CN113512086B - 一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法 - Google Patents

一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，包括如下操作步骤：将内酯物(Ⅰ)溶于有机溶剂中并加入催化剂和助剂，在50‑80℃、搅拌下反应制得坎利酮(Ⅱ)，有机溶剂为环己烷、甲苯或甲基四氢呋喃中的至少一种，助溶剂为二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮中的至少一种，催化剂为聚‑4‑乙烯基吡啶；反应路线为：

Description

一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别是指一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法。
背景技术
坎利酮是一种常用的利尿药，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-γ-内酯，是合成螺内酯、依普利酮、曲螺酮等的关键中间体，其高质量、高效、简便、低成本的制备工艺对上述产品的合成具有非常重要的意义。现有技术中，生产坎利酮及螺内酯的主流工艺为专利DE2404946所公开的技术方案：以雄烯二酮为原料，经醚化、Corey环氧化、脱氢、内酯环化、脱羧后得到坎利酮，坎利酮经加成得到螺内酯。
具体反应路线如下：
Figure BDA0003221874840000011
其中，中间体5(内酯物)制备中间体6(坎利酮)的脱羧反应，需要以甲苯作为溶剂、在高温120℃以上、加压条件下进行，虽然收率较高且反应条件相对温和，但是仍然存在如下缺陷：1、反应温度在120℃以上且反应较长时间，容易产生杂质，影响坎利酮的质量；2、需要在加压条件下进行，导致操作相对不便。因此，急需对该步反应进行改进。
发明内容
为解决以上现有技术的不足，本发明提出了一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，包括如下操作步骤：将内酯物(Ⅰ)溶于有机溶剂中并加入催化剂和助剂，在50-80℃、搅拌下反应制得坎利酮(Ⅱ)，有机溶剂为环己烷、甲苯或甲基四氢呋喃中的至少一种，助剂为二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的至少一种，催化剂为聚-4-乙烯基吡啶；
反应路线为：
Figure BDA0003221874840000021
在脱羧反应体系中加入碱性物质，可以得到羧酸根负离子，对脱酸反应非常有利，但是由于内酯物(Ⅰ)及坎利酮的结构中均有内酯环，碱性条件下会导致内酯环开环，生成杂质，因此现有技术不采用碱性物质作为催化剂。本申请在反应体系中加入碱性较弱的聚-4-乙烯基吡啶，同时加入偶极非质子溶剂作为助剂增加反应溶剂体系的极性，使得羧酸根负离子在溶液体系中更加稳定，最终使得本发明在低温下即可完成。
优选的，以内酯物(Ⅰ)的添加质量(g)为基础量，有机溶剂的体积(ml)5-20倍于基础量，助剂的体积(ml)0.2-2倍于基础量，催化剂的质量(g)0.05-0.5倍于基础量。
更为优选的，还包括后处理，后处理具体为：反应结束后，水洗有机层，浓缩、精制得到坎利酮。
本发明以内酯物为原料，以聚-4-乙烯基吡啶为催化剂，并添加有偶极非质子性溶剂作为助剂增加反应溶剂的极性，使得本反应在低温50-80℃即完成并获得较高的收率。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、反应温度低，既可以减少热降解杂质，又能避免开环杂质的生成，不仅有助于提高坎利酮的质量，还能有效减少能耗，降低了生产成本；
2、反应时无需加压，减少了设备投资，进一步降低了生产成本；
3、所用溶剂易于回收，降低了原料成本。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，包括如下操作步骤：将25g内酯物Ⅰ溶于500ml甲苯中，加入50ml DMAC和10g聚-4-乙烯基吡啶，80℃搅拌反应，6小时后加入300ml水，搅拌后分离水层，有机相过滤后减压浓缩(绝对压力不大与0.02MP，温度小于80℃)至小体积(溶剂量约60-75ml)，降温、0-10℃保温2小时，过滤后得到17.8g固体。经检测：所得产品的熔点为148-150℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为80.40％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为98.6％。
实施例2
一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，包括如下操作步骤：将25克内酯物Ⅰ溶于250ml环己烷中，加入20ml NMP和12.5g聚-4-乙烯基吡啶，50℃搅拌反应，6小时后加入200ml水，搅拌后分离水层，有机相过滤后减压浓缩(绝对压力不大与0.02MP，温度小于50℃)至小体积(溶剂量约60-75ml)，降温、8-10℃保温2小时，过滤得17.4g固体。经检测：所得产品的熔点为150-151℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为78.59％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为98.8％。
实施例3
一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，包括如下操作步骤：将20克内酯物Ⅰ溶于100ml甲基四氢呋喃中，加入4ml DMF和1g聚-4-乙烯基吡啶，65℃搅拌反应，6小时后加入100ml水，搅拌后分离水层，有机相过滤后减压浓缩(绝对压力不大与0.02MP，温度小于60℃)至小体积(溶剂量约50-60ml)，降温、0-10℃保温2小时，过滤得15.2g固体。经检测：所得产品的熔点为150-151℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为85.82％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为98.7％。
实施例1-3所得产品的部分特征氢数据如下：
Figure BDA0003221874840000041
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16-6.08(m,2H),5.69(s,1H),2.65-2.25(m,7H),2.03(ddd,J＝13.0,5.2,1.9Hz,1H),1.98-1.79(m,3H),1.76-1.33(m,7H),1.23-1.17(m,1H),1.14(s,3H),1.04(s,3H)。
对比试验1
除了不添加助溶剂DMAC和催化剂聚-4-乙烯基吡啶以外，其余技术参数均与实施例1相同。最终获得9.2g固体。经检测：所得产品的熔点为146-149℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为51.94％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为97.2％。
对比试验2
除了不添加助溶剂DMAC以外，其余技术参数均与实施例1相同。最终获得12.6g固体。经检测：所得产品的熔点为148-150℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为71.14％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为97.8％。
对比试验3
除了不添加催化剂聚-4-乙烯基吡啶以外，其余技术参数均与实施例1相同。最终获得10.3g固体。经检测：所得产品的熔点为147-149℃(文献值149-151℃)，摩尔收率为58.15％，NMR检测确定产品为坎利酮，HPLC检测其纯度为97.6％。
对比实施例1与对比试验1的摩尔收率及纯度可知：有机溶剂中加入催化剂和助剂，在低温条件下可以以较高摩尔收率得到高纯度的坎利酮，而不加入催化剂和助剂的有机溶剂，低温条件下所得的坎利酮不但摩尔收率低，质量也较差，这充分证明了催化剂和助剂对于反应的摩尔收率及产物的纯度均起到有效的促进作用。
对比实施例1、对比试验2、对比试验3的摩尔收率及纯度可知：有机溶剂中仅加入催化剂或助剂，在低温条件下可以以较高摩尔收率得到高纯度的坎利酮，比不加入催化剂或助剂的对比试验1效果要好，但均不如同时加入催化剂与助剂的实施例1，这充分证明了催化剂与助剂协同作用是低温条件下能够完成反应的关键。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种制备螺内酯中间体坎利酮的方法，其特征在于：
包括如下操作步骤：将内酯物(Ⅰ)溶于有机溶剂中并加入催化剂和助剂，在50-80℃、搅拌下反应制得坎利酮(Ⅱ)，所述有机溶剂为环己烷、甲苯或甲基四氢呋喃中的至少一种，所述助剂为二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种，所述催化剂为聚-4-乙烯基吡啶；
反应路线为：
Figure FDA0003221874830000011
2.根据权利要求1所述的制备螺内酯中间体坎利酮的方法，其特征在于：以内酯物(Ⅰ)的添加质量(g)为基础量，所述有机溶剂的体积(ml)5-20倍于所述基础量，所述助剂的体积(ml)0.2-2倍于所述基础量，所述催化剂的质量(g)0.05-0.5倍于所述基础量。
3.根据权利要求1或2所述的制备螺内酯中间体坎利酮的方法，其特征在于：还包括后处理，所述后处理具体为：反应结束后，水洗有机层，浓缩、精制得到坎利酮。
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