CN103608333A - 雄激素受体拮抗剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了经取代的硫代咪唑烷酮化合物和包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和组合物可用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失和多毛症。

Description

雄激素受体拮抗剂及其用途
技术领域
本发明涉及新的经取代的硫代咪唑烷酮化合物以及包含该化合物的药物组合物，其用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失(male hair loss)、肌肉减少(muscle loss)、痤疮(acne)和多毛症(hirsutism)。
背景技术
雄激素受体(AR)是110Kda甾族核受体。其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在许多雄性激素相关疾病中具有重要作用，所述疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、雄性毛发缺失、肌肉减少和多毛症(毛发过盛(hypertrichosis))。出于该原因，选择性雄激素受体拮抗剂可用于这样的病症和疾病，其包括但不限于：雄性避孕；治疗多种雄性激素相关病症，例如性欲亢进和性偏离(sexual deviation)；治疗包括以下的病症：良性前列腺增生、寻常痤疮(acne vugaris)、雄激素源性脱发和多毛症；预防与睾酮减少相关的症状，例如阉割(castration)之后的潮热(hot flash)；在经历性别重置(sex reassignment)疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制(counteract)男性化(masculinisation)；在前列腺癌中的抗肿瘤剂和缓和剂(palliative)、辅药(adjuvant)或新辅药辅助激素疗法(neoadjuvant hormonal therapy)；以及降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退。
前列腺癌是在全世界男性中最常见的癌症之一，并且在美国是男性癌症死亡的主要原因之一。用于局部前列腺癌的现有标准治疗是手术和放射疗法。遗憾的是，该癌症在三分之一的经治疗患者中复发。他们与诊断为晚期前列腺癌的患者一起以手术阉割或化学阉割(其被称为激素疗法(hormone therapy，HT))来治疗。通常，HT还与充当雄激素受体拮抗剂的药物组合。激素疗法对于在大多数患有晚期前列腺癌的患者中控制癌细胞非常有效。但是，前列腺癌细胞最终适应于低雄激素环境并且变得对HT耐受。因此，在2至5年内，癌症几乎将在所有这样的患者中复发。
雄激素受体拮抗剂药物(例如氟他胺(flutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide))最初设计为避免HT的副作用以及克服在前列腺癌患者中的耐受。虽然这些雄激素受体拮抗剂作为共治疗物与HT在未经药物处理的
Figure BDA0000378346170000021
晚期前列腺癌患者中良好地起作用，但是它们作为单剂或共治疗物对难治性前列腺癌的效力有限。已报道观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动性。残余的激动作用可能是药物在克服耐受中无效的原因。这些雄激素受体拮抗剂药物的治疗益处也受到与氟他胺和比卡鲁胺相关的显著副作用(例如肝毒性)的阻碍。近来的研究提出AR信号通路的再活化可能是对HT产生耐受的根本原因。AR的突变和过表达是两个所观察到的耐受之常见内在分子机制。
因此，对较佳雄激素受体拮抗剂有显著的医学需要，所述较佳雄激素受体拮抗剂在处理阉割耐受前列腺癌细胞时应具有强拮抗性但无任何激动性。还需要减轻所观察到的副作用，例如见于现有雄激素受体拮抗剂药物中的肝毒性。
发明概述
本发明包含下文的式(Ia)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物、使用这样的化合物作为雄激素受体之拮抗剂的方法、以及包含这样的化合物及其盐的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及包含式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物：
其中R1选自：
Figure BDA0000378346170000023
其中Z选自：氢、CF3、C1-C3烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
Y独立地选自：一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选地被一个或更多个氟或羟基取代的C1-C4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；以及
R2是经取代的或未经取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，Y是卤素或氰基。在某些实施方案中，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。在某些实施方案中，W是氧。
在某些实施方案中，R2是-A1-A2，其中A1是芳基或杂芳基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代；并且A2是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A2是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物：
Figure BDA0000378346170000031
其中Z选自：氢、CF3、C1-C3烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选地被一个或更多个卤素所取代的C1-C4烷基；
Y选自：卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选地被一个或更多个氟或羟基所取代的C1-C4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；
A1是芳基或杂芳基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或任选地被取代的5至6元杂芳基所取代；
A2是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A2是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。在另一些实施方案中，W是氧。在另一些实施方案中，A1是苯基或吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或任选地被取代的5至6元杂芳基所取代。在另一些实施方案中，Q是任选地被取代的5至6元杂芳基。
在另一些实施方案中，A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一些实施方案中，m+n为2或3。
在另一些实施方案中，Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一些实施方案中，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物：
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；
B独立地选自：一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(II)化合物的某些实施方案中，Z1是CF3、甲氧基、卤素。在另一些实施方案中，X是氟。在另一些实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。在另一些实施方案中，Q选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一些实施方案中，Q是5至6元杂芳基。
在另一些实施方案中，A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在另一些实施方案中，Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一些实施方案中，k为2或3。在另一些实施方案中，Q’是5至6元杂芳基。在另一些实施方案中，B是A的邻位的氢或氟。在另一些实施方案中，W是氧。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物：
Figure BDA0000378346170000071
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(III)化合物的另一个实施方案中，Z1是CF3、甲氧基、卤素。在另一个实施方案中，X是氟。在另一个实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。在另一个实施方案中，Q是5至6元杂芳基。
在另一个实施方案中，A是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在另一个实施方案中，A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一个实施方案中，k为2或3。
在另一个实施方案中，Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一个实施方案中，Q’是5至6元杂芳基。在另一个实施方案中，W是氧。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(IV)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物的化合物和药物组合物：
Figure BDA0000378346170000081
其中Zp选自：CF3、甲氧基、卤素和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”p和R”p是甲基，或者R”p和R”p与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
Ap是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在另一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含任一上式的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含任一上式的化合物或其可药用盐、前药或溶液作为活性成分。在另一个实施方案中，提供了在一个实施方案中用于皮肤施用的外用药物制剂，其包含根据任一上式的化合物。
在另一些实施方案中，提供了用于预防与雄激素受体活性相关的疾病或紊乱、减缓所述疾病或紊乱的进程、治疗所述疾病或紊乱或者使所述疾病或紊乱消退的方法，其通过向有产生这些疾病或紊乱的风险或受其折磨的对象施用任一上式的化合物或其药物组合物。在另一些实施方案中，所述疾病或紊乱选自：激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量和脱发。在另一个实施方案中，提供了任一上式的化合物或其药物组合物在雄性避孕中的用途。在另一些实施方案中，提供了任一上式的化合物或其药物组合物在治疗性欲亢进、性偏离、良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发(androgenetic alopecia)或多毛症中的用途。在另一些实施方案中，提供了任一上式的化合物或其药物组合物在经历性别重置疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制男性化中的用途。在另一些实施方案中，提供了任一上式的化合物或其药物组合物作为辅药辅药前列腺癌中的抗肿瘤剂或缓和剂、辅药或新辅助激素疗法的用途。在另一个实施方案中，提供了任一上式的化合物或其药物组合物在降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或使前列腺癌消退中的用途。
定义
如本文所使用的，术语“脂肪族”包括饱和的和不饱和的、直链的(即，非支链的)或支链的脂肪族烃，其任选地被一个或更多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基或炔基部分。因此，如本文所使用的，术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。类似的惯例适用于另一些通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文所使用的，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代的和未经取代的基团。在某些实施方案中，如本文所使用的，“低级烷基”用于表示具有1至6个碳原子的那些烷基(经取代的、未经取代的、支链的或非支链的)。“低级烯基”和“低级炔基”分别包括相应的1至6个碳部分。
在某些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20或8至20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10或8至10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至20或7至8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至6、2至6、3至6、4至6或5至6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至4、2至4或3至4个碳原子。因此，示例性脂肪族基团包括但不限于：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其还可具有一个或更多个取代基。烯基包括但不限于：例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1基等。代表性炔基基团包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所使用的，术语“脂环族”指组合脂肪族化合物和环状化合物之性质的化合物，并且包括但不限于单环或多环脂肪族烃和桥环烷基化合物，其任选地被一个或更多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂环族”在本文中旨在包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选地被一个或更多个官能团取代。因此，示例性脂环族基团包括但不限于：例如，环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降莰基(norborbyl)部分等，其还可具有一个或更多个取代基。
如本文所使用的，术语“烷氧基”或“烷基氧基”指通过氧原子与母体分子相连的饱和的(即，O-烷基)或不饱和的(即，O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方案中，烷基包含1至20、2至20、3至20、4至20、5至20、6至20、7至20或8至20个脂肪族碳原子。在某些其他实施方案中，烷基包含1至10、2至10、3至10、4至10、5至10、6至10、7至10或8至10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1至8、2至8、3至8、4至8、5至8、6至20或7至8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，烷基包含1至6、2至6、3至6、4至6或5至6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，烷基包含1至4、2至4或3至4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本发明化合物的上述脂肪族(和其他)部分之取代基的一些实例包括但不限于：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在本文和上文中所述的任意脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，并且其中在本文和上文中所述的任意芳基或杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了一般可用的取代基的其他实例。
一般而言，如本文所使用的，术语“芳族部分”指稳定的单环或多环不饱和部分，其优选地具有3至14个碳原子，其各自为经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，术语“芳族部分”指在各环原子处，p轨道垂直于环平面并且满足休克尔规则(Huckel rule)的平面环，其中，环中π电子数为(4n+2)，其中n是整数。在本文中，将不满足芳香性的所有这些标准或其中之一的单环或多环不饱和部分定义为“非芳族”，并且由术语“脂环族”所涵盖。
一般而言，如本文所使用的，术语“杂芳族部分”指稳定的单环或多环不饱和部分，其优选地具有3至14个碳原子，其各自为经取代的或未经取代的；并且在环内包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即，替代环碳原子)。在某些实施方案中，术语“杂芳族部分”指这样的平面环：其包含至少一个杂原子，在各环原子处p轨道垂直于环平面，并且满足休克尔规则，其中，环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数。
还应理解，如本文所定义的芳族和杂芳族部分可通过烷基或杂烷基部分连接并且因此还包括-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，如本文所使用的，短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”可互换。取代基包括但不限于任意前述取代基(即，针对脂肪族部分或针对如本文所公开的另一些部分所引用的取代基)，其导致形成稳定的化合物。
如本文所使用的，术语“芳基”不与本领域中该术语的常规含义显著不同，并且指包含至少一个芳环的不饱和环部分。在某些实施方案中，“芳基”指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统，其包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文所使用的，术语“杂芳基”不与本领域中该术语的常规含义显著不同，并且指具有五至十个环原子的环芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立地选自S、O和N的额外的杂原子；并且其余环原子是碳，该基团通过任意所述环原子与分子的其余部分相连，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基等。
应理解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以是未经取代的或经取代的，其中取代包括用下述部分中的任意一个或更多个独立地替代其上的一个或更多个氢原子，所述部分包括但不限于：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CH2(CH2)0-6CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-C(＝O)NHRx、-CH2(CH2)0-6C(＝O)N(Rx)2、-CH2(CH2)0-6C(＝O)NHRx、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在本文和上文中所述的任意脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的，并且其中在本文和上文中所述的任意芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的。另外，应理解，任意两个相邻基团一起可代表4、5、6或7元经取代的或未经取代的脂环族或杂环族部分。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了一般可用的取代基的其他实例。
如本文所使用的，术语“环烷基”具体地指具有3至7、优选为3至10个碳原子的基团。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，如在脂肪族、脂环族、杂脂肪族或杂环族部分的情况下，其可任选地被包括但不限于以下的取代基所取代：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在本文和上文中所述的任意脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的、支化的或未支化的、饱和的或不饱和的，并且其中在本文和上文中所述的任意芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了一般可用的取代基的其他实例。
如本文所使用的，术语“杂脂肪族”指其中主链中的一个或更多个碳原子已被杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团指包含一个或更多个氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，替代碳原子)的脂肪族链。杂脂肪族部分可以是线性的或支化的、以及饱和的或不饱和的。在某些实施方案中，杂脂肪族部分通过用包括但不限于以下的一个或更多个部分来独立地替代其上的一个或更多个氢原子而被取代：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在本文和上文中所述的任意脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，并且其中在本文和上文中所述的任意芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了一般可用的取代基的其他实例。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”指组合杂脂肪族和环状化合物之性质的化合物，并且包括但不限于饱和的和不饱和的单环系统或多环系统，其具有5至16个原子，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，其中环系统任选地被如本文所定义的一个或更多个官能团取代。在某些实施方案中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环族”指非芳族5、6或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中，氮和硫杂原子可任选地被氧化)，其包括但不限于双环基团或三环基团，该基团包含具有独立地选自氧、硫和氮的1至3个杂原子的稠合6元环，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至2个双键，以及每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iii)氮杂原子可任选地被季铵化，以及(iv)任意上述杂环族环可以与芳基或杂芳基环稠合。代表性杂环包括但不限于杂环例如呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000378346170000141
唑基、
Figure BDA0000378346170000142
唑烷基、异
Figure BDA0000378346170000143
唑基、异
Figure BDA0000378346170000151
唑烷基、二
Figure BDA0000378346170000152
唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000153
二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000154
三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000155
二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基及其苯并稠合衍生物。在某些实施方案中，使用“经取代的杂环或杂环烷基或杂环族”基团并且如本文所使用的，指通过用但不限于以下的基团独立地替代其上的一个、两个或三个氢原子而被取代的如上所定义的杂环或杂环烷基或杂环族基团：脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳基氧基、杂烷氧基、杂芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、杂烷基硫基、杂芳基硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(＝O)Rx、-CO2(Rx)、-C(＝O)N(Rx)2、-OC(＝O)Rx、-OCO2Rx、-OC(＝O)N(Rx)2、-N(Rx)2、-ORx、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx、-N(Rx)CO2Rx、-N(Rx)S(O)2Rx、-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2、-S(O)2N(Rx)2；其中Rx的每次出现独立地包括但不限于脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中在本文和上文中所述的任意脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，并且其中在本文和上文中所述的任意芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基可以是经取代的或未经取代的。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了其他实例或一般可用的取代基。
另外，应理解，在本文和上文中所述的任意脂肪族或杂环族部分可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。通过本文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明了一般可用的取代基的其他实例。
如本文所使用的，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤烷基”指具有与其相连的一个、两个或三个卤素原子的如上所定义的烷基，并且通过这样的基团如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等来举例说明。
如本文所使用的，术语“氨基”指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRX)、叔胺(-NRxRy)或季胺(-N+RxRyRz)，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文所定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族或杂芳族部分。氨基的实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基(piperidino)、三甲基氨基和丙基氨基。
如本文所使用的，术语“酰基”指具有通式-C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂环族、芳族或杂芳族部分。
如本文所使用的，术语“C1-C6亚烯基”指经取代的或未经取代的、线性的或支化的不饱和二价基团，其只由碳原子和氢原子组成，具有2至6个碳原子，在基团的两端具有自由价(free valence)“-”，并且其中不饱和只存在为双键，并且其中双键可存在于链的第一个碳与分子其余部分之间。
如本文所使用的，术语“脂肪族”、“杂脂肪族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等涵盖经取代的和未经取代的、饱和的和不饱和的、以及线性的和支化的基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环族”、“杂环烷基”、“杂环”等涵盖经取代的和未经取代的、以及饱和的和不饱和的基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”等涵盖经取代的和未经取代的基团。
在本文所述化合物的某些实施方案中，W是两个氢。例如，在式Ia中，当W是两个氢时，式Ia是I’a。在式I中，当W是两个氢时，式I是I’。在式II中，当W是两个氢时，式II是II’。在式III中，当W是两个氢时，式III是III’。这些如下所示。
Figure BDA0000378346170000161
在另一些实施方案中，本文所述化合物的一个或更多个氢原子可以被氘原子替代。这样的氘衍生物完全由本文的公开内容所涵盖。在某些实施方案中，R1或R2(式Ia)或者A1或A2(式I)的芳基或杂芳基的碳上的氢可以被氘替代。在另一个实施方案中，式Ia、I、II或III的Y、Z、R’、Y’中之烷基或式Ia、I、II或III的Y、Y’、Z中之烷氧基的碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，在式II的A或B中的烷基或烷氧基(如果存在)的碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，式III的A中的烷基或烷氧基的碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，式II或III(其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ)的(CH2)mY1(CH2)nQ中的亚甲基的碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，式II或III(其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ)的Q中的亚甲基之碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，式II或III(其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ)的Q中的杂芳基之碳上的氢被氘替代。在另一个实施方案中，式Ia、I、II或III的R3／R4、R'3/R'4中的烷基之碳上的氢被氘替代。
如本文所使用的，短语“可药用衍生物”指在施用于患者之后，能够提供(直接或间接)如本文另外所述的化合物或其代谢产物或残余物的这样的化合物的任何可药用盐、酯或这样的酯的盐，或任意其他加合物或衍生物。因此，可药用衍生物包括其他前药。前药(也称为前-药)是化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理学活性，其包含额外的部分，该部分易于在体内被除去从而产生母体分子作为药理学活性物质。前药的一个实例是酯，其在体内切割从而产生目的化合物。另一实例是化合物的N-甲基衍生物，其易受导致N-去甲基化的氧化代谢机制。多种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的并且可适于本发明。将在本文的下文中更详细地讨论某些示例性药物组合物和可药用衍生物。
如本文所使用的，当用于本发明化合物时，术语“分离的”指这样的化合物：其(i)与和它们天然混合或者在制备时混合的至少一些组分分开和／或(ii)通过人的手工产生、制备或生产。
如本文所使用的，术语“生物样本”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从动物(例如，哺乳动物)或其提取物获得的活检材料；以及血液、唾液、尿、粪、精液、眼泪或另一些体液或其提取物；或其经纯化的变体(purified version)。例如，术语“生物样本”指从任何生物体获得的、由任何生物体排泄或分泌的任何固体或流体样本，所述生物体包括单细胞微生物(例如细菌和酵母)和多细胞生物体(例如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，并且特别是健康的或明显健康的人对象或者受待诊断或待研究的病症或疾病影响的人患者)。生物样本可以为任何形式，包括固体材料例如组织、细胞、细胞团块、细胞提取物、细胞匀浆或细胞级分；或者活组织标本(biopsy)或生物流体。生物流体可获自任何部位(例如，血液、唾液(或包含口腔细胞的漱口剂)、眼泪、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊液、羊水、腹膜流体和胸膜流体或来自于此的细胞、水状液(aqueous humor)或玻璃体液、或任何身体分泌物)、渗出液、溢泌物(exudate)(例如，从脓肿或任何其他感染或发炎部位获得的流体)或者从关节(例如，正常关节或受疾病例如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎影响的关节)获得的流体。生物样本可获自任何器官或组织(包括活检样本或尸检样本)或者可包括受任何细胞、组织或器官调节的细胞(无论是原代细胞还是培养细胞)或培养基。生物样本还可包括组织切片，例如用于组织学目的的冷冻切片。生物样本还包括由细胞或组织匀浆的部分或完全的分级分离(fractionation)产生的生物分子(包括蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸)的混合物。虽然样本优选地取自人对象，但是生物样本可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所使用的，术语动物指任何发育阶段的人以及非人动物，包括例如哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖类、鱼类、蠕虫类和单细胞类。认为细胞培养物和活组织样本是多种动物。在某些示例性实施方案中，所述非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以是转基因动物或人克隆。如果期望，生物样本可经历初步处理，包括初步分离技术。
发明详述
本发明所示的选择性雄激素受体(AR)拮抗剂可用于多种病症和疾病，例如但不限于雄性避孕；治疗多种雄性激素相关病症，例如性欲亢进和性偏离；治疗包括以下的病症：良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发和多毛症；在经历性别重置疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制男性化；前列腺癌的抗肿瘤剂和辅药缓和剂、辅药或辅药新辅助激素疗法；以及降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退。
如上文中所指出的，前列腺癌是在全世界男性中最常见的癌症之一，并且在美国是男性癌症死亡的主要原因之一。雄激素受体拮抗剂药物(例如氟他胺和比卡鲁胺)最初设计为避免HT的副作用，但是观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动性。本发明解决了对较佳雄激素受体拮抗剂的显著医学需要，该拮抗剂具有强拮抗性但没有任何激动性，并且所观察的副作用(例如见于现有雄激素受体拮抗剂药物中的肝毒性)减轻。
本发明的化合物是雄激素受体拮抗剂，其可用于缓解任何与雄激素受体的不适当活化相关的病症。除前列腺癌以外，这样的病症的另一些实例包括痤疮、多毛症、皮脂溢(seborrhoea)、皮脂过量和脱发。为了表现上述治疗性质，化合物需要以足以抑制雄激素受体活化的量施用。在一个典型实施方案中，外部施用化合物，这尤其适于多毛症、脱发、痤疮和皮脂分泌过度(hyperseborhhea)。雄激素(对毛发缺失具有深远影响)通过延长毛发周期的生长阶段(生长期(anagen))和增加毛囊大小来刺激毛发生长。毛发在头皮上生长不需要雄激素，但是，反常地，在有遗传因素的个体(genetically predisposed individual)(雄激素脱发)中，对于在头皮上变秃来说雄激素是必要的，其中生长期的持续时间逐渐下降，毛发毛囊大小逐渐减小。该化合物还可外用以减少皮脂溢产生并且更特别地用于缓解皮脂分泌过度(油性皮肤)，其可外用于缓解痤疮。
1)本发明化合物的一般描述
本发明包含下式(I)至(IV)化合物、使用这样的化合物作为雄激素受体拮抗剂的方法以及包含这样的化合物及其盐的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物包含通式(Ia)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure BDA0000378346170000191
其中R1选自：
Figure BDA0000378346170000192
其中，Z选自氢、CF3、C1-C3烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
Y独立地选自：一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选地被一个或更多个氟或羟基所取代的C1-C4烷基、或者R3和R4一起形成3至6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；以及R2是经取代的或未经取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，-R2是-A1-A2，其中A1是芳基或杂芳基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代；并且A2是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A2是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(Ia)化合物的某些实施方案中，提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中Z选自：氢、CF3、C1-C3烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
Y选自：卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选地被一个或更多个氟或羟基所取代的C1-C4烷基、或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；
A1是芳基或杂芳基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代；
A2是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A2是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Y是卤素或氰基。在另一些实施方案中，Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。在另一些实施方案中，W是氧。在另一些实施方案中，A1是苯基或吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代。在某些实施方案中，A1选自：
Figure BDA0000378346170000211
在另一些实施方案中，Q是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、
Figure BDA0000378346170000212
唑基、异唑基、二
Figure BDA0000378346170000214
唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000216
三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000217
二唑基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基。5至6元杂芳基可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。在另一些实施方案中，Q选自：
在另一些实施方案中，Q是任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000378346170000223
唑烷基、异
Figure BDA0000378346170000224
坐烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噻唑烷基和四氢呋喃基。4至6元杂环可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。
在式(I)化合物的另一些实施方案中，A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Q’选自：
Figure BDA0000378346170000222
在式(I)化合物的某些实施方案中，m+n是2或3。
在式(I)化合物的某些实施方案中，Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在另一些实施方案中，Q’是5至6元杂芳基。
在式(I)化合物的某些实施方案中，NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，例如但不限于氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-3-醇、氮杂环丁烷-3-基胺、3-氟-氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-3-腈、吡咯烷、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-3,4-二醇、哌啶-4-醇、吗啉、4-甲基哌嗪、哌嗪、或4，4-二氟-哌啶。
在某些实施方案中，C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环。任选的取代基包括一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团。这样的NR”R1”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环丁烷-3-醇。
在某些实施方案中，C(RxRy)一起形成其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环，例如但不限于氮杂环丁烷、N-甲基-氮杂环丁烷或氧杂环丁烷。
式(I)化合物的许多重要亚类值得特别提及。
1)Z是氢；
2)Z是C1-C4烷基，例如但不限于甲基或乙基，任选地被一个或更多个卤素基团取代；
3)Z是CF3；
4)Z是C1-C3烷氧基；
5)Z是CF3O；
6)Z是卤素；
7)Z是氰基；
8)Z是氟；
9)Y是卤素；
10)Y是烷氧基，例如但不限于甲氧基和乙氧基；
11)Y是羟基；
12)Y是CF3O；
13)Y是氰基；
14)W是氧；
15)W是硫；
16)W是两个氢；
17)R3和R4独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；
18)R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟基团所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；
19)R3和R4与它们所连接的碳一起形成环丙基；
20)R3和R4与它们所连接的碳一起形成环丁基；
21)R3和R4与它们所连接的碳一起形成环戊基；
22)R3和R4与它们所连接的碳一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；
23)R3和R4与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃；
24)A1是苯基或萘基；
25)A1是经取代的芳基，例如但不限于
Figure BDA0000378346170000241
26)A1是经取代的杂芳基，例如但不限于
Figure BDA0000378346170000242
27)A1被一个或更多个C1-C6烷基取代；
28)A1被一个或更多个氰基取代；
29)A1被一个或更多个羟基取代；
30)A1被一个或更多个烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)取代；
31)A1被一个或更多个卤素取代；
32)A1被一个或更多个任选地被取代的5至6元杂芳基所取代，所述杂芳基例如但不限于
Figure BDA0000378346170000251
或
Figure BDA0000378346170000252
33)Y1是直接键；
34)Y1是-O-；
35)Y1是-S-；
36)Y1是-NR”-；其中R”是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C1-C6烯基；
37)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
38)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于：
Figure BDA0000378346170000253
39)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于：
40)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”或OC(O)NR”R1”；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基；并且Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
41)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”或OC(O)NR”R1”；并且NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，所述杂环例如
Figure BDA0000378346170000262
Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
42)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”；并且NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；并且Rx和Ry独立地选自氢或甲基；
43)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”；并且R”和R1”独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；并且C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环，例如
Figure BDA0000378346170000271
或
Figure BDA0000378346170000272
44)A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”；并且R”和R1”独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；并且C(RxRy)一起形成其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环，例如
Figure BDA0000378346170000273
或
Figure BDA0000378346170000274
45)Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、
Figure BDA0000378346170000275
唑基、异
Figure BDA0000378346170000276
唑基、二
Figure BDA0000378346170000277
唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000278
二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000279
三唑基、噻二唑基、
Figure BDA00003783461700002710
二唑基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基；
46)Q’是5至6元杂芳基，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
47)Q’是任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA00003783461700002711
唑烷基、异
Figure BDA00003783461700002712
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噻唑烷基、四氢呋喃基；
48)Q’是4至6元杂环，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
49)C(RxRy)一起形成3至5元环烷基环，其任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，例如环丙基、2-羟基环丙基、环丁基、3-羟基环丁基或环戊基；或者
50)C(RxRy)一起形成其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环，例如但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或N-甲基-氮杂环丁烷。
式(I)化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0000378346170000291
Figure BDA0000378346170000301
Figure BDA0000378346170000311
Figure BDA0000378346170000321
在某些实施方案中，本发明定义了特定类别的特别目的的化合物，在一个方面，为式(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure BDA0000378346170000322
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；
B独立地选自：一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(II)化合物的某些实施方案中，Z1是CF3、甲氧基、卤素。在某些实施方案中，X是氟。在某些实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。
在式(II)化合物的某些实施方案中，Q选自：
在式(II)化合物的另一些实施方案中，Q选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在某些实施方案中，Q是5至6元杂芳基。
在式(II)化合物的另一些实施方案中，A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、sO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(s)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。4至5元杂芳基或4至6元杂环可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。在某些实施方案中，Q’选自：
Figure BDA0000378346170000341
在另一些实施方案中，Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在某些实施方案中，k为2或3。
在某些实施方案中，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基。
在式(II)化合物的某些实施方案中，B是A的邻位的氢或氟。
在式(II)化合物的某些实施方案中，W是氧。
式(II)化合物的许多重要亚类值得特别提及。
1)Z是氢；
2)Z是C1-C4烷基，例如但不限于甲基或乙基，任选地被一个或更多个卤素基团所取代；
3)Z是CF3；
4)Z是C1-C3烷氧基；
5)Z是CF3O；
6)Z是卤素；
7)Z是氰基；
8)Z是氟；
9)W是氧；
10)W是硫；
11)W是两个氢；
12)R3”和R4”独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；
13)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟基团所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环丙基；
14)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环丁基；
15)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环戊基；
16)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；
17)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃；
18)Y1是直接键；
19)Y1是-O-；
20)Y1是-S-；
21)Y1是-NR”-；其中R”是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C1-C6烯基；
22)B是氢、氰基、甲基、CF3或卤素；
23)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、
Figure BDA0000378346170000351
唑基、异
Figure BDA0000378346170000352
唑基、二唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000354
二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000355
三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000356
二唑基、噻唑基、异噻唑基和二噻唑基；
24)Q’是5至6元杂芳基，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
25)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是任选地被取代的5至6元杂环，例如但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000378346170000361
唑烷基、异
Figure BDA0000378346170000362
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噻唑烷基和四氢呋喃基；
26)Q’是4至6元杂环，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
27)Q’是
Figure BDA0000378346170000363
28)Q’是任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于：
Figure BDA0000378346170000364
29)Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于：
Figure BDA0000378346170000365
30)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是C(RxRy)C(O)NR”R1”，其中R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基；并且Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
31)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是C(RxRy)C(O)NR”R1”，其中NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
32)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’选自OC(O)NR”R1”，其中R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；
33)NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟所取代，例如但不限于例如
Figure BDA0000378346170000371
34)C(RxRy)一起形成3至5元环烷基环，其任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，例如环丙基、2-羟基环丙基、环丁基、2-羟基环丁基或环戊基；或者
35)C(RxRy)一起形成其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环，例如但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或N-甲基-氮杂环丁烷。
式(II)化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0000378346170000381
Figure BDA0000378346170000391
在另一个实施方案中，提供了式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Z1是CF3、甲氧基、卤素。
在式(III)化合物的某些实施方案中，X是氟。
在式(III)化合物的某些实施方案中，R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q选自：
Figure BDA0000378346170000411
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q是任选地被取代的5至6元杂芳基或任选地被取代的4至6元杂环。在某些实施方案中，5至6元杂芳基或4至6元杂环可被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。
在式(III)化合物的某些实施方案中，A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基或任选地被取代的4至6元杂环。在某些实施方案中，5至6元杂芳基或4至6元杂环可被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q’选自：
在式(III)化合物的某些实施方案中，A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数，Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在某些实施方案中，k为2或3。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基或任选地被取代的4至6元杂环。在某些实施方案中，5至6元杂芳基或4至6元杂环可被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。
在式(III)化合物的某些实施方案中，Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。在某些实施方案中，Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基。在某些实施方案中，5至6元杂芳基可被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代。
在式(III)化合物的某些实施方案中，W是氧。
式(III)化合物的许多重要亚类值得特别提及：
36)Z是氢；
37)Z是C1-C4烷基，例如但不限于甲基或乙基，其任选地被一个或更多个卤素基团所取代；
38)Z是CF3；
39)Z是C1-C3烷氧基；
40)Z是CF3O；
41)Z是卤素；
42)Z是氰基；
43)Z是氟；
44)W是氧；
45)W是硫；
46)W是两个氢；
47)R3”和R4”独立地为甲基、乙基、丙基或丁基；
48)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟基团所取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环丙基；
49)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环丁基；
50)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成环戊基；
51)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶；
52)R3”和R4”与它们所连接的碳一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃；
53)Y1是直接键；
54)Y1是-O-；
55)Y1是-S-；
56)Y1是-NR”-；其中R”是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C1-C6烯基；
57)B是氢、氰基、甲基、CF3或卤素；
58)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，并且Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、
Figure BDA0000378346170000441
唑基、异
Figure BDA0000378346170000442
唑基、二
Figure BDA0000378346170000443
唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000444
二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000445
三唑基、噻二唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基和二噻唑基；
Q’是5至6元杂芳基，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
59)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是任选地被取代的5至6元杂环，例如但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000378346170000447
唑烷基、异
Figure BDA0000378346170000448
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噻唑烷基和四氢呋喃基；
60)Q’是4至6元杂环，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
61)Q’是
Figure BDA0000378346170000451
62)Q’是任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于：
Figure BDA0000378346170000452
63)Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于：
Figure BDA0000378346170000453
64)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是C(RxRy)C(O)NR”R1”，其中R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基；并且Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
65)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’是C(RxRy)C(O)NR”R1”，其中NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环；
66)A2是(CH2)kQ’，其中k为1至5的整数，Q’选自OC(O)NR”R1”，其中R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可以任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；
67)NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，例如但不限于例如
Figure BDA0000378346170000461
68)C(RxRy)一起形成3至5元环烷基环，其任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代，例如环丙基、2-羟基环丙基、环丁基、2-羟基环丁基或环戊基；或者
69)C(RxRy)一起形成其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环，例如但不限于氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或N-甲基氮杂环丁烷。
式(III)化合物的非限制性实例包括：
在特定目的的另一个实施方案中，式(III-a)化合物为
Figure BDA0000378346170000472
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；
B1是氢、卤素或氰基；
m为0、1、2、3或4，并且n为0、1、2、3或4，前体是m或n中的至少一个不为0；
Q选自：C(O)NHR”’、SO2R”、SO2NHR”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NHR”、C(O)OR”、OC(O)NHR”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及
R”选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基。
式(III-a)化合物的许多重要亚类值得特别提及，并且包括包含一个或更多个下述取代基之选择的化合物。
1)Z1是Cl；
2)Z1是CF3；
3)Z1是MeO；
4)X是Cl；
5)X是F；
6)X是Br；
7)W是O；
8)W是S；
9)W是两个氢；
10)R”3和R”4是甲基；
11)R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丁基；
12)R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环戊基；
13)B1是氢；
14)B1是氟；
15)B1是氰基；
16)m是0；
17)m是1；
18)m是2；
19)n是1；
20)n是2；
21)n是3；
22)Q是-C(O)NHMe；
23)Q是-C(O)NH2；
24)Q是-OC(O)NHMe；
25)Q是-OC(O)NH2；
26)Q是任选地被取代的5至6元杂芳基，例如但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、
Figure BDA0000378346170000491
唑基、异唑基、二
Figure BDA0000378346170000493
唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000378346170000495
三唑基、噻二唑基、
Figure BDA0000378346170000496
二唑基、噻唑基、异噻唑基和二噻唑基；
27)Q是5至6元杂芳基，其被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代；
Q是任选地被取代的4至6元杂环，例如但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA0000378346170000497
唑烷基、异
Figure BDA0000378346170000498
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二噻唑烷基和四氢呋喃基；
Q是被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素或氰基所取代的4至6元杂环。
28)Q是1H-咪唑-2-基；
29)Q是1-甲基-1H-咪唑-2-基；
30)Q是4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；
31)Q是羟基；
32)当m为0且n为1时，Q是1-甲基-1H-咪唑-2-基；
33)当m为0且n为2时，Q是1-甲基-1H-咪唑-2-基；
34)当m为1且n为1时，Q是1-甲基-1H-咪唑-2-基；
35)当m为0且n为1时，Q是1H-咪唑-2-基；
36)当m为0且n为2时，Q是1H-咪唑-2-基；
37)当m为1且n为1时，Q是1H-咪唑-2-基；
38)当m为1且n为2时，Q是1H-咪唑-2-基；
39)当m为2且n为0时，Q是1H-咪唑-2-基；
40)当m为2且n为1时，Q是1H-咪唑-2-基；
41)当m为0且n为1时，Q是-C(O)NHMe；
42)当m为0且n为2时，Q是-C(O)NHMe；
43)当m为0且n为3时，Q是-C(O)NHMe；
44)当m为1且n为1时，Q是-C(O)NHMe；
45)当m为1且n为0时，Q是-C(O)NHMe；
46)当m为1且n为2时，Q是-C(O)NHMe；
47)当m为2且n为1时，Q是-C(O)NHMe；
48)当m为2且n为0时，Q是-C(O)NHMe；
49)当m为0且n为1时，Q是4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；
50)当m为0且n为2时，Q是4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；
51)当m为1且n为1时，Q是4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；
52)当m为0且n为1时，Q是-C(O)NH2；
53)当m为0且n为2时，Q是-C(O)NH2；
54)当m为1且n为1时，Q是-C(O)NH2；
55)当m为0且n为2时，Q是羟基；
56)当m为0且n为3时，Q是羟基；
57)当m为1且n为2时，Q是羟基；
58)当m为0且n为2时，Q是-OC(O)NHMe；
59)当m为0且n为2时，Q是-OC(O)NH2；
式III-a化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0000378346170000511
在另一个实施方案中，提供具有式(IV)之结构的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure BDA0000378346170000521
其中，其中Zp选自：CF3、甲氧基、卤素和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”p和R”p是甲基，或者R”p和R”p与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
Ap是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氟基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
式(IV)化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0000378346170000531
在另一个实施方案中，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0000378346170000532
一些前述化合物可包含一个或更多个不对称中心，并且因此可以以多种异构形式(例如立体异构体和/或非对映体)存在。因此，本发明的化合物及其药物组合物可以为单一对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可以为立体异构体之混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物是对映纯(enantiopure)化合物。在某些其他实施方案中，提供了立体异构体或非对映体的混合物。
此外，如本文所述的某些化合物可具有一个或更多个双键，其可作为Z型或E型异构体存在，除非另有指明。本发明还涵盖作为基本不含其他异构体的单一异构体或者作为多种异构体的混合物(例如，立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除上述化合物本身以外，本发明还涵盖这些化合物的可药用衍生物和包含本发明的一种或更多种化合物以及一种或更多种可药用赋形剂或添加剂的组合物。
本发明化合物可通过在不同条件下使式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物结晶来制备并且可作为形成本发明的一部分的通式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的多晶型物中的一种或组合而存在。例如，可以使用用于重结晶的不同溶剂或溶剂的不同混合物；通过在不同温度下进行结晶；或者通过在结晶过程中使用多种冷却模式(从非常快到非常慢的冷却)来鉴定和/或制备不同多晶型物。还可通过加热或熔化化合物接着逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他技术来确定多晶型物的存在。因此，本发明涵盖本发明的化合物、其衍生物、其互变形式、其立体异构体、其可药用盐、其可药用溶剂以及包含它们的可药用组合物。
2)药物组合物
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(Ia)、(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其可药用盐、前药或其溶液作为活性成分的药物组合物。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述化合物(或其前药、可药用盐或其他可药用衍生物)中的任意一种或更多种，并且任选地包含可药用载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或更多种其他治疗剂。或者，本发明的化合物可与一种或更多种其他治疗剂的施用组合施用于有此需要的患者。例如，用于联合施用或者与本发明化合物一起包含于药物组合物中的其他治疗剂可以是经批准用以治疗相同或相关适应症的药剂，或者它可以是最终获得批准用于治疗与雄激素受体活性相关的任何疾病的正在经受食品与药物管理局批准的许多药剂中的任一种。还应理解，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者在适当时，作为其可药用衍生物。根据本发明，可药用衍生物包括但不限于在向有需要的患者施用之后能够直接或间接提供如本文另外所述的化合物或其代谢产物或残余物的本发明化合物的可药用盐、酯、这样的酯的盐或前药或其他加合物或衍生物。
如本文所使用的，术语“可药用盐”指这样的盐：在良好医学判断的范围内，其适用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏性应答等，并且与合理的益处/风险比相称。胺、羧酸和其他类型化合物的可药用盐在本领域中是公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐，其通过引用并入本文。可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备盐，或者单独通过将游离碱或游离酸官能团与如一般在下文中所描述的合适的试剂反应来制备盐。例如，游离碱官能团可以与合适的酸反应。此外，在本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括金属盐例如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。可药用的无毒酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸形成氨基的盐或者通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成氨基的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。另一些可药用盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他可药用盐包括无毒铵、季铵和使用反离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的胺阳离子。
另外，如本文所使用的，术语“可药用酯”指在体内水解的酯并且包括易于在人体内分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如由可药用脂肪族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷双酸)衍生的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，如本文所使用的术语“前药”或“可药用前药”指本发明化合物的这些前药：在良好医学判断的范围内，其适用于与人和低级动物的组织接触而具有不适当的毒性、刺激、过敏性应答等，与合理的益处/风险比相称，并且有效用于其目的用途，以及本发明化合物的两性离子形式(在可能时)。术语“前药”指在体内快速转化从而产生上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解或者本发明化合物的N-去甲基化。在T.Higuchi和V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series，第14卷和Edward B.Roche编著，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了深入的讨论，二者均通过引用并入本文。通过示例，本文涵盖本发明的N-甲基化的前药。
如上文所述，本发明的药物组合物还包含可药用载体，如本文所使用的，其包括任何和全部溶剂、稀释剂或其他液体载剂、分散剂或混悬剂助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适于所期望的特定剂型。Remington的Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的多种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容的情况，例如产生任何非期望生物作用或者以有害的方式与药物组合物的任意其他组分相互作用，预期其用途在本发明的范围内。可用作可药用载体的物质的一些实施包括但不限于糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的可相容润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断存在于组合物中。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，除了活性化合物，液体剂型还可包含通常用于本领域中的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、落花生油(花生油)、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，经口组合物还可包括辅药例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和香料。
根据已知技术，可以使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制可注射制剂，例如无菌的可注射水性剂或油性混悬剂。无菌的可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于该目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射制剂。
可以对可注射制剂进行灭菌，例如，通过经细菌-保留过滤器过滤，或者通过并入在使用之前可溶解于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的无菌剂。
为了延长药效，常常期望减慢来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的液体混悬剂或结晶或无定形材料来实现。那么，药物的吸收速率取决于其溶解速率，这进而可取决于结晶大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载剂中来实现肠胃外施用之药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的库存形式(depot form)。可以根据药物与聚合物之比以及所使用的特定聚合物的性质来控制药物释放速率。另一些可生物降解聚合物的实例包括(聚(原酸酯))和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备库存可注射制剂。
用于直肠施用或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体例如在环境温度下为固体但在身体温度下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物的可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合，所述可药用赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和／或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土(bentonite clay)；以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可被用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊(其使用赋形剂，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等)中的填料。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以使用包衣和壳(shell)(例如肠溶包衣和药物配制领域中公知的另一些包衣)来制备。它们可任选地包含乳浊剂并且还可以是这样的组合物：它们任选地以延迟方式将活性成分只(或优先)释放在肠道的某一部分中。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可被用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中(其使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等)的填料。
活性化合物还可以为具有一种或更多种如上所述的赋形剂的微胶囊化形式。固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以使用包衣和壳(例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域中公知的另一些包衣)来制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖和淀粉)混合。如在常规实践中，这样的剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如，成片润滑剂和另一些成片助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地包含乳浊剂并且还可以是这样的组合物：它们任选地以延迟方式将活性成分只(或优先)释放在肠道的某一部分中。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本发明涵盖本发明化合物的可药用外用制剂。如本文所使用的，术语“可药用外用制剂”指通过将制剂施用于表皮的对于本发明化合物的皮内施用来说可药用的任何制剂。在本发明的某些实施方案中，该外用制剂包含载体系统。药理学有效载体包括但不限于溶剂(例如，醇、聚醇、水)、乳膏(cream)、洗剂(lotion)、软膏、油、硬膏(plaster)、脂质体、粉末、乳剂、微乳剂和缓冲液(例如，低渗盐水或缓冲盐水)或在外部施用药物领域中已知的任何其他载体。本领域已知载体的更完全的列表由本领域的标准参考文本提供，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980和第17版，1985，二者均由Mack Publishing Company，Easton，Pa.出版，其公开内容通过引用整体并入本文。在某些其他实施方案中，本发明的外用制剂可包含赋形剂。本领域中已知的任何可药用赋形剂可用于制备本发明的可药用外用制剂。可包含在本发明的外用制剂中的赋形剂的实例包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润滑剂(emollient)、缓冲剂、增溶剂、另一些渗透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂，和／或与本发明化合物组合使用的其他治疗剂。合适的防腐剂包括但不限于醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁羟甲苯、丁羟苯甲醚、生育酚和螯合剂例如EDTA和柠檬酸。合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明之外用制剂的合适的护肤剂包括但不限于维生素E油、尿囊素(allatoin)、二甲聚硅氧烷(dimethicone)、甘油、凡士林和氧化锌。
在某些实施方案中，本发明的可药用外用制剂至少包含本发明化合物和渗透促进剂。外用制剂的选择将取决于若干因素，包括待处理条件、本发明化合物和所存在的另一些赋形剂的物理化学性质、它们在制剂中的稳定性、可用的生产设备和成本限制。如本文所使用的，术语“渗透促进剂”指能够输送药理学活性化合物通过角质层并且进入表皮或真皮(优选地以很少的全身吸收或者没有全身吸收)的试剂。已评价了多种化合物在提高药物渗透通过皮肤的速率中的有效性。参见，例如，PercutaneousPenetration Enhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.(编著)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.(1995)，其研究多种皮肤渗透促进剂的使用和测试，和Buyuktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug PermeationEnhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编著)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，Ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，用于本发明的渗透剂包括但不限于甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶(aloe-vera gel))、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，组合物可以为以下形式：油膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在某些示例性实施方案中，根据本发明的组合物的制剂是乳膏剂，其还可包含饱和的或不饱和的脂肪酸例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇，特别优选硬脂酸。本发明的乳膏剂还可包含非离子表面活性剂，例如，聚氧基-40-硬脂酸酯。在某些实施方案中，在无菌条件下，将活性组分与可药用载体以及可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂相混合。眼部制剂(Ophthalmic formulation)、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。还包括用于眼内施用的制剂。另外，本发明涵盖使用透皮贴剂，其具有提供化合物受控递送至机体的额外优点。通过将化合物溶解或分散于适当的介质中来制备这样的剂型。如上文中所讨论的，还可使用渗透促进剂来增加通过皮肤的化合物的流量。可通过提供控速膜或者通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应理解，可以配制本发明的化合物和药物组合物并用于联合治疗，即，该化合物和药物组合物可以在一个或更多个其他期望治疗步骤或医学步骤的同时、之前或之后配制或施用。用于联合方案的疗法(治疗剂或步骤)的特定组合将考虑期望治疗剂和／或步骤与待获得的期望治疗效果的相容性。还应理解，本文所使用的疗法可获得对于特定疾病而言的期望效果，例如，直接促进毛发生长或杀伤前列腺癌细胞；或者它们可获得仍有益于特定疾病或其治疗的间接效果(例如，减轻任何不良作用、不同的给药方案、不同的施用途径)。在一些非限制性实施例中，本发明的一种或更多种化合物可以与至少另一生物化合物(例如Sipuleucel-T(
Figure BDA0000378346170000601
)或至少另一小分子化合物一起配制。可以与本发明化合物联合治疗的药剂的非限制性实例包括：HT剂，例如
Figure BDA0000378346170000602
、
Figure BDA0000378346170000603
和
Figure BDA0000378346170000604
；原癌激酶抑制剂，例如VEGF、mTOR、EGFR、SRC和P13K；癌化疗剂，例如紫杉烷(taxane)、依托泊苷(etoposide)、磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)和阿霉素(doxorubicin)；HSP90抑制剂；已知促进毛发生长的试剂或天然提取物；已知治疗痤疮的试剂或天然提取物；或者已知治疗多毛症的试剂或天然提取物。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或更多种其他治疗活性成分(例如，抗炎剂和／或缓和剂)。出于本发明的目的，术语“缓和剂”指关注缓解疾病症状和／或治疗方案的副作用(而非治愈)的治疗剂。例如，缓和剂治疗剂涵盖止痛剂、止呕药和抗疾病药。
3)使用方法
如上所述，本化合物可被用作雄激素受体拮抗剂。本文所示的选择性雄激素受体(AR)拮抗剂可用于多种病症和疾病，例如但不限于雄性避孕；治疗多种雄性激素相关病症例如性欲亢进和性偏离；治疗包括以下的病症：良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发和多毛症；预防与减少的睾丸激素相关的症状例如阉割之后的潮热；在经历性别重置疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制男性化；前列腺癌的抗肿瘤剂和辅药缓和剂、辅药或辅药新辅助激素疗法；以及降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退。
如上文中所指出的，前列腺癌是在全世界男性中最常见的癌症之一，并且在美国是男性癌症死亡的主要原因之一。雄激素受体拮抗剂药物(例如，氟他胺和比卡鲁胺)最初设计为避免HT的副作用，但是观察到了羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和比卡鲁胺的雄激素激动性。本发明解决了对较佳雄激素受体拮抗剂的重要医学需要，该拮抗剂具有强拮抗性但没有任何激动性，并且所观察到的副作用(例如见于现有雄激素受体拮抗剂药物的肝毒性)减轻。本发明的化合物为该需要提供了解决方案。
除了前列腺癌以外，若干其他病症和疾病也可用AR拮抗剂来治疗。本发明化合物是雄激素受体拮抗剂，其可用于缓解与雄激素受体的不适当活化相关的任何病症。除前列腺癌以外，这样的病症的其他实例包括痤疮、多毛症、皮脂溢、皮脂过量和脱发。为了表现上述治疗性质，化合物需要以足以抑制雄激素受体活化的量施用。在一个典型实施方案中，外部施用化合物，其尤其适于多毛症、脱发、痤疮和皮脂溢过度。雄激素(对毛发缺失具有深远影响)通过延长毛发周期的生长阶段(生长期)和增加毛囊大小来刺激毛发生长。毛发在头皮上生长不需要雄激素，但是，反常地，在有遗传因素的个体(雄激素脱发)中，对于在头皮上变秃来说雄激素是必要的，其中生长期的持续时间逐渐下降，毛发毛囊大小逐渐减小。该化合物还可外用于减少皮脂溢产生并且更特别地用于缓解皮脂溢过度(油性皮肤)，其可用于外用缓解痤疮。在另一些实施方案中，本发明包括施用式(I)至(IV)这样的化合物或其药物组合物用于治疗与雄激素受体活性相关的疾病或紊乱的方法，非限制性地例如：治疗由雄激素受体疾病引起的激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌，治疗良性前列腺增生，治疗痤疮，治疗多毛症，治疗皮脂过量以及治疗秃头症。
本发明化合物是雄激素受体的拮抗剂。某些化合物具有强拮抗效力(IC50<1μM)而没有任何显著的激动活性。本发明化合物可单独使用或者与一种或更多种其他治疗剂组合使用。
如将在下文的示例中见到，针对激素敏感性前列腺癌细胞(LNCaP、LAPC4)和激素难治性前列腺癌细胞(LNCaP-AR、LAPC4-AR、LNCaPC4-2、22RV1、LNCaP-AI和LNCaP-abl)测试本文所示化合物的生物活性，从而确定它们的拮抗活性和激动活性。前列腺特异性抗原(prostatespecific antigen，PSA)水平也可用作雄激素受体拮抗活性的标志。还使用MTS(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑
Figure BDA0000378346170000621
)测定来评价本发明化合物抑制细胞生长的效力。使用前列腺癌异种移植物来进一步评价选择性的强雄激素受体拮抗剂(具有可接受的啮齿动物经口暴露)的体内效力。细胞系可选自：LNCaP、LAPC4、LAPC9、CWR22、LNCaP-AR、LNCaP C4-2、22RV1、LNCaP-abl和LNCaP-AI。
如将同样在下文的示例中见到的，PSA测定(本发明化合物对多种前列腺癌细胞中的前列腺特异性抗原(PSA)之产生的抑制测试)表明，虽然比卡鲁胺以3.1微摩尔的IC50抑制LNCaP细胞中的PSA产生，但是优选化合物示出低于约0.5微摩尔的IC50S。因此，本发明化合物示出强PSA产生抑制活性。
在可用于评估本文所示化合物的生物活性(测量细胞活力)的另一测定中，LNCaP和22RV1细胞可用于示出本发明化合物抑制活力。通常，期望60％至90％的抑制。因此，期望本发明化合物与比卡鲁胺相比示出更强的针对激素敏感性细胞和激素难治性细胞二者的抑制活性。
在针对本文所示化合物的活性的体内测定中，可以使用C57BL／6毛发生长模型。可以将包含不同浓度受试化合物的溶液外部施用至经剃毛的下背部。处理方案可以为每天施用两次(BID)，保持四周。可以在每次施用之前记录局部刺激，并且可以每隔一天记录毛发生长计分。处理4周之后，可以进一步再观察小鼠一周，在此期间，每隔一天记录毛发生长和皮肤刺激。可以使用标尺(scale)来记录毛发生长。期望该模型的结果示出，本发明的化合物表现出刺激毛发生长的体内活性并且具有期望的用于真皮递送的生理化学性质，表明期望本发明化合物是促进毛发生长和／或其他临床适应症(例如减轻油性皮肤)的良好治疗剂，这是由于其对雄激素受体的期望的局部生物作用并且导致低全身暴露从而避免不期望的副作用。
如本文的示例中所详述的，在用以确定化合物抑制前列腺癌细胞产生PSA之能力的测定中，某些本发明的化合物示出IC50值≤5μM。在某些其他实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤2.5μM。在某些实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤1μM。在某些其他实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤750nM。在某些其他实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤500nM。在某些其他实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤250nM。在某些其他实施方案中，本发明的化合物示出IC50值≤100nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤75nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤50nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤40nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤30nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤20nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤10nM。在另一些实施方案中，示例性化合物示出IC50值≤5nM。
治疗试剂盒
在另一些实施方案中，本发明涉及用于方便且有效地实施根据本发明之方法的试剂盒。一般而言，药物包装或试剂盒包含一个或更多个填充有一种或更多种本发明药物组合物成分的容器。这样的试剂盒尤其适于递送固体经口形式(例如片剂或胶囊)或外用形式。这样的试剂盒优选地包含许多单位剂量，并且还可包含具有按其预期用途的规则指定的剂量的卡片。若期望，则可提供记忆辅助物，例如形式为数字、字母或其他标志物或者具有日历插入，以表明治疗日程中可施用剂量的天数。或者，可包含安慰剂剂量或钙饮食补充剂(以类似于或不同于药物组合物剂量的形式)以提供其中每天施用剂量的试剂盒。任选地与这样的容器相关的可以是由调控药物产品的生产、使用或销售的政府部门规定的形式的通知，该通知反映生产、使用或销售的部门批准用于人施用。
等同方案
下文中的代表性示例旨在帮助举例说明本发明，并且不旨在也不应解释为限制本发明的范围。事实上，本发明的多种改变及其许多其他实施方案(除了本文所示和所述的那些)，将根据本文献的全部内容(包括下文中的实施例以及对本文所引用的科学文献和专利文献的参考)变得对于本领域技术人员来说是显而易见的。还应理解，这些引用文献的内容通过引用并入本文以帮助举例说明现有技术。
下述示例包含可适于在本发明的多种实施方案及其等同体中实施本发明的另一些重要信息、示例和指南。
示例
可通过举例说明制备或使用本发明化合物的一些方法的实施例来进一步理解本发明化合物及其制备。但是，应理解，这些实施例并不限制本发明。认为本发明的变体(现在已知的或进一步开发的)属于如本文所述和如下文所要求保护的本发明的范围内。
合成方法的一般描述：
实施者具有可利用的小分子化学的良好建立文献，与本文所含信息的组合以指导可用于本发明化合物之合成的合成策略、保护基以及另一些物质和方法。
本文所引用的多个参考文献提供了关于制备与本文所述的本发明化合物或相关中间体类似的化合物的有用背景信息，以及关于这样的化合物(其可以具有目的)的制剂、用途和施用的信息。
此外，实施者关注在该文献中提供的与多种示例性化合物及其中间体相关的特定指导和实施例。
可通过举例说明制备或使用本发明化合物的一些方法的实施例来进一步理解本发明化合物及其制备。但是，应理解，这些实施例并不限制本发明。认为本发明的变体(现在已知的或进一步开发的)属于如本文所述和如下文所要求保护的本发明的范围内。
根据本发明，可以使用任何可用技术来制作或制备本发明的化合物或包含其的组合物。例如，可以使用多种溶液相合成方法，例如在下文中详细讨论的那些。或者，还可使用本领域中已知的任何多种组合技术、平行合成和／或固相合成方法来制备本发明的化合物。
应理解，如下文所述，可以根据本文所述的方法来合成多种本发明的化合物。用于制备这些化合物的原料和试剂可得自供应商例如AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)，或者通过本领域普通技术人员公知的方法按照如下参考文献中所述的步骤来制备：Fieser和Fieser1991，″Reagents for OrganicSynthesis″，第1至17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd1989"Chemistry of Carbon Compounds"，第1至5卷和补充信息(supps.)，Elsevier Science Publishers，1989；"Organic Reactions"，第1至40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March2001，"Advanced Organic Chemistry"，第5版.John Wiley and Sons，New York，NY；以及Larock1990，"Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations"，第2版.VCH出版社。这些方案仅为示例性的可以合成本发明化合物的一些方法，并且考虑本公开内容的本领域普通技术人员可对这些方案进行多种改变和建议。
可以使用常规技术(包括过滤、蒸馏、结晶、色谱等)来分离和纯化本发明的原料、中间体和化合物。可使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)来表征它们。
一般反应步骤：
除非特殊提及，否则使用磁力驱动搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛指干燥的氩或干燥的氮。通过薄层色谱、通过质子核磁共振(NMR)或者通过高压液相色谱(HPLC)来监测反应混合物中合适运作(work up)之样品的反应。
一般运作步骤
除非特殊提及，否则将反应混合物冷却至室温或更低，然后在必要时用水或饱和氯化铵水溶液淬灭。通过在水与合适的水不混溶溶剂(例如，乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分配来萃取期望的产物。适当地用水然后用饱和盐溶液洗涤包含期望产物的萃取物。在认为包含产物的萃取物包含残余氧化剂的情况下，在前述洗涤步骤之前用10％的亚硫酸钠溶液的饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取物。在认为包含产物的萃取物包含残余酸的情况下，在前述洗涤步骤之前，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取物(其中期望产物本身具有酸性的情况除外)。在认为包含产物的萃取物包含残余碱的情况下，在前述洗涤步骤之前，用10％的柠檬酸水溶液洗涤萃取物(其中期望产物本身具有碱性的情况除外)。在洗涤之后，经无水硫酸镁干燥包含期望产物的萃取物，然后过滤。然后通过在适当的温度(一般低于45℃)下于减压下通过旋转蒸发除去溶剂来分离粗制产物。
一般纯化步骤：
除非特殊提及，否则色谱纯化指二氧化硅上的快速柱色谱，使用单一溶剂或混合的溶剂作为洗脱剂。合并包含合适地纯化的期望产物的洗脱剂并在减压下于合适的温度(一般低于45℃)下浓缩至恒定质量。将最终的化合物溶解于50％乙腈水溶液中，过滤并转移到小瓶中，然后在高真空下冷冻干燥，之后提交用于生物测试。
实施例
合成实施例.本发明化合物的合成
可以按照如下反应方案(使用式I作为实例)及其描述所示来制备本发明的式I至III的化合物。
方案1
Figure BDA0000378346170000661
如方案1所示，可以由苯胺1通过硫光气处理来制备异硫氰酸酯3。可以在TMSCN或氰化钠的存在下通过使胺或苯胺4与酮5缩合来合成中间体6。还可以通过在MgSO4的存在下使苯胺4与合适的酮氰醇(ketonecyanoanhyrin)反应来实现缩合。可以由3与6的反应制备最终的硫代咪唑烷酮(式I化合物)。苯胺1可商业获得，或者可以通过如下所示的方法或文献中已知的方法(例如，硝基苯的还原)来制备。
异硫氰酸酯3a的合成
化合物8的制备
向化合物7(7.5g，44mmol)的甲苯(150mL)溶液中添加TEA(7mL，48mmol，1.1当量)，然后添加DPPA(10.5mL，48.4mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加2-甲基-2-丙醇(6.3mL，66mmol，1.5当量)，将所得混合物在回流下加热2小时。在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物，用水(1×50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到作为浅黄色固体的标题化合物8(8.9g，90％产率)，其在接下来的步骤中直接使用而无需进一步纯化。ESI-MS(M-C4H9)+：186.
化合物9的制备
在0℃下，向化合物8(24g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中缓慢添加TFA(40mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(2×300mL)萃取。通过添加饱和NaHCO3水溶液中和水相，直至pH=8，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到作为棕色液体的标题化合物9(13g，92％产率)。ESI-MS(M-C4H9)+：142
化合物10的制备
Figure BDA0000378346170000681
向化合物9(13g，92mmol)的DMF(100mL)溶液中逐滴添加NBS(16.4g，92mmol，1.0当量)的DMF(100mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用盐水(2×150mL)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩以得到作为棕色油状物的标题化合物10(23g，98％产率)。ESI-MS(M+H)+：219.9.
化合物11的制备
Figure BDA0000378346170000682
将化合物10(11.2g，51mmol)溶解于10mL的Ac2O中，并在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩溶液，向残余物中添加冰(约10g)和碳酸氢钠(直至pH=7)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到作为棕色固体的标题化合物11(9.8g，74％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.91(m,1H)，7.55(br,1H),7.28-7.26(m,1H),3.93(s,3H),2.08(s,3H)；ESI-MS(M+H)+：263.9.
化合物12的制备
Figure BDA0000378346170000691
在145℃于氮气下，将DMF(20mL)中的化合物11(5.0g，19mmol)与CuCN(2.5g，29mmol，1.5当量)的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(50mL)中。添加乙酸乙酯(100mL)，并过滤掉不溶性固体(用乙酸乙酯[2×30mL]洗涤)。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(1×150mL)、盐水(3×100mL)洗涤合并的萃取物，并经MgSO4干燥。浓缩所得材料，通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯，10：1)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物12(2.6g，66％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.93(d，1H)，7.53(d，1H)，4.05(s，3H)，2.15(s，3H)；ESI-MS(M+H)+：209.
化合物1a的制备
Figure BDA0000378346170000692
向化合物12(4.0g，192mmol)的乙醇(30mL)溶液中添加浓HCl溶液(12N，10mL)。将该混合物在回流下加热1小时。在真空中除去溶剂。将残余物再溶解于水(50mL)中。向所得水溶液中添加饱和NaHCO3水溶液直至pH=7至8，然后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物1a(3.2g，90％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，1H)，6.50(t，1H)，6.28(s，2H)，3.97(s，3H)；ESI-MS(M+H)+：167.
化合物3a的制备
Figure BDA0000378346170000701
在室温下，向1a(332mg，2mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢添加硫光气(2mL)的水(5mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物在H2O(50mL)与乙酸乙酯(30mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得水相。合并有机萃取物，用盐水(2×50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物3a，其在接下来的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
异硫氰酸酯3b的合成
Figure BDA0000378346170000702
化合物14的制备
在室温下，向化合物13(2.88g，16.1mmol)的DMF(30mL)溶液中逐滴添加NBS(2.86g，16.1mmol)的DMF溶液(30mL)。3小时后，用Et2O(100mL)稀释反应混合物，并用盐水(2×100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)分离的有机相并浓缩以得到作为油状物的标题化合物14(3.1g，75％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d，1H)，6.96(t，1H)，5.847(s，2H)；ESI-MS(M+H)+：259.8.
化合物15的制备
将化合物14(2.58g)与乙酸酐(5mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。向残余物中添加冰(约10g)和碳酸氢钠(直至pH=7)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。合并有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到标题化合物15(2.68g，85％产率)。
ESI-MS(M+H)+：301.8.
化合物16的制备
将DMF(8mL)中的化合物15(1.5g，5mmol)、CuCN(0.72g，6mmol)的混合物在氮气下于145℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(25mL)中。添加乙酸乙酯(30mL)，并过滤掉不溶性固体[用乙酸乙酯(3×10mL)冲洗]。分离有机层，用乙酸乙酯(1×50mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤合并的萃取物，经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。用硅胶色谱(10：1/石油醚：乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物16(1.1g，80％产率)。ESI-MS(M+H)+：246.9.
化合物1b的制备
向化合物16(1.45g，5.89mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加浓HCl溶液(12N，10mL)。将该混合物在回流下加热1小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将所得白色固体溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(1×25mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物1b(1.0g，90％产率)。ESI-MS(M+H)+：205.
化合物3b的制备
按照与3a的制备类似的方法由1b合成化合物3b。标题化合物3b以95％的产率得到。
异硫氰酸酯3c的合成
Figure BDA0000378346170000711
化合物18的制备
在室温下，向化合物17(5g，0.034mol)的DMF(50mL)溶液中逐滴添加NBS(6.05g，0.034mol)的DMF溶液(50mL)。16小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用盐水(2×100mL)洗涤。经Na2SO4干燥分离的有机相并浓缩以得到作为油状物的标题化合物18(5.0g，65％产率)。ESI-MS(M+H)+：223.92.
化合物19的制备
在室温下，将化合物18(5.0g，22mmol)、乙酸酐(5mL)和吡啶(0.1mL)的混合物搅拌50分钟，然后在真空中浓缩。向残余物中添加冰(约10g)和碳酸氢钠(直至pH=7)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物19(4.0g，68％产率)。ESI-MS(M+H)+：265.93.
化合物20的制备
将DMF(40mL)中的化合物19(4.0g，15mmol)和CuCN(1.59g，18mmol)的混合物在氮气氛下于145℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水(20mL)中。添加乙酸乙酯(25mL)，并过滤掉不溶性固体[用乙酸乙酯(3×10mL)冲洗]。分离有机层，用乙酸乙酯(1×25mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)、盐水(3×40mL)洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(5：1/石油醚：乙酸乙酯)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物20(2.56g，80％产率)。ESI-MS(M+H)+：213.02
化合物1c的制备
向化合物20(2.56g，12mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加浓HCl溶液(12N，10mL)。将该混合物在回流下加热1小时，然后在真空中浓缩。将所得白色固体溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(1×50mL)洗涤该溶液，经MgSO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题化合物1c(1.8g，88％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J=6.0Hz，1H)，7.07-7.04(m,1H)，6.82(br s，2H).ESI-MS(M+H)+：171.00.
化合物3c的制备
在室温下，向1c(1.8g，11mmol)的THF(20mL)溶液中缓慢添加硫光气(11mL)的水(11mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于H2O(50mL)中。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水溶液。合并有机萃取物并用盐水(2×50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物3c，其在接下来的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
5-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基-苯甲腈3d的合成
Figure BDA0000378346170000731
4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯胺22的制备
在室温下，向化合物21(2.2g，12.3mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴添加NBS(2.19g，12.3mmol)溶液(10mL)。3小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤。经Na2SO4干燥分离的有机相并浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物22(3.6g，99％)。
N-(4-溴-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺23的制备
在室温下，将化合物22(3.6g，14mmol)、乙酸酐(8mL)和吡啶(0.1mL)的混合物搅拌1小时，然后在真空浓缩。向残余物中添加冰和碳酸氢钠(直至pH＝7)。用EtOAc萃取所得混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物23(3.5g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，1H，J＝10.0Hz)，7.38(br s，1H)，2.24(s，3H).
N-(4-氰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺24的制备
将DMF(6mL)中的化合物23(300mg，1mmol)、CuCN(355mg，4mmol)的混合物在N2下于150℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中。添加EtOAc，并过滤掉不溶性固体(用EtOAc冲洗)。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用硅胶色谱(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物24(140mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(d，1H，J＝10.0Hz)，2.92(s，3H).
4-氨基-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈25的制备
向化合物24(800mg，3.25mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加浓HCl溶液(12N，5mL)。将该混合物在回流下加热1小时，冷却至室温，在真空中浓缩。将所得白色固体溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为浅黄色固体的化合物25(660mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，1H，J＝7.2Hz)，7.09(d，1H，J＝10.0Hz)，4.48(br s，2H).
5-氟-4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈3d的制备
在室温下，向化合物25(660mg，3.25mmol)的THF(6mL)溶液中缓慢添加硫光气(1mL，13mmol)的水(1mL)溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。用H2O稀释残余物。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机层并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为浅黄色固体的标题化合物3d(700mg，88％)，其在接下来的步骤中直接使用而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝8.5Hz)，7.57(d，1H，J＝6.9Hz).
氰基胺28的合成
Figure BDA0000378346170000741
4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯27的制备
在0℃下，向搅拌中的CH3OH(20mL)中的化合物26(0.92g，5.13mmol)的混合物中逐滴添加亚硫酰氯(1.9mL，25.7mmol)。添加后，将反应混合物在80℃下搅拌16小时，在真空中浓缩。用NaHCO3水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色固体的化合物27(0.7g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，2H，J＝8.3Hz)，6.64(d，2H，J＝8.3Hz)，3.68(br s，2H)，3.66(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.4Hz)，2.31(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.95(m，2H).
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)丁酸甲酯28的制备
将TMSCN(1.44mL，10.8mmol)添加到搅拌中的化合物27(0.7g，3.6mmol)、丙酮(1.60mL，21.6mmol)和I2(50mg，0.4mmol)的混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌0.5小时。在真空中浓缩反应。用Na2SO3水溶液稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物28(0.9g)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87(d，2H，J＝8.3Hz)，3.66(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7.4Hz)，2.32(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.95(m，2H)，1.68(s，6H).
化合物31的合成
Figure BDA0000378346170000751
4-(4-氨基苯基)-N-甲基丁酰胺30的制备
在室温下，将化合物27(450mg，2.33mmol)的CH3NH2/CH3OH(29，50mL)溶液搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干以得到作为白色固体的化合物30(450mg，95％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.61(d，2H，J＝8.3Hz)，5.30(br s，1H)，3.50(br s，2H)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，2.54(t，2H，J＝7.4Hz)，2.14(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.95(m，2H).
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)-N-甲基丁酰胺31的制备
将TMSCN(0.1mL，0.78mmol)添加到搅拌中的化合物30(50mg，0.26mmol)、丙酮(0.12mL，1.56mmol)和I2(4mg，0.03mmol)的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，并在真空中浓缩。用Na2SO3水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物31。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，5.33(br s，1H)，2.79(d，3H，J＝4.8Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.16(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.95(m，2H)，1.68(s，6H).
化合物34的合成
Figure BDA0000378346170000761
4-(4-氨基苯基)丁酰胺33的制备
在室温下，向搅拌中的化合物27(300mg，1.55mmol)的CH3OH(5mL)溶液中添加NH4OH(32)。将反应混合物在室温下搅拌6小时并在真空中浓缩。用水稀释残余物并用DCM/CH3OH(10∶1)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩至干以得到作为白色固体的化合物33(194mg，70％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，2H，J＝8.1Hz)，6.61(d，2H，J＝8.1Hz)，5.29(br s，2H)，3.55(br s，2H)，2.57(t，2H，J＝7.4Hz)，2.20(t，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.95(m，2H).
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)丁酰胺34的制备
将TMSCN(0.3mL，2.36mmol)添加到化合物33(140mg，0.79mmol)、丙酮(0.35mL，1.56mmol)和I2(10mg，0.08mmol)的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应。用Na2SO3水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物34(80mg)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，5.29(br s，1H)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，2.20(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87-1.97(m，2H)，1.68(s，6H).
化合物37的合成
Figure BDA0000378346170000771
3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯36的制备
以与化合物27的合成类似的方式进行该步骤和工作。化合物36作为白色固体以96％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，2H，J＝8.2Hz)，6.62(d，2H，J＝8.2Hz)，3.66(s，3H)，3.65(br s，2H)，2.85(t，2H，J＝7.6Hz)，2.57(t，2H，J＝8.1Hz).
3-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)丙酸甲酯37的制备
以与化合物31的合成类似的方式进行该步骤和工作。使用该粗制产物进行接下来的步骤(无需进一步纯化)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，3.67(s，3H)，2.89(t，2H，J＝7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝8.1Hz)，1.68(s，3H)
3-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)-N-甲基丙酰胺38的制备
Figure BDA0000378346170000772
在0℃下，向搅拌中的化合物37(20mg，0.08mmol)的CH3OH(3mL)溶液中逐滴添加CH3NH2的CH3OH(3mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加冰水。用DCM萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物38(25mg)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，2.90(t，2H，J＝7.4Hz)，2.77(d，3H，J＝4.8Hz)，2.43(t，2H，J＝7.4Hz)，1.68(s，6H).
4-(4-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丁酸甲酯(实施例1)的合成
Figure BDA0000378346170000781
在室温下，将DMF(0.2mL)中的3c(66mg，0.31mmol)和28(50mg，0.19mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加CH3OH(10mL)和3N HCl水溶液(10mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。使用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)通过硅胶柱色谱纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例1(5mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.64(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，3.69(s，3H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，2.39(t，2H，J＝7.4Hz)，1.95-2.05(m，2H)，1.57(d，6H，J＝5.7Hz).
4-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丁酸甲酯(实施例2)的合成
Figure BDA0000378346170000782
在室温下，将DMF(0.7mL)中的28(800mg，3.07mmol)和3b(1.1g，4.60mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加CH3OH(6mL)和3N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。使用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)通过硅胶柱色谱纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例2(1.1g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.22(d，2H，J＝8.3Hz)，3.69(s，3H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，2.39(t，2H，J＝7.4Hz)，1.98-2.08(m，2H)，1.58(d，6H，J＝4.9Hz).
3-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丙酸甲酯(实施例3)的合成
Figure BDA0000378346170000791
在室温下，将DMF(1mL)中的37(600mg，2.44mmol)和3b(1.08g，4.38mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加CH3OH(10mL)和3N HCl水溶液(10mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。使用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)通过硅胶柱色谱纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例3(950mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.86(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，3.69(s，3H)，3.04(t，2H，J＝7.6Hz)，2.69(t，2H，J＝7.8Hz)，1.58(d，6H，J＝4.9Hz).
3-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)-N-甲基丙酰胺(实施例4)的合成
Figure BDA0000378346170000792
实施例4
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3b与38的反应来合成实施例4。实施例4作为白色固体以8％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，5.36(br s，1H)，3.06(t，2H，J＝7.4Hz)，2.81(d，3H，J＝3.8Hz)，2.52(t，2H，J＝7.4Hz)，1.58(d，6H，J＝4.9Hz).LCMS(M+H)+：493.2.
4-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例5)的合成
实施例5
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3b与31的反应来合成实施例5。实施例5作为白色固体以60％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，5.39(br s，1H)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz)，2.74(t，2H，J＝7.6Hz)，2.23(t，2H，J＝7.3Hz)，1.98-2.08(m，2H)，1.58(d，6H，J＝4.9Hz).LCMS(M+H)+：493.2.
4-(4-(3-(4-氰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例6)的合成
Figure BDA0000378346170000802
实施例6
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3d与31的反应来合成实施例6。实施例6作为白色固体以45％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝6.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，5.38(br s，1H)，2.82(d，3H，J＝4.7Hz)，2.74(t，2H，J＝7.5Hz)，2.23(t，2H，J＝7.3Hz)，1.97-2.09(m，2H)，1.58(d，6H，J＝5.7Hz).LCMS(M+H)+：507.4.
4-(4-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例7)的合成
Figure BDA0000378346170000811
实施例7
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3c与31的反应来合成实施例7。实施例7作为白色固体以10％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.64(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.35(d，2H，J=8.2Hz)，7.21(d，2H，J=8.2Hz)，5.39(br s，1H)，2.82(d，3H，J=4.8Hz)，2.74(t，2H，J=7.8Hz)，2.23(t，2H，J=8.3Hz)，1.98-2.08(m，2H)，1.57(d，6H，J=5.8Hz).LCMS(M+H)+：473.2.
4-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丁酰胺(实施例8)的合成
Figure BDA0000378346170000812
实施例8
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3b与34的反应来合成实施例8。实施例8作为白色固体以10％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.35(d，2H，J=8.2Hz)，7.21(d，2H，J=8.2Hz)，5.39(br s，2H)，2.76(t，2H，J=7.6Hz)，2.29(t，2H，J=7.3Hz)，1.98-2.10(m，2H)，1.58(d，6H，J=4.9Hz).LCMS(M+H)+：493.7.
4-(4-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯基)丁酰胺(实施例9)的合成
Figure BDA0000378346170000821
实施例9
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3c与34的反应来合成实施例9。实施例9作为白色固体以16％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.64(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.35(d，2H，J=8.2Hz)，7.21(d，2H，J=8.2Hz)，5.41(br s，2H)，2.76(t，2H，J=7.4Hz)，2.30(t，2H，J=7.3Hz)，1.98-2.08(m，2H)，1.57(d，6H，J=5.8Hz).LCMS(M+H)+：459.2.
实施例10的合成
4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)-N-甲基丁酰胺39的制备
将TMSCN(0.09mL，0.70mmol)添加到搅拌中的化合物30(90mg，0.47mmol)、环丁酮(0.05mL，0.70mmol)和I2(6mg，0.05mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并在真空中浓缩。用Na2SO3水溶液稀释残余物，用DCM萃取。用Na2SO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。使用石油醚：乙酸乙酯(10：1)用硅胶柱色谱纯化残余物以得到作为浅黄色油状物的化合物39(85mg，67％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(d，2H，J=8.4Hz)，6.56(d，2H，J=8.4Hz)，5.39(br s，1H)，2.66-2.76(m，5H)，2.50(t，2H，J=8.4Hz)，2.28-2.40(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.08(t，2H，J=8.4Hz)，1.80-1.90(m，2H).
4-(4-(7-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例10)的合成
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3b与39的反应来合成实施例10。实施例10作为白色固体以56％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.64(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.41(d，2H，J=8.2Hz)，7.24(d，2H，J=8.2Hz)，5.51(br s，1H)，2.83(d，3H，J=3.7Hz)，2.72-2.80(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.20-2.30(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.72(m，1H).LCMS(M+H)+：519.8.
4-(4-(7-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例11)的合成
实施例11
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3c与39的反应来合成实施例11。实施例11作为白色固体以72％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.64(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.41(d，2H，J=8.2Hz)，7.24(d，2H，J=8.2Hz)，5.51(br s，1H)，2.83(d，3H，J=3.7Hz)，2.72-2.80(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.20-2.30(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.72(m，1H).LCMS(M+H)+：485.4.
化合物40的制备
Figure BDA0000378346170000832
在室温下，将化合物27(500mg，2.33mmol)的(CH3)2NH(水溶液)(50mL)／MeOH(50mL)的溶液搅拌72小时。在除去大多数MeOH之后，用H2O稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物40(450mg，84.3％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J=8.0Hz，2H)，6.61(d，J=8.0Hz，2H)，2.93(s，6H)，2.58～2.55(m，2H)，2.36～2.30(m，2H)，1.93～1.89(m，2H).
化合物41的制备
Figure BDA0000378346170000841
将TMSCN(0.6mL，4.8mmol)添加到搅拌中的化合物40(330mg，1.6mmol)、丙酮(1.20mL)和I2(10mg)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用Na2SO3水溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为油状物的化合物41(240mg，54.6％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-N，N-二甲基-丁酰胺(实施例12)的合成
Figure BDA0000378346170000842
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物41(50mg，0.19mmol)和3b(72mg，0.29mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例12(40mg，39.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85～7.76(m，2H)，7.77(d，J=8.0Hz，2H)，7.21(d，J=8.0Hz，2H)，2.97(s，6H)，2.78～2.75(m，2H)，2.41～2.37(m，2H)，2.05～2.01(m，2H)，1.58(d，J=4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：521.6.
4-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-N，N-二甲基-丁酰胺(实施例13)的合成
Figure BDA0000378346170000851
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物41(50mg，0.19mmol)和3a(57mg，0.28mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例13(15mg，15.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48～7.46(m，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，2H)，7.21～7.16(m，3H)，4.19(d，J=2.8Hz，3H)，2.96(d，J=5.6Hz，6H)，2.89～2.74(r，2H)，2.41～2.37(m，2H)，2.05～2.01(m，2H)，1.57(d，J=2.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：483.6.
4-{4-[3-(3-氯-4-氰基-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-N，N-二甲基-丁酰胺(实施例14)的合成
Figure BDA0000378346170000852
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物41(50mg，0.19mmol)和3c(58mg，0.28mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例14(25mg，28.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64～7.62(m，1H)，7.53～7.49(m，1H)，7.37(d，J=8.0Hz，2H)，7.21(d，J=8.0Hz，2H)，2.96(d，J=5.6Hz，6H)，2.78～2.74(m，2H)，2.40～2.36(m，2H)，2.05～2.00(m，2H)，1.57(d，J=6.0Hz，6H).LCMS(M+H)+：487.5.
46的制备：
Figure BDA0000378346170000861
将150mL水和150mL EtOH中的42(15g，107.9mmol)、43(35.1g，325mmol)和KOH(27.3g，488mmol)的混合物回流3小时。将所得混合物冷却至室温并用浓HCl酸化为pH=1。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。用饱和NaHCO3溶液(100mL×2)洗涤合并的有机层。用浓HCl酸化NaHCO3水层，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的EA层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。用Et2O和己烷结晶残余物以得到作为白色固体的期望产物44(4.0g，17.5％)。
LCMS（M+1)+：212.
Figure BDA0000378346170000862
在40℃下，将50mL的SOCl2中的44(4.0g，19.0mmol)的混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于20mL的THF中，并在0℃下逐滴添加到甲胺(33重量％在乙醇中，40mL，326.2mmol)的30mL的THF溶液中。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。在减压下除去溶剂。添加100mL水并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶(PE：EA3：1)上对残余物进行色谱以得到作为白色固体的期望产物45(3.5g，82.2％)。LCMS(M+1)+：225.
Figure BDA0000378346170000863
在室温下，将12mL的AcOH和150mL的EtOH中的45(2.0g，8.93mmol)、Pd／C(0.35g)的混合物在H2气球压力下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂。添加100mL的饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯(100mL×5)萃取水层。用盐水(100mL×1)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。用快速柱色谱(硅胶)(PE：MeOH30：1)纯化残余物以得到作为淡黄色固体的期望产物46(1.6g，92.4％)。LCMS(M+1)+：195.
3-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-H]-苯氧基}-N-甲基-丙酰胺(实施例15)的合成
Figure BDA0000378346170000871
3-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基丙酰胺47的制备
在室温下，将TMSCN(0.11mL，0.82mmol)添加到搅拌中的化合物46(53mg，0.27mmol)、丙酮(0.12mL，1.62mmol)和I2(4mg，0.03mmol)的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，并在真空中浓缩。用Na2SO3水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物47(60mg，86％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，2H，J=8.9Hz)，6.85(d，2H，J=8.9Hz)，5.85(br s，1H)，4.22(t，2H，J=6.0Hz)，2.84(d，3H，J=4.8Hz)，2.64(t，2H，J=6.0Hz)，1.22(s，6H).
3-(4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)-N-甲基丙酰胺(实施例15)的合成
在室温下，将DMF(0.1mL)中的47(60mg，0.23mmol)和3b(85mg，0.35mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加CH3OH(1mL)和3N HCl水溶液(1mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。通过TLC(DCM：丙酮=7：1)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例15(50mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.22(d，2H，J=8.7Hz)，7.04(d，2H，J=8.7Hz)，5.56(br s，1H)，4.32(t，2H，J=5.7Hz)，2.86(d，3H)，2.39(t，2H，J=5.7Hz)，1.58(d，6H，J=4.8Hz).LCMS(M+H)+：509.6.
3-(4-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苯氧基)-N-甲基丙酰胺(实施例16)的合成
实施例16
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与47的反应来合成实施例16。实施例16作为白色固体以40％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.65(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.22(d，2H，J=8.7Hz)，7.04(d，2H，J=8.7Hz)，5.56(br s，1H)，4.32(t，2H，J=5.7Hz)，2.86(d，3H)，2.39(t，2H，J=5.7Hz)，1.58(d，6H，J=4.8Hz).LCMS(M+H)+：475.6.
53的制备：
Figure BDA0000378346170000882
在0℃下，向DMF(60mL)中的48(5g，32.7mmol)和49(7g，75mmol)的混合物中缓慢添加NaH(60％，1.45g，35mmol)，并搅拌3小时。缓慢添加50mL的H2O并搅拌10分钟。用EA(300mL×3)萃取混合物溶液，用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物50(6.7g，71％)。LCMS(M+1)+：268.
Figure BDA0000378346170000883
在室温下，将化合物50(3g)溶解于THF(20mL)和20mL HCl(36％)中并搅拌2小时。用EA(200mL×3)萃取混合物溶液。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物51(2.25g，95％)。LCMS(M+1)+：212.
在30℃下，将化合物51(2.2g)溶解于SOCl2(15mL)中并搅拌2小时。在真空中浓缩溶液并将残余物溶解于THF(10mL)中。在0℃下，将混合物溶液滴入THF/NH2Me(5mL/15mL)中并搅拌0.5小时。用EA(200mL×3)萃取混合物溶液。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物52(2.2g，95％)。LCMS(M+1)+：225.
Figure BDA0000378346170000892
将化合物52(2.2g)溶解于EtOH/AcOH(20mL/1mL)中。添加Pd/C(70％，0.5g)并搅拌。添加大的H2气球并搅拌过夜。在真空中过滤并移动该混合物溶液，并用EA(200mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制产物53(1.7g，90％)。LCMS(M+23)+：217.
Figure BDA0000378346170000893
2-((4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苄基)氧基)-N-甲基乙酰胺54的制备
将TMSCN(0.1mL，0.78mmol)添加到搅拌中的化合物53(50mg，0.26mmol)、丙酮(0.2mL，2.6mmol)和ZnCl2(16mg，0.12mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩。用水稀释残余物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物54(60mg，86％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.4Hz)，6.51(br s，1H)，4.48(s，2H)，3.97(s，2H)，2.84(d，3H，J＝5.0Hz)，1.72(s，6H).
2-((4-(3-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄基)氧基)-N-甲基乙酰胺(实施例17)的合成
按照与实施例15的合成步骤类似的方式由3b与54的反应来合成实施例17。实施例17作为白色固体以59％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，6.55(br s，1H)，4.66(s，2H)，4.06(s，2H)，2.88(d，3H，J＝4.8Hz)，1.60(d，6H，J＝4.0Hz).LCMS(M+H)+：509.6.
2-((4-(3-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄基)氧基)-N-甲基乙酰胺(实施例18)的合成
Figure BDA0000378346170000901
实施例18
按照与实施例15的合成步骤类似的方式由3c与54的反应来合成实施例18。实施例18作为白色固体以50％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.65(m，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，6.55(br s，1H)，4.66(s，2H)，4.06(s，2H)，2.88(d，3H，J＝4.8Hz)，1.60(d，6HJ＝4.9Hz).LCMS(M+H)+：475.6.
实施例19的合成
Figure BDA0000378346170000911
实施例19
4-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙基)苯胺55的制备
将乙二胺(6.23mL，93.1mmol)逐滴添加到AlMe3/Tol(58mL，2M)的搅拌溶液中，使得温度不超过-20℃。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向该混合物逐滴添加化合物27(4.5g，23.3mmol)的甲苯(290mL)溶液。将反应混合物在120℃搅拌过夜。冷却之后，用水逐滴处理溶液，用DCM和CH3OH稀释并经MgSO4过滤。浓缩滤液并用硅胶柱色谱(EtOAc∶CH3OH∶TEA＝3∶1∶0.2)纯化以得到作为浅黄色油状物的化合物55(4.5g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，2H，J＝8.3Hz)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，3.56(s，4H)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，2.23(d，2H，J＝7.4Hz)，1.84-1.94(m，2H).
(4-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙基)苯基)氨基甲酸苄酯56的制备
在0℃下，向搅拌中的化合物55(318mg，1.56mmol)的DMF(1mL)溶液中逐滴添加CbzCl(0.29mL，2.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过真空除去DMF。用硅胶柱色谱(EtOAc∶CH3OH∶TEA＝3∶1∶0.2)纯化残余物以得到作为浅黄色油状物的化合物56(400mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，5.15(s，2H)，3.65(s，4H)，2.50(t，2H，J＝7.4Hz)，2.43(d，2H，J＝7.4Hz)，1.85-1.97(m，2H).
(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)苯基)氨基甲酸苄酯的制备
首先，将化合物56(274mg，0.81mmol)溶解于乙腈(10mL)中，同时将高锰酸钾(192mg，1.22mol)和氧化铝(567mg，0.3mol)分批添加到该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌40分钟之后，添加CH3OH(1mL)以还原过量的氧化物。过滤混合物并用DCM∶CH3OH＝10∶1洗涤固体材料。蒸发滤液并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc∶TEA＝3∶1∶0.2)纯化所得粗制材料以得到作为浅黄色油状物的化合物57(110mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.43(m，6H)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90-9.95(m，2H)，6.70(br s，1H)，5.19(s，2H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，2.62(d，2H，J＝7.4Hz)，1.98-2.07(m，2H).
2-(3-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)苯基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯58的制备
在0℃下，向搅拌中的化合物57(500mg，1.5mmol)的DCM(25mL)溶液中逐滴添加TEA(0.3mL，2.3mmol)和(Boc)2O(0.42mL，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以得到作为浅黄色油状物的化合物58(415mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.43(m，8H)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.3Hz)，6.65(br s，1H)，5.19(s，2H)，2.95-3.08(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.61(s，9H)
2-(3-(4-氨基苯基)丙基)-1H-咪唑-1羧酸叔丁酯59的制备
在N2下，向化合物58(80mg，0.18mmol)的EtOAc(5mL)溶液中添加Pd/C(10mg，10％)。在真空下对该悬液进行脱气并用H2换气(purge)若干次。在室温下，将混合物在H2气球下搅拌2小时。过滤该悬液，并用EtOAc洗涤该固体。将滤液浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物59(38mg，70％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.43(m，1H)，6.96-7.02(m，3H)，6.93(d，2H，J＝8.3Hz)，3.17(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，2.05-2.13(m，2H)，1.62(s，9H).
2-(3-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯60的制备
以与54的合成类似的方式由59合成化合物60。化合物60作为浅黄色油状物以94％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.40(m，1H)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，6.85-7.02(m，1H)，6.86(d，2H，J＝8.3Hz)，3.00-3.20(m，2H)，2.52-2.54(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.67(s，6H)，1.62(s，9H).
4-(3-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例19)的合成
按照与实施例15的合成步骤类似的方式由3b与60的反应合成实施例19。实施例19作为白色固体以50％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.88(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07(br s，2H)，3.00-3.20(m，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.20-2.34(m，2H)，1.58(d，6H，J＝4.9Hz).LCMS(M+H)+：516.2.
2-氯-3-氟-4-(3-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈(实施例20)的合成
Figure BDA0000378346170000931
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物60(50mg，0.14mmol)和3c(43mg，0.21mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例20(25mg，38.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.46～10.44(br s，1H)，7.64～7.62(m，1H)，7.54～7.50(m，1H)，7.29～7.27(m，1H)，7.18～7.10(m，4H)，6.86～6.80(m，1H)，3.07～2.83(m，2H)，2.69～2.64(m，2H)，2.03～1.79(m，2H)，1.55(d，J＝4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：483.5.
3-氟-4-(3-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯甲腈(实施例21)的合成
Figure BDA0000378346170000941
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物60(50mg，0.14mmol)和3a(42mg，0.21mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例21(15mg，23.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.85～10.80(br s，1H)，7.48～7.46(m，1H)，7.20～7.16(m，4H)，7.08～7.01(m，2H)，6.85～6.82(m，1H)，4.19(d，J＝3.2Hz，3H)，3.03～3.00(m，2H)，2.69～2.67(m，2H)，2.15～2.12(m，2H)，1.54(d，J＝5.2Hz，6H).LCMS(M+H)+：478.1.
化合物61的合成
Figure BDA0000378346170000942
化合物61b的制备
将CH2Cl2(180mL)中的草酰氯(11.5g，87mmol)的混合物冷却降至-78℃，然后经10分钟逐滴添加CH2Cl2(40mL)中的DMSO(8.9g，113mmol)，接着添加40mL的醇61a(10g)之CH2Cl2溶液。添加后，将混合物在-78℃搅拌15分钟。逐滴添加Et3N(52mL，378mmol)并升温至室温。用水(200mL)淬灭反应，并用EA(100mL×2)萃取。干燥并除去溶剂以得到作为油状物的纯产物61b(8.8g，88％)。
化合物61d的制备
将THF(50mL)中的4-硝基苄基膦酸二乙酯(2.5g，9.16mmol)的混合物冷却降至0℃，然后小心添加NaH(0.5g，11.2mmol)并将该混合物搅拌10分钟。逐滴添加THF(10mL)中的化合物61b(1.6g，11.2mmol)。添加后，使混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时。用1N HCl(40mL)淬灭反应。用EA(100mL×2)萃取混合物。干燥并除去EA以得到粗制产物。通过快速色谱(硅胶，PE∶EA＝8∶1)纯化该粗制材料以得到作为白色固体的61d(1.6g，70％)。
化合物61e的制备
在气体H2的压力(1大气压)下，将MeOH(65mL)中的化合物61d(1.6g，6.42mol)、(Boc)2O(2.1g，9.6mol)和Pd/C(0.32g)的混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用MeOH洗涤。除去溶剂以得到作为白色固体的产物61e(1.9g，90％)。
化合物61f的制备
向THF/MeOH(20mL/20mL)中的化合物61e(1.9g，5.9mmol)的混合物中添加NaOH水溶液(20mL，20％M/M)，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并添加100mL的水，用醚(100mL)萃取该混合物。用1N HCl酸化水层的pH，然后用EA(100mL×2)萃取。干燥并除去溶剂以得到作为白色固体的纯产物61f(1.6g，89％)。
化合物61g的制备
向CH2Cl2(50mL)中的化合物61f(1.6g，5.2mmol)、Et3N(2.2mL，7.8mmol)和盐酸甲胺(0.52g，7.8mmol)的混合物中添加HATU(2.9g，7.8mmol)，然后将该混合物搅拌2小时。用1N HCl(50mL)淬灭该混合物。分离并用CH2Cl2(50mL)萃取水层。用1N HCl(30mL)、水(50mL)洗涤有机物，干燥并除去溶剂以得到粗制产物61g(1.6g，85％)。
化合物61的制备
在室温下，将化合物61g(1.6g，5mmol)在HCl/EA(20mL)中的悬液搅拌3小时。过滤并用EA(10mL)洗涤以得到产物。在饱和NaHCO3水溶液中搅拌固体并用EA(100mL×2)萃取。干燥并除去溶剂以得到粗制产物。通过快速色谱(硅胶，PE∶EA＝8∶1)纯化该粗制材料以得到作为油状物的化合物61(0.9g，75％)。
化合物62的制备
Figure BDA0000378346170000961
将TMSCN(0.34mL，2.7mmol)添加到搅拌中的化合物61(200mg，0.9mmol)、丙酮(0.5mL，5.4mmol)和ZnCl2(10mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为油状物的化合物62(240mg，91.8％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例22)的合成
将DMF(0.7mL)中的化合物62(50mg，0.17mmol)和3b(64mg，0.26mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例22(49mg，52.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.76(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，5.68～5.65(br s，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.63～2.59(m，2H)，1.89～1.85(m，2H)，1.57(d，J＝4.8Hz，6H)，1.26(s，6H).LCMS(M+H)+：535.0.
4-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例23)的合成
Figure BDA0000378346170000971
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物62(50mg，0.19mmol)和3a(54mg，0.28mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例23(40mg，46.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)7.21～7.16(m，2H)，5.69～5.64(br s，1H)，4.19(d，J＝2.4Hz，3H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.63～2.59(m，2H)，1.90～1.85(m，2H)，1.55(d，J＝2.8Hz，6H)，1.26(s，6H).LCMS(M+H)+：497.6.
4-{4-[3-(3-氯-4-氰基-2-氟-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例24)的合成
Figure BDA0000378346170000972
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物62(50mg，0.19mmol)和3c(55mg，0.28mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例24(45mg，51.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53～7.49(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，5.69～5.64(br s，1H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.63～2.59(m，2H)，1.90～1.85(m，2H)，1.56(d，J＝2.8Hz，6H)，1.26(s，6H).LCMS(M+H)+：501.5.
化合物63的制备
将TMSCN(0.34mL，2.7mmol)添加到搅拌中的1，4-二氧六环(2mL)中化合物61(200mg，0.9mmol)、环丁酮(0.4mL，5.4mmol)和ZnCl2(10mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色油状物的化合物63(230mg，84.8％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4-[7-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例25)的合成
Figure BDA0000378346170000982
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物63(60mg，0.20mmol)和3b(74mg，0.30mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例25(65mg，59.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.75(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，5.72～5.70(br s，1H)，2.85(d，J＝3.6Hz，3H)，2.66～2.62(m，4H)，2.56～2.51(m，2H)，2.25～2.18(m，1H)，1.93～1.88(m，2H)，1.67～1.66(m，1H)，1.28(s，6H).LCMS(M+H)+：547.5.
4-{4-[7-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例26)的合成
Figure BDA0000378346170000991
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物63(60mg，0.20mmol)和3a(64mg，0.30mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例26(35mg，34.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)7.23～7.21(m，2H)，7.18～7.16(m，1H)，5.68～5.64(br s，1H)，4.19(d，J＝2.4Hz，3H)，2.84(d，J＝4.4Hz，3H)，2.66～2.61(m，4H)，2.58～2.49(m，2H)，2.25～2.18(m，1H)，1.92～1.88(m，2H)，1.62～2.60(m，1H)，1.26(s，6H).LCMS(M+H)+：510.7.
4-{4-[7-(3-氯-4-氰基-2-氟-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苯基}-2，2，N-三甲基-丁酰胺(实施例27)的合成
Figure BDA0000378346170000992
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物63(60mg，0.20mmol)和3c(64mg，0.30mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例27(40mg，38.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52～7.48(m，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，5.69～5.64(br s，1H)，2.84(d，J＝4.0Hz，3H)，2.68～2.65(m，4H)，2.60～2.58(m，2H)，2.25～2.17(m，1H)，1.92～1.88(m，2H)，1.66～1.63(m，1H)，1.27(s，6H).LCMS(M+H)+：513.5.
实施例28的合成
Figure BDA0000378346170001001
2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯65的制备
在0℃下，向搅拌中的NaH(3.8g，95mmol，60％)在无水DMF(50mL)中的悬液中逐滴添加丙二酸二甲酯(9.9mL，86mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在N2下向混合物中逐滴添加化合物64的DMF(100mL)溶液。将该混合物在70℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，并通过过滤收集所得固体以得到作为白色固体的化合物65(7.8g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝9.3，2.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.6，7.1Hz)，5.08(s，1H)，3.81(s，6H).
4-氰基-2-(2-氟-4-硝基苯基)丁酸甲酯66的制备
在室温于N2下，向搅拌中的化合物65(3g，11mmol)和丙烯腈(3.2mL，51mmol)的纯CH3OH(50mL)溶液中添加催化量的CH3ONa(71mg，1.32mmol)。在室温于N2下，将该混合物搅拌过夜。用NaHCO3水溶液稀释该混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物66(1.9g，64％)。
4-(2-氟-4-硝基苯基)丁腈67的制备
在160℃于N2下，将DMSO(30mL)中的化合物66(1.2g，4.5mmol)、NaCl(0.8g，13.5mmol)和水(1.4mL)的混合物搅拌24小时。冷却之后，用水稀释该混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以得到作为黄色油状物的化合物67(1.6g，43％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-8.04(m，1H)，7.91-7.96(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，2.93(t，2H，J＝7.5Hz)，2.41(t，2H，J＝7.0Hz)，1.98-2.07(m，2H).
4-(4-氨基-2-氟苯基)丁腈68的制备
在90℃下，将水(30mL)和CH3OH(50mL)中的化合物67(1.32g，6.3mmol)、NH4Cl(5.08g，95mmol)和铁粉(3.52g，63mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物68(1.07g，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88-6.97(m，1H)，6.30-6.44(m，1H)，3.65(br s，2H)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz)，1.86-1.96(m，2H).
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-氟苯基)丁腈69的制备
将TMSCN(0.37mL，2.78mmol)添加到搅拌中的化合物68(165mg，0.93mmol)、丙酮(0.41mL，5.58mmol)和ZnCl2(12mg，0.09mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩。用水稀释残余物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物69(220mg，96％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-7.10(m，1H)，6.58-6.65(m，2H)，2.72(t，2H，J＝7.3Hz)，2.34(t，2H，J＝7.1Hz)，1.90-2.00(m，2H)，1.71(s，6H).
4-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例28)的合成
Figure BDA0000378346170001021
实施例28
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与69的反应来合成实施例28。实施例28作为白色固体以31％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43(t，2H，J＝7.4Hz)，2.00-2.10(m，2H)，1.60(d，6H，J＝3.9Hz).LCMS(M+H)+：493.4.
2-氯-4-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟苯甲腈(实施例29)的合成
Figure BDA0000378346170001022
实施例29
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与69的反应来合成实施例29。实施例29作为白色固体以27％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.65(m，1H)，δ7.47-7.53(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.6Hz)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz)，2.00-2.10(m，2H)，1.60(d，6H，J＝5.1Hz).LCMS(M+H)+：459.4.
4-(3-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(实施例30)的合成。
Figure BDA0000378346170001031
实施例30
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3a与69的反应来合成实施例30。实施例30作为白色固体以55％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.50(m，1H)，δ7.35-7.40(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，4.20(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz)，2.00-2.10(m，2H)，1.60(d，6H，J＝4.3Hz).LCMS(M+H)+：455.5.
实施例31的合成
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)-2-氟苯基)丁腈70的制备
将TMSCN(0.14mL，1.01mmol)添加到搅拌中的二氧六环(1mL)中的化合物68(60mg，0.34mmol)、环丁酮(0.15mL，2.04mmol)和ZnCl2(4mg，0.04mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物70(80mg，91％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-(5-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例31)的合成
Figure BDA0000378346170001033
实施例31
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与70的反应来合成实施例31。实施例31作为白色固体以44％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.05-7.14(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62-2.72(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.75(m，1H).LCMS(M+H)+：505.5.
4-(5-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(实施例32)的合成
实施例32
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3a与70的反应来合成实施例32。实施例32作为白色固体以28％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.50(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，4.20(d，3H，J＝2.3Hz)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62-2.72(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.75(m，1H).LCMS(M+H)+：467.5.
2-氯-4-(5-(4-(3-氰基丙基)-3-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟苯甲腈(实施例33)的合成
Figure BDA0000378346170001042
实施例33
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与70的反应来合成实施例33。实施例33作为白色固体以45％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.65(m，1H)，δ7.47-7.53(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.05-7.14(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62-2.72(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.43(t，2H，J＝7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.75(m，1H).LCMS(M+H)+：471.3.
化合物71的合成
Figure BDA0000378346170001051
化合物71b的制备
在N2的保护下，将CH2Cl2(120mL)中的环丁烷-1，1-二羧酸二甲酯(5g，29mmol)的混合物冷却降至-78℃，然后逐滴添加DIBALH(58mL，1M，58mmol)，将温度保持低于-65℃。添加后，将混合物搅拌2小时。用1N HCl(50mL)淬灭反应。分离并干燥，除去溶剂以得到粗制产物71b(3g，产率50％)，其用于接下来的步骤而无需纯化。
化合物71d的合成
将THF(50mL)中的4-硝基苄基膦酸二乙酯(2.5g，9.16mmol)的混合物冷却降至0℃，然后小心添加NaH(0.73g，18.3mmol)，将该混合物搅拌10分钟。逐滴添加THF(10mL)中的化合物71b(3g，21mmol)。添加后，使混合物升温至室温并在室温下搅拌1小时。用1N HCl(40mL)淬灭反应。用EA(100mL×2)萃取该混合物。干燥并除去EA以得到粗制产物。通过快速色谱(硅胶，PE：EA=8：1)纯化粗制材料以得到作为白色固体的71d(1.6g，产率70％).
化合物71e的制备
以与化合物61e的合成类似的方式由71d制备化合物71e。
化合物71f的制备
以与化合物61f的合成类似的方式由71e制备化合物71f。
化合物71g的制备
以与化合物61g的合成类似的方式由71f制备化合物71g。
化合物71的制备
以与化合物61的合成类似的方式由71g制备化合物71。
化合物72的制备
Figure BDA0000378346170001061
将TMSCN(0.17mL，1.29mmol)添加到搅拌中的化合物71(100mg，0.43mmol)、丙酮(0.5mL，5.40mmol)和ZnCl2(10mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物72(120mg，93.1％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1-(2-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-苯基}-乙基)-环丁烷羧酸甲酰胺(实施例34)的合成
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物72(50mg，0.17mmol)和3b(61mg，0.25mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例34(25mg，27.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82～7.76(m，2H)，7.35(d，J=8.0Hz，2H)，7.21(d，J=8.0Hz，2H)，5.49～5.00(br s，1H)，3.49(s，3H)，2.86～2.85(m，2H)，2.62～2.57(m，2H)，2.40～2.36(m，2H)，2.13～2.08(m，3H)，1.99～1.86(m，1H)，1.59(d，J=8.0Hz，6H).LCMS(M+H)+：547.8.
化合物73的制备
Figure BDA0000378346170001071
将TMSCN(0.16mL，1.29mmol)添加到搅拌中的1，4-二氧六环(2mL)中的化合物71(100mg，0.43mmol)、环丁酮(0.2mL，2.58mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物73(120mg，89.5％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1-(2-{4-[7-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苯基}-乙基)-环丁烷羧酸甲基酰胺(实施例35)的合成
Figure BDA0000378346170001072
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物73(50mg，0.16mmol)和3b(60mg，0.24mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例35(39mg，39.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.75(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz，2H)，7.23(d，J=8.0Hz，2H)，5.51～5.49(br s，1H)，2.86(d，J=4.8Hz，3H)，2.65～2.61(m，6H)，2.40～2.39(m，2H)，2.26～2.11(m，3H)，1.89～1.86(m，4H)，1.67～1.63(m，1H).
实施例36的合成
Figure BDA0000378346170001081
2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯75的制备
在0℃下，向搅拌中的NaH(5.2g，129mmol，60％)在无水DMF(50mL)中的悬液中逐滴添加丙二酸二甲酯(14mL，122mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在N2下向混合物中逐滴添加化合物74(9.6g，61mmol)的DMF(100mL)溶液。将该混合物在70℃下搅拌过夜，然后使其冷却至室温。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，并通过过滤收集所得固体以得到作为白色固体的化合物75(10.5g，68％)。
2-(2-氰基乙基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯76的制备
在室温于N2下，向搅拌中的化合物75(10.5g，41mmol)和丙烯腈(17.4g，328mmol)的纯CH3OH(100mL)溶液中添加催化量的CH3ONa(216mg，4mmol)。在室温于N2下，将该混合物搅拌10小时。用NaHCO3水溶液稀释混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE：EtOAc=5：1)纯化以得到作为浅黄色油状物的化合物76(3.3g，20％)。
4-(5-硝基吡啶-2-基)丁腈77的制备
在室温下，向搅拌中的化合物76(3.3g，10.7mmol)的CH3OH(100mL)溶液中添加LiOH(15.4g，64.2mmol)的H2O(100mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去甲醇，并用EtOAc洗涤残余物水溶液(两次)，然后用1N HCl酸化至pH=2。用EtOAc萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，然后在50℃下搅拌过夜。浓缩该溶液以得到作为黄色油状物的化合物77(1.9g，95％)。
4-(5-氨基吡啶-2-基)丁腈78的制备
将水(5mL)和CH3OH(5mL)中的化合物77(158mg，0.83mmol)、NH4Cl(666mg，12mmol)和铁粉(463mg，8.3mmol)的混合物在90℃下搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物78(100mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，6.90-7.00(m，2H)，3.53(br s，2H)，2.83(t，2H，J=7.1Hz)，2.36(t，2H，J=7.1Hz)，2.02-2.12(m，2H).
4-(5-((2-氰基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)丁腈79的制备
将TMSCN(0.24mL，1.8mmol)添加到搅拌中的化合物78(100mg，0.6mmol)、丙酮(0.27mL，3.6mmol)和ZnCl2(10mg，0.08mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物79(140mg，98％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，2.81(t，2H，J=7.1Hz).2.32(t，2H，J=7.1Hz)，1.98-2.12(m，2H)，1.69(s，6H).
4-(3-(6-(3-氰基丙基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例36)的合成
Figure BDA0000378346170001091
实施例36
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与79的反应来合成实施例36。实施例36作为白色固体以35％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.55(m，1H)，7.77-7.86(m，2H)，7.62-7.68(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，3.09(t，2H，J=7.1Hz)，2.50(t，2H，J=5.8Hz)，2.18-2.27(m，2H)，1.61(s，6H).LCMS(M+H)+：476.0.
2-氯-4-(3-(6-(3-氰基丙基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟苯甲腈(实施例37)的合成
实施例37
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与79的反应来合成实施例37。实施例37作为白色固体以38％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)(δ8.49-8.55(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，3.09(t，2H，J=7.1Hz)，2.50(t，2H，J=6.7Hz)，2.18-2.27(m，2H)，1.61(s，6H).LCMS(M+H)+：442.6.
3e的制备
Figure BDA0000378346170001102
以与3b的合成类似的方式由商业可得的4-氨基-2-三氟甲基-苯甲腈制备化合物3e。
4-(3-(6-(3-氰基丙基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例38)的合成
Figure BDA0000378346170001103
实施例38
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3e与79的反应来合成实施例38。实施例38作为白色固体以34％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.55(m，1H)，7.94-8.02(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，3.12(t，2H，J=7.1Hz)，2.52(t，2H，J=6.7Hz)，2.18-2.27(m，2H)，1.60(s，6H).LCMS(M+H)+：458.5.
4-(3-(6-(3-氰基丙基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(实施例39)的合成
实施例39
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3a与79的反应来合成实施例39。实施例39作为白色固体以30％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.55(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.20(d，3H，J=2.9Hz)，3.09(t，2H，J＝7.1Hz)，2.50(t，2H，J=6.9Hz)，2.18-2.27(m，2H)，1.60(d，6H，J=6.9Hz).LCMS(M+H)+：438.1.
实施例40的合成
Figure BDA0000378346170001112
4-(4-硝基苯基)丁酰胺81的制备
在室温下，向搅拌中的化合物80(5g，22.4mmol)的CH3OH(200mL)溶液中添加NH4OH(300mL)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并在真空中浓缩。用DCM／CH3OH(10：1)萃取残余物。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩至干以得到作为白色固体的化合物81(3.1g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，2H，J=8.1Hz)，7.35(d，2H，J=8.1Hz)，5.40(br s，2H)，2.80(t，2H，J=7.7Hz)，2.25(t，2H，J=7.3Hz)，1.97-2.07(m，2H).
4-(4-硝基苯基)丁腈82的制备
在室温下，向搅拌中的化合物81(3.2g，22.4mmol)的DCM(60mL)溶液中添加TEA(10mL，77mmol)。然后，在0℃下，向该混合物中逐滴添加TFAA(4mL，30.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用DCM稀释该混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为黄色油状物的化合物82(2.7g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.12(d，2H，J=8.1Hz)，7.30(d，2H，J=8.1Hz)，2.85(t，2H，J=7.5Hz)，2.31(t，2H，J=7.3Hz)，1.92-2.05(m，2H).
4-(4-氨基苯基)丁腈83的制备
在90℃下，将水(90mL)和CH3OH(90mL)中的化合物82(2.67g，14mmol)、NH4Cl(11.2g，210mmol)和铁粉(7.8g，140mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物83(1.85g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，2H，J=8.1Hz)，6.58(d，2H，J=8.1Hz)，3.30(br s，2H)，2.59(t，2H，J=7.4Hz)，2.22(t，2H，J=7.4Hz)，1.80-1.90(m，2H).
4-(4-((2-氰基丙-2-基)氨基)苯基)丁腈84的制备
将TMSCN(0.3mL，2.25mmol)添加到搅拌中的化合物83(120mg，0.75mmol)、丙酮(0.33mL，4.5mmol)和ZnCl2(10mg，0.08mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物84(170mg，99％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(d，2H，J=8.1Hz)，6.88(d，2H，J=8.1Hz)，2.72(t，2H，J=7.4Hz)，2.32(t，2H，J=7.4Hz)，1.90-2.00(m，2H)，1.69(s，6H).
4-(3-(4-(3-氰基丙基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例40)的合成
Figure BDA0000378346170001131
实施例40
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与84的反应来合成实施例40。实施例40作为白色固体以16％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.37(d，2H，J=8.2Hz)，7.26(d，2H，J=8.2Hz)，2.87(t，2H，J=7.5Hz)，2.40(t，2H，J=7.0Hz)，2.00-2.08(m，2H)，1.58(d，6H，J=4.2Hz).LCMS(M+H)+：475.8.
2-氯-4-(3-(4-(3-氰基丙基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟苯甲腈(实施例41)的合成
Figure BDA0000378346170001132
实施例41
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与84之间的反应来合成实施例41。实施例41作为白色固体以43％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.65(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.37(d，2H，J=8.2Hz)，7.26(d，2H，J=8.2Hz)，2.87(t，2H，J=7.5Hz)，2.40(t，2H，J=7.0Hz)，2.00-2.08(m，2H)，1.58(d，6H，J=5.2Hz).LCMS(M+H)+：441.2.
实施例42的合成
Figure BDA0000378346170001141
1-((4-(3-氰基丙基)苯基)氨基)环丁烷甲腈85的制备
以与84的合成类似的方式由化合物83制备化合物85。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，6.61(d，2H，J=8.1Hz)，3.09(t，2H，J=7.4Hz)，2.75-2.85(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，2.42(t，2H，J=7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.72(m，1H).
4-(5-(4-(3-氰基丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例42)的合成
Figure BDA0000378346170001142
实施例42
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与85的反应来合成实施例42。实施例42作为白色固体以21％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m,2H)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，2.90(t，2H，J=7.4Hz)，2.62-2.70(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.42(t，2H，J=7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.72(m，1H).LCMS(M+H)+：488.4
2-氯-4-(5-(4-(3-氰基丙基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-3-氟苯甲腈(实施例43)的合成
实施例43
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3c与85的反应来合成实施例43。实施例43作为白色固体以35％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.65(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.42(d，2H，J=8.2Hz)，7.28(d，2H，J=8.2Hz)，2.90(t，2H，J=7.4Hz)，2.62-2.70(m，2H)，2.50-2.60(m，2H).2.42(t，2H，J=7.0Hz)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.65-1.72(m，1H).LCMS(M+H)+：452.3.
实施例44、实施例46的合成
Figure BDA0000378346170001161
化合物65的制备
Figure BDA0000378346170001171
在0℃下，向搅拌中的NaH(3.8g，95mmol，60％)的无水DMF(50mL)悬液中逐滴添加丙二酸二甲酯(87，9.9mL，86mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在N2下，向混合物中逐滴添加化合物86的DMF(100mL)溶液。将该混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物，通过过滤收集所得固体以得到作为白色固体的化合物65(7.8g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(dd，J=8.6，2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.74(dd，J=8.6，7.2Hz，1H)，5.08(s，1H)，3.81(s，6H).
化合物88和89的制备
Figure BDA0000378346170001172
在N2下于室温，向化合物65(4.84g，17.8mmol)和丙烯酸甲酯(13.4mL，147.6mmol)的纯CH3OH(60mL)溶液中添加催化量的CH3ONa(149mg，2.76mmol)。在N2下于室温，将该混合物搅拌过夜。用NaHCO3水溶液稀释该混合物并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到化合物88和化合物89(4.75g)的混合物。将粗制产物直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
化合物90的制备
Figure BDA0000378346170001181
在N2下于155℃，将DMSO(70mL)中的化合物88和化合物89(4.75g)、NaCl(2.73g，47.1mmol)和水(3.7mL)的混合物搅拌24小时。冷却之后，用水稀释该混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE：EA=5：1)纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物90(2.1g，65.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.95(m，1H)，7.90～7.87(m，1H)，7.39～7.35(m，1H)，3.67(s，3H)，2.80～2.75(m，2H)，2.38～2.34(m，2H)，2.02～1.95(m，2H).
化合物91的制备
Figure BDA0000378346170001182
在90℃下，将水(40mL)和CH3OH(50mL)中的化合物90(1.7g，7.0mmol)、NH4Cl(6.3g，118mmol)和Fe(4.22g，75mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到作为浅黄色油状物的化合物91(1.21g，81.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96～6.92(m，1H)，6.41～6.35(m，2H)，3.68(s，3H)，2.60～2.56(m，2H)，2.36～2.32(m，2H)，1.93～1.89(m，2H)
化合物92的制备
在室温下，将化合物91(812mg，3.84mmol)的CH3NH2/MeOH(70mL)溶液搅拌72小时。除去大多数MeOH之后，用H2O稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物92(700mg，87.3％)。将粗制产物直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95～6.93(m，1H)，6.42～6.35(m，2H)，2.81(d，J=4.8Hz，3H)，2.60～2.56(m，2H)，2.20～2.16(m，2H)，2.00～1.90(m，2H).
化合物93的制备
Figure BDA0000378346170001191
将TMSCN(0.15mL，1.14mmol)添加到搅拌中的化合物92(80mg，0.38mmol)、丙酮(0.50mL)和ZnCl2(10mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为油状物的化合物93(100mg，97.6％)。将该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-氟-苯基}-N-甲基-丁酰胺(实施例44)的合成
Figure BDA0000378346170001192
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物93(50mg，0.18mmol)和3b(67mg，0.27mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例44(20mg，21.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.77(m，2H)，7.40～7.36(m，1H)，7.05～6.99(m，2H)，2.82(d，J=4.4Hz，3H)，2.76～2.74(m，2H)，2.27～2.23(m，2H)，2.05～1.98(m，2H)，1.60(d，J=4.4Hz，6H).LCMS(M+H)+：525.2.
4-(4-(3-(4-氰基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯基)-N-甲基丁酰胺(实施例45)的合成
Figure BDA0000378346170001201
实施例45
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3d与93的反应来合成实施例45。实施例45作为白色固体以20％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J=6.4Hz)，7.73(d，1H，J=8.3Hz)，7.35-7.42(m，1H)，6.98-7.08(m，2H)，5.39(br s，1H)，2.82(d，3H，J=4.3Hz)，2.76(t，2H，J=7.3Hz)，2.25(t，2H，J=7.3Hz)，1.97-2.09(m，2H)，1.59(d，6H，J=5.3Hz).LCMS(M+H)+：525.4
化合物94的制备
Figure BDA0000378346170001202
将TMSCN(0.27mL,2.14mmol)添加到搅拌中的1，4-二氧六环(2mL)中的化合物92(150mg，0.71mmol)、环丁酮(0.32mL，4.28mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用Na2SO3水溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到作为油状物的化合物94(200mg，96.8％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4-[7-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯基}-N-甲基-丁酰胺(实施例46)的合成
在室温下，将DMF(1.0mL)中的化合物94(100mg，0.35mmol)和3b(127mg，0.52mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例46(20mg，11.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83～7.76(m，2H)，7.45～7.41(m，1H)，7.07～7.02(m，2H)，5.45～5.42(br s，1H)，2.83(d，J=3.6Hz，3H)，2.80～2.76(m，2H)，2.67～2.65(m，2H)，2.58～2.50(m，2H)，2.28～2.23(m，3H)，2.06～2.02(m，2H)，1.73～1.69(m，1H).
实施例47至48的合成
Figure BDA0000378346170001212
4-(2-氟-4-硝基苯基)丁酸95的制备
向化合物90(511mg，2.12mmol)的MeOH(13mL)溶液中添加NaOH(2.1g，52.5mmol)的H2O(35mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空中除去甲醇并用EtOAc洗涤残余水溶液(两次)，然后用1N HCl酸化至pH=2。用DCM萃取水相。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物并浓缩以得到作为浅黄色固体的化合物95(436mg，91％)。
化合物96的制备
Figure BDA0000378346170001222
在室温下，向DCM(10mL)中的化合物95(350mg，1.54mmol，通过碱水解由90制备)和HATU(878mg，2.31mmol)的混合物中添加Et3N(1mL)。10分钟之后，添加氮杂环丁烷-3-醇(170mg，2.31mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用H2O稀释，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物以得到标题化合物96(360mg，82.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.96(m，1H)，7.90～7.87(m，1H)，7.42～7.38(m，1H)，4.69～4.64(m，1H)，4.26～4.25(m，2H)，3.92～3.87(m，2H)，2.78～2.76(m，2H)，2.16～2.12(m，2H)，2.00～1.93(m，2H).
化合物97的制备
Figure BDA0000378346170001223
在0℃，向化合物96(100mg，0.35mmol)的DCM(5mL)的搅拌溶液中添加咪唑(48mg，0.70mmol)和TBSCl(80mg，0.51mmol)。在室温下搅拌过夜之后，用水、盐水洗涤反应混合物并在真空浓缩，将残余物97(180mg)直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92～7.90(m，1H)，7.84～7.81(m，1H)，7.36～7.20(m，1H)，4.55～4.53(m，1H)，4.16～4.12(m，2H)，3.80～3.78(m，2H)，2.74～2.70(m，2H)，2.08～2.04(m，2H)，1.94～1.89(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H).
化合物98的制备
在90℃，将水(8mL)和CH3OH(10mL)中的化合物97(180mg，0.46mmol)、NH4Cl(437mg，8.17mmol)和Fe(228mg，4.09mmol)的混合物搅拌2小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物98(150mg，90.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90～6.86(m，1H)，6.36～6.30(m，2H)，4.53～4.50(m，1H)，4.16～4.09(m，2H)，3.83～3.72(m，2H)，2.52～2.48(m，2H)，2.03～1.98(m，2H)，1.85～1.80(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H).
化合物99的制备
Figure BDA0000378346170001232
向搅拌中的化合物98(150mg，0.4mmol)、丙酮(0.20mL，2.4mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中添加TMSCN(0.15mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物99(160mg，84.6％)。将该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
3-氟-4-(3-{3-氟-4-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例47)的合成
Figure BDA0000378346170001241
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物99(80mg，0.18mmol)和3b(68mg，0.27mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例47(18mg，17.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96～7.85(m，2H)，7.44～7.36(m，1H)，7.05～6.99(m，2H)，4.68～4.65(m，1H)，4.29～4.24(m，2H)，3.91～3.88(m，2H)，2.78～2.74(m，2H)，2.18～2.15(m，2H)，2.04～1.98(m，2H)，1.60(d，J=4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：567.2.
4-(3-{3-氟-4-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例48)的合成
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物99(80mg，0.18mmol)和3e(63mg，0.27mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例48(18mg，17.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.95(m，2H)，7.84～7.83(m，1H)，7.43～7.41(m，1H)，7.04～6.98(m，2H)，4.67～4.66(m，1H)，4.29～4.25(m，2H)，3.91～3.88(m，2H)，2.78～2.75(m，2H)，2.19～2.15(m，2H)，2.05～1.98(m，2H)，1.60(d，J=7.6Hz，6H).
实施例49、实施例50的合成
Figure BDA0000378346170001251
化合物100的制备
Figure BDA0000378346170001252
在室温下，将化合物90(500mg，2.07mmol)的NH3H2O(20mL)／MeOH(20mL)溶液搅拌48小时。除去大多数MeOH之后，用H2O稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物100(400mg，83.3％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
化合物101的制备
Figure BDA0000378346170001253
在160℃下，将多磷酸(5g)中的化合物100(500mg，2.20mmol)和碳酸亚乙烯酯(50mg，2.85mmol)的混合物加热3小时。将残余物添加到水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并蒸发。使用石油醚：乙酸乙酯(4：1)通过柱色谱纯化残余物以得到标题化合物101(100mg，18.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.96(m，1H)，7.91～7.88(m，1H)，7.57(d，J=0.8Hz，1H)，7.41～7.37(m，1H)，7.02(s，1H)，2.86～2.81(m，4H)，2.16～2.12(m，2H).
化合物102的制备
Figure BDA0000378346170001261
在90℃下，将水(8mL)和CH3OH(10mL)中的化合物101(100mg，0.40mmol)、NH4Cl(213mg，4.0mmol)和Fe(133mg，2.4mmol)的混合物搅拌2小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物102(150mg，90.1％)。
化合物103的制备
Figure BDA0000378346170001262
将TMSCN(0.15mL，1.23mmol)添加到搅拌中的化合物102(90mg，0.41mmol)、丙酮(0.5mL)和ZnCl2(10mg)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色油状物的化合物103(90mg，76.6％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
3-氟-4-{3-[3-氟-4-(3-
Figure BDA0000378346170001264
唑-2-基-丙基)-苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例49)的合成
Figure BDA0000378346170001263
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物103(60mg，0.20mmol)和3b(77mg，0.30mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例49(30mg，26.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83～7.76(m，2H)，7.58(s，1H)，7.40～7.25(m，1H)，7.05～7.00(m，3H)，2.90～2.86(m，2H)，2.86～2.79(m，2H)，2.21～2.13(m，2H)，1.59(d，J=4.8Hz，6H).MS(M+H)+：536.4
4-{3-[3-氟-4-(3-
Figure BDA0000378346170001272
唑-2-基-丙基)-苯基]-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例50)的合成
Figure BDA0000378346170001271
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物103(40mg，0.14mmol)和3e(47mg，0.20mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中，并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例50(10mg，13.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.95(m，2H)，7.84～7.81(m，1H)，7.60(s，1H)，7.41～7.37(m，1H)，7.08～6.99(m，3H)，2.95～2.91(m，2H)，2.84～2.78(m，2H)，2.21～2.16(m，2H)，1.59(d，J=4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：516.8.
实施例51和实施例52的合成
Figure BDA0000378346170001281
化合物104的制备
Figure BDA0000378346170001282
在室温下，向DCM(10mL)中的化合物95(150mg，0.66mmol，通过碱水解由90制备)和HATU(376mg，0.99mmol)的混合物中添加Et3N(0.5mL)。10分钟之后，添加哌啶-4-醇(100mg，0.99mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用H2O稀释，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物以得到标题化合物104(200mg，97.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99～7.96(m，1H)，7.90～7.88(m，1H)，7.43～7.39(m，1H)，3.97～3.93(m，2H)，3.70～3.68(m，1H)，3.25～3.20(m，2H)，2.85～2.79(m，2H)，2.41～2.38(m，2H)，2.07～1.95(m，2H)，1.91～1.85(m，2H)，1.53～1.49(m，2H).
化合物105的制备
Figure BDA0000378346170001291
在0℃下，向DCM(5mL)中的化合物104(200mg，0.64mmol)的搅拌溶液中添加咪唑(88mg，1.29mmol)和TBSCl(145mg，0.97mmol)。在室温下搅拌过夜之后，用水、盐水洗涤反应混合物并在真空中浓缩，残余物(105，200mg，73.1％)直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92～7.89(m，1H)，7.84～7.81(m，1H)，7.37～7.33(m，1H)，3.92～3.87(m，1H)，3.64～3.59(m，1H)，3.55～3.49(m，2H)，3.24～3.18(m，1H)，2.76～2.72(m，2H)，2.32～2.28(m，2H)，1.97～1.89(m，2H)，1.67～1.60(m，2H)，1.48～1.43(m，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H).
化合物106的制备
Figure BDA0000378346170001292
在90℃下，将水(8mL)和CH3OH(10mL)中的化合物105(200mg，0.81mmol)、NH4Cl(270mg，5.04mmol)和Fe(169mg，3.02mmol)的混合物搅拌2小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物106(180mg，99.1％)。
化合物107的制备
Figure BDA0000378346170001293
将TMSCN(0.17mL，1.4mmol)添加到搅拌中的化合物106(180mg，0.45mmol)、丙酮(0.20mL，2.8mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物107(200mg，95.6％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
3-氟-4-(3-{3-氟-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例51)的合成
Figure BDA0000378346170001301
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物107(100mg，0.22mmol)和3b(79mg，0.33mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例51(30mg，23.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82～7.75(m，2H)，7.41～7.37(m，1H)，7.05～6.99(m，2H)，3.95～3.90(m，1H)，3.24～3.17(m，2H)，2.80～2.76(m，2H)，2.43～2.39(m，2H)，2.03～1.99(m，2H)，1.90～1.86(m，2H)，1.60(d，J=4.8Hz，6H)，1.56～1.53(m，2H)，1.49～1.46(m，2H).LCMS(M+H)+：595.3.
4-(3-{3-氟-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例52)的合成
Figure BDA0000378346170001302
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物107(100mg，0.22mmol)和3e(74mg，0.33mol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例52(30mg，24.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)87.97～7.95(m，2H)，7.83～7.81(m，1H)，7.42～7.37(m，1H)，7.04～6.98(m，2H)，3.97～3.91(m，1H)，3.24～3.19(m，2H)，2.80～2.77(m，2H)，2.43～2.40(m，2H)，2.05～2.00(m，2H)，1.91～1.86(m，2H)，1.59(s，6H)，1.53～1.49(m，2H)，1.49～1.46(m，2H).LCMS(M+H)+：577.3.
实施例53至54的合成
化合物108的制备
在室温下，向DCM(10mL)中的化合物95(250mg，1.10mmol，通过碱水解由90制备)和HATU(327mg，1.65mmol)的混合物中添加Et3N(0.5mL)。10分钟之后，添加1-甲基哌嗪(165mg，1.65mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用H2O稀释，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物以得到标题化合物108(250mg，73.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.96(m，1H)，7.90～7.88(m，1H)，7.43～7.39(m，1H)，3.65～3.63(m，2H)，3.46～3.43(m，2H)，2.83～2.79(m，2H)，2.38～2.32(m，6H)，2.31～12.19(m，3H)，2.01～1.93(m，2H).
化合物109的制备
Figure BDA0000378346170001321
在90℃下，将水(15mL)和CH3OH(20mL)中的化合物108(250mg，0.84mmol)、NH4Cl(207mg，3.88mmol)和Fe(270mg，4.85mmol)的混合物搅拌2小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物109(150mg，66.1％)。
化合物110的制备
Figure BDA0000378346170001322
将TMSCN(0.21mL，1.61mmol)添加到搅拌中的化合物109(150mg，0.54mmol)、丙酮(0.24mL，3.22mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物110(150mg，80.6％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化
3-氟-4-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例53)的合成
Figure BDA0000378346170001331
在室温下，将DMF(1.0mL)中的化合物110(100mg，0.29mmol)和3b(106mg，0.43mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流24、时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例53(14mg，8.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80～7.78(m，2H)，7.41～7.25(m，1H)，7.06～6.99(m，2H)，3.71～3.68(m，2H)，3.54～3.52(m，2H)，2.79～2.75(m，2H)，2.49～2.41(m，4H)，2.39～2.37(m，2H)，2.36～2.31(m，3H)，2.03～1.99(m，2H)，1.60(d，J=4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：594.3.
4-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例54)的合成
Figure BDA0000378346170001332
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物110(40mg，0.11mmol)和3e(40mg，0.17mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例54(7mg，10.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98～7.96(m，2H)，7.84～7.81(m，1H)，7.41～7.37(m，1H)，7.04～6.99(m，2H)，3.67(s，2H)，3.49(s，2H)，2.79～2.76(m，2H)，2.43～2.38(m，6H)，2.33(s，3H)，2.16～2.01(m，2H)，1.59(d，J=4.8Hz，6H).LCMS(M+H)+：576.3.
实施例55的合成
Figure BDA0000378346170001341
化合物111的制备
Figure BDA0000378346170001342
在N2下于室温，向搅拌中的化合物75(20.0g，78.7mmol)和丙烯酸甲酯(68.0mL，629.6mmol)的纯CH3OH(200mL)溶液中添加催化量的CH3ONa(850mg，15.7mmol)。在N2下于室温，将该混合物搅拌过夜。用NH4Cl水溶液稀释该混合物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩以得到化合物111和化合物112(24.3g)的混合物。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
化合物113的制备
Figure BDA0000378346170001343
将化合物111和化合物112(24.3g)的混合物溶解于MeOH(300mL)和H2O(100mL)中，然后添加LiOH(10.2g，0.41mol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩之后，将残余物溶解于H2O中，添加1N HCl直至pH达到3，用EA萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以提供粗制产物。将粗制产物的EA溶液在40℃下搅拌过夜并除去EA以得到化合物113(16g)。其用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(d，J=6.8Hz，1H)，8.45～8.42(m，1H)，7.40(d，J=8.4Hz，1H)，3.04(t，J=7.6Hz，2H)，2.47(t，J=7.2Hz，2H)，2.20～2.12(m，2H).
114的制备
在室温下，向DCM(30mL)中的化合物113(525mg，2.50mmol)、吗啉(325mg，2.75mmol)和三乙胺(1.05mL)的混合物中添加HATU(1.41g，3.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后，用DCM稀释该混合物，用2N HCl、H2O、5％NaHCO3然后用H2O洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩以得到作为油状物的化合物114(660mg，94.6％)。
115的制备
在90℃下，将水(10mL)和CH3OH(10mL)中的化合物114(660mg，2.36mmol)、NH4Cl(1.26g，14.2mmol)和铁粉(791mg，23.6mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物115(435mg，73.8％)。
116的制备
以与化合物110的合成类似的方式由115制备化合物116。该粗制产物继续用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
4-{4，4-二甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-吡啶-3-基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-3-氟-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例55)的合成
Figure BDA0000378346170001351
实施例55
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与116的反应来合成实施例55。实施例55作为白色固体以27.4％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52～8.50(br s，1H)，7.83～7.77(m，2H)，7.66～7.64(m，1H)，7.46～7.43(br s，1H)，3.72～3.67(m，6H)，3.48～3.45(m，2H)，3.04～2.96(m，2H)，2.45～2.43(m，2H)，2.18～2.12(m，2H)，1.61(d，J=2.8Hz，6H).
4-{4，4-二甲基-3-[6-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-吡啶-3-基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例56)的合成
实施例56
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3e与116的反应来合成实施例56。实施例56作为白色固体以14.9％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54～8.48(br s，1H)，7.99～7.96(m，2H)，7.85～7.82(m，1H)，7.62～7.60(m，1H)，7.50～7.38(br s，1H)，3.67～3.62(m，6H)，3.48～3.40(m，2H)，2.99～2.96(m，2H)，2.46～2.43(m，2H)，2.18～2.12(m，2H)，1.60(s，6H).
4-{5-[3-(4-氰基-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-吡啶-2-基}-N-甲基-丁酰胺(实施例57)的合成
实施例57
通过与实施例55的合成路线类似的路线来合成实施例57。在将113转化为114的反应步骤中，使用甲胺代替吗啉。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53～8.51(br s，1H)，7.83～7.79(m，2H)，7.68～7.66(m，1H)，7.46～7.44(m，1H)，5.57～5.55(br s，1H)，3.01～2.97(m，2H)，2.82～2.81(m，2H)，2.32～2.29(m，2H)，2.16(s，3H)，1.61(d，J＝2.4Hz，6H).
实施例58的合成
Figure BDA0000378346170001371
化合物118的制备
在室温下，向DCM(20mL)中的化合物95(436mg，1.92mmol)、吗啉(117，250mg，2.88mmol)和三乙胺(568mg，5.76mmol)的混合物中添加HATU(1.6g，2.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后，用DCM稀释该混合物，用2N HCl、H2O、5％NaHCO3然后用H2O洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩以得到作为油状物的化合物118(560mg，99％)。
化合物119的制备
在90℃下，将水(20mL)和CH3OH(20mL)中的化合物118(550mg，1.86mmol)、NH4Cl(1.48g，27.7mmol)和铁粉(1.01g，18.0mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物119(480mg，97％)。
120的制备
以与化合物110的合成类似的方式由119制备化合物120。该粗制产物产物继续用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
3-氟-4-(3-(3-氟-4-(4-吗啉代-4-氧代丁基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例58)的合成
Figure BDA0000378346170001381
实施例58
按照与实施例3的合成步骤类似的方式通过3b与120的反应来合成实施例58。实施例58作为白色固体以15％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.86(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，77.01-7.10(m，2H)，3.62-3.72(m，6H)，3.44-3.48(m，2H)，2.81(t，2H,J＝7.6Hz)，2.42(t，2H,J＝7.4Hz)，2.00～2.10(m，2H)，1.61(d，6H，J＝4.8Hz).LCMS(M+H)+：581.2.
实施例59的合成
Figure BDA0000378346170001382
2-(3-(2-氟-4-硝基苯基)丙基)-4,5-二氢-1H-咪唑121的制备
将乙二胺(2.07mL，41.5mmol)逐滴添加到AlMe3／Tol(32mL，2M)的搅拌溶液中，使得温度不超过-20℃。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向混合物中逐滴添加化合物90(1.5g，8.29mmol)的Tol(50mL)溶液。将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。冷却之后，在0℃下，用CH3OH逐滴处理溶液，用DCM稀释，经MgSO4过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱(EtOAc：TEA＝1：0.1)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物121(938mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-8.00(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，3.59(s，4H)，2.82(t，2H,J＝7.6Hz)，2.28(d，2H,J＝7.6Hz)，1.95-2.05(m，2H).
2-(3-(2-氟-4-硝基苯基)丙基)-1H-咪唑122的制备
首先，将化合物121(888mg，3.53mmol)溶解于乙腈(100mL)中，将高锰酸钾(1.12g，7.07mol)和氧化铝(4.9g)分批添加到该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌40分钟之后，添加CH3OH(1mL)以还原过量的氧化物。然后过滤该混合物并用DCM：CH3OH＝10：1洗涤固体材料。蒸发滤液至干以得到作为浅黄色油状物的化合物122(600mg，68％)。该粗制产物直接用于下一步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.99(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，6.96(br s，2H)，2.75-2.85(m，4H)，2.06-2.19(m，2H).
2-(3-(2-氟-4-硝基苯基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯123的制备
在0℃下，向搅拌中的化合物122(615mg，2.85mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加TEA(1.05mL，7.53mmol)和(Boc)2O(675mg，3.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并用硅胶柱色谱(PE：EtOAc＝5：1)纯化以得到作为白色固体的化合物123(718mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.99(m，1H)，7.85-7.91(m,1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，3.08(t，2H，J＝7.5Hz)，2.86(t,2H,J＝7.7Hz)，2.10-2.19(m，2H)，1.61(s，9H).
2-(3-(4-氨基-2-氟苯基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯124的制备
在N2下，向化合物123(150mg，0.43mmol)的EtOAc(10mL)溶液中添加Pd／C(25mg，10％)。将悬液在真空下脱气并用H2换气数次。在室温于Hz气球下将该混合物搅拌2小时。过滤悬液，用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液至干以得到作为浅黄色油状物的化合物124(100mg，64％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.32(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.30-6.40(m，2H)，3.02(t，2H,J＝7.6Hz)，2.63(t，2H,J＝7.6Hz)，1.97-2.09(m，2H)，1.62(s，9H).
2-(3-(44(2-氰基丙-2-基)氨基)-2-氟苯基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯125的制备
以与化合物120的合成类似的方式由124合成化合物125。其作为黄色油状物以96％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.32(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，6.82-6.86(m，1H)，6.58-6.62(m，2H)，3.64(br s，1H)，3.02(t，2H,J＝7.6Hz)，2.68(t，2H,J＝7.6Hz)，1.97-2.09(m，2H)，1.69(s，6H)，1.62(s，9H).
2-氯-4-(3-(4-(3-氰基丙基)苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟苯甲腈(实施例59)的合成
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与125的反应来合成实施例59。实施例59作为浅黄色固体以45％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.85(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，6.95-7.08(m，4H)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，2.05-2.20(m，2H)，1.58(d，6H，J＝3.5Hz).LCMS(M+H)+：534.7.
4-(3-(4-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-3-氟苯基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-5-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例60)的合成
Figure BDA0000378346170001401
实施例60
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3d与125的反应来合成实施例60。实施例60作为浅黄色固体以35％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝6.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31-7.39(m，1H)，6.98-7.08(m，4H)，2.88(t，2H，J＝7.6Hz)，2.77(t，2H，J＝7.6Hz)，2.09-2.20(m，2H)，1.59(d，6H，J＝5.6Hz).LCMS(M+H)+：534.3.
实施例61至62的合成
Figure BDA0000378346170001411
化合物126的制备
Figure BDA0000378346170001412
将TMSCN(0.15mL，1.2mmol)添加到搅拌中的化合物98(150mg，0.4mmol)、环丁酮(0.18mL，2.4mmol)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物126(200mg)。将该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
3-氟-4-(5-{3-氟-4-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂-螺[3，4]辛-7-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例61)的合成
在室温下，将DMF(1.0mL)中的化合物126(100mg，0.22mmol)和3b(83mg，0.33mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例61(25mg，19.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)87.83～7.79(m，2H)，7.45～7.42(m,1H)，7.08～7.05(m，2H)，4.69～4.66(m，1H)，4.31～4.25(m，2H)，3.96～3.85(m，2H)，2.81～2.76(m，2H)，2.68～2.64(m，2H)，2.60～2.55(m，2H)，2.23～2.16(m，2H)，2.05～2.00(m，2H)，1.73～1.69(m，2H).
4-(5-{3-氟-4-[4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-丁基]-苯基}-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3,4]辛-7-基)-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例62)的合成
Figure BDA0000378346170001422
在室温下，将DMF(1.0mL)中的化合物126(100mg，0.22mmol)和3e(77mg，0.33mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例62(25mg，19.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)87.98～7.96(m，2H)，7.85～7.83(m，1H)，7.46～7.42(m，1H)，7.07～6.99(m，2H)，4.70～4.66(m，1H)，4.32～4.24(m，2H)，3.97～3.85(m，2H)，2.81～2.77(m，2H)，2.67～2.65(m，2H)，2.58～2.55(m，2H)，2.25～2.19(m，2H)，2.04～2.01(m，2H)，1.73～1.67(m，2H).
实施例63至64的合成
Figure BDA0000378346170001431
化合物127的制备
在0℃下，向搅拌中的化合物113(5.0g，23.8mmol)的CH3OH(50mL)溶液中逐滴添加亚硫酰氯(12.5mL，142.7mmol)。添加后，将反应混合物在80℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。用NaHCO3水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到化合物127(2.9g，54.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(d，J＝6.8Hz，1H)，8.41～8.38(m，1H)，7.38～7.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.00(t，J＝6.8Hz，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20～2.12(m,2H).
化合物128的制备
Figure BDA0000378346170001441
在室温下，将化合物127(500mg，2.07mmol)的NH3H2O(20mL)／MeOH(20mL)溶液搅拌48小时。除去大多数MeOH之后，用H2O稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的化合物128(670mg，71.8％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(d，J＝2.8Hz，1H)，8.40～8.37(m，1H)，7.39～7.35(m，1H)，6.20～5.52(br s，2H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15～2.12(m，2H).
化合物129的制备
Figure BDA0000378346170001442
在160℃下，将多磷酸(6g)中的化合物128(570mg，2.72mmol)和碳酸亚乙烯酯(281mg，3.27mmol)的混合物加热3小时。将残余物添加到水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并蒸发。使用石油醚：乙酸乙酯(4：1)通过柱色谱纯化残余物以得到标题化合物129(130mg，20.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.39～8.36(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30～2.26(m，2H).
化合物130的制备
Figure BDA0000378346170001443
在90℃下，将水(10mL)和CH3OH(15mL)中的化合物129(200mg，0.86mmol)、NH4Cl(458mg，8.58mmol)和Fe(287mg，5.15mmol)的混合物搅拌2小时。冷却之后，过滤反应混合物并用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物130(150mg，86.1％)。
化合物131的制备
将TMSCN(0.24mL，1.92mmol)添加到搅拌中的化合物130(130mg，0.64mmol)、丙酮(0.50mL)和ZnCl2(20mg)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为油状物的化合物131(130mg，75.2％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
4-{4，4-二甲基-3-[6-(3-唑-2-基-丙基)-吡啶-3-基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-3-氟-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例63)的合成
Figure BDA0000378346170001453
在室温下，将DMF(1.0mL)中的化合物131(100mg，0.37mmol)和3b(136mg，0.55mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例63(30mg，15.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.83～7.76(m，2H)，7.61～7.56(m，2H)，7.38～7.36(m，1H)，7.02(s，1H)，3.01～2.98(m，2H)，2.92～2.87(m，2H)，2.35～2.27(m，2H)，1.62(d，J＝3.2Hz，6H).LCMS(M+H)+：518.6.
4-{4，4-二甲基-3-[6-(3-
Figure BDA0000378346170001461
唑-2-基-丙基)-吡啶-3-基]-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基}-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例64)的合成
Figure BDA0000378346170001462
在室温下，将DMF(0.7mL)中的化合物131(30mg，0.11mmol)和3e(38mg，0.16mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加MeOH(6mL)和2N HCl水溶液(5mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。用制备型TLC纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物实施例64(5mg，9.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.98～7.96(m，2H)，7.84～7.82(m，1H)，7.58～7.57(m，2H)，7.38～7.37(m，1H)，7.04(s，1H)，3.01～2.98(m，2H)，2.92～2.88(m，2H)，2.33～2.29(m，2H)，1.32(s，6H).LCMS(M+H)+：501.5.
3-氟-4-{5-[6-(3-
Figure BDA0000378346170001463
唑-2-基-丙基)-吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂-螺[3，4]辛-7-基}-2-三氟甲基-苯甲腈(实施例65)的合成
Figure BDA0000378346170001464
实施例65
通过与实施例63的合成类似的路线来合成实施例65。在将130转化为131的反应步骤中，使用环丁酮代替丙酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83～7.75(m，2H)，7.62～7.57(m，2H)，7.42～7.39(m，1H)，7.01(s，1H)，3.03～2.98(m，2H)，2.94～2.91(m，2H)，2.73～2.67(m，2H)，2.51～2.46(m，2H)，2.37～2.29(m，2H)，1.73～1.64(m，2H).LCMS(M+H)+：530.2.
实施例66的合成
Figure BDA0000378346170001471
2-(3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)丙基)-5-硝基吡啶132的制备
将乙二胺(1.04mL，15.6mmol)逐滴添加到AlMe3/Tol(11mL，2M)的搅拌溶液中，使得温度不超过-20℃。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后向该混合物中逐滴添加化合物127(1g，4.5mmol)的Tol(15mL)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却之后，在0℃下，用CH3OH逐滴处理该溶液，用DCM稀释，经MgSO4过滤。浓缩滤液并用硅胶柱色谱(EtOAc∶CH3OH∶TEA＝6∶1∶0.1)纯化以得到作为黑色固体的化合物132(400mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29-9.32(m，1H)，8.40-8.45(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，3.96(br s，4H)，3.04(t，2H，J＝7.6Hz)，2.83(d，2H，J＝7.6Hz)，2.25-2.35(m，2H).
2-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)-5-硝基吡啶133的制备
首先，将化合物132(400mg，1.71mmol)溶解于乙腈(20mL)中，将高锰酸钾(952mg，5.13mmol)和氧化铝(1.2g)分批添加到该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌40分钟之后，添加CH3OH(1mL)以还原过量的氧化物。然后过滤该混合物并用DCM∶CH3OH＝10∶1洗涤固体材料。浓缩滤液，并用硅胶柱色谱(EtOAc∶TEA＝1∶0.1)纯化以得到作为黄色固体的化合物133(110mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32-9.37(m，1H)，8.37-8.42(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，6.97(br s，2H)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，2.78(d，2H，J＝7.2Hz)，2.17-2.26(m，2H).
2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯134的制备
在0℃下，向搅拌中的化合物133(110mg，0.47mmol)的DCM(10mL)溶液中逐滴添加TEA(0.26mL，1.88mmol)和(Boc)2O(300mg，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化以得到作为浅黄色油状物的化合物134(110mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32-9.37(m，1H)，8.37-8.42(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，3.11(t，2H，J＝7.2Hz)，3.05(t，2H，J＝7.6Hz)，2.23-2.33(m，2H)，1.61(s，9H).
2-(3-(5-氨基吡啶-2-基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯135的制备
在N2下，向化合物134(50mg，0.15mmol)的EtOAc(10mL)溶液中添加Pd/C(10mg，10％)。将悬液在真空下脱气并用H2换气若干次。在室温下，将混合物在H2气球下搅拌2小时。过滤悬液并用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液至干以得到作为浅黄色油状物的化合物135(45mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-8.05(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.92-7.02(m，2H)，6.82-6.86(m，1H)，3.05(t，2H，J＝7.6Hz)，2.81(t，2H，J＝7.6Hz)，2.10-2.20(m，2H)，1.62(s，9H).
2-(3-(5-((2-氰基丙-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙基)-1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯136的制备
以与131的合成类似的方式由135合成化合物136。其作为黄色油状物以98％的产率得到。
4-(3-(6-(3-(1H-咪唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例66)的合成
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与136的反应来合成实施例66。实施例66作为浅黄色固体以36％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.55(m，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.03(br s，2H)，2.96(t，2H，J＝6.8Hz)，2.88(t，2H，J＝6.8Hz)，2.18-2.28(m，2H)，1.69(d，6H，J＝2.0Hz).LCMS(M+H)+：517.2.
实施例67的合成
Figure BDA0000378346170001491
4-(5-硝基吡啶-2-基)丁烷硫代酰胺137的制备
在室温下，将化合物128(1.2g，5.7mmol)和劳森试剂(Lawesson’sreagent)(1.55g，3.8mmol)的THF(50mL)溶液搅拌1小时，然后浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以得到作为浅黄色固体的化合物137(700mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25-9.45(m，1H)，8.36-8.46(m，1H)，7.35-7.45(m，3H)，3.04(t，2H，J＝7.2Hz)，2.73(d，2H，J＝7.2Hz)，2.18-2.35(m，2H).
2-(3-(5-硝基吡啶-2-基)丙基)噻唑138的制备
在室温下，向化合物137(2.1g，9.3mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(6.31g，37.3mmol)的DME(100mL)溶液中逐滴添加10滴浓HCl。将反应混合物在90℃下搅拌5小时，用NaHCO3水溶液处理并用DCM萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化以得到作为白色固体的化合物138(1.8g，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.33-9.38(m，1H)，8.34-8.40(m，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，3.12(t，2H，J＝7.6Hz)，3.03(d，2H，J＝7.2Hz)，2.25-2.35(m，2H).
6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-胺139的制备
在90℃下，将水(100mL)和CH3OH(100mL)中的化合物138(2.32g，9.3mmol)、NH4Cl(7.46g，140mmol)和铁粉(5.19g，93mmol)的混合物搅拌1小时。冷却之后，过滤反应混合物，用DCM洗涤固体。分离滤液，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物139(2.0g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-8.10(m，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，6.92-7.05(m，2H)，3.06(t，2H，J＝7.4Hz).2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，2.16-2.26(m，2H).
2-甲基-2-((6-(-3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基)丙腈140的制备
将TMSCN(3.7mL，27.9mmol)添加到搅拌中的化合物139(2.04g，9.3mmol)、丙酮(4.1mL，55.8mmol)和ZnCl2(122mg，0.9mmol)的混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌0.5小时，并在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物140(2.6g，99％)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.32(m，1H)，7.62-7.80(m，1H)，7.26-7.40(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，3.10(t，2H，J＝7.6Hz)，2.87(t，2H，J＝7.6Hz)，2.15-2.25(m，2H)，1.70(s，6H).
4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例67)的合成
在室温下，将DMF(1mL)中的140(2.66g，9.3mmol)和3b(3.43g，14.0mmol)的混合物搅拌过夜。向该混合物中添加CH3OH(15mL)和3N HCl水溶液(15mL)。将第二混合物回流2小时。冷却至室温之后，将反应混合物倒入冷水中并用DCM萃取。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干。用硅胶柱色谱(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的化合物实施例67(2.0g，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.55(m，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，3.20(t，2H，J＝7.6Hz)，3.03(t，2H，J＝7.6Hz)，2.32-2.42(m，2H)，1.59(d，6H，J＝2.8Hz).LCMS(M+H)+：534.2
1-((6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)氨基)环丁烷甲腈141的制备
将TMSCN(0.13mL，0.96mmol)添加到搅拌中的化合物139(70mg，0.32mmol)、环丁酮(0.15mL，1.92mmol)和ZnCl2(4mg，0.03mmol)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到作为浅黄色油状物的化合物141(90mg)。该粗制产物直接用于接下来的步骤而无需纯化。
3-氟-4-(8-氧代-5-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3，4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(实施例68)的合成
Figure BDA0000378346170001512
实施例68
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3b与141的反应来合成实施例68。实施例68作为白色固体以4％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.55(m，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，3.19(t，2H，J＝7.2Hz)，3.03(t，2H，J＝7.2Hz)，2.64-2.76(m，2H)，2.44-2.56(m，2H)，2.32-2.42(m，2H)，2.20-2.30(m1H)，1.65-1.76(m，1H).LCMS(M+H)+：546.2.
3f的制备
Figure BDA0000378346170001521
以与3b的合成类似的方式由4-氨基-2-甲氧基-苯甲腈制备化合物3f。
4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-(6-(3-(噻唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基苯甲腈(实施例69)的合成
Figure BDA0000378346170001522
实施例69
按照与实施例15的合成步骤类似的方式通过3f与140的反应来合成实施例69。实施例69作为白色固体以6％的产率得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)88.50-8.55(m，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.05-7.14(m，2H)，3.97(br s，3H)，3.17(t，2H，J＝7.2Hz)，3.03(t，2H，J＝7.2Hz)，2.32-2.42(m，2H)，1.59(s，6H).LCMS(M+H)+：478.2
按照与上述类似的方式并采用合适的试剂，易于合成具有作为-S-或-NR”-的Y1的本发明化合物，其中R”是氢、烷基、烯基或炔基。例如，可以通过与实施例15或实施例17的合成类似的路线来合成式(I)化合物(其中Y1是-S-)，其中分别用42S或48S代替原料42或48。
可以通过与实施例15或实施例17的合成类似的路线来合成式(I)化合物(其中Y1是-NR”-)，其中分别用42N或48N代替原料42或48。当R”是氢时，可以用例如但不限于Boc基团来保护-NH-中的氮，所述Boc基团可以在实施例合成的最后步骤的HCl处理期间被切割。
Figure BDA0000378346170001531
测试实施例.生物活性
本发明的化合物是雄激素受体的拮抗剂。某些化合物具有强拮抗活性(IC50＜1μM)而无任何显著的激动性。如背景部分中所讨论的，选择性拮抗剂可用于治疗雄激素受体相关病症，尤其是前列腺癌(包括激素敏感性疾病和激素难治性疾病)。本发明的化合物可单独使用或者与一种或更多种其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物通过测试激素敏感性前列腺癌细胞(LNCaP、LAPC4、VCAP)和激素难治性前列腺癌细胞(LNCaP-AR、LAPC4-AR、LNCaP C4-2、22RV1、LNCaP-AI和LNCaP-abl)的拮抗活性和激动活性来筛选。前列腺特异性抗原(PSA)水平也可用作雄激素受体拮抗活性的标记。还使用MTS测定来评价本化合物抑制细胞生长的效力。使用前列腺癌异种移植物进一步评价具有可接受的啮齿动物经口生物利用度的选择性、强雄激素受体拮抗剂的体内效力。可以使用的细胞系选自：LNCaP、LAPC4、LAPC9、CWR22、LNCaP-AR、LNCaP C4-2、22RV1、VCAP、LNCaP-abl和LNCaP-AI。
PSA测定(本发明化合物对多种前列腺癌细胞中的前列腺特异性抗原(PSA)产生的抑制测试)
雄激素依赖性LNCaP细胞购自美国模式培养物保藏所(AmericanType Culture Collection，ATCC，Manassas，VA)。这些细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U／mL青霉素、100μg／mL链霉素和0.25μg／mL两性霉素B的RPMI1640培养基中生长。将细胞保持在37℃和5％CO2下。使用第20代至第35代的LNCaP细胞来进行实验。LNCaP是激素敏感性细胞系。就PSA测定而言，将人前列腺癌细胞LNCaP以5000个细胞／100μl／孔的浓度接种在96孔板中。次日，添加美曲勃龙(methyltrienolone，R1881，AR激动剂)(终浓度为1ng／ml)、受试化合物或比卡鲁胺(
Figure BDA0000378346170001532
AstraZeneca)(终浓度为0.005μM至20μM)。添加后三天，通过ELISA测量培养溶液的上清液中的PSA浓度。使用超敏感性测定过程和ActiveTMpSA测定试剂盒(Diagnositic SystemLaboratories Inc.，Webster，TX)中的试剂来进行培养基中人PSA的ELISA。室温下，将培养基和标准品(200μl／孔)在抗体包被的板中于Titer板振荡器上以500rpm至600rpm孵育2小时。然后，将孔洗涤5次。用测定缓冲剂将HRP缀合物稀释为1：20，向所有孔中添加100μl。在室温下，将板在振荡器上孵育30分钟，并如前所述进行洗涤，添加100μl的TMB(3，3’，5，5’-四甲基联苯胺，0.4g／l)。将板在振荡器上孵育10分钟，用100μl终止液终止反应。使用读板器在450nm处(具有650nm参照滤波器)读板。在多种处理之后，使PSA水平针对LNCaP细胞的生长差异来归一化，如通过MTS测定所确定。基于七个点的测定(受试化合物的浓度)来计算PSA的IC50，并表示为微摩尔(μM)。结果示于表1中。
表1：实施例化合物对前列腺癌细胞中之PSA产生的抑制
实施例号 LNCAP IC50(uM)
比卡鲁胺 3.1
1 1.34
2 1.45
3 7.83
4 14.4
5 0.37
6 4.75
7 0.65
8 0.43
9 0.59
10 0.42
11 0.54
12 0.61
13 1.06
14 0.69
15 0.45
16 0.58
17 0.53
18 0.56
19 0.76
20 2.14
21 1.83
22 0.6
23 0.89
24 1.09
25 0.82
26 0.97
27 0.47
28 0.11
29 0.29
30 0.29
31 0.53
32 0.36
33 0.64
34 0.62
35 0.44
36 0.35
37 0.65
38 0.52
39 0.75
40 0.3
41 0.32
42 0.85
43 0.59
44 0.11
45 2.05
46 0.63
47 0.48
48 1.04
49 0.49
51 0.39
53 0.41
55 1.2
56 3.64
57 1.91
58 0.53
59 0.48
60 3.3
61 0.19
63 0.10
64 0.45
65 0.6
66 1.27
67 0.27
68 0.61
69 0.68
如从表1清楚可见，与比卡鲁胺相比，本发明的优选化合物在前列腺癌细胞中示出较高的PSA产生抑制效力。
细胞活力测定
将LNCaP细胞和22RV1细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U／mL青霉素、100μg／mL链霉素和0.25μg／mL两性霉素B的RPMI1640培养基中，当细胞在达到80％至90％的汇合度(confluence)时分离细胞。为了测试化合物，使用100μl／孔平板培养基(plating medium)将10,000个细胞／孔铺板在96孔培养板中，将其在细胞培养箱中于37℃培养过夜。在小心除去平板培养基之后，添加80μl／孔的经预热的测定培养基，接着添加10μl／孔受试化合物或比卡鲁胺(终浓度为20μM至0.1μM)，在37℃孵育30分钟，然后向每孔中添加10μl／孔新鲜制备的美曲勃龙(R1881，AR激动剂)(终浓度1ng／ml)，在37℃下孵育48小时。在孵育结束时，向每孔添加20μl MTT(2.5mg／ml在PBS中)，将细胞在37℃下再孵育2小时以使得活细胞中的染料和酶(线粒体脱氢酶)完全反应。除去残余染料和培养基之后，向每孔添加100μl的二甲亚砜，用微孔板阅读器测量570nm处的吸光度。将在不存在受试化合物时的1nMR1881与背景相比的倍数诱导(fold induction)标准化为100％，并且将实验结果表示为2.5微摩尔(μM)受试化合物的抑制百分比。使用该方法，可以测定细胞生长的抑制。
肿瘤异种移植模型
可以在小鼠肿瘤异种移植模型(例如，LNCAP、22rv1、VCAP)中进一步评价具有合适的药代动力学性质的在上文中提及的PSA测定或细胞活力测定中更强抑制剂的体内效力。在这些研究中，将肿瘤细胞移植到免疫缺陷动物中，并且通过向动物施用受试化合物(一般在移植后的不同时间开始)来评价所述化合物对肿瘤细胞存活、生长和转移等性质的作用。使用该测定，当用所述化合物处理小鼠时，化合物可显示证实抑制肿瘤生长的能力。更优选地，化合物可防止肿瘤再生长，即使在药物处理停止后(4至6周)也是如此。
C57BL／6小鼠毛发生长模型
购买处于毛发周期的休止期的6至8周龄雄性C57BL／6小鼠(重量为15g至20g)，并在标准条件下饲养在共同的笼(community cage)中。在温和麻醉下使用电动剃刀剃去下背部处于毛发周期休息阶段(休止期；由其均匀的粉色皮肤颜色判断)的所有毛囊，在小鼠的背部皮肤上诱导毛发周期的生长阶段(生长期)。仅处于休止期(粉色皮肤)的小鼠用于该研究中。将在丙二醇／乙醇(30：70，v／v)或载剂对照中的两种浓度的受试物(20微升)外部施加于小鼠的被剃的下背部以覆盖约1cm2的面积(20μL／cm2)。每组使用5只小鼠。通过每天两次(BID)外部施用化合物来处理小鼠，保持4周。每天在每次施用之前记录局部刺激，每周两次记录毛发生长计分。用于小鼠毛发生长的计分系统为0至4：0=无毛发生长，粉色皮肤颜色；1=被剃区的皮肤颜色由粉色变为灰色而无可见的毛发生长，表明生长期的开始；2=被剃区的皮肤颜色为黑色，有很少的毛发；3=被剃区有短的黑色毛发；以及4=被剃区的毛发几乎接近于周围区域。参照雄激素受体拮抗剂(RU-58841)作为比较包括在所有研究中。

Claims (56)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure FDA0000378346160000011
其中：
Z选自：氢、CF3、C1-C3烷氧基、CF3O、卤素、氰基和任选地被一个或更多个卤素取代的C1-C4烷基；
Y选自：卤素、C1-C3烷氧基、羟基、CF3O和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R3和R4独立地选自任选地被一个或更多个氟或羟基取代的C1-C4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个氟或羟基取代，并且其中一个碳任选地为氧或氮；
A1是芳基或杂芳基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代；
A2是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0，或者A2是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是卤素或氰基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是卤素、甲氧基、氰基、甲基或CF3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是氧。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A1是苯基或吡啶基，其任选地被一个或更多个C1-C4烷基、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或5至6元杂芳基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A1选自：
Figure FDA0000378346160000021
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是任选地被取代的5至6元杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自：
Figure FDA0000378346160000022
9.根据权利要求5所述的化合物，其中A2是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Q’选自：
Figure FDA0000378346160000031
11.根据权利要求9所述的化合物，其中m+n为2或3。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Q’是任选地被取代的5至6元杂芳基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0000378346160000041
Figure FDA0000378346160000051
Figure FDA0000378346160000061
Figure FDA0000378346160000071
15.式(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure FDA0000378346160000072
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；
B独立地选自：一个或更多个氢、氰基、甲基、CF3或卤素；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、卤素。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中X是氟。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基取代。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中Q选自：
Figure FDA0000378346160000081
20.根据权利要求15所述的化合物，其中Q选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元的任选地被取代的环。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Q是5至6元杂芳基。
22.根据权利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’选自：
Figure FDA0000378346160000091
24.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’选自：C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中k为2或3。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中Q’是5至6元杂芳基。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中B是在A邻位的氢或氟。
28.根据权利要求15所述的化合物，其中W是氧。
29.根据权利要求15所述的化合物，其选自：
Figure FDA0000378346160000101
Figure FDA0000378346160000111
30.式(III)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure FDA0000378346160000122
其中Z1选自：CF3O、甲基、CH2F、CHF2、CF3、甲氧基、卤素和氰基；
X选自：卤素、C1-C3烷氧基、CF3O、羟基和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
A是(CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ，其中a、m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；或者A是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Z1是CF3、甲氧基、卤素。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中X是氟。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中R”3和R”4是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成环丙基或环丁基或环戊基或环己基环，其可任选地被一个或更多个氟或羟基所取代。
34.根据权利要求30所述的化合物，其中Q选自：
Figure FDA0000378346160000131
35.根据权利要求30所述的化合物，其中Q是5至6元杂芳基。
36.根据权利要求30所述的化合物，其中A是(CH2)mY1(CH2)nQ’，其中Y1是键，m和n为独立地选自0至2的整数，并且其中m或n中的至少一个不为0；Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中Q’选自：
Figure FDA0000378346160000141
38.根据权利要求15所述的化合物，其中A是(CH2)kQ’，其中k为选自1至5的整数，Q’选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或杂环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中k为2或3。
40.根据权利要求36所述的化合物，其中Q’选自：
C(RxRy)C(O)NR”R1”、OC(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；并且R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中Q’是5至6元杂芳基。
42.根据权利要求30所述的化合物，其中W是氧。
43.根据权利要求30所述的化合物，其选自：
Figure FDA0000378346160000151
44.式(IV)化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
Figure FDA0000378346160000152
其中Zp选自：CF3、甲氧基、卤素和氰基；
W选自：氧、硫和两个氢；
R”p和R”p是甲基，或者R”3和R”4与它们所连接的碳一起形成3至6元环烷基环，其任选地被一个或更多个氟或羟基所取代；以及
Ap是(CH2)mY1(CH2)nQ，其中m和n为独立地选自0至4的整数，并且其中a或m或n中的至少一个不为0；Q选自：C(O)NHR”、C(RxRy)C(O)NR”R1”、SO2R”、SO2NR”R1”、氰基、羟基、C1-C3烷氧基、C(S)NR”R1”、C(O)OR”、OC(O)NR”R1”、C(O)NR”R1”、任选地被取代的5至6元杂芳基、以及任选地被取代的4至6元杂环；以及Y1选自：直接键、-O-、-S-和-NR”-；R”和R1”独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基和C1-C6烯基，或者NR”R1”一起形成3至7元杂环，其中一个或更多个碳可任选地被一个或更多个羟基、氨基、氰基或氟基团所取代；Rx和Ry独立地选自氢或甲基；或者C(RxRy)一起形成任选地被取代的3至5元环烷基环或其中一个碳被氧或胺替代的3至5元环。
45.下式的化合物：
46.药物组合物，其包含权利要求1至45中任一项所述的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
47.外用药物制剂，其包含用于皮肤施用的根据权利要求1至45中任一项所述的化合物。
48.用于拮抗雄激素受体活性的方法，其包括使权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物与所述雄激素受体活性相接触。
49.用于预防与雄激素受体活性相关的疾病或紊乱、减缓所述疾病或紊乱的进程、治疗所述疾病或紊乱或者使所述疾病或紊乱消退的方法，其通过向有发生所述疾病或紊乱的风险或者受所述疾病或紊乱折磨的对象施用权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自：激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过量和脱发。
51.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物作为雄激素受体拮抗剂的用途。
52.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于雄性避孕的用途。
53.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于治疗性欲亢进、性偏离、良性前列腺增生、寻常痤疮、雄激素源性脱发或多毛症的用途。
54.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于在经历性别重置疗法的变性女性的情况下有目的地预防或抵制男性化的用途。
55.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用作前列腺癌中抗肿瘤剂或缓和剂、辅药或新辅药辅助激素疗法的用途。
56.权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药物组合物用于降低前列腺癌的发生率、停止前列腺癌或者使前列腺癌消退的用途。
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