JP4453070B2 - ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 - Google Patents
５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4453070B2 JP4453070B2 JP2003517077A JP2003517077A JP4453070B2 JP 4453070 B2 JP4453070 B2 JP 4453070B2 JP 2003517077 A JP2003517077 A JP 2003517077A JP 2003517077 A JP2003517077 A JP 2003517077A JP 4453070 B2 JP4453070 B2 JP 4453070B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disodium
- crystallization
- inosinate
- gmp2na
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 71
- 235000013890 disodium inosinate Nutrition 0.000 title claims description 10
- AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L Disodium inosinate Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L 0.000 title claims description 9
- 239000004198 disodium guanylate Substances 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 37
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L disodium 5'-guanylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O PVBRXXAAPNGWGE-LGVAUZIVSA-L 0.000 claims description 8
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 claims description 8
- 235000013896 disodium guanylate Nutrition 0.000 claims description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000004194 disodium inosinate Substances 0.000 claims description 2
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- GZDLRASMYPXIEA-JVPVHZAZSA-K trisodium 2-[(2S,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]-2-hydroxyacetate Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)C(=O)[O-])O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[Na+].[Na+].[Na+].[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)C(=O)[O-])O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)C(=O)[O-])O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12 GZDLRASMYPXIEA-JVPVHZAZSA-K 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BJLJNAHFWPWTPP-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[In] Chemical compound [Na].[Na].[In] BJLJNAHFWPWTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
（技術分野）
本発明は、調味料、医薬品等として重要な５’−グアニル酸ジナトリウム（以下、５’−ＧＭＰ２ＮａもしくはＧＭＰと略称する）と５’−イノシン酸ジナトリウム（以下、５’−ＩＭＰ２ＮａもしくはＩＭＰと略称する）の両者を、それらの単なる混合物ではなく、それらの混晶の形態で製造する方法に関する。
（背景技術）
５’−ＧＭＰ２Ｎａおよび５’−ＩＭＰ２Ｎａは、前項記載のように、調味料や医薬品などの分野で重要なものであるが、両者を併用する必要のある場合、単に両者の結晶を粉体混合したのでは、それぞれの結晶の性状や粉体特性などの相違などにより、所定の混合比の混合物を調製することが極めて困難であり、加えてそのような混合物の取扱いも種々の困難を伴う。
ところで、５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを混晶の形態で製造する方法としては、大別して次の三種の方法が挙げることができる。すなわち、（１）５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを水に溶解し、これから冷却、濃縮およびアルコール添加により５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを両者の混晶（以下、Ｉ＋Ｇ混晶と略称する）として析出せしめる方法（特公昭５４−１６５８２号公報および同５５−４７８７号公報）、（２）５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａをメタノール等の親水性有機溶媒含有水溶液に溶解し、これから５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａの混晶（すなわち、Ｉ＋Ｇ混晶）を得る方法や５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液に有機溶媒を加える晶析方法（特公昭４０−１２９１４号公報）、そして、（３）５’−ＧＭＰ２Ｎａが液底体として存在するスラリー溶液に、５’−ＩＭＰ２Ｎａ含有水溶液を徐々に添加してＩ＋Ｇ混晶を生成させることを特徴とする方法（特公平３−２１５４９４号公報および特許第２７７０４７０号明細書）。
一方、５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａは、メタノール等の親水性有機溶媒含有水溶液または単なる水溶液中で５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶格子の中に５’−ＧＭＰ２Ｎａを取り込む形でＩ＋Ｇ混晶を形成することが知られている。この混晶のＸ線回折図はほぼ５’−ＩＭＰ２Ｎａと同じパターンを示し、化学構造の類似した５’−ＧＭＰ２Ｎａが５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶格子に入り込み、水素結合により安定状態を保つものと考えられている。５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶は結晶形状がよく、同じ格子を持つＩ＋Ｇ混晶もほぼ同等のものとなる。
さて、Ｉ＋Ｇ混晶を取得する際に、前記（１）の方法では、望ましい５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの比率（重量比）（以下、両者の比率（重量比）をＩ／Ｇ比と略称する）を有する製品（混晶）を得るために、濃縮晶析では濃縮ドレン、フィード液の管理や温度、圧力等の設定条件を厳しく管理する必要があり、また冷却晶析では連続的に晶析液組成が変化するため晶析液組成の管理がより厳しくなり、いずれも装置や工程管理が複雑化するという問題がある。（２）の方法では、高い回収率で晶析出来るが、有機溶媒を使用するため工業的には高価な防爆設備を要し、製造コストが上がる欠点がある。また、晶析条件のコントロールが難しく、晶析条件によってはＧＭＰが発生し、これによって結晶分離性が低下してしまうという問題がある。（３）の方法では、原料を５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａに分ける必要があり、晶析以前での混合を避けるために設備数が増加する。
（発明の開示）
前項記載の従来技術の背景下に、本発明は、結晶の分離性に悪影響のある５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の副生を抑制し、このような無定形固体を随伴せず従って結晶分離性の良なＩ＋Ｇ混晶を高い生産性で製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、従来知られているような管理および工程の煩雑なＩ＋Ｇ混晶の晶析方法を改良すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に管理が容易な溶媒濃度一定条件下での晶析を行うことにより、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の発生を防ぎ、安定した結晶分離性および品質を有するＩ＋Ｇ混晶を取得できることを見出し、このような知見に基いて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、晶析缶内液相に占める親水性有機溶媒の割合を３０〜７０ｖｏｌ％に維持するようにして、５’−グアニル酸ジナトリウムと５’−イノシン酸ジナトリウムの混合水溶液と親水性有機溶媒を晶析缶に同時に注加して５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶を析出せしめることを特徴とする５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法に関する。また、本発明は、このような５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法であって、５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶または／およびＩ＋Ｇ混晶を種晶として添加することを特徴とする方法にも関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液は、両者の各製品結晶からはいうまでもなく、例えばＩ／Ｇ比が所定範囲外のＩ＋Ｇ混晶、または発酵法、有機合成法などによる両者それぞれの製造工程中の粗結晶レベルのものからも作成できる。ただし、不純物の含有量は、Ｉ＋Ｇ混晶の溶解度あるいは結晶成長速度に影響を与えない程度に限定されることは言うまでもない。混合水溶液の両者の組成は、目的とするＩ＋Ｇ混晶のＩ／Ｇ比（重量比）に合わせて各々５〜４０ｗｔ％の範囲内で設定することができるが、好ましくは各々８〜２５ｗｔ％が望ましい。また、その混合水溶液には親水性有機溶媒を２０ｖｏｌ％以下の量で含有しても良い。さらに、Ｉ／Ｇ比＝１．０のＩ＋Ｇ混晶を取得するためには、混合液のＩ／Ｇ比は０．９０〜０．９７の範囲に収める必要がある。
晶析操作を行うｐＨは、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰＮａのジナトリウム塩の存在領域、すなわち、ｐＨ６〜１０の範囲にあればＩ＋Ｇ混晶を得ることが出来るが、好ましくはｐＨ７〜８程度が望ましい。
使用する親水性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはそれらの混合物を使用する事ができる。好ましくは、得られる結晶の形状が最も固液分離に適しているメタノールを用いた方が望ましい。また、使用する有機溶媒は、水で希釈して使用することも可能であるが、希釈倍率が増加すると溶媒の添加量が増加するので、工業的には、溶媒の濃度範囲は８０〜１００ｖｏｌ％が好ましい。
本発明の製造方法に従って５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液と親水性有機溶媒を晶析缶に注加混合してＩ＋Ｇ混晶を晶析する際に、いわゆる接種晶析法により５’−ＩＭＰ２Ｎａ結晶または／およびＩ＋Ｇ混晶を種晶として添加することも可能である。種晶は、粉体もしくはスラリーの形態で添加することができる。また、種晶の添加のタイミングは、親水性有機溶媒総添加量の２０％以内の時点で行うことが望ましい。固液分離に適した結晶を得るための種晶の使用量は、混合水溶液中における５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａの総量の０．１〜１０ｗｔ％程度が好ましく、１〜５ｗｔ％程度が特に好ましい。種晶の添加は、粉体物性の１つである粗比容を低下させる効果を有する。
５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液を親水性有機溶媒と同時に晶析槽に注加する際には、予め、溶媒単独、あるいは５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液と溶媒との混合液を晶析槽内の内容物を攪拌出来る程度張込んでおく必要がある。さらに、溶媒が混合水溶液と速やかに均一に混合するように速やかに拡散するよう攪拌が良好な状態に保たれている必要がある。また、Ｉ＋Ｇ混晶の結晶形状を良好に保つために可能な限り撹拌は低速で行うことが望ましく、好ましくは、ＳＶ＝０．３〜０．６が望ましい。
同時注加中の温度は、２０〜５０℃に設定することが出来るが、好ましくは、４０±５℃で行うことが望ましい。また、同時注加中は、冷却操作など温度変化を伴っても良い。
同時注加終了後、そのまま直ちに固液分離を行うことも可能であるが、収率を向上せしめるために若干の親水性有機溶媒の追加添加や冷却操作を行うことも可能である。晶析系内液相に占める有機溶媒の割合（濃度）は、３０〜７０％ｖｏｌの範囲で可能であるが、工業的には、収率確保のため６０ｖｏｌ％以上が好ましい。
（発明を実施するための最良の形態）
以下に本発明の具体例を示す。
比較例１
５’−ＩＭＰ２Ｎａ４４．７ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ４５．６ｇを含む水溶液４３６．０ｇを４０℃に保温しておき、これに、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液８６７ｍｌを５時間かけて注加した。その時の最終メタノール濃度は６５ｖｏｌ％であった。注加終了後、１０℃まで７時間で冷却した。冷却途中の１０〜２０℃で５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体が発生した。
実施例１
濃度３０ｖｏｌ％のメタノール水溶液２００ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８９．５ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ９１．１ｇを含む水溶液８７２．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を同時に５時間かけて注加した。同時注加中は、注加中の晶析缶内メタノール濃度が３０ｖｏｌ％になるように行った。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例２
濃度３５ｖｏｌ％のメタノール水溶液２００ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８９．５ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ９１．１ｇを含む水溶液８７２．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が３０ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例３
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液７６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例４
濃度６５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８３．９ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ８５．４ｇを含む水溶液８１７．５ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が６５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例５
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに種晶としてＩ＋Ｇ混晶６．３ｇを添加した。そのスラリーに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液７６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例６
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液で懸濁（リスラリー）したＩ＋Ｇ混晶６．３ｇを種晶として添加した。そのスラリーに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液９６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
以上のことから、本晶析方法により５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の析出を回避できる事が分かった。
分析結果
比較例１および実施例１〜６で得られた結晶について、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａそれぞれの含量およびＩ／Ｇ比、ならびに粗比容の測定を行った。結果を下記第１表に示す。また、得られた分離母液について、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ濃度測定を行い、それらより母液のＩ／Ｇ比、およびＩ＋Ｇ混晶の晶析収率を求めた。結果を下記第２表に示す。
得られた各結晶における５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａのそれぞれの含量は、ＨＰＬＣで定量し、また粗比容は、（株）蔵持科学器械製作所製のカサ比重測定器を用いて測定した。また、得られた分離母液についての５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａそれぞれの濃度測定は、ＨＰＬＣで行なった。
Ｉ＋Ｇ混晶のＩ／Ｇ比は、全て、約１であった。粉体物性の指標である粗比容は、比較例１と比較し、本発明の晶析方法では低い値となり、望ましい結果が得られた。また、種晶を使用した場合（実施例５および６）、粗比容は更に低い値となり、良好な結果が得られる。
また、母液のＩ／Ｇ比は、同時添加の濃度が高いほど、高くなった。収率は、全て同程度であった。
（産業上の利用可能性）
Ｉ＋Ｇ混晶を有機溶媒を使用して５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａの混合液から、５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶又はＩ＋Ｇ混晶を種晶として使用し、または使用せずに、晶析させる際、本発明の方法によれば５’−ＧＭＰ２Ｎａの析出を防ぐことが出来る。また、本発明の方法によって、Ｉ＋Ｇ混晶の粉体物性の指標である粗比容が、従来技術に較べ小さくなる。
本発明は、調味料、医薬品等として重要な５’−グアニル酸ジナトリウム（以下、５’−ＧＭＰ２ＮａもしくはＧＭＰと略称する）と５’−イノシン酸ジナトリウム（以下、５’−ＩＭＰ２ＮａもしくはＩＭＰと略称する）の両者を、それらの単なる混合物ではなく、それらの混晶の形態で製造する方法に関する。
（背景技術）
５’−ＧＭＰ２Ｎａおよび５’−ＩＭＰ２Ｎａは、前項記載のように、調味料や医薬品などの分野で重要なものであるが、両者を併用する必要のある場合、単に両者の結晶を粉体混合したのでは、それぞれの結晶の性状や粉体特性などの相違などにより、所定の混合比の混合物を調製することが極めて困難であり、加えてそのような混合物の取扱いも種々の困難を伴う。
ところで、５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを混晶の形態で製造する方法としては、大別して次の三種の方法が挙げることができる。すなわち、（１）５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを水に溶解し、これから冷却、濃縮およびアルコール添加により５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａを両者の混晶（以下、Ｉ＋Ｇ混晶と略称する）として析出せしめる方法（特公昭５４−１６５８２号公報および同５５−４７８７号公報）、（２）５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａをメタノール等の親水性有機溶媒含有水溶液に溶解し、これから５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａの混晶（すなわち、Ｉ＋Ｇ混晶）を得る方法や５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液に有機溶媒を加える晶析方法（特公昭４０−１２９１４号公報）、そして、（３）５’−ＧＭＰ２Ｎａが液底体として存在するスラリー溶液に、５’−ＩＭＰ２Ｎａ含有水溶液を徐々に添加してＩ＋Ｇ混晶を生成させることを特徴とする方法（特公平３−２１５４９４号公報および特許第２７７０４７０号明細書）。
一方、５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａは、メタノール等の親水性有機溶媒含有水溶液または単なる水溶液中で５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶格子の中に５’−ＧＭＰ２Ｎａを取り込む形でＩ＋Ｇ混晶を形成することが知られている。この混晶のＸ線回折図はほぼ５’−ＩＭＰ２Ｎａと同じパターンを示し、化学構造の類似した５’−ＧＭＰ２Ｎａが５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶格子に入り込み、水素結合により安定状態を保つものと考えられている。５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶は結晶形状がよく、同じ格子を持つＩ＋Ｇ混晶もほぼ同等のものとなる。
さて、Ｉ＋Ｇ混晶を取得する際に、前記（１）の方法では、望ましい５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの比率（重量比）（以下、両者の比率（重量比）をＩ／Ｇ比と略称する）を有する製品（混晶）を得るために、濃縮晶析では濃縮ドレン、フィード液の管理や温度、圧力等の設定条件を厳しく管理する必要があり、また冷却晶析では連続的に晶析液組成が変化するため晶析液組成の管理がより厳しくなり、いずれも装置や工程管理が複雑化するという問題がある。（２）の方法では、高い回収率で晶析出来るが、有機溶媒を使用するため工業的には高価な防爆設備を要し、製造コストが上がる欠点がある。また、晶析条件のコントロールが難しく、晶析条件によってはＧＭＰが発生し、これによって結晶分離性が低下してしまうという問題がある。（３）の方法では、原料を５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａに分ける必要があり、晶析以前での混合を避けるために設備数が増加する。
（発明の開示）
前項記載の従来技術の背景下に、本発明は、結晶の分離性に悪影響のある５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の副生を抑制し、このような無定形固体を随伴せず従って結晶分離性の良なＩ＋Ｇ混晶を高い生産性で製造する方法を提供することにある。
本発明者らは、従来知られているような管理および工程の煩雑なＩ＋Ｇ混晶の晶析方法を改良すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に管理が容易な溶媒濃度一定条件下での晶析を行うことにより、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の発生を防ぎ、安定した結晶分離性および品質を有するＩ＋Ｇ混晶を取得できることを見出し、このような知見に基いて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、晶析缶内液相に占める親水性有機溶媒の割合を３０〜７０ｖｏｌ％に維持するようにして、５’−グアニル酸ジナトリウムと５’−イノシン酸ジナトリウムの混合水溶液と親水性有機溶媒を晶析缶に同時に注加して５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶を析出せしめることを特徴とする５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法に関する。また、本発明は、このような５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法であって、５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶または／およびＩ＋Ｇ混晶を種晶として添加することを特徴とする方法にも関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液は、両者の各製品結晶からはいうまでもなく、例えばＩ／Ｇ比が所定範囲外のＩ＋Ｇ混晶、または発酵法、有機合成法などによる両者それぞれの製造工程中の粗結晶レベルのものからも作成できる。ただし、不純物の含有量は、Ｉ＋Ｇ混晶の溶解度あるいは結晶成長速度に影響を与えない程度に限定されることは言うまでもない。混合水溶液の両者の組成は、目的とするＩ＋Ｇ混晶のＩ／Ｇ比（重量比）に合わせて各々５〜４０ｗｔ％の範囲内で設定することができるが、好ましくは各々８〜２５ｗｔ％が望ましい。また、その混合水溶液には親水性有機溶媒を２０ｖｏｌ％以下の量で含有しても良い。さらに、Ｉ／Ｇ比＝１．０のＩ＋Ｇ混晶を取得するためには、混合液のＩ／Ｇ比は０．９０〜０．９７の範囲に収める必要がある。
晶析操作を行うｐＨは、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰＮａのジナトリウム塩の存在領域、すなわち、ｐＨ６〜１０の範囲にあればＩ＋Ｇ混晶を得ることが出来るが、好ましくはｐＨ７〜８程度が望ましい。
使用する親水性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはそれらの混合物を使用する事ができる。好ましくは、得られる結晶の形状が最も固液分離に適しているメタノールを用いた方が望ましい。また、使用する有機溶媒は、水で希釈して使用することも可能であるが、希釈倍率が増加すると溶媒の添加量が増加するので、工業的には、溶媒の濃度範囲は８０〜１００ｖｏｌ％が好ましい。
本発明の製造方法に従って５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液と親水性有機溶媒を晶析缶に注加混合してＩ＋Ｇ混晶を晶析する際に、いわゆる接種晶析法により５’−ＩＭＰ２Ｎａ結晶または／およびＩ＋Ｇ混晶を種晶として添加することも可能である。種晶は、粉体もしくはスラリーの形態で添加することができる。また、種晶の添加のタイミングは、親水性有機溶媒総添加量の２０％以内の時点で行うことが望ましい。固液分離に適した結晶を得るための種晶の使用量は、混合水溶液中における５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａの総量の０．１〜１０ｗｔ％程度が好ましく、１〜５ｗｔ％程度が特に好ましい。種晶の添加は、粉体物性の１つである粗比容を低下させる効果を有する。
５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液を親水性有機溶媒と同時に晶析槽に注加する際には、予め、溶媒単独、あるいは５’−ＩＭＰ２Ｎａと５’−ＧＭＰ２Ｎａの混合水溶液と溶媒との混合液を晶析槽内の内容物を攪拌出来る程度張込んでおく必要がある。さらに、溶媒が混合水溶液と速やかに均一に混合するように速やかに拡散するよう攪拌が良好な状態に保たれている必要がある。また、Ｉ＋Ｇ混晶の結晶形状を良好に保つために可能な限り撹拌は低速で行うことが望ましく、好ましくは、ＳＶ＝０．３〜０．６が望ましい。
同時注加中の温度は、２０〜５０℃に設定することが出来るが、好ましくは、４０±５℃で行うことが望ましい。また、同時注加中は、冷却操作など温度変化を伴っても良い。
同時注加終了後、そのまま直ちに固液分離を行うことも可能であるが、収率を向上せしめるために若干の親水性有機溶媒の追加添加や冷却操作を行うことも可能である。晶析系内液相に占める有機溶媒の割合（濃度）は、３０〜７０％ｖｏｌの範囲で可能であるが、工業的には、収率確保のため６０ｖｏｌ％以上が好ましい。
（発明を実施するための最良の形態）
以下に本発明の具体例を示す。
比較例１
５’−ＩＭＰ２Ｎａ４４．７ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ４５．６ｇを含む水溶液４３６．０ｇを４０℃に保温しておき、これに、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液８６７ｍｌを５時間かけて注加した。その時の最終メタノール濃度は６５ｖｏｌ％であった。注加終了後、１０℃まで７時間で冷却した。冷却途中の１０〜２０℃で５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体が発生した。
実施例１
濃度３０ｖｏｌ％のメタノール水溶液２００ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８９．５ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ９１．１ｇを含む水溶液８７２．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を同時に５時間かけて注加した。同時注加中は、注加中の晶析缶内メタノール濃度が３０ｖｏｌ％になるように行った。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例２
濃度３５ｖｏｌ％のメタノール水溶液２００ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８９．５ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ９１．１ｇを含む水溶液８７２．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が３０ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例３
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液７６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
注加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例４
濃度６５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに５’−ＩＭＰ２Ｎａ８３．９ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ８５．４ｇを含む水溶液８１７．５ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が６５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例５
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに種晶としてＩ＋Ｇ混晶６．３ｇを添加した。そのスラリーに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液７６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
実施例６
濃度４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液１７５ｍｌを晶析缶に張込み４０℃に保温しておき、これに４５ｖｏｌ％のメタノール水溶液で懸濁（リスラリー）したＩ＋Ｇ混晶６．３ｇを種晶として添加した。そのスラリーに５’−ＩＭＰ２Ｎａ７８．３ｇおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ７９．２ｇを含む水溶液９６３．０ｇと、９５ｖｏｌ％メタノール水溶液を３時間かけて同時注加した。同時注加中は、晶析缶内液相のメタノール濃度が４５ｖｏｌ％になるようにコントロールした。
添加終了後、１０℃まで冷却したが、５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体はその析出が確認されなかった。
以上のことから、本晶析方法により５’−ＧＭＰ２Ｎａの無定形固体の析出を回避できる事が分かった。
分析結果
比較例１および実施例１〜６で得られた結晶について、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａそれぞれの含量およびＩ／Ｇ比、ならびに粗比容の測定を行った。結果を下記第１表に示す。また、得られた分離母液について、５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａ濃度測定を行い、それらより母液のＩ／Ｇ比、およびＩ＋Ｇ混晶の晶析収率を求めた。結果を下記第２表に示す。
得られた各結晶における５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａのそれぞれの含量は、ＨＰＬＣで定量し、また粗比容は、（株）蔵持科学器械製作所製のカサ比重測定器を用いて測定した。また、得られた分離母液についての５’−ＩＭＰ２Ｎａおよび５’−ＧＭＰ２Ｎａそれぞれの濃度測定は、ＨＰＬＣで行なった。
Ｉ＋Ｇ混晶のＩ／Ｇ比は、全て、約１であった。粉体物性の指標である粗比容は、比較例１と比較し、本発明の晶析方法では低い値となり、望ましい結果が得られた。また、種晶を使用した場合（実施例５および６）、粗比容は更に低い値となり、良好な結果が得られる。
また、母液のＩ／Ｇ比は、同時添加の濃度が高いほど、高くなった。収率は、全て同程度であった。
Ｉ＋Ｇ混晶を有機溶媒を使用して５’−ＧＭＰ２Ｎａと５’−ＩＭＰ２Ｎａの混合液から、５’−ＩＭＰ２Ｎａの結晶又はＩ＋Ｇ混晶を種晶として使用し、または使用せずに、晶析させる際、本発明の方法によれば５’−ＧＭＰ２Ｎａの析出を防ぐことが出来る。また、本発明の方法によって、Ｉ＋Ｇ混晶の粉体物性の指標である粗比容が、従来技術に較べ小さくなる。
Claims (2)
- 晶析缶内に予め（ａ）濃度３０〜７０ｖｏｌ％の親水性有機溶媒を単独にまたは（ｂ）５’−イノシン酸ジナトリウムと５’−グアニル酸ジナトリウムの混合水溶液と親水性有機溶媒との混合液を、該混合液における親水性有機溶媒の濃度が３０〜７０ｖｏｌ％となるように、かつ缶内内容物を撹拌できる程度に張り込んで撹拌しておき、これに晶析缶内液相に占める親水性有機溶媒の割合を３０〜７０vol％に維持するようにして、５’−グアニル酸ジナトリウムと５’−イノシン酸ジナトリウムの混合水溶液と親水性有機溶媒を晶析缶に同時に注加して５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶を析出せしめることを特徴とする５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法。
- 該５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の析出を、５’−イノシン酸ジナトリウム結晶または／および５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶から選ばれる種晶を添加し、その存在下に行なうことを特徴とする請求項１記載の５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001225445 | 2001-07-26 | ||
| JP2001225445 | 2001-07-26 | ||
| PCT/JP2002/007345 WO2003011886A1 (fr) | 2001-07-26 | 2002-07-19 | Procede de production de cristal mixte de 5'-guanylate disodique et de 5'-inosinate disodique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003011886A1 JPWO2003011886A1 (ja) | 2004-11-18 |
| JP4453070B2 true JP4453070B2 (ja) | 2010-04-21 |
Family
ID=19058436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003517077A Expired - Lifetime JP4453070B2 (ja) | 2001-07-26 | 2002-07-19 | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7354615B2 (ja) |
| EP (1) | EP1411059B1 (ja) |
| JP (1) | JP4453070B2 (ja) |
| KR (1) | KR100866273B1 (ja) |
| CN (1) | CN1290856C (ja) |
| DE (1) | DE60237771D1 (ja) |
| WO (1) | WO2003011886A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100926253B1 (ko) * | 2007-12-28 | 2009-11-12 | 씨제이제일제당 (주) | 결정화 방법을 이용한 5'-이노신산이나트륨의 생산 방법 |
| CN101619086B (zh) * | 2009-06-25 | 2012-08-15 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种呈味核苷酸二钠结晶物的制备方法 |
| CN101993466B (zh) * | 2010-10-14 | 2012-08-15 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种5’-鸟苷酸二钠的制备方法 |
| CN105495528B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-10-26 | 天津大学 | 一种制备高堆密度呈味核苷酸二钠混晶的方法 |
| KR102282384B1 (ko) * | 2019-11-20 | 2021-07-27 | 씨제이제일제당 주식회사 | 핵산의 정제 방법 |
| WO2023080253A1 (ja) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 味の素株式会社 | ５'－グアニル酸ジナトリウム・５'－イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法 |
| CN116003492A (zh) * | 2022-12-06 | 2023-04-25 | 肇东星湖生物科技有限公司 | 一种基于母液循环降温结晶生产鸟苷的方法及专用装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4012914B1 (ja) * | 1962-03-08 | 1965-06-23 | ||
| JPS4716783B1 (ja) * | 1968-07-20 | 1972-05-17 | ||
| JPS5416582B2 (ja) * | 1974-06-14 | 1979-06-23 | ||
| JPS53124686A (en) * | 1977-04-01 | 1978-10-31 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of 5'-guanylic acid disodium/5'-inosinc acid disodium mixed crystal |
| JP2940044B2 (ja) * | 1990-01-27 | 1999-08-25 | 味の素株式会社 | ５’―グアニル酸ジナトリウム・５’―イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法 |
| JP2002284794A (ja) * | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Ajinomoto Co Inc | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 |
-
2002
- 2002-07-19 KR KR1020047000250A patent/KR100866273B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-19 JP JP2003517077A patent/JP4453070B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 CN CNB028140125A patent/CN1290856C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 DE DE60237771T patent/DE60237771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 US US10/481,893 patent/US7354615B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 EP EP02753199A patent/EP1411059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 WO PCT/JP2002/007345 patent/WO2003011886A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60237771D1 (de) | 2010-11-04 |
| US20040180909A1 (en) | 2004-09-16 |
| CN1290856C (zh) | 2006-12-20 |
| CN1527837A (zh) | 2004-09-08 |
| KR100866273B1 (ko) | 2008-11-03 |
| US7354615B2 (en) | 2008-04-08 |
| EP1411059A1 (en) | 2004-04-21 |
| JPWO2003011886A1 (ja) | 2004-11-18 |
| EP1411059A4 (en) | 2008-01-23 |
| KR20040018435A (ko) | 2004-03-03 |
| EP1411059B1 (en) | 2010-09-22 |
| WO2003011886A1 (fr) | 2003-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4453070B2 (ja) | ５’−グアニル酸ジナトリウム・５’−イノシン酸ジナトリウム混晶の製造法 | |
| KR20020046948A (ko) | 에폭사이드 결정의 제조방법 | |
| CN105495528A (zh) | 一种制备高堆密度呈味核苷酸二钠混晶的方法 | |
| CN109265355B (zh) | 戊二胺辛二酸盐及其晶体 | |
| KR100810452B1 (ko) | 5'-구아닐산디나트륨·5'-이노신산디나트륨 혼합 결정의 제조방법 | |
| US10870619B2 (en) | Method for preparing L-methionine crystals using crystallization technique | |
| CN107129446B (zh) | 一种2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸合成过程中降低硫酸根离子的工艺 | |
| CN108084238A (zh) | 一种坎利酮中间体的制备方法 | |
| JP2940044B2 (ja) | ５’―グアニル酸ジナトリウム・５’―イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法 | |
| JPS63174954A (ja) | テトラアルキル四級無機酸塩の製造方法 | |
| TW201302773A (zh) | 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶 | |
| CA2348401A1 (en) | Columnar crystals of 6-hydroxy-2-naphthoic acid and process for the production thereof | |
| CN106745033B (zh) | 利用吡啶基有机模板剂合成rth沸石分子筛的方法 | |
| WO2023080253A1 (ja) | ５'－グアニル酸ジナトリウム・５'－イノシン酸ジナトリウム混晶の製造方法 | |
| JP3796762B2 (ja) | 大粒子径２，２−ビス（３，５−ジブロモ−４−ジブロモプロポキシフェニル）プロパン及びその製造方法 | |
| JP2000053418A (ja) | 石膏繊維の製造方法 | |
| CN110256375B (zh) | 一种甲灭酸-哌嗪盐型及其制备方法 | |
| JP2001048533A (ja) | 石膏繊維の製造方法 | |
| CN111187255B (zh) | 右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| CN109775715B (zh) | 一种无氟合成晶粒尺寸均匀的AlPO4-34分子筛的方法 | |
| JPH0967322A (ja) | γ型グリシンの連続製造法 | |
| CN112390766B (zh) | 一种非布司他a晶型的制备方法 | |
| CN116444385A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的晶体、制备方法及应用 | |
| JP4222787B2 (ja) | アミノポリカルボン酸類の安定化方法及びアミノポリカルボン酸類水溶液組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050609 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060202 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090323 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090521 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100108 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100121 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130212 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4453070 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130212 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130212 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |