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，所得混合物125g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃85.9%，呋喃酮酸5.2%，中间态6.5%，其他杂质2.4%。

将上述所得混合物125g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为85.1%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸80.1wt%、乙酰呋喃12.0wt%、中间态5.5wt%和其它杂质2.4wt%。

实施例5

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至5，二氯甲烷萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度为25℃，通入氮气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，所得混合物128g经HPLC分析主要有乙酰呋喃81%，呋喃酮酸5.5%，中间态5.4%，其他杂质8.1%。

将上述所得混合物128g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为80.2%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸74.9wt%、乙酰呋喃12.9wt%、中间态5.3wt%和其它杂质6.9wt%。

实施例6

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至5，二氯甲烷萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并转入三口烧瓶控制温度为40℃，通入氮气吹扫，冷凝回收萃取剂，直至有机相中萃取溶剂含量小于≤0.5%停止吹扫，所得混合物125g经HPLC分析主要有乙酰呋喃82.8%，呋喃酮酸1.7%，中间态2.9%，其他杂质12.6%。

将上述所得混合物125g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为80.2%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸72.9wt%、乙酰呋喃12.9wt%、中间态5.0wt%和其它杂质9.2wt%。

对比例1

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，甲基叔丁基醚萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并加热至30℃减压浓缩约25min得到混合物125g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃85.5%，呋喃酮酸1.3%，中间态1.6%，其他杂质11.6%。

将上述所得混合物125g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为78.2%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸73.5wt%、乙酰呋喃10.7wt%、中间态5.1wt%和其它杂质10.7wt%。

对比例2

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，甲基叔丁基醚萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并加热至20℃减压浓缩约32min后得到混合物128g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃85.7%，呋喃酮酸1.9%，中间态2.2%，其他杂质10.2%。

将上述所得混合物128g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为80.1%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸74.4wt%、乙酰呋喃10.4wt%、中间态5.6wt%和其它杂质9.6wt%。

对比例3

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃（500g）和17%的盐酸水溶液（1500mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1078g亚硝酸钠和2000mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，盐酸调pH值至3，乙酸乙酯萃取3-5次，水层收集备用，有机层合并加热至40℃减压浓缩得到混合物123g经HPLC分析各组分含量为：乙酰呋喃85.9%，呋喃酮酸0.3%，中间态0.2%，其他杂质13.6%。

将上述所得混合物123g与500g乙酰呋喃加入反应容器中，亚硝酸钠、盐酸用量依照上述步骤配比等摩尔折算，反应结束降温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为77.2%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸72.0wt%、乙酰呋喃10.9wt%、中间态5.1wt%和其它杂质12.0wt%。

对比例4

在装有温度计、机械搅拌、滴液漏斗的5000mL反应容器中加入2-乙酰基呋喃620g（500g+120g）和17%的盐酸水溶液（1860mL），升温至55℃，滴加亚硝酸钠溶液（1337g亚硝酸钠和2480mL的水混合物），控制反应温度不高于65℃，滴毕保温搅拌3h，反应完成后冷却至室温，外标法测定反应液中呋喃酮酸含量为85.8%，反应液中各组分含量经HPLC面积归一法检测结果为：呋喃酮酸80.7wt%、乙酰呋喃11.9wt%、中间态5.2wt%和其它杂质2.2wt%。

由实施例1～4和对比例4的比较可知，气体吹扫除去有机溶剂后的有机相物质循环回用于制备呋喃酮酸，中间态物质保留有较高的浓度，且所导致的其它杂质浓度升高不显著；而相应对比例1和2使用的减压蒸馏方式却使得循环回用的混合物中中间态物质的含量很低，且含有较高浓度的其余杂质。由此可以说明，本发明中的气体吹扫除去有机溶剂后的有机相物质循环回用可以与使用纯乙酰呋喃制备呋喃酮酸相媲美，二者的杂质增量相当。在实施例5和实施例6中，因萃取前的反应液所调节的pH值较高和/或气体吹扫所使用的温度较高，因而在萃取和除去萃取溶剂的过程中新生成的杂质较多，影响呋喃酮酸的总收率；这两例均不属于本发明的优选实施方式。

Claims

1.一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法，其特征在于，原料乙酰呋喃转化得到的含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合物先用酸或碱调节混合液pH值为2～5再使用有机溶剂萃取，从萃后的水相中得到产物2-氧代-2-呋喃乙酸，而将萃后的油相中通入气体、通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂，所述气体吹扫的温度为20～30℃，除去有机溶剂后的萃后油相回套作为原料用于生成2-氧代-2-呋喃乙酸，该回套物料中包含乙酰呋喃、2-氧代-2-呋喃乙酸和由乙酰呋喃生产2-氧代-2-呋喃乙酸的中间产物；所述气体为氮气、空气或氩气，萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过气体吹扫除去萃取用的有机溶剂直至除去有机溶剂后的萃后油相中有机溶剂含量≤0.5wt％。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过气体吹扫除去的萃取用有机溶剂通过冷凝回收。