KR20040018435A - 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합결정의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는, 결정 석출관내 액상에서 차지하는 친수성 유기 용매의 비율을 30 내지 70용적%로 유지하도록 하며, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨의 혼합 수용액과 친수성 유기 용매를 결정 석출관에 동시에 주입 첨가하고, 5'-구아닐산이나트륨 및 5'-이노신산이나트륨 혼합 결정(I+G 혼합 결정)을 석출시킴을 특징으로 하는 I+G 혼합 결정의 제조방법, 및 이러한 I+G 혼합 결정의 제조방법을 5'-IMP2Na 결정 및/또는 I+G 혼합 결정을 종자 결정으로서 사용하는 접종 결정 석출법에 의해 수행함을 특징으로 하는, I+G 혼합 결정의 제조방법이 기재되어 있으며, 이러한 제조방법에 의하면 결정의 분리성에 악영향을 주는 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 부가 생성이 억제되어 이러한 무정형 고체를 수반하지 않으며, 따라서 결정 분리성이 양호한 상기 혼합 결정을 높은 생산성으로 제조할 수 있다.
Description
5'-GMP2Na 및 5'-IMP2Na는, 상기에 기재한 바와 같이, 조미료나 의약품 등의 분야에서 중요한 것이지만, 양자를 병용할 필요가 있는 경우, 단순히 양자의 결정을 분체 혼합하는 경우에는, 각각의 결정의 특성이나 분체 특성 등의 차이 등에 의해, 소정 혼합비의 혼합물을 제조하는 것이 지극히 곤란하며, 또한 이와 같은 혼합물의 취급에도 여러 가지 문제점이 동반된다.
그런데, 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na를 혼합 결정의 형태로 제조하는 방법으로서는, 크게 구별하여 다음 세 가지 방법을 들 수 있다. 즉, (1) 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na를 물에 용해시키고, 이로부터 냉각, 농축 및 알콜 첨가에 의해 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na 양자의 혼합 결정(이하, I+G 혼합 결정이라고 약칭한다)으로서 석출시키는 방법[참조: 일본 특허공보 제(소)54-16582호 및 일본 특허공보 제(소)55-4787호], (2) 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na를 메탄올 등의 친수성 유기 용매 함유 수용액에 용해시키고, 이로부터 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na의 혼합 결정(즉, I+G 혼합 결정)을 수득하는 방법이나 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 혼합 수용액에 유기 용매를 가하는 결정 석출 방법[참조: 일본 특허공보 제(소)40-12914호], 및 (3) 5'-GMP2Na가 액의 바닥에 깔려 있는 물질로서 존재하는 슬러리 용액에, 5'-IMP2Na 함유 수용액을 서서히 첨가하여 I+G 혼합 결정을 생성시킴을 특징으로 하는 방법[참조: 일본 특허공보 제(평)3-215494호 및 일본 특허 제2 770 470호].
한편, 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na는, 메탄올 등의 친수성 유기 용매 함유 수용액 또는 단순한 수용액 중에서 5'-IMP2Na의 결정 격자 중에 5'-GMP2Na를 수납한 형태로 I+G 혼합 결정을 형성하는 것이 공지되어 있다. 이러한 혼합 결정의 X선 회절도는 거의 5'-IMP2Na와 동일한 패턴을 나타내며, 화학 구조가 유사한 5'-GMP2Na가 5'-IMP2Na의 결정 격자에 들어가 수소 결합에 의해 안정 상태를 유지하는 것으로 생각된다. 5'-IMP2Na의 결정은 결정 형상이 양호하며, 동일한 격자를 갖는 I+G 혼합 결정도 거의 동등한 것이 된다.
그런데, I+G 혼합 결정을 수득할 때에, 상기 (1)의 방법으로는, 바람직한 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 비율(중량비)(이하, 양자의 비율(중량비)을 I/G비라고 약칭한다)을 갖는 제품(혼합 결정)을 수득하기 위해서, 농축 결정 석출에서는 농축드레인, 공급액의 관리나 온도, 압력 등의 설정 조건을 엄격하게 관리할 필요가 있으며, 또한 냉각 결정 석출에서는 연속적으로 결정 석출액 조성이 변화하기 때문에, 결정 석출액 조성의 관리가 보다 엄격해지며, 어느 것이나 장치나 공정 관리가 복잡해지는 문제가 있다. (2)의 방법으로는, 높은 회수율로 결정 석출이 가능하지만, 유기 용매를 사용하기 때문에 공업적으로는 고가의 방촉 설비를 필요로 하여 제조 비용이 상승하는 결점이 있다. 또한, 결정 석출 조건의 조절이 어려우며, 결정 석출 조건에 따라서는 GMP가 발생하며, 이에 의해서 결정 분리성이 저하되는 문제가 있다. (3)의 방법으로는, 원료를 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na로 분리할 필요가 있으며, 결정 석출 이전의 혼합을 피하기 위해서 설비수가 증가된다.
본 발명은, 조미료, 의약품 등으로서 중요한 5'-구아닐산이나트륨(이하, 5'-GMP2Na 또는 GMP라고 약칭한다)과 5'-이노신산이나트륨(이하, 5'-IMP2Na 또는 IMP라고 약칭한다) 양자를, 이들의 단순한 혼합물이 아니라, 이들의 혼합 결정의 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 기재의 종래 기술의 배경하에서, 본 발명은 결정의 분리성에 악영향을 주는 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 부가 생성을 억제하여, 이러한 무정형 고체를 수반하지 않으며, 따라서 결정 분리성이 양호한 I+G 혼합 결정을 높은 생산성으로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 종래에 공지되어 있는 바와 같은 관리 및 공정이 번잡한 I+G 혼합 결정의 결정 석출 방법을 개량하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 공업적으로 관리가 용이한 용매 농도가 일정한 조건하에서 결정 석출을 수행함으로써, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 발생을 방지하고, 안정된 결정 분리성 및 품질을 갖는 I+G 혼합 결정을 취득할 수 있음을 밝혀내고, 이러한 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 결정 석출관내 액상에서 차지하는 친수성 유기 용매의 비율을 30 내지 70용적%으로 유지하도록 하며, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨의 혼합 수용액과 친수성 유기 용매를 결정 석출관에 동시에 주입 첨가하여 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정을 석출시킴을 특징으로 하는 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정의 제조방법으로서, 5'-IMP2Na의 결정 및/또는 I+G 혼합 결정을 종자 결정으로서 첨가함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 사용하는 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 혼합 수용액은, 양자의 각 제품 결정으로부터는 말할 필요도 없으며, 예를 들면, I/G 비가 소정 범위 외의 I+G 혼합 결정, 또는 발효법, 유기합성법 등에 의한 양자 각각의 제조공정 중 조결정 수준의 것으로부터도 작성할 수 있다. 단지, 불순물의 함유량은, I+G 혼합 결정의 용해도 또는 결정 성장 속도에 영향을 주지 않을 정도로 한정되는 것은 말할 필요도 없다. 혼합 수용액 양자의 조성은, 목적으로 하는 I+G 혼합 결정의 I/G 비(중량비)에 합하여 각각 5 내지 40중량%의 범위 내에서 설정할 수 있지만, 바람직하게는 각각 8 내지 25중량%가 바람직하다. 또한, 이러한 혼합 수용액에는 친수성 유기 용매를 20용적% 이하의 양으로 함유할 수 있다. 또한, I/G 비= 1.0의 I+G 혼합 결정을 취득하기 위해서는, 혼합액의 I/G 비는 0.90 내지 0.97의 범위로 설정할 필요가 있다.
결정 석출 조작을 행하는 pH는, 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na의 이나트륨염의 존재 영역, 즉, pH 6 내지 10의 범위이면 I+G 혼합 결정을 수득할 수 있지만, 바람직하게는 pH 7 내지 8 정도가 바람직하다.
사용하는 친수성 유기 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 수득되는 결정의 형상이 가장 고액 분리에 적합한 메탄올을 사용한 것이 바람직하다. 또한, 사용하는 유기 용매는 물로 희석하여 사용할 수도 있지만, 희석 배율이 증가하면 용매의 첨가량이 증가하기 때문에, 공업적으로는, 용매의 농도 범위는 80 내지 100용적%가 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따라서 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 혼합 수용액과 친수성 유기 용매를 결정 석출관에 주입 첨가하여 혼합함으로써 I+G 혼합 결정을 결정 석출할 때에, 소위 접종 결정 석출법에 의해 5'-IMP2Na 결정 및/또는 I+G 혼합 결정을 종자 결정으로서 첨가하는 것도 가능하다. 종자 결정은, 분체 또는 슬러리의 형태로 첨가할 수 있다. 또한, 종자 결정의 첨가 타이밍은, 친수성 유기 용매 총 첨가량의 20% 이내의 시점에서 수행하는 것이 바람직하다. 고액 분리에 적합한 결정을 수득하기 위한 종자 결정의 사용량은, 혼합 수용액 중에서의 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na 총량의 0.1 내지 10w% 정도가 바람직하며, 1 내지 5중량% 정도가 특히 바람직하다. 종자 결정의 첨가는, 분체 물성의 하나인 조비용(粗比容)을 저하시키는 효과를 갖는다.
5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 혼합 수용액을 친수성 유기 용매와 동시에 결정 석출조에 주입 첨가할 때에는, 미리 용매 단독, 또는 5'-IMP2Na와 5'-GMP2Na의 혼합 수용액과 용매의 혼합액을 결정 석출조 내의 내용물을 교반할 수 있을 정도로 가득 채울 필요가 있다. 또한, 용매가 혼합 수용액과 빠르게 균일하게 혼합되도록, 빠르게 확산되도록 교반이 양호한 상태로 유지될 필요가 있다. 또한, I+G 혼합 결정의 결정 형상을 양호하게 유지하기 위해서 가능한 한 저속으로 교반하는 것이 바람직하며, SV=0.3 내지 0.6이 바람직하다.
동시 주입 첨가 중의 온도는, 20 내지 50℃로 설정할 수 있지만, 40±5℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 동시 주입 첨가 중에는 냉각 조작 등 온도 변화를 동반할 수 있다.
동시 주입 첨가 종료 후, 그대로 즉시 고액 분리를 수행하는 것도 가능하지만, 수율을 향상시키기 위해서 약간의 친수성 유기 용매의 추가 첨가나 냉각 조작을 수행하는 것도 가능하다. 결정 석출계내 액상에서 차지하는 유기 용매의 비율(농도)은 30 내지 70%vol의 범위에서 가능하지만, 공업적으로는, 수율 확보를 위해 60용적% 이상이 바람직하다.
이하에 본 발명의 구체예를 나타낸다.
비교예 1
5'-IMP2Na 44.7g 및 5'-GMP2Na 45.6g을 포함하는 수용액 436.0g을 40℃로 보온하고, 여기에 95용적% 메탄올 수용액 867ml를 5시간에 걸쳐 주입 첨가한다. 이 때의 최종 메탄올 농도는 65용적%이다. 주입 첨가의 종료 후, 10℃까지 7시간 동안 냉각시킨다. 냉각 도중 10 내지 20℃에서 5'-GMP2Na의 무정형 고체가 발생된다.
실시예 1
농도 30용적%의 메탄올 수용액 200ml를 결정 석출관에 가득 채우고, 40℃로 보온하며, 여기에 5'-IMP2Na 89.5g 및 5'-GMP2Na 91.1g을 포함하는 수용액 872.0g과, 95용적% 메탄올 수용액을 동시에 5시간에 걸쳐서 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에, 주입 첨가 중의 결정 석출관내 메탄올 농도가 30용적%가 되도록 수행한다.
주입 첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
실시예 2
농도 35용적%의 메탄올 수용액 200ml를 결정 석출관에 가득 채우고 40℃로 보온하며, 여기에 5'-IMP2Na 89.5g 및 5'-GMP2Na 91.1g을 포함하는 수용액 872.0g과, 95용적% 메탄올 수용액을 3시간에 걸쳐서 동시에 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에는, 결정 석출관내 액상의 메탄올 농도가 30용적%로 되도록 조절한다.
주입 첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
실시예 3
농도 45용적%의 메탄올 수용액 175ml를 결정 석출관에 가득 채우고 40℃로 보온하며, 여기에 5'-IMP2Na 78.3g 및 5'-GMP2Na 79.2g을 포함하는 수용액 763.0g과, 95용적% 메탄올 수용액을 3시간에 걸쳐서 동시에 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에는, 결정 석출관내 액상의 메탄올 농도가 45용적%로 되도록 조절한다.
주입 첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
실시예 4
농도 65용적%의 메탄올 수용액 175ml를 결정 석출관에 가득 채우고 40℃로 보온하며, 여기에 5'-IMP2Na 83.9g 및 5'-GMP2Na 85.4g을 포함하는 수용액 817.5g과 95용적% 메탄올 수용액을 3시간에 걸쳐서 동시에 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에는, 결정 석출관내 액상의 메탄올 농도가 65용적%로 되도록 조절한다.
첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
실시예 5
농도 45용적%의 메탄올 수용액 175ml를 결정 석출관에 가득 채우고 40℃로보온하며, 여기에 종자 결정으로서 I+G 혼합 결정 6.3g을 첨가한다. 이의 슬러리에 5'-IMP2Na 78.3g 및 5'-GMP2Na 79.2g을 포함하는 수용액 763.0g과, 95용적% 메탄올 수용액을 3시간에 걸쳐서 동시에 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에는, 결정 석출관내 액상의 메탄올 농도가 45용적%로 되도록 조절한다.
첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
실시예 6
농도 45용적%의 메탄올 수용액 175ml를 결정 석출관에 가득 채우고 40℃로 보온하며, 여기에 45용적%의 메탄올 수용액으로 현탁(리슬러리)한 I+G 혼합 결정 6.3g을 종자 결정으로서 첨가한다. 이러한 슬러리에 5'-IMP2Na 78.3g 및 5'-GMP2Na 79.2g을 포함하는 수용액 963.0g과, 95용적% 메탄올 수용액을 3시간에 걸쳐서 동시에 주입 첨가한다. 동시 주입 첨가 중에는, 결정 석출관내 액상의 메탄올 농도가 45용적%로 되도록 조절한다.
첨가 종료 후, 10℃까지 냉각시키지만, 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출은 확인되지 않는다.
이상으로부터, 본 결정 석출 방법에 의해 5'-GMP2Na의 무정형 고체의 석출을 회피할 수 있음을 알 수 있다.
분석 결과
비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 6에서 수득된 결정에 관해서, 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na 각각의 함량 및 I/G 비, 및 조비용을 측정한다. 결과를 하기 표 1에 기재한다. 또한, 수득된 분리 모액에 관해서, 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na 농도 측정을 수행하고, 이에 의해 모액의 I/G비, 및 I+G 혼합 결정의 결정 석출 수율을 구한다. 결과를 하기 표 2에 기재한다.
수득된 각 결정에 있어서의 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na의 각각의 함량은, HPLC로 정량하며, 또한 조비용은, (주)쿠라모치카가쿠키카이세사쿠쇼 제조의 부피 비중 측정기를 사용하여 측정한다. 또한, 수득된 분리 모액에 관한 5'-IMP2Na 및 5'-GMP2Na 각각의 농도 측정은 HPLC로 수행한다.
I+G 혼합 결정의 I/G 비는, 모두 약 1이다. 분체 물성의 지표인 조비용은 비교예 1과 비교하여, 본 발명의 결정 석출 방법에서는 조비용의 값이 낮아져 바람직한 결과가 수득된다. 또한, 종자 결정을 사용한 경우(실시예 5 및 실시예 6), 조비용의 값은 더욱 낮아져 양호한 결과가 수득된다.
또한, 동시 첨가의 농도가 높을수록 모액의 I/G 비가 높아진다. 수율은 모두 동일한 정도이다.
| 결정함량(중량%) | I/G 비율 | 조비용 | ||
| IMP | GMP | |||
| 실시예 1 | 50.81 | 48.79 | 1.04 | 1.66 |
| 실시예 2 | 51.68 | 50.21 | 1.03 | 1.72 |
| 실시예 3 | 50.87 | 49.93 | 1.02 | 1.75 |
| 실시예 4 | 53.95 | 51.91 | 1.04 | 1.67 |
| 실시예 5 | 52.85 | 51.06 | 1.04 | 1.54 |
| 실시예 6 | 51.15 | 49.32 | 1.04 | 1.52 |
| 비교예 1 | 52.70 | 47.60 | 1.04 | 1.87 |
| 모액 농도(중량%) | I/G 비율 | 결정 석출 수율(%) | ||
| IMP | GMP | |||
| 실시예 1 | 0.132 | 0.882 | 0.150 | 95.1 |
| 실시예 2 | 0.143 | 0.819 | 0.175 | 95.4 |
| 실시예 3 | 0.155 | 0.794 | 0.195 | 95.4 |
| 실시예 4 | 0.192 | 0.762 | 0.252 | 95.3 |
| 실시예 5 | 0.153 | 0.789 | 0.194 | 95.2 |
| 실시예 6 | 0.157 | 0.790 | 0.199 | 95.5 |
| 비교예 1 | 0.134 | 0.820 | 0.163 | 95.4 |
I+G 혼합 결정을 유기 용매를 사용하여 5'-GMP2Na와 5'-IMP2Na의 혼합액으로부터, 5'-IMP2Na의 결정 또는 I+G 혼합 결정을 종자 결정으로서 사용하거나, 사용하지 않고 결정 석출시킬 때, 본 발명의 방법에 의하면 5'-GMP2Na의 석출을 방지할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해서, I+G 혼합 결정의 분체 물성의 지표인 조비용이 종래 기술에 비해 작아진다.
Claims (2)
- 결정 석출관내 액상에서 차지하는 친수성 유기 용매의 비율을 30 내지 70용적%로 유지하도록 하며, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨의 혼합 수용액과 친수성 유기 용매를 결정 석출관에 동시에 주입 첨가하여 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정을 석출시킴을 특징으로 하는, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정의 석출을, 5'-이노신산이나트륨 결정 및/또는 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정으로부터 선택된 종자 결정을 첨가하고, 이의 존재하에 수행함을 특징으로 하는, 5'-구아닐산이나트륨과 5'-이노신산이나트륨과의 혼합 결정의 제조방법.
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