CN108084238A - 一种坎利酮中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：以4‑雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。本发明通过优化反应条件，在无水反应结束后反其道而行之加入微量水进行差异化水解，以克服现有技术中存在3,17位酮基同时进行保护反应时引起的双醚化现象，有效提高产物纯度，并降低生产成本，降低生产中的操作难度。

Description

一种坎利酮中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制造的领域，具体是涉及到一种坎利酮中间体的制备方法。
背景技术
坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-Y-内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物—依普利酮等重要留体原料药的制备。
中国专利CN104327142A公开了一种以4-雄烯酮做底物3位酮基保护的方法，是用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在催化剂作用下进行保护，但会产生以下副反应
所公开的专利文献中并未对此杂质进行处理的相关报道，实际生产中大约10～15％的双醚化杂质，需要精制后才能往下进行反应，大大影响后续生产的效率质量及其收率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种坎利酮中间体的制备方法，通过优化反应条件，在无水反应结束后反其道而行之加入少量水进行水解，以克服现有技术中存在3位酮基进行保护反应时引起的双醚化现象，有效提高产物纯度，并降低生产成本，降低生产中的操作难度。
本发明通过以下技术方案得以实现。
一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：以4-雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。
进一步的，所述以4-雄烯二酮为底物进行的反应，化学方程式如下所述：
进一步的，所述的水解反应，化学方程式如下所述：
进一步的，所述的反应条件是在惰性气体的保护下进行，温度30-45℃，时间2-4h。
进一步的，所述的降温条件为降温至-10至10℃。
进一步的，所述的弱碱溶液为1-5％的碳酸钠溶液。
进一步的，所述的水解条件为温度为-10℃至10℃，时间为3-10min。
进一步的，所述的4-雄烯二酮与水的投入量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):水(ml)＝1:0.3-1.0。
进一步的，所述的4-雄烯二酮、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯的投料量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):对甲苯磺酸(g):原甲酸三甲酯(ml)＝1:0.01-0.05:1-4。
本发明的有益效果在于：
1、本发明所述的制备方法，通过以4-雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂，进行反应，无水反应结束后反其道而行之加入少量水进行水解，将杂质(化合物Ⅱ)水解为产品(化合物Ⅰ)，能有效的提高产物的浓度，产量较高(100％-102.8％)，且纯度高(98.8％-99.2％)。
2、所述的制备方法条件温和、原料易得、生产成本低、产品质量稳定、对环境污染少、收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。
附图说明
图1为本发明所述的一种坎利酮中间体的制备方法的反应方程式；
图2为本发明实施例3所制备的终产品的液相图谱；
图3为本发明所制备的终产品标样的液相图谱。
具体实施方式
下面进一步描述本发明的技术方案，但要求保护的范围并不局限于所述。
实施例1
如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮30g，120ml四氢呋喃，0.9g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入60ml原甲酸三甲酯，在38℃下搅拌3h，降温至-5℃，在-5℃下加15ml水后水解反应6min，立即加入2％碳酸钠溶液30ml终止反应，往反应液倒入240ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。
得到产物(化合物Ⅰ)30.84g，收率102.8％，纯度99.5％。
实施例2
如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮50g，200ml四氢呋喃，2.5g对甲苯磺酸，升温至35℃，缓慢加入200ml原甲酸三甲酯，在45℃下搅拌4h，降温至-10℃，加50ml水搅拌10min，立即加入5％碳酸钠溶液50ml终止反应，反应液倒入400ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。
得到产物(化合物Ⅰ)51g，收率101％，纯度99.2％。
实施例3
如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮100g，400ml四氢呋喃，1g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入400ml原甲酸三甲酯，在30℃下搅拌2h，降温至10℃，在10℃加100ml水搅拌3min，立即加入1％碳酸钠溶液100ml终止反应，反应液倒入800ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。
得到产物(化合物Ⅰ)100g，收率100％，如图2所述，制备出化合物Ⅰ的的纯度为98.8％，如图3所述，标样的纯度为98.02％。
实施例4
如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮100g，400ml四氢呋喃，0.8g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入400ml原甲酸三甲酯，在30℃下搅拌4h，降温至0℃，在0℃加100ml水搅拌5min，立即加入2％碳酸钠溶液100ml终止反应，反应液倒入800ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。
得到产物(化合物Ⅰ)101.5g，收率101.5％，纯度99.0％，。
实施例1-实施例4所涉及的化学反应方程式如下所述：
4-雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂的反应：
水解反应：
对比例1
不进行水解反应，结晶条件为反应结束后，回收掉四氢呋喃，加入二氯甲烷，在-10℃下结晶，其余操作条件和过程同实施例1一致。
得到产物(化合物Ⅰ)28.98g，收率96.60％，纯度92.5％(双醚化6.6％)。
对比例2
按照专利CN104327142A所述的制备化合物Ⅰ方法来制备，得到产物(化合物Ⅰ)收率91.8％，纯度85.6％(双醚化12.5％)。
从实施例1-实施例4，可以看出本发明所述的制备方法，得到的化合物Ⅰ产量较高(100％-102.8％)，且纯度高(98.8％-99.2％)。
从对比例1和实施例1分析可以看出，不进行水解反应，生产的杂质(化合物Ⅱ)较多，造成化合物Ⅰ的收率降低，纯度降低。
从对比例1和对照例2的实验结果来看，专利CN104327142A所制备出的化合物Ⅰ收率明显比实施例1低，同时也低于对比例1的的实验结果，说明本发明所述的制备方法，在以雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂，(通过催化剂和反应温度的调整)对反应条件进行了更好的优化和设计，使得生成化合物Ⅰ的选择性更高，同时加入水来进行水解，将杂质(在对比例1中化合物Ⅱ约有6.5％)水解为产品(化合物Ⅰ)，更加有利于产品收率的提高，同时提高产品的纯度。
以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述以4-雄烯二酮为底物进行的反应，化学方程式如下所述：
3.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的水解反应，化学方程式如下所述：
4.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的反应条件是在惰性气体的保护下进行，温度30-45℃，时间2-4h。
5.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的降温条件为降温至-10至10℃。
6.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的弱碱溶液为1-5％的碳酸钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的水解条件为温度为-10℃至10℃，时间为3-10min。
8.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-雄烯二酮与水的投入量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):水(ml)＝1:0.3-1.0。
9.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-雄烯二酮、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯的投料量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):对甲苯磺酸(g):原甲酸三甲酯(ml)＝1:0.01-0.05:1-4。
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