CN114181138B - 一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体的方法 - Google Patents

一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体的方法 Download PDF

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Abstract

一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体的方法，其属于医药中间体技术领域。该方法以4‑(5‑硝基吡啶‑2‑基)丁酸为原料，通过与氨基乙缩醛二甲醇的缩合反应，合成重要中间体N‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑4‑(5‑硝基吡啶‑2‑基)丁酰胺，再经过自身环合，制备普克鲁胺中间体中间体2‑(3‑(5‑硝基吡啶‑2‑丙基)噁唑。该路线安全系数高，反应条件温和，反应选择性高。该方法几乎无环境污染，后处理简单；操作安全。该方法具有产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体的方法
技术领域
本发明涉及研发一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物制备普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的方法，其属于医药中间体技术领域。
背景技术
雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist)是现阶段控制去势失效的前列腺癌首选的药物治疗方法之一。普克鲁胺是新一代AR(雌激素受体)拮抗剂用于治疗去势抵抗性前列腺癌，为十三五“重大新药创制”专项的产品。
同时普克鲁胺对新冠肺炎的轻重症状均有疗效，有望成为轻、中、重症新冠患者全治疗周期的有效治疗药物。
基于以上背景，研发一种区别于原工艺中制备中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的创新型工艺，该工艺以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸为原料，通过与氨基乙缩醛二甲醇的缩合反应，合成重要中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，再经过自身环合，制备普克鲁胺中间体中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑。
发明内容
本发明的目是在发明一条新路线合成2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑，其中涉及到一个重要创新型中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺；该化合物以4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸为原料，通过与氨基乙缩醛二甲醇的缩合反应制备，其中氨基乙缩醛二甲醇可以用氨基乙缩醛二乙醇代替。反应温度在15～60℃，其中在20`40℃下反应效果最佳。
在N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺环合制备普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑时，采用多聚磷酸为脱水环合剂，其中多聚磷酸也可以由浓硫酸，五氧化二磷，氯化亚砜，五氯化磷代替。其中多聚磷酸具有反应彻底，危险系数低等优点。反应温度在60～120℃，其中80～90℃，反应效果最佳。
本发明采用合成一种新型重要中间体，来合成普克鲁胺中间体中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的路线，其反应危险系数低，反应选择性高，转化率高，产物不需要纯化，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种创新高效合成普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的方法，2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(1)在三口烧瓶里，依次加入乙酸乙酯，4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸，HOBT(1-羟基苯并三唑)，DCC(二环己基二亚胺)，控制温度0～15℃，滴加氨基乙缩醛二甲醇，滴加完，再滴加三乙胺，20℃反应3h，反映完毕，过滤反应液，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，有机相经过氧化铝柱后，浓缩至无馏分，甲基叔丁基醚结晶，得到重要中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺。
(2)分别将多聚磷酸，中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺加入三口瓶，升温至90℃，反应3h后，降至20～25℃，向反应釜中加入水跟乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分，加入正庚烷结晶，过滤，干燥得到得到普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑。
本发明的有益效果是：2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑作为普克鲁胺的中间体，同时普克鲁胺对新冠肺炎的轻重型均有效果，医疗前景可期。相较于原工艺，该路线安全系数高，反应条件温和，反应选择性高，收率得到了很大的提高。
该路线为创新型合成普克鲁胺中间体，该工艺几乎无环境污染，后处理简单；操作安全。采用这条合成路线，有产率高，成本低，安全系数高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
附图说明
图1是实施例2中产物的液相谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：
N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺的合成
(1)在2000mL口烧瓶里，依次加入乙酸乙酯(600mL)，4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸(200g 0.95mol)，HOBT(1-羟基苯并三唑)(6.4g 0.047mol)，DCC(二环己基碳二亚胺)(220g1.07mol)，控制温度0～15℃，滴加氨基乙缩醛二甲醇(100g 0.95mol)，滴加完，再滴加三乙胺(160g 1.51mol)，20℃反应3h，反应完毕，过滤反应液，滤液用200mL 1体积5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，200mL1体积饱和食盐水洗涤一次，有机相经过氧化铝柱后，浓缩至无馏分，加入甲基叔丁基醚(600mL)结晶，过滤，干燥，得到得到重要中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺272g，收率96.1％。
2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的合成
分别将多聚磷酸(1088g)，中间体N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺(272g，0.915mol)加入三口瓶，升温至90℃，反应3h后，降至20～25℃，向反应釜中加入水(500g)跟乙酸乙酯(500g)，分层，水相用乙酸乙酯(500g)萃取一次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分，加入正庚烷(600mL)，搅拌1h，降温至20～25℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到得到普克鲁胺中间体得到普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑200g，纯度99.8％，收率93.7％。
实施例2
N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺的合成
(1)在2000mL口烧瓶里，依次加入乙酸乙酯(600mL)，4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸(200g 0.95mol)，HOBT(1-羟基苯并三唑)(6.4g 0.047mol)，DCC(二环己基碳二亚胺)(220g1.07mol)，控制温度0～15℃，滴加氨基乙缩醛二乙醇(127g 0.95mol)，滴加完，再滴加三乙胺(160g 1.51mol)，20℃反应3h，反应完毕，过滤反应液，滤液用200mL1体积碳酸氢钠水溶液洗涤一次，200mL 1体积饱和食盐水洗涤一次，有机相经过氧化铝柱后，浓缩至无馏分，加入甲基叔丁基醚(600mL)结晶，过滤，干燥，得到得到重要中间体N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺295g，收率95.3％。
2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的合成
分别将多聚磷酸(1078g)，中间体N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺(295g，0.907mol)加入三口瓶，升温至90℃，反应3h后，降至20～25℃，向反应釜中加入水(500g)跟乙酸乙酯(500g)，分层，水相用乙酸乙酯(500g)萃取一次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分，加入正庚烷(600mL)，搅拌1h，降温至20～25℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到得到普克鲁胺中间体得到普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑198g，纯度99.8％，收率93.6％。
该新工艺起始原料对比，转化率及收率表
表1.新工艺产率收率衡算表
由上表可知，该工艺生产无论采用氨基乙缩醛二甲醇，还是氨基乙缩醛二乙醇，最终产品的转化率都很高，产品质量相同，该路线成熟稳定，符合医药要求。
该条路线，具有较高安全性和环保性后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。

Claims (3)

1.一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构为：
其中，R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于：
在三口烧瓶里，依次加入乙酸乙酯、4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸、1-羟基苯并三唑、二环己基碳二亚胺，所述4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.1-1.3；
控制温度0～15℃，滴加氨基乙缩醛二甲醇或氨基乙缩醛二乙醇，滴加完，再滴加三乙胺，20-30℃反应1-4h；所述4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸与氨基乙缩醛二甲醇或氨基乙缩醛二乙醇的摩尔比为1:1-1.2；反应完毕，过滤，滤液分别用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相过柱，浓缩，甲基叔丁基醚结晶，得到硝基吡啶丁酰胺的衍生物。
3.根据权利要求1所述的一种硝基吡啶丁酰胺的衍生物的用于制备普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑的方法，其特征在于：制备方法如下：
将多聚磷酸与N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺或N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酰胺按质量比为3.5-5:1加入三口瓶，升温至90-100℃，反应1-3h，降至20～25℃；
向反应釜中加入水跟乙酸乙酯，分层，萃取，浓缩有机层至无馏分，加入正庚烷结晶，过滤、干燥，得到普克鲁胺中间体2-(3-(5-硝基吡啶-2-丙基)噁唑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103608333A (zh) * 2011-03-10 2014-02-26 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN107987055A (zh) * 2017-12-19 2018-05-04 刘秀云 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途
CN113717166A (zh) * 2021-03-12 2021-11-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种普克鲁胺的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103608333A (zh) * 2011-03-10 2014-02-26 苏州开拓药业有限公司 雄激素受体拮抗剂及其用途
CN107987055A (zh) * 2017-12-19 2018-05-04 刘秀云 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途
CN113717166A (zh) * 2021-03-12 2021-11-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种普克鲁胺的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Synthesis of novel tetrahydroisoquinoline bronchodilators;Maria F. Dalence-Guzmán 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;第20卷;4999-5003 *

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