CN108715576A - 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸的方法。以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3‑乙氧基‑4‑羧基苯乙酸(Ⅰ)。本发明的制备方法原料易得、无毒副作用、后处理简便，具有较好工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工中间体的制备方法，具体的说是一种合成3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。
背景技术
3-乙氧基-4-羧基苯乙酸是合成口服降糖药物瑞格列奈(Repaglinide)的重要中间体，也被英国药典列为瑞格列奈杂质A。其结构如下式(Ⅰ)所示：
目前报道的3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法都是通过水解反应得到：
(1)专利CN 104628518A(2015.05.20)中公开了如下合成方法：
3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙腈(II)在碱性条件下发生酯基和腈基的同时水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。
(2)专利CN 101830796B(2015.02.18)和印度专利120/MUM/2007A(2008)以及期刊Synthetic Communications(2015),45(18),2092-2098、Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis(2003),32,461-467中公开了如下合成方法：
4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(Ⅲ)在碱性条件下发生酯基的水解反应，制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)。
上述方法的原料II和Ⅲ都需要经过多步反应制备得到，例如J.Med.Chem.,1998,41(26),5219–5246和吉林大学自然科学学报(2000),(4):83-87都报道，以4-甲基水杨酸为起始原料，需要经过四步反应制备得到化合物II；需要六步反应制备化合物得到Ⅲ。而且，在化合物II和Ⅲ的合成路线中都需要剧毒使用物质氰化钠，操作危险，对环境危害大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以二卤代物为原料，通过双格氏试剂制备3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)以二卤代物为起始原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中反应制备双格氏试剂；
(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸；
其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：
其中，X1为Br或Cl，X2为Br或Cl。
具体为：以二卤代物(Ⅳ)为起始原料，首先与金属镁反应制备双格氏试剂(Ⅴ)。双格氏试剂(Ⅴ)与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)，其步骤如下式：
具体地，上述步骤(1)中的二卤代物与镁的摩尔比为1:3-10。
具体地，上述步骤(1)中的溶剂为新蒸馏的无水乙醚、无水四氢呋喃中的一种或两种。也可以在步骤(1)中加入碘引发并催化格氏试剂的制备过程，碘与二卤代物试剂的质量比为1：1-500。
具体地，上述步骤(2)中的双格氏试剂与二氧化碳的摩尔比为1:2.5-12。
具体地，上述步骤(2)中的二氧化碳的加入方式为：通入干燥的二氧化碳气体，或加入固态的干冰。
具体地，上述步骤(2)中的酸性条件的pH为1-2。
本发明的有益效果是：本发明使用易得的商品化二卤代物为起始原料，同时使用价廉易得、无毒副作用的二氧化碳为原料，降低了成本，提高了生产安全性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明提供的技术方案做进一步详细、完整的说明。
实施例1：
在惰性气体保护下，将新制的镁粉(2.43g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，加入新蒸馏的四氢呋喃30mL。另将4-溴甲基-2-乙氧基溴苯(10.0g,0.034mol)溶于新蒸的四氢呋喃100mL中，移入恒压滴液漏斗内，并插到三口瓶上。于搅拌下，缓慢滴加恒压滴液漏斗中的4-溴甲基-2-乙氧基溴苯的四氢呋喃溶液约30mL，迅速加入0.05g碘，微热至40℃左右引发反应。反应引发后，缓慢滴加恒压滴液漏斗中剩余的4-溴甲基-2-乙氧基溴苯的四氢呋喃溶液，并维持温度在60℃。滴加完毕后，加热回流反应18h，制得双格氏试剂。
将制得的双格氏试剂降温至0℃后，分批加入过量的干冰(4.40g,0.1mol)，反应5h，TLC跟踪直至反应结束。用1M的HCl淬灭反应，调节水相的pH至1.用分液漏斗分出有机相，水相用80mL乙醚分两次萃取。合并有机相，干燥后，减压蒸除有机溶剂。残余物用乙醇重结晶得针状结晶性粉末即为3-乙氧基-4-羧基苯乙酸，产率：65％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：
在惰性气体保护下，将新制的镁粉(2.43g,0.1mol)加入到三口烧瓶中，加入新蒸馏的乙醚30mL。另将4-氯甲基-2-乙氧基氯苯(2.05g,0.01mol)溶于新蒸的乙醚80mL中，移入恒压滴液漏斗内，并插到三口瓶上。于搅拌下，缓慢滴加恒压滴液漏斗中的4-氯甲基-2-乙氧基氯苯的乙醚溶液约20mL，0.05g碘，微热至40℃左右引发反应。反应引发后，缓慢滴加恒压滴液漏斗中剩余的4-氯甲基-2-乙氧基氯苯的乙醚溶液，并维持温度在60℃。滴加完毕后，加热回流反应18h，制得双格氏试剂。
将制得的双格氏试剂降温至0℃后，缓慢通入干燥的CO2气体1h，控制温度不超过10℃，TLC跟踪直至反应结束。撤去CO2气体后，用1M的HCl淬灭反应，调节水相的pH至1.用分液漏斗分出有机相，水相用80mL乙醚分两次萃取。合并有机相，干燥后，减压蒸除有机溶剂。残余物用乙醇重结晶得针状结晶性粉末即为3-乙氧基-4-羧基苯乙酸，产率：61％。
核磁数据同实施例1。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (6)
1.一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)以二卤代物为原料，将二卤代物与金属镁在溶剂中加热反应制备双格氏试剂；
(2)将双格氏试剂与过量的二氧化碳反应，随后酸性条件下水解，即制得3-乙氧基-4-羧基苯乙酸；
其中，二卤代物(Ⅳ)、双格氏试剂(Ⅴ)和3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(Ⅰ)的结构式如下式：
其中，X1为Br或Cl，X2为Br或Cl。
2.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的二卤代物与镁的摩尔比为1:3-10。
3.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为新蒸馏的无水乙醚、无水四氢呋喃中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的双格氏试剂与二氧化碳的摩尔比为1:2.5-12。
5.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的二氧化碳的加入方式为：通入干燥的二氧化碳气体，或加入固态的干冰。
6.如权利要求1所述的一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的酸性条件的pH为1-2，调节酸性条件所使用的酸为稀盐酸或稀硫酸中的一种或两种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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