CN101605777A - 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式I化合物：该化合物是醛固酮合酶(CYP11B2)和/或11β－羟化酶(CYP11B1)和/或芳香酶的抑制剂，因此可以用于治疗醛固酮合酶、芳香酶或CYP11B1介导的病症或疾病。因此，式I化合物可以用于治疗低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化和高血压后重塑以及内皮功能障碍。最后，本发明还提供药物组合物。
Description
本发明涉及新的咪唑衍生物，其用作醛固酮合酶抑制剂以及用于治疗由醛固酮合酶(CYP11B2)和/或11-β-羟化酶(CYP11B1)介导的病症或疾病。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：
其中
R1是氢、卤素、巯基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R2是氢、卤素、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R3是氢、甲基、卤素、氰基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、(C1-C7)烷基-SO2-、(C1-C7)烷氧基-SO2-、磺酰氨基、芳基、杂芳基、H(R9ON＝)C-、R10O(CH2)n-、R11R12(R13O)C-、R14O-C(O)-或者R15-C(O)-、R16-C(O)-N(R17)-；或者
R3是(C1-C7)烷基，其任选被1至4个选自下述的取代基所取代：卤素、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起任选形成5-9元环；
R4和R5独立地是氢或任选地被1至4个选自下述的取代基取代的(C1-C7)烷基：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起任选形成3-9元环；
R6是氢、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R7和R8独立地是(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；或者
R7和R8独立地是氢、卤素、氰基、硝基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、R18-O-、R18-S-、R19-C(O)-或者R19-SO2-；
n是1、2、3或4；
X是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者键；
W是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者键；
Y是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或键；或者
X-Y是-(R22)C＝C(R22)-；
R9、R10、R11、R12、R13和R16独立地是氢、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R14是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)烷氧基、芳基、杂芳基或(C3-C7)烷基，该(C3-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R15是氢、(C1-C7)烷基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-单-(C1-C7)烷基氨基；
R17和R18独立地是氢、(C1-C7)烷基、芳基或(C1-C4)卤代烷基；
R19是氨基、羟基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-9元的杂环基；
R20和R21独立地是氢、羟基、卤素、R24R25N-、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基；所述芳基和(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R22、R24和R25独立地是氢、芳基、杂芳基、R26-SO2-、R27-C(O)-或(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R23、R25、R26和R27独立地是(C1-C7)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C4)卤代烷基；
前提是(1)当R4和R5是氢，并且X、Y和W都独立地是-CH2-或者键时，则R3不是氢；(2)X、W和Y不能同时是键；(3)当X是-O-或者，则Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)当Y是-O-时，则X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)当W是-O-时，则X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)当Y是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)当W是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中
R1、R2和R6是氢；
R3是氢、(C1-C7)链烯基、氰基、R14O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳氧基-(C1-C4)烷基或者(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、卤素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C10)芳基氧基、5-7元的杂环或5-7元的杂芳基；
其中R14是氢、(C1-C7)链烯基、氰基、(C6-C10)芳基、5-9元的杂芳基、3-9元的杂环基或者(C1-C7)烷基，该(C1-C7)烷基任选地被1至3个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb独立地是氢、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任选地被1至2个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成下列结构所表示的5-9元环：
R4和R5独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-9元环；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、卤素、5-7元的杂芳基、5-7元的杂环基、(C3-C7)环烷基、5-7元的杂环基-C(O)-、任选地被1至3个选自卤素的取代基所取代的(C6-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氢或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷酰基或(C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环；
X是键，并且Y和W独立地是键、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N((C1-C4)烷基)-、-N((C1-C4)烷氧基)-、-N((C6-C10)芳基氧基)-，其中R20和R21独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C7)烷氧基、任选地被1至2个(C1-C4)烷氧基所取代的(C5-C10)芳基、或者任选地被1至2个卤素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21与它们所连接的碳原子一起形成3-7元亚环烷基；前提是(1)当R4和R5是氢，并且X、Y和W独立地是-CH2-或者键时，则R3不是氢；(2)X、W和Y不能同时是键；(3)当X是-O-或者时，则Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)当Y是-O-时，则X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)当W是-O-时，则X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)当Y是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)当W是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中R1、R2、R6和R7是氢，R3是(C1-C7)烷基-O-C(O)-、吡咯烷-羰基、被1或2个选自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基：羟基、(C1-C4)烷氧基、卤素；或者R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1至2个卤素原子取代的(C6-C10)芳基；R4和R5独立地是氢、(C1-C7)烷基；R7和R8独立地是氢、硝基、氰基、(C1-C7)烷酰基-NH-、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基；X、Y和W独立地是键、-CH2-、-C(O)-、--C(＝N-O-(C1-C7)烷基)-、-CHF-、-CF2-、-S-、-SO-或-O-。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R8是(C1-C7)烷酰基-NH-；X和Y是-CH2-，W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CH2-，Y和W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1或2个卤素原子取代的(C6-C10)芳基；或者R3是被1或2个选自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基：羟基、(C1-C4)烷氧基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是被1或2个选自羟基、卤素的取代基所取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CF2-，Y和W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；X、Y和W是-CH2-。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是氢、(C1-C4)链烯基或任选地被1或2个羟基基团或卤素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-S-、-SO2-、-O-、-C(＝N-(C1-C4)烷氧基)-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者被1-2个(C1-C4)烷氧基基团取代的(C5-C7)芳基；Y是-CH2-或键；W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或Rx-NH-，其中Rx是(C3-C7)环烷基-NH-或5-7元的杂环基；R8是氰基、5-7元的杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-7元的杂环基-C(O)-或者被1-2个卤素原子取代的(C6-C7)芳基；R8是(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是(C1-C4)烷基、氢，Rb’是(C1-C4)烷基-SO2-；X和Y是-CH2-，W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是CH3-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-(R20)CH-，其中R20是Rc-NH-或任选地被1-2个(C1-C4)烷氧基基团取代的(C6-C7)芳基，其中Rc是(C5-C7)芳基-(C1-C4)烷基；Y是-CH2-；W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C6-C7)芳基氧基-(C1-C4)烷基-；X是-CH2-，Y是-S-，W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6和R7是氢；R3是CH3-O-C(O)-、5-7元的杂环基-O-C(O)-、(C1-C4)链烯基、任选地被1-2个羟基或(C1-C4)烷氧基基团取代的(C1-C4)烷基；R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基或(C6-C7)芳基；R8是氢、卤素或氰基；X是-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢或(C1-C4)烷基；Y和W是键。
在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是氢或任选地被1个或2个羟基基团或卤素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-O-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢、(C1-C4)烷基；Y和W是键。
为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在任何适宜的时候，以单数使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
如本文所用，术语“烷基”指完全饱和的支链或直链烃基团。烷基优选包含1至20个碳原子、更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基基团包含一个或多个不饱和键时，可以将其称为链烯基(双键)或炔基(叁键)基团。
术语“芳基”指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳香烃基。芳基优选是(C6-C10)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述的取代基例如是烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、巯基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等，其中R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-等。
此外，如本文所用，术语“芳基”指芳香族取代基，其可以是单芳环或者稠合在一起、共价连接或与常见基团如亚甲基或亚乙基基团连接的多个芳环。常见的连接基团还可以是如在二苯甲酮中的羰基或如在二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。
如本文所用，术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。烷氧基基团优选具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
如本文所用，术语“酰基”指直链、支链或环状构型或其组合的通过羰基官能团与母体结构连接的1至10个碳原子的基团R-C(O)-。该基团可以是饱和或不饱和的，并且可以是脂肪族或芳香族的。优选地，酰基基团中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选地，酰基基团中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替换，只要与母体连接的位点保持在羰基处。其实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基指含有一至四个碳的酰基。
如本文所用，术语“酰氨基”指酰基-NH-，其中“酰基”是文中所定义的。
如本文所用，术语“烷酰基”指烷基-C(O)-，其中“烷基”是文中所定义的。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如本文所用，术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳基氧基、环烷基或杂环基。
如本文所用，术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的全饱和或不饱和的芳香族或非芳香族环状基团，例如，其是4至7元单环、7至12元二环或10至15元三环的环系统，其在含有至少一个碳原子的环中包含至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。杂环基团可以在杂原子或碳原子处进行连接。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂
基、二噻吩并氮杂
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”还指被1、2或3个选自下述的取代基取代的如本文所定义的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过氧桥连接的杂环基团；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
如本文所用，术语“环烷基”指任选取代的饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基，其各自可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如是烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
如本文所用，术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
如本文所用，术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基基团，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环或二环或稠合多环的环系统。优选地，杂芳基是5-10元环系统。典型的杂芳基基团包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳环与一个或多个芳基环、脂环族环或杂环基环稠合的基团，其中基(radical)或连接点在所述杂芳环上。非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-
啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单、二、三或多环的，优选是单、二或三环的，更优选是单或二环的。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”指被一个或多个如文中定义的卤素基团取代的如文中定义的烷基。卤代烷基可以优选是一卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基包括全卤代烷基。一卤代烷基在烷基基团中可以含有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基基团中可以含有二个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。优选地，多卤代烷基含有至多12、10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子被卤素原子替换的烷基。
如本文所用的术语“异构体”指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。此外，如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明化合物而言可以存在的各种立体异构构型的任何一种，并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来确定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以用R或S来表明。被拆分的绝对构型未知的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或者使用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有的互变异构形式。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或在其它方面不是不受欢迎的盐。在很多情况中，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以与无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通过常规的化学方法，由母体化合物、碱性或酸性部分来合成本发明的药学上可接受的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)进行反应或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸进行反应来制备这类盐。这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。当可行时，通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适盐的清单可见于例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第20版，Mack出版公司，伊斯顿，Pa.，(1985)中，将其引入文中作为参考。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，正如本领域普通技术人员已知的那样(参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329页，将其引入文中作为参考)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，还要考虑其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学反应例如降低或抑制酶或蛋白质活性的或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指当给药至个体时，对于下列情况有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)醛固酮合酶介导的或(ii)与醛固酮合酶活性相关的或(iii)以醛固酮合酶异常活性为特征的疾患或病症或疾病；或者(2)降低或抑制醛固酮合酶的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指如下本发明化合物的量：当给药至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶的活性或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶的表达。
如本文所用，术语“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，个体是人。
如本文所用，术语“病症”或“疾病”指任何的功能紊乱或异常；不健康的身体或精神状态。参见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(W.B.桑德斯公司(W.B.Saunders Co)，第27版，1988)。
如本文所用，术语“抑制”指给定的疾患、症状、病症或疾病的减轻或遏抑或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。优选地，疾患、症状、病症或疾病是由醛固酮合酶活性所介导的。更优选地，疾患、症状、病症或疾病与醛固酮合酶的异常活性或醛固酮合酶的异常生物学活性有关，或者疾患、症状、病症或疾病与醛固酮合酶的异常表达有关。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，该参数可能不能被患者所辨别。在另一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或者在所述两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或病症的发作或进展或恶化。
如本文所用，术语“异常”指与正常活性或特征不同的活性或特征。
如本文所用，术语“异常活性”指与野生型或天然基因或蛋白质的活性不同的或者与健康个体中的基因或蛋白的活性不同的活性。异常活性可以强于或弱于正常活性。在一个实施方案中，“异常活性”包括由基因转录的mRNA的异常(过高或过低)产生。在另一个实施方案中，“异常活性”包括来自基因的多肽的异常(过高或过低)产生。在另一个实施方案中，异常活性指不同于所述mRNA或多肽的正常水平约15％、约25％、约35％、约50％、约65％、约85％、约100％或更高的mRNA或多肽水平。优选地，mRNA或多肽的异常水平可以高于或低于所述mRNA或多肽的正常水平。还在另一个实施方案中，异常活性指不同于野生型蛋白正常活性的蛋白的功能活性。优选地，异常活性可以强于或弱于正常活性。优选地，异常活性是由相应基因的突变引起的，所述突变可以位于基因的编码区或非编码区，如转录的启动子区。所述突变可以是替换、缺失、插入。
如本文所用，术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)所用的类似术语可以被解释为既包括单数又包括复数，除非文中另外说明或者明显与上下文相矛盾。在本文中，数值范围的叙述仅用作单独地述及落入该范围内的各单独值的速记方法。除非本文另有说明，各单独值被引入本说明书中，就如其在本文中被单独陈述。本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾。本文提供的任何和所有的示例或示例性语言(例如“例如”)的用途仅用来更好地说明本发明，而并不表示限制另外所要求保护的本发明的范围。说明书中的语言不应当被解释为表明对于实施本发明是必需的任何未要求保护的要素。
本发明的化合物上的任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。在具有不饱和键的原子上的取代基如果可能的话，可以以顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法，例如通过分离用光学活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并释放光学活性的酸性或碱性化合物，而将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成光学对映体。特别是因此可以利用咪唑基部分将本发明的化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过将与光学活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋的产物。
最后，本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物形式得到。
当本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是与结构中的咪唑基部分形成的酸加成盐，优选其药学上可接受的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于：羧酸，如(C1-C4)烷烃羧酸，例如其是未取代的或者被卤素取代，如乙酸；例如饱和或不饱和的二元羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或者芳基磺酸，其为未取代的或者例如被卤素取代。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明的化合物中存在酸性基团时，可以用药学上可接受的碱将化合物转化为盐。这类盐包括：碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法，有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下形成盐。可以用醚例如乙醚将盐从醇溶剂的溶液中沉淀下来。可以通过用酸处理而将所得的盐转化为游离化合物。这些或其他的盐还可用于所得化合物的纯化。
当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药，所述的前药在体内可转化为本发明的化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将其施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非专有的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry，第31-32章(编者Wermuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001)。通常，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成包括以下类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应，例如醇、羰基和酸官能团的氧化，脂肪族碳的羟化，脂环的碳原子的羟化，芳香族碳原子的氧化，碳-碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基，氧化性O-和S-脱烷基，氧化脱氨基以及其它氧化反应。
2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原以及其它还原反应。
3.氧化状态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、在重键处的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其它这类反应。
载体前药是含有转运部分(moiety)例如增强摄取和/或对作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药，希望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分就可接受性而言是无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分例如某些聚合物或者其它部分如环糊精。参见Cheng等人，US20040077595，申请序列号10/656,838，该文献引入本文作为参考。这类载体前药对口服施用的药物通常是有利的。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸将羟基酯化、或者用醇如脂肪族醇将羧酸基团酯化来增加亲脂性。Wermuth，The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章，编者Werriuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001。
示例性的前药例如游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、二酰亚胺、吲哚等的药物也被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，爱思唯尔(Elsevier)公司，(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
鉴于化合物、其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，任何涉及本发明的化合物之处可适宜和有利地理解为还涉及本发明化合物的相应前药。
此外，本发明的化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质。本发明的化合物可用作醛固酮合酶抑制剂。醛固酮合酶(CYP11B2)是线粒体细胞色素P450酶，其催化肾上腺皮质中醛固酮产生的最后一步，即11-脱氧皮质酮向醛固酮的转化。已经证明，醛固酮合酶在所有心血管组织如心脏、脐带、肠系膜以及肺动脉、主动脉、内皮和血管细胞中表达。此外，醛固酮合酶的表达还与细胞中醛固酮的产生密切相关。已经观察到：醛固酮活性或醛固酮水平的升高引起不同的疾病，例如充血性心力衰竭、心脏或心肌纤维化、肾衰竭、高血压、室性心律失常和其它不良反应等，并且醛固酮或醛固酮合酶的抑制将是有用的治疗方法。例如参见：Ulmschenider等人，“用于醛固酮合酶(CYP11B2)抑制剂的药效基团模型的开发和评价”(Development andevaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosteronesynthase(CYP11B2))，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16：25-30(2006)；Bureik等人，“用于发现选择性人醛固酮合酶(CYP11B2)和11β-羟化酶(CYP11B1)抑制剂、发现用于治疗充血性心力衰竭、心肌纤维化和高血压的新前导化合物的试验系统的研发”(Development of test systems forthe discovery of selective human aldosterone synthase(CYP11B2)and11β-hydroxylase(CYP11B1)inhibitors，discovery of a new lead compoundfor the therapy of congestive heart failure，myocardial fibrosis andhypertension)，Moleculare and Cellular Endocrinology，217：249-254(2004)；Bos等人，“通过醛固酮拮抗剂抑制儿茶酚胺-诱导的心脏纤维化”(Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteronantagonist)，J.Cardiovascular Pharmacol，45(1)：8-13(2005)；Jaber和Madias，“慢性肾脏疾病的恶化：其是否能被预防或阻止？”(Progression ofchronic kidney disease：can it be prevented or arrested？)，Am.J.Med.118(12)：1323-1330(2005)；Khan和Movahed，“醛固酮和醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭中的作用”(The role of aldosterone and aldosterone-receptorantagonists in heart failure)，Rev.Cardiovasc Med.，5(2)：71-81(2004)；Struthers，“心力衰竭中的醛固酮：病理生理学及治疗”(Aldosterone inheart failure：pathophysiology and treatment)，Cyrr Heart Fail.，1(4)：171-175(2004)；Harris和Rangan，“肾衰竭的延缓-将原理应用于实践”(Retardation of kidney failure-applying principles to practice)，Ann.Acad.Med.Singapore，34(1)：16-23(2005)；Arima，“醛固酮和肾脏：肾脏微循环的快速调节”(Aldosterone and the kidney：rapid regulation of renalmicrocirculation)，Steroids，在线出版物，2005年11月；Brown，“醛固酮和终末器官损害，”(Aldosterone and end-organ damage)，Curr.Opin.NephrolHypertens，14：235-241(2005)；Grandi，“抗高血压疗法：醛固酮拮抗剂的作用”(Antihypertensive therapy：role of aldosteron antagonists)，Curr.Pharmaceutical Design，11：2235-2242(2005)；Declayre和Swynghedauw，“心肌重塑的分子机制：醛固酮的作用”(Molecular mechanisms ofmyocardial remodeling：the role of aldosterone)，J.Mol.Cell.Cardiol.，34：1577-1584(2002)。因此，作为醛固酮合酶抑制剂的本发明的化合物还可用于治疗由醛固酮合酶介导的或对醛固酮合酶的抑制响应的病症或疾病。具体地讲，作为醛固酮合酶抑制剂的本发明的化合物可用于治疗特征为异常醛固酮合酶活性的病症或疾病。优选地，本发明的化合物还可用于治疗选自如下的病症或疾病：低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、心房颤动、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、炎症、胶原形成增加、纤维化如心脏或心肌纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。
此外，本发明的化合物可用作CYP11B1(11-β-羟化酶)的抑制剂。CYP11B1催化皮质醇合成的最后步骤。皮质醇是人类中主要的糖皮质激素。其调节能量动员并因此调节应激反应。此外，其参与人体的免疫反应。皮质醇水平的异常升高是包括库欣(Cushing)综合征在内的多种疾病的病因。因此，作为CYP11B1抑制剂的本发明化合物也可用于治疗特征为CYP11B1活性异常或水平异常的病症或疾病或疾患。本发明的化合物可用于治疗例如以下病症、疾病或疾患：库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质块(mass)的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(Carney complex)(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损害以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。
此外，本发明提供了：
-用作药物的本发明的化合物；
-本发明的化合物在制备用于延缓由醛固酮合酶介导的或特征为醛固酮合酶活性异常或醛固酮合酶表达异常的病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的药物组合物中的用途；
-本发明的化合物在制备用于延缓病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的药物组合物中的用途，所述病症或疾病选自：低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。
此外，本发明提供了：
-用作药物的本发明的化合物；
-本发明的化合物在制备用于延缓由CYP11B1介导的或特征为CYP11B1活性异常或CYP11B1表达/水平异常的病症、疾病或疾患的进展和/或治疗所述病症、疾病或疾患的药物组合物中的用途；
-本发明的化合物在制备用于延缓病症、疾病或疾患的进展和/或治疗病症、疾病或疾患的药物组合物中的用途，所述病症、疾病或疾患选自：库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质块的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损害以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。
可以通过以下部分中所述的方法来制备式(I)化合物。
通常，式(I)化合物可以根据包含3个步骤的流程A进行制备。
流程A：
步骤1中，A型酮可以通过用非亲核性强碱(优选氢化钠)脱质子化进行烷基化。接着用烷基卤化物(例如碘甲烷)处理得到B型化合物。控制碱和烷基卤化物的当量致使单-或二-烷基化。或者，可以省去步骤1，并直接进行步骤2(R4&R5＝H)。一旦用合适的氢化物源(优选硼氢化钠)处理，B型化合物可以进行还原得到C型的醇。在三苯基膦和适当的偶氮二羧酸酯例如偶氮二甲酸二异丙酯存在下，醇C与咪唑衍生物(D)进行Mitsunobu型反应，生成E型化合物。
或者，式(I)化合物可以根据以下部分中的流程1-10进行制备。
流程1：
在步骤1中，A型酮(其中，X＝O、S或CRaRa，其中Ra＝H或烷基；Y＝CH2、S或键；并且W＝CH2或键)可以通过用非亲核性强碱(优选氢化钠)脱质子化进行烷基化。接着用烷基卤化物(例如碘甲烷)处理得到B型化合物。控制碱和烷基卤化物的当量致使单或二-烷基化。或者，可以省去步骤1，直接进行步骤2(R4&R5＝H)。一旦用合适的氢化物源(优选硼氢化钠)处理，B型化合物可以进行还原得到C型的醇。在三苯基膦和合适的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，醇C与咪唑酯(D)(优选4-咪唑甲酸异丙酯或4-咪唑甲酸甲酯)进行Mitsunobu型反应，生成E型酯。然后，利用标准技术，可以将E型化合物的酯官能团进行进一步处理来制备其它的类似物。例如，可以将酯还原成羟基，该羟基还可以被进一步处理以提供醚。或者，可以将得到的伯羟基氧化成相应的醛，该醛能被进一步处理例如Grignard加成、Wittig烯化、还原胺化和二氟化。此外，应用标准条件，起始的酯可以进行酯交换、皂化或酰胺形成。另外，当Y＝S时，在乙酸存在下，用适当的氧化剂(优选过氧化氢)处理F可以得到相应的亚砜类和砜类。
流程2：
在步骤1中，将C型醇用1，1’-羰基二咪唑在乙腈中回流处理，得到F型的单取代的咪唑。
流程3：
在步骤1中，G型二酮在非亲核性碱(优选吸附在硅藻土上的氟化钾)和烷基卤化物(优选碘甲烷)作用下进行烷基化以得到H型化合物。步骤2涉及：应用合适的氟化试剂优选三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)在合适溶剂(优选氯苯)中，在醇催化剂(优选乙醇)存在和回流下，使羰基之一进行二氟化以得到I。I型化合物通过用适当的氢化物源(优选硼氢化钠)处理而还原成J型醇(步骤3)。在三苯基膦和合适的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇J与咪唑酯(D)进行Mitsunobu型反应生成K型酯。然后，应用标准技术，可以将K型化合物的酯官能团进一步处理来制备其它的类似物。例如，可以将酯还原成羟基，该羟基还可以被进一步处理以提供醚。或者，可以将得到的伯羟基氧化成相应的醛，该醛能被进一步处理例如Grignard加成、Wittig烯化、还原胺化和二氟化。此外，应用标准条件，起始的酯可以进行酯交换、皂化或酰胺形成。
流程4：
在步骤1中，L型的苯基砜通过用适当的有机锂试剂(优选正丁基锂)处理进行二锂化。用氯甲酸甲酯捕获生成的二价阴离子以得到酮-砜M。步骤2涉及用合适的氢化物源(优选硼氢化钠)还原酮以得到N型的醇。在三苯基膦和合适的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇N与咪唑酯(D)经Mitsunobu型反应生成酯O。然后，应用标准技术，可以将O型化合物的酯官能团进一步处理来制备其它的类似物。例如，可以将酯还原成羟基，该羟基还可以被进一步处理以提供醚。或者，可以将生成的伯羟基氧化成相应的醛，该醛能被进一步处理例如Grignard加成、Wittig烯化、还原胺化和二氟化。此外，应用标准条件，起始的酯可以进行酯交换、皂化或酰胺形成。
流程5：
从化合物H(流程3)开始，利用合适来源和当量的氢化物(优选0.3当量的硼氢化钠)进行单还原，生成P型醇。在三苯基膦和合适的偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，醇P与咪唑酯(D)经Mitsunobu型反应生成Q型酯(步骤2)。然后，应用标准技术，可以将Q型化合物的酯官能团进一步处理来制备其它类似物。例如，应用标准条件，酯可以进行酯交换、皂化或酰胺形成。此外，在标准缩合条件下，用各种羟基胺和胺处理Q型化合物能将酮官能团转化成肟和亚胺类似物。或者，通过应用合适的氢化物源(优选氢化铝锂)，Q型的酯能实现酯和酮官能团的双还原(步骤3)。步骤4涉及通过利用合适的保护基优选叔丁基二甲基硅醚(在咪唑存在下应用叔丁基二甲基硅基氯)来化学选择性保护生成的伯羟基。然后，可以将生成的醇S优选用氧化锰(IV)氧化以提供T型的酮。步骤6涉及伯羟基的脱保护，优选用氢氯酸在二氧六环中处理，以得到U型化合物。或者，可以将U型的酮用各种羟基胺和胺在标准缩合条件下进行处理，接着脱保护(优选应用氟化四丁基铵)来生成U的肟和亚胺类似物。此外，可以应用标准技术接着将U型化合物的伯羟基进一步处理来生成其它类似物。例如，可以将羟基烷基化以提供醚。另外，可以将羟基氧化成相应的醛，该醛能被进一步处理例如Grignard加成、Wittig烯化、还原胺化和二氟化。
流程6：
可以将E型化合物用过量的格氏试剂(优选短链烷基卤化镁)进行处理以得到V型的醇。此外，V型化合物的羟基可以应用标准技术进一步处理以生成另外的类似物；例如，可以将羟基烷基化以提供醚。
流程7：
在步骤1中，可以将E型的酯用氢化物源(优选LiAlH4)处理来生成W型的醇。如果需要，然后生成的羟基可以应用标准技术进一步处理以生成其它的类似物；例如，在步骤2中，可以用合适的碱(优选NaH)将羟基脱质子，并用烷基卤化物处理以提供X型的醚。
流程8：
在步骤1中，可以应用合适的氧化剂(优选氧化锰(IV))将W型的醇(流程7)氧化成Y型的醛。用格式试剂(优选短链烷基卤化镁)处理，可以将Y型的醛转化成Z型的仲醇。此外，Z型化合物的羟基可以接着应用标准技术进一步处理以生成其它的类似物；例如，可以将羟基烷基化以提供醚。
流程9：
在步骤1中，Y型的醛可以进行烯化，优选应用Wittig反应和其常规变通方法，如描述于Marynoff，B.E.，Reitz，Al.B.，化学综述(ChemicalReviews)，1989，89，863-927中，以提供AA型的烯烃。如果需要，步骤1中生成的烯烃可以进行氢化(步骤2)(优选通过应用钯炭和氢气气氛)以生成BB型的化合物。
流程10：
可以将Y型的醛在升高的温度下用氟化试剂(优选三氟化(二乙基氨基)硫(DAST))处理，转化成相应的二氟衍生物(CC)
通常，本发明化合物的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的拆分外消旋混合物的方法制备，例如通过非对映异构盐的形成和重结晶、或者通过利用手性固定相的手性色谱法或HPLC分离来制备。
在以本文所述的方式被转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、巯基、羧基和羟基任选地被制备有机化学中常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、巯基、羧基和羟基是可以在温和条件下转化为游离的氨基、巯基、羧基和羟基而且不破坏分子骨架或不发生其它不希望的副反应的那些基团。
引入保护基团的目的是保护官能团以避免在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，并且取决于被保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、该分子(取代基是它的一部分)的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基团以及它们的引入和除去描述于例如McOmie，“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in OrganicChemistry)，普莱姆出版社(Plenum Press)，伦敦，NY(1973)；和Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley and Sons，NY(1999)中。
以上提到的反应按照标准方法在如下条件下进行：存在或不存在稀释剂，优选例如对试剂为惰性并且是其溶剂的稀释剂；分别存在或不存在催化剂、缩合剂或所述的其它物质和/或惰性气氛，在低温、室温或升高温度下，优选处于所用溶剂的沸点或接近于所用溶剂的沸点，以及处在大气压或高于大气压的压力下。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明还包括本方法的任意变通方法，其中使用可在其任意阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯的对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法互相转化。
另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以被配制以用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠道外给药和直肠给药等。此外，可以将本发明的药物组合物制备为固体形式，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂，或者液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选地，药物组合物是包含活性成分和如下成分的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适合的组合物包括在片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式中的有效量的本发明的化合物。按照本领域已知的生产药物组合物的任意方法来制备用于口服使用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合于生产片剂的无毒的、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的，或者通过已知技术包衣的，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者作为软明胶胶囊剂存在，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可注射的组合物优选水性等张溶液或混悬液，并且栓剂可由脂肪乳剂或混悬剂来有利地制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便历经较长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的手段。
适合于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂(例如用于通过气雾剂等递送的制剂)等。这类局部递送系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌、例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5％)作为模拟长期贮存以测定制剂随时间而变化的特性如贮存期限或稳定性的方法是被广泛接受的。例如参见Jens T.Carstensen，“药物稳定性：原理和实践”(Drug Stability：Principles & Practice)，第2版，MarcelDekker，NY，N.Y.，1995，第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能是非常显著的，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输和使用过程中水分和/或湿气是常遇到的问题。
可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在生产、包装和/或贮存的过程中与水分和/或湿气有大量接触，则包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。
应当制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条状(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物含有治疗有效量的单独的或者与一种或多种治疗物质组合的如上定义的本发明化合物，所述治疗物质例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量。这类治疗物质包括至少一种或两种或多种选自下述的物质：
(i)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(ii)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(iii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；
(iv)钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；
(v)血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；
(vi)内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐；
(vii)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；
(viii)利尿剂或其药学上可接受的盐；
(ix)ApoA-I模拟物；
(x)抗糖尿病药；
(xi)减肥药；
(xii)醛固酮受体阻滞剂；
(xiii)内皮素受体阻滞剂；
(xiv)CETP抑制剂；
(xv)Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；
(xvi)β-肾上腺素能受体阻断剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；
(xvii)中性内肽酶(NEP)抑制剂；和
(xviii)变力剂(inotropic agent)。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐可以理解为是与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。由于抑制AT1受体，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类包含具有不同结构特征的化合物，基本上优选的是非肽类化合物。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、称为E-1477的下式的化合物，
称为SC-52458的下式的化合物
和称为ZD-8731的下式的化合物
或其各自的药学上可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已经上市的那些药物，最优选的是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂)可以理解为是可以用于降低包括胆固醇在内的血脂水平的那些活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的药学上可接受的盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经上市的那些药物，最优选的是阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的药学上可接受的盐。
用所谓的ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶促降解是用于调节血压的成功的变通方法，并因此使得治疗充血性心力衰竭的治疗方法是可获得的。
ACE抑制剂类包含具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的药学上可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是已经上市的那些药物，最优选的是贝那普利和依那普利。
CCB类基本上包含二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，例如地尔硫
型和维拉帕米型的CCB。
可用于所述组合的CCB优选是选自氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的代表性的DHP药物，并且优选是选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫
芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米的代表性的非DHP药物，及其各自的药学上可接受的盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫
伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者例如根据具体CCB，其药学上可接受的盐。尤其优选的DHP是氨氯地平或其药学上可接受的盐、尤其是苯磺酸盐。尤其优选的代表性的非DHP药物是维拉帕米或其药学上可接受的盐、尤其是盐酸盐。
优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂例如是奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其药学上可接受的盐(如果适宜的话)。
优选的内皮素拮抗剂例如是波生坦(参见EP 526708A)以及替唑生坦(参见WO 96/19459)或其各自的药学上可接受的盐。
适宜的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提到的化合物选自地替吉仑(化学名称：[1S-[1R＊，2R＊，4R＊(1R＊，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)、特拉吉仑(化学名称：[R-(R＊，S＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)和占吉仑(化学名称：[1S-[1R＊[R＊(R＊)]，2S＊，3R＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，优选其各自的盐酸盐如Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800。
本发明优选的肾素抑制剂包括分别由式(A)和(B)所示的RO 66-1132和RO 66-1168或其药学上可接受的盐
特别是，本发明涉及为式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物的肾素抑制剂，
其中，R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3和R4独立地是支链的C3-6烷基；并且R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或者(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基或其药学上可接受的盐。
作为烷基，R1可以是直链或支链的，并优选包含1-6个C原子，尤其是1或4个C原子。示例是甲基；乙基；正丙基和异丙基；正丁基、异丁基和叔丁基；戊基；和己基。
作为卤代烷基，R1可以是直链或支链的，并优选包含1-4个C原子，尤其是1或2个C原子。示例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
作为烷氧基，R1和R2可以是直链或支链的，并优选包含1-4个C原子。示例是甲氧基；乙氧基；正丙氧基和异丙氧基；正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基；戊氧基；和己氧基。
作为烷氧基烷基，R1可以是直链或支链的。烷氧基基团优选包含1-4个C原子，并尤其是1或2个C原子，并且烷基基团优选包含1-4个C原子。示例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基，R1可以是直链或支链的。烷氧基基团优选包含1-4个C原子，并尤其是1或2个C原子，并且烷基氧基基团优选包含1-4个C原子。示例是甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。
在优选实施方案中，R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷基氧基，并且R2优选是甲氧基或乙氧基。特别优选的是式(III)化合物，其中R1是3-甲氧基丙基氧基，并且R2是甲氧基。
作为支链烷基，R3和R4优选包含3-6个C原子。示例是异丙基；异丁基和叔丁基；以及戊基和己基的支链异构体。在优选实施方案中，式(C)化合物中的R3和R4各自是异丙基。
作为环烷基，R5可以优选包含3-8个环碳原子，包含3或5个是特别优选的。一些示例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如是烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。
作为烷基，R5可以是直链和支链形式的烷基并优选包含1-6个C原子。上文列出了烷基的示例。甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基是优选的。
作为C1-6羟基烷基，R5可以是直链或支链的并优选包含2-6个C原子。一些示例是2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷氧基基团优选包含1-4个C原子，并且烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例是2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷酰基氧基基团优选包含1-4个C原子，并且烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基，R5可以是直链或支链的，并优选包含2-4个C原子。一些示例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基以及2-、3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的。烷基氨基基团优选包含C1-4烷基基团，并且烷基基团优选含有2-4个C原子。一些示例是2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基基团优选包含2-4个C原子。一些示例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基基团优选各自独立地包含1-4个C原子。一些示例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基基团优选包含2-6个C原子。一些示例是氨基甲酰基(carbamido)甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基、2-或3-氨基甲酰基丙基、2-、3-或4-氨基甲酰基丁基、3-氨基甲酰基-2-甲基丙基、3-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙基、3-氨基甲酰基-3-乙基丙基、3-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。优选地，R5是2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基。
因此，优选的是式(D)所示的式(C)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1是3-甲氧基丙基氧基；R2是甲氧基；并且R3和R4是异丙基；化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，还称作阿利吉仑。
如果没有特别说明，术语“阿利吉仑”应理解为其游离碱和盐，尤其是其药学上可接受的盐，最优选其半富马酸盐。
利尿剂例如是选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪类衍生物。最优选的是氢氯噻嗪。
ApoA-I模拟物是例如D4F肽、尤其是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F的D4F肽。
抗糖尿病药包括胰岛素分泌促进剂，其是具有促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的性质的活性成分。胰岛素分泌促进剂的实例有双胍衍生物如二甲双胍或其药学上可接受的盐(如果适宜的话)、尤其是其盐酸盐。其它胰岛素分泌促进剂包括磺酰脲类(SU)、尤其是通过经由细胞膜的SU受体传送胰岛素分泌信号来促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的那些药物，包括(但不限于)甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列哌特(glisoxepid)、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)或其药学上可接受的盐。
胰岛素分泌促进剂还包括短效的胰岛素分泌促进剂，例如下式的苯丙氨酸衍生物那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基-羰基)-D-苯丙氨酸](参见EP196222和EP 526171)：
和瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸]。在EP 589874、EP 147850A2、特别是第61页的实施例11和EP 207331A1中公开了瑞格列奈。其可以以其市售的形式施用，例如商标为NovoNormTM；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸钙二水合物(米格列奈-参见EP 507534)；还有新一代SU代表物如格列美脲(参见EP 31058)；以其游离或药学上可接受的盐形式。术语那格列奈同样包含例如分别在EP 0526171B1或US 5,488,510中公开的晶体变体，所述文献的主题、尤其是关于晶体变体的鉴定、生产和表征的主题一起引入本文作为参考，特别是所述美国专利的权利要求8至10的主题(涉及H型晶体变体)以及EP 196222B1中涉及B型晶体变体的相应主题，所述文献的主题、尤其是关于B型晶体变体的鉴定、生产和表征的主题一起引入本文作为参考。在本发明中优选使用B或H型、更优选H型。那格列奈可以以其市售的形式、例如商标为STARLIXTM进行施用
胰岛素分泌促进剂同样包括长效的胰岛素分泌促进剂DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
DPP-IV负责灭活GLP-1。更具体来讲，DPP-IV产生GLP-1受体拮抗剂，由此缩短了对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺的胰岛素分泌的主要刺激物，其对清除葡萄糖具有直接的有益作用。
DPP-IV抑制剂可以是肽或优选非肽类的。例如在WO 98/19998、DE19616486A1、WO 00/34241和WO 95/15309中、特别是在各自的化合物权利要求和操作实施例的终产物中，各自概括地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，这些终产物、药物制剂和权利要求的主题在此处通过引用这些出版物并入本申请中作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
GLP-1是促胰岛素的蛋白，其描述于例如W.E.Schmidt等人在Diabetologia，28，1985，704-707中和US 5,705,483中。
本文所用的术语“GLP-1激动剂”表示GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别公开在US 5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO91/11457中和C.Orskov等人的J.Biol.Chem.264(1989)12826中。术语“GLP-1激动剂”包括特别是如GLP-1(7-37)那样的化合物及其变体和类似物，在该化合物中，Arg36的羧基末端酰胺官能团被GLP-1(7-36)NH2分子的第37位的Gly代替，包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)以及特别是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia 1999，42，45-50中述及的GLP激动剂类似物exendin-4(艾塞那肽-4)。
胰岛素增敏剂恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗并因此提高胰岛素敏感性。
适宜的胰岛素增敏剂是例如适宜的降血糖的噻唑烷二酮衍生物(格列酮)。
适宜的格列酮例如是(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。优选的是吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。
其它抗糖尿病药包括：胰岛素信号通路调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮型PPARγ激动剂；双重PPARα/PPARγ激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠促胰岛素类激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；和α2-肾上腺素能拮抗剂；其中所述活性成分各自以游离形式或药学上可接受的盐的形式存在。
减肥药包括：脂酶抑制剂如奥利司他，以及食欲抑制剂如西布曲明、芬特明。
醛固酮受体阻滞剂包括螺内酯和依普利酮。
内皮素受体阻滞剂包括波生坦等。
CETP抑制剂是指抑制由胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的多种胆固醇酯和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转运的化合物。这类CETP抑制活性容易由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利号6,140,343)进行测定。CETP抑制剂包括美国专利号6,140,343和美国专利号6,197,786中公开的那些化合物。这些专利中公开的CETP抑制剂包括化合物如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其也称为托塞匹布(torcetrapib)。CETP抑制剂还在美国专利号6,723,752中有描述，该专利包括多种CETP抑制剂，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。CETP抑制剂还包括于2004年3月23日提交的美国专利申请序号10/807,838中所述的那些。美国专利号5,512,548公开了具有CETP抑制剂活性的某些多肽衍生物，在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中也分别公开了某些抑制CETP的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
可以将Na_K-ATP酶抑制剂用于抑制穿越细胞膜的Na和K交换。所述抑制剂可以是例如地高辛。
β-肾上腺素能受体阻断剂包括但不限于：艾司洛尔，尤其是其盐酸盐；醋丁洛尔，其可按照美国专利号3,857,952中所公开那样进行制备；阿普洛尔，其可按照荷兰专利申请号6,605,692中所公开那样进行制备；氨磺洛尔，其可按照美国专利号4,217,305中所公开那样进行制备；阿罗洛尔，其可按照美国专利号3,932,400中所公开那样进行制备；阿替洛尔，其可按照美国专利号3,663,607或3,836,671中所公开那样进行制备；苯呋洛尔，其可按照美国专利号3,853,923中所公开那样进行制备；倍他洛尔，其可按照美国专利号4,252,984中所公开那样进行制备；贝凡洛尔，其可按照美国专利号3,857,981中所公开那样进行制备；比索洛尔，其可按照美国专利号4,171,370中所公开那样进行制备；波吲洛尔，其可按照美国专利号4,340,541中所公开那样进行制备；布库洛尔，其可按照美国专利号3,663,570中所公开那样进行制备；布非洛尔，其可按照美国专利号3,723,476中所公开那样进行制备；丁呋洛尔，其可按照美国专利号3,929,836中所公开那样进行制备；布尼洛尔，其可按照美国专利号3,940,489和3,961,071中所公开那样进行制备；布拉洛尔，其可按照美国专利号3,309,406中所公开那样进行制备；盐酸butiridine，其可按照法国国专利号1,390,056中所公开那样进行制备；丁非洛尔，其可按照美国专利号4,252,825中所公开那样进行制备；卡拉洛尔，其可按照德国专利号2,240,599中所公开那样进行制备；卡替洛尔，其可按照美国专利号3,910,924中所公开那样进行制备；卡维地洛，其可按照美国专利号4,503,067中所公开那样进行制备；塞利洛尔，其可按照美国专利号4,034,009中所公开那样进行制备；塞他洛尔，其可按照美国专利号4,059,622中所公开那样进行制备；氯拉洛尔，其可按照德国专利号2,213,044中所公开那样进行制备；地来洛尔，其可按照Clifton等人在Journal ofMedicinal Chemistry，1982，25，670中所公开那样进行制备；依泮洛尔，其可按照在欧洲专利公开申请号41,491中所公开那样进行制备；茚诺洛尔，其可按照美国专利号4,045,482中所公开那样进行制备；拉贝洛尔，其可按照美国专利号4,012,444中所公开那样进行制备；左布诺洛尔，其可按照美国专利号4,463,176中所公开那样进行制备；甲吲洛尔，其可按照Seeman等人，Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公开那样进行制备；美替洛尔，其可按照捷克斯洛伐克专利申请号128,471中所公开那样进行制备；美托洛尔，其可按照美国专利号3,873,600中所公开那样进行制备；莫普洛尔，其可按照美国专利号3,501,7691中所公开那样进行制备；纳多洛尔，其可按照美国专利号3,935,267中所公开那样进行制备；萘肟洛尔，其可按照美国专利号3,819,702中所公开那样进行制备；奈必洛尔，其可按照美国专利号4,654,362中所公开那样进行制备；尼普地洛，其可按照美国专利号4,394,382中所公开那样进行制备；氧烯洛尔，其可按照英国专利号中1,077,603所公开那样进行制备；喷布洛尔(perbutolol)，其可按照美国专利号3,551,493中所公开那样进行制备；吲哚洛尔，其可按照瑞士专利号469,002和472,404中所公开那样进行制备；普拉洛尔，其可按照美国专利号3,408,387中所公开那样进行制备；丙萘洛尔，其可按照英国专利号909,357中所公开那样进行制备；普萘洛尔，其可按照美国专利号3,337,628和3,520,919中所公开那样进行制备；索他洛尔，其可按照Uloth等人Journal of Medicinal Chemistry，1966，9，88中所公开那样进行制备；sufinalol，其可按照德国专利号2,728,641中所公开那样进行制备；talindol，其可按照美国专利号3,935,259和4,038,313中所公开那样进行制备；特他洛尔，其可按照美国专利号3,960,891中所公开那样进行制备；替利洛尔，其可按照美国专利号4,129,565中所公开那样进行制备；噻吗洛尔，其可按照美国专利号3,655,663中所公开那样进行制备；托利洛尔，其可按照美国专利号3,432,545中所公开那样进行制备；和希苯洛尔，其可按照美国专利号4,018,824中所公开那样进行制备。
α-肾上腺素能受体阻断剂包括但不限于：氨磺洛尔，其可按照美国专利号4,217,307中所公开那样进行制备；阿罗洛尔，其可按照美国专利号3,932,400中所公开那样进行制备；达哌唑，其可按照美国专利号4,252,721中所公开那样进行制备；多沙唑嗪，其可按照美国专利号4,188,390中所公开那样进行制备；芬司匹利，其可按照美国专利号3,399,192中所公开那样进行制备；吲哚拉明，其可按照美国专利号3,527,761中所公开那样进行制备；拉贝洛尔(labetolol)，其可按照上面所公开那样进行制备；萘哌地尔，其可按照美国专利号3,997,666中所公开那样进行制备；尼麦角林，其可按照美国专利号3,228,943中所公开那样进行制备；哌唑嗪，其可按照美国专利号3,511,836中所公开那样进行制备；坦洛新，其可按照美国专利号4,703,063中所公开那样进行制备；妥拉唑林，其可按照美国专利号2,161,938中所公开那样进行制备；曲马唑嗪，其可按照美国专利号3,669,968中所公开那样进行制备；和育亨宾，其可以按照本领域技术人员公知的方法从天然来源分离得到。
利钠肽组成了包括前房型(ANP)、脑-衍生型(BNP)和C-型尿钠排泄的(CNP)肽的肽家族。利钠肽引起血管舒张、尿钠排泄、利尿、减少的醛固酮释放、降低的细胞生长以及交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制，表明它们参与血压和钠水平衡的调节。中性内肽酶24.11(NEP)抑制剂阻碍利钠肽的降解并引起对几种心血管病症的处理潜在有利于的药理学作用。可用于上述组合的NEP抑制剂是选自以坎沙曲、sinorphan、SCH 34826和SCH 42495为代表的物质。
变力剂选自地高辛、洋地黄毒苷、洋地黄、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、米力农、氨力农和去甲肾上腺素等。
本发明的化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的给药途径分别给药或者在同一药物制剂中一起给药。
此外，还可以将如上所述的组合通过同时、分别或依次给药(使用)而给药至个体。同时给药(使用)可以以具有两种或三种或更多种活性成分的一种固定组合的形式进行，或者通过将两种或三种或更多种独立配制的化合物同时施用来进行。依次给药(使用)优选表示在一个时间点给药组合的一种(或多种)化合物或活性成分，而在不同的时间点给药其它化合物或活性成分，即：以长期交错的方式给药，优选那些组合比单独施用单一化合物显示出的效能更大(尤其是显示出协同作用)的方式。分别给药(使用)优选表示在不同时间点相互独立地给药组合的化合物或活性成分，优选表示给药两种或三种或更多种化合物，使得两种化合物的可测定的血液水平不以重叠方式(在相同时间下)存在。
两种或三种或更多种依次、分别和同时给药的组合也是可能的，优选那些组合化合物-药物显示出联合疗效的方式，所述联合疗效超过了当组合化合物-药物以足够大的以致不能见到其治疗效能相互作用的时间间隔来独立地使用时所见的效果，尤其优选显示出协同作用的方式。
此外，本发明提供了：
用作药物的本发明的药物组合物或组合；
本发明的药物组合物或组合用于延缓病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的用途，所述病症或疾病是由醛固酮合酶介导的或者与醛固酮合酶相关的或者对醛固酮合酶的抑制响应的或者特征为醛固酮合酶活性或表达异常的病症或疾病。
本发明的药物组合物或组合用于延缓病症或疾病的进展和/或治疗所述病症或疾病的用途，所述病症或疾病是由CYP11B1介导的或者与CYP11B1相关的或者对CYP11B1的抑制响应的或者特征为CYP11B1活性或表达异常的病症或疾病。
本发明的药物组合物或组合用于延缓病症或疾病的进展和/或治疗病症或疾病的用途，所述病症或疾病选自：低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化、高血压后重塑以及内皮功能障碍。
本发明的药物组合物或组合用于制备延缓病症、疾病或疾患的进展和/或治疗病症、疾病或疾患的药物组合物的用途，所述病症、疾病或疾患选自：库欣综合征、CYP11B1水平过度、异位ACTH综合征、肾上腺皮质块的改变、原发性色素结节性肾上腺病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、烟碱或可卡因戒断综合征、创伤后应激综合征、中风后的认知损害以及皮质醇诱导的盐皮质激素过量等。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分、优选约1-500mg或1-250mg或1-200mg或1-100mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述病症或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织及制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如优选水溶液的形式应用，以及在体内例如以混悬液或水溶液通过肠内、胃肠外、有利地是通过静脉内、动脉内进行应用。体外剂量的范围可以在约10-3和10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量的范围根据给药途径可以在约0.1-500mg/kg之间、优选在约0.1-100mg/kg之间。
根据本发明的化合物的活性可以通过本领域中详细描述的以下体外和体内方法进行评价。参见：Fieber，A等人(2005)，“醛固酮合酶抑制剂改善血管紧张素II诱导的器官损害”(Aldosterone Synthase InhibitorAmeliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage)，Circulation，111：3087-3094。将该文献整体引入文中作为参考。
具体而言，可以通过以下试验来测定对醛固酮合酶的体外抑制活性。
人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas，VA)获得。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充剂(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌药(100×)和胎牛血清(FCS)购自Gibco公司(Grand Island，NY)。抗小鼠PVT亲近闪烁分析法(SPA)的小珠和NBS 96孔板分别获自安玛西亚(Amersham)公司(Piscataway，NJ)和康宁(Corning)公司(Acton，MA)。全黑的96孔平底板购自科斯塔(Costar)公司(康宁(Corning)，NY)。醛固酮和血管紧张素(Ang II)购自西格玛(Sigma)公司(St.Louis，MO)。D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮从珀金埃尔默(PerkinElmer)公司(波士顿，MA)得到。Nu-血清购自BD生物科学公司(BD Biosciences)(Franklin Lakes，NJ)。
对于醛固酮活性的体外测定，将人肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种在NBS 96孔板中的100μl生长培养基中，所述的生长培养基含有补充了10％FCS、2.5％Nu-血清、1μgITS/ml和1×抗生素/抗真菌药的DMEM/F12。将其于37℃在5％CO2/95％空气的氛围下培养3天后，更换培养基。第二天，将细胞用100μl DMEM/F12清洗，用100μl含有1μM Ang II和不同浓度化合物的处理培养基在一式四份的孔中于37℃孵育24小时。在孵育结束时，从各孔中吸出50μl培养基，通过RIA使用鼠抗醛固酮单克隆抗体测定醛固酮的产生。
还可以使用96孔板型实验(format)来进行醛固酮活性的测定。将各试验样品用在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清白蛋白和12％甘油)中的0.02μCi D-[1，2，6，7-3H(N)]醛固酮和0.3μg抗醛固酮抗体以200μl总体积在室温下孵育1小时。然后，将抗鼠PVT SPA珠(50μl)加入到各孔中，于室温孵育过夜，然后在Microbeta板读数器中计数。通过与用已知量的该激素所生成的标准曲线进行比较，来计算各样品中的醛固酮量。
可以通过以下试验来测定醛固酮合酶的体内抑制活性。
在急性继发性醛固酮过多症的清醒的大鼠模型中，研究了受试化合物(即可能的醛固酮合酶抑制剂)的体内特点。野生型大鼠装有长期留置的动脉和静脉插管，这些插管通过系绳/转环(tether/swivel)系统而从体腔伸出。将走动的大鼠圈养在专门的笼中，以便采集血样和胃肠道外给药药物而不干扰动物。将血管紧张素II以足以使血浆醛固酮浓度(PAC)升高～200倍达到1-5nM的水平进行静脉内连续输注。将该PAC的升高维持在稳定水平至少8-9小时。在输注血管紧张素II一小时(此时PAC已经升高至稳态水平)后，经口服(通过口服管饲)或经胃肠道外(通过动脉插管)给药受试化合物。在受试物质给药之前和给药之后的不同时间(直至24小时)采集动脉血样，用于随后测定PAC和受试物质的浓度。由这些测定结果可以推导出多个参数，例如：1)由受试物质引起PAC降低的开始和持续时间，2)受试物质的药代动力学参数，例如半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度，3)剂量/PAC响应、剂量/受试物质浓度和受试物质浓度/PAC响应的关系，和4)受试物质的剂量-和浓度-效力和效能。成功的受试化合物在经动脉内或口服约0.01至约10mg/kg的剂量范围下以剂量和时间依赖的方式降低PAC。
可以通过以下试验来测定CYP11B1的体外抑制活性。
细胞系NCI-H295R是从肾上腺皮质癌中原始分离的，并在文献中已经通过可刺激的类固醇激素的分泌和类固醇合成所必需的酶的存在对其进行了鉴定。因此，NCI-H295R细胞具有Cyp11B1(类固醇11p-羟化酶)。该细胞显示出区域未分化的人胎肾上腺皮质细胞的生理特性，但是其具有产生类固醇激素的能力，而这些激素在成人肾上腺皮质中是在三个不同表现型的区域中形成的。
将NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC，Rockville，MD，美国)在75cm2细胞培养瓶中的Dulbecco改进的Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)中于37℃、95％空气和5％二氧化碳的气氛下培养，所述培养基补充有Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklinlakes，NJ，美国)和抗生素。随后将细胞转移到24孔培养板中用于形成集落。将其在即时添加有用于替换Ultroser SF的0.1％牛血清白蛋白的DME/F12培养基中培养24小时。试验是通过将细胞在添加0.1％牛血清白蛋白和受试化合物的DME/F12培养基中、在细胞刺激物存在或不存在的情况下培养72小时而启动。受试物质以0.2nM到20mM的浓度加入。可以使用的细胞刺激物是血管紧张素11(1D或100nM)、钾离子(16mM)、福司柯林(10mM)或两种刺激物的组合。
分泌到培养基中的醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮可以通过商业上可购得的特异性的单克隆抗体，根据生产商的说明书在放射免疫试验中进行检测和定量。
对某些类固醇的释放抑制可以用来测量所加入的受试化合物分别产生的酶抑制。化合物对酶活性的剂量依赖性的抑制是利用抑制曲线进行计算的，其通过IC50来表征。
活性受试化合物的IC50值是通过用于建立没有数据加权的抑制曲线的简单的线性回归分析来确定。该抑制曲线通过使用最小二乘法对原始数据点进行四参数的逻辑函数拟合来计算。四参数的逻辑函数方程的计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a I，其中：a＝最小的数据水平b＝斜率(gradient)I c＝ICED d＝最大的数据水平x＝抑制剂浓度。
表1.化合物的抑制活性
| # | 名称 | ASIC50(nM) | 11B1％I@100nM | |
| 1 | Ent-2 | 3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 44 | 99 |
| 2 | R | 丙酸3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基酯 | 21 |
| 3 | Ent-2 | 3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 215 | 87 |
| 4 | R | 3-(6-乙酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 85 | |
| 5 | R | 3-(7-甲磺酰基-甲基-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 352 | |
| 6 | R | 3-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 197 | |
| 7 | R | 3-(6-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 268 | |
| 8 | Ent-2 | 1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-5-乙基-1H-咪唑 | 35 | 100 |
| 9 | Ent-2 | 1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-5-乙基-1H-咪唑 | 6 | 100 |
| 10 | Ent-1 | 3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 | 27 | 99 |
| 11 | Ent-1 | 3-(顺-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 | 59 | 100 |
| 12 | Ent-2 | 3-(顺-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 | 14 | |
| 13 | R | 3-(4-苄基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 | 696 | 60 |
| 14 | R | 1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑 | 125 | 92 |
| 15 | Ent-1 | 3-色满-4-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 103 | 65 |
| 16 | Ent-2 | 3-色满-4-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 150 |
| 17 | R | 螺[环戊烷-1，2’-[3’-(7’-甲基-色满-4’-基)-3’H-咪唑-4’-甲酸甲酯]] | 175 | 100 |
| 18 | R | 5-苄基氧基-1-异二氢苯并噻喃-4-基-1H-咪唑 | 152 | |
| 19 | R | 3-(2，2二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸苄基酰胺 | 17 | |
| 20 | R | 3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺 | 6 | |
| 21 | R | 5-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑 | 129 | 98 |
| 22 | R | 1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑 | 194 | 100 |
| 23 | Ent-2 | 1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑 | 3 | 97 |
| 23 | R | 3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮 | 760 | |
| 24 | R | [3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇 | 194 | 93 |
| 25 | R | 3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯 | 46 | 96 |
| 26 | R | 3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯 | 5 | 99 |
Ent-1：第一种洗脱出的对映异构体。Ent-2：第二种洗脱出的对映异构体。AS：醛骨酮合酶；11B1：CYP11B1；I％：抑制率的百分数。
缩写
aq.：含水的
CDI：1，1；-羰基二咪唑
DAST：三氟化(二乙基氨基)硫
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOH：乙醇
ESI：电喷雾离子化
h：小时
HPLC：高压液相色谱法
HRMS：高分辨质谱法
IPA：异丙醇
IR：红外光谱法
KHMDS：六甲基二硅基氨基钾
LAH：氢化铝锂
LCMS：液相色谱/质谱法
LDA：二异丙基氨基锂
LHMDS：六甲基二硅基氨基锂
min：分钟
MS：质谱法
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
Sat.：饱和的
TBSCl：叔丁基二甲基硅基氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMEDA：四甲基乙二胺
TBS：叔丁基二甲基硅基
TMSCl：三甲基硅基氯
TLC：薄层色谱法
Tr：三苯甲基
tr：保留时间
w/：和
实施例
以下实施例旨在说明本发明而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，则所有蒸发均在减压下、优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和/或波谱特征如MS、IR、NMR来证实。所用的缩写是本领域中常规使用的那些。已经发现以下实施例中的化合物对醛固酮合酶而言所具有的IC50值为约1nM至约1000nM，并且在1μM浓度对CYP11B1而言所具有的百分数抑制值为约10％至约100％。
通用流程1的实施例
实施例1
a)4-咪唑甲酸异丙酯
向在丙-2-醇(60mL)中的咪唑-4-甲酸(CAS#1072-84-0，3.0g，26.7mmol)加入亚磺酰氯(15.9g，13.4mmol)，并将溶液回流过夜。于真空除去挥发物，并将残留物在乙酸乙酯和4M氢氧化钠水溶液之间进行分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 155.0(M+H)+。
b)3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向4-咪唑甲酸异丙酯(601mg，3.9mmol)的THF(30mL)溶液中加入6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-醇(CAS#35550-94-8，487mg，3.0mmol)，其可以按照Ollivier，R等人在Journal of Medicinal Chemistry，1997，40，952-960中所述那样进行制备，然后加入三苯基膦(1.02g，3.9mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二羧酸二异丙酯(755μL，3.9mmol)。把反应加热至室温，并搅拌到LC-MS分析显示6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-醇完全消耗。用饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释所述反应混合物。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经硅胶快速层析(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)纯化合成的残留物以得到3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；HRMS：(ESI)m/z 299.1775[(M+H)+；C18H23N2O2的计算值：299.1760]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.87-2.24(m，4H)，2.37-2.49(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，2.97-3.09(m，1H)，4.99-5.14(m，1H)，5.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(d，J＝10.6Hz，1H)，6.97-7.08(m，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.82-7.93(m，2H)。可以通过在乙醚中溶解，接着用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。
c)(R)-和(S)-3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AD-H柱且以2.3∶1的乙醇-庚烷为流动相来实现的，得到(R)-3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝12.1min)和(S)-3-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-5-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝14.8min)。
可以用与实施例1类似的方式制备下列化合物：
(R)-和(S)-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
盐酸盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.27-2.42(m，2H)，2.92(ddd，J＝16.9，9.3，5.3Hz，1H)，3.06(dt，J＝16.9，5.3Hz，1H)，5.35(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.57(t，J＝4.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.42(m，2H)，8.32(s，1H)，8.54(s，1H)；MS：(ESI)m/z 285.2(M+H)+。
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以15∶85乙酸乙酯-己烷为流动相来实现的，得到(R)-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝27.6min)和(S)-3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝14.9min)。
3-茚满-1-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，2.07-2.22(m，1H)，2.67-2.90(m，1H)，2.91-3.19(m，2H)，5.15-5.34(m，1H)，6.54(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，7.80(s，1H)；MS：(ESI)m/z271(M+H)+。
(R)-和(S)-3-(2，3二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.33-1.48(m，6H)，4.51(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.9，7.6Hz，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.58(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.93-7.13(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.83(s，1H)；MS：(ESI)m/z271(M+H)+。
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱并以1∶9异丙醇-庚烷为流动相来实现的，得到(R)-3-(2，3二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝14.2min)和(S)-3-(2，3二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝17.8min)。
3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.31(s，3H)，1.36-1.42(m，9H)，1.60-1.69(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.23-2.38(m，1H)，5.18-5.31(m，1H)，6.23(t，J＝4.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)；MS：(ESI)m/z313.2(M+H)+。
3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.31(s，3H)，1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，1.99(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.3，7.7Hz，1H)，5.20-5.30(m，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)；MS：(ESI)m/z 299(M+H)+。
3-异二氢苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.35-1.42(m，6H)，3.02-3.16(m，1H)，3.34(dd，J＝14.4，3.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝16.4，1.5Hz，1H)，4.04(d，J＝16.4Hz，1H)，5.18-5.29(m，1H)，6.46(t，J＝3.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.36(m，4H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)；MS：(ESI)m/z303.2(M+H)+。
实施例2
a)3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃下向1，2，3，4-四氢-1-萘酚(CAS#529-33-9，1.00g，6.74mmol)(其可以按照Ollivier，R.等人在Journal of Medicinal Chemistry，1997，40，952-960中所述那样制备)的THF(60mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.85g，6.74mmol)和三苯基膦，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.36g，6.74mmol)。接着，除去冷却浴。16小时后，将溶剂真空蒸发，并经硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化残留物，得到部分纯化的产物，将该产物溶解于乙酸乙酯中，并用1M HCl水溶液萃取。用2M NaOH水溶液将水层碱化至约pH 9，然后，用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)：m/z 257.2(M+H)+。通过将游离碱溶解于甲醇中，然后用过量的1∶1HNO3-H2O溶液处理来制备标题化合物的HNO3盐。浓缩并用乙醚和甲醇研磨，得到3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的硝酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.66-1.87(m，2H)，2.11-2.33(m，2H)，2.81(dt，J＝17.2，6.5Hz，1H)，2.93(dt，J＝17.2，6.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，6.33(t，J＝5.9Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)，7.21-7.35(m，2H)，8.34(s，1H)，8.58(s，1H)。
可以用与实施例2类似的方式制备下列化合物：
(R)-和(S)-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.33-1.48(m，6H)，4.51(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.9，7.6Hz，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.58(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.93-7.13(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，7.83(s，1H)；MS：(ESI)m/z 271(M+H)+。
通过手性HPLC，采用ChiralPak AS-H柱，并以1∶9异丙醇-庚烷为流动相来实现标题化合物的游离碱的对映体的拆分，得到LDD871(tr＝10.6min)和LDD872(tr＝12.2min)。
3-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.83-1.96(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，3.88(s，3H)，6.31-6.36(m，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.82(s，1H)；MS：(ESI)m/z289.19(M+H)+。
3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.31(s，3H)，1.40(s，3H)，1.60-1.77(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，2.24-2.37(m，1H)，3.90(s，3H)，6.23(t，J＝4.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS：(ESI)m/z285.2(M+H)+。
3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.31(s，3H)，1.34(s，3H)，1.98(dd，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.4，7.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，6.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.81(s，1H)；MS：(ESI)m/z271(M+H)+；
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并采用1∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到两个对映体(tr＝9.5min和tr＝15.0min)。
实施例3
a)3-(5-氟-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃向5-氟茚满酮(CAS#700-84-5，0.942g，6.274mmol)的甲醇(15mL)溶液中，一次性加入硼氢化钠(0.356g，9.411mmol)。除去冷却浴，并于2小时后，将混合物倒入水(100mL)中，将挥发性的有机物在真空中除去。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤通过棉花塞并浓缩得到5-氟-茚满-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃向5-氟-茚满-1-醇(0.293g，1.925mmol)和4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.163g，1.290mmol)的THF(10mL)溶液中，加入pMe2NPhP(Ph)2(0.619g，1.925mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(94％，0.414g，1.925mmol)。1小时后，将混合物加热至室温，并在18小时后，将其用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl水溶液萃取。将萃取物冷却至0℃，并用冰冷的4M NaOH水溶液将pH调至大约9。用二氯甲烷将碱性的水相萃取3次，并用硫酸镁干燥合并的有机相，通过棉花塞过滤，并浓缩。将得到的残留物用硅胶快速色谱法纯化(用二氯甲烷-甲醇，1∶0至99∶1至49∶1洗脱)，得到3-(5-氟-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 261.0(M+H)+。可以通过在乙醚中溶解，接着用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(5-氟-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.06-2.20(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，2.87-3.00(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.87(s，3H)，6.47(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.88-6.97(m，1H)，7.01(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，5.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.77(s，1H)。
可以用与实施例3类似的方式制备下列化合物：
3-(5-氯-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.10-2.18(m，1H)，2.76-2.85(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，3.89(s，3H)，6.51(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.34(s，1H)，7.79(s，1H)；MS：(ESI)m/z 276.9，278.9(M+H)+。
3-(5-氰基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 2.33-2.42(m，1H)，2.84-2.94(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，3.91(s，3H)，6.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.80(s，1H)；MS：(ESI)m/z 268.1(M+H)+。
顺-和反-3-(2-苯基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以如Christol，H.等人Bulletin de la Societe Chimique de France，1960，1696-1699所述那样来制备用于通过实施例3中所述的方法构建标题化合物所必需的醇，即2-苯基-茚满-1-醇(CAS#53786-92-8)。
MS：(ESI)m/z 319.11(M+H)+；非对映体的大约1∶1的混合物的1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 3.24(dd，J＝15.9，8.1Hz，1H)，3.34-3.54(m，3H)，3.68(s，3H)，3.69-3.72(m，1H)，3.73(s，3H)，4.12(q，J＝7.7Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.80-6.90(m，4H)，7.04-7.20(m，6H)，7.23-7.49(m，11H)，7.51(s，1H)，7.76(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例4
a)3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃向5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#33892-75-0，10g，5.67mmol)的甲醇(40mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中，一次性加入硼氢化钠(0.579g，8.51mmol)。撤去冷却浴，并于1.5小时后，将混合物倒入水(75mL)中，真空除去挥发性有机物。用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，通过棉花塞过滤，并浓缩得到5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃向5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(0.150g，0.842mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(0.087g，0.564mmol)(其可以按照在实施例1中所述那样制备)的THF(5mL)混悬液中加入三苯基膦(0.221g，0.842mmol)，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯(94％，0.181g，0.842mmol)。1小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl水溶液萃取两次。将水相用2M NaOH水溶液碱化至大约pH 9，用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到无色的残留物，将残留物用硅胶快速色谱法(用二氯甲烷-甲醇99∶1洗脱)纯化，得到3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 315.1(M+H)+。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.62-1.72(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.66-2.74(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.92(s，3H)，5.30-5.40(m，1H)，6.53(t，J＝4.7Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.56(s，1H)。
可以用与实施例4类似的方式制备下列化合物：
3-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.87(dt，J＝16.7，5.5Hz，1H)，3.69(s，3H)，5.23(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.23(t，J＝5.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.77(s，1H)；MS：(ESI)m/z315.1(M+H)+。
3-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.42(d，J＝6.3Hz，3H)，1.86-2.03(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，2.97(dt，J＝17.4，6.5Hz，1H)，3.10(dt，J＝17.4，6.3Hz，1H)，5.28(七重峰，J＝6.3，1H)，6.55(t，J＝5.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.20(s，1H)，8.51(s，1H)；MS：(ESI)m/z310.1(M+H)+。
3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.58-1.74(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，2.24-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，2.31(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，2.90(dt，J＝17.4，5.0Hz，1H)，5.29-5.38(m，1H)，6.44(t，J＝4.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.10(s，1H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H)；MS：(ESI)m/z313.2(M+H)+。
实施例5
a)7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
在0℃向7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#32281-97-3，3.5g，0.015mol)的甲醇(7mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中，一次性加入硼氢化钠(1.47g，0.038mol)。撤去冷却浴，并于1.5小时后，将混合物倒入水中，真空除去挥发性有机物。用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，通过棉花塞过滤并真空浓缩，得到7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm1.72(d，J＝6.3Hz，1H)，1.74-1.90(m，2H)，1.92-2.07(m，2H)，2.62-2.71(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，4.73-4.77(m，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)。
b)3-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃向7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(2.5g，11.0mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(1.18g，7.66mmol)(其可以按照实施例1中所述那样制备)(2.33g，10.98mmol)的THF(20mL)混悬液中加入三苯基膦和偶氮二甲酸二甲酯(40％的甲苯溶液(重量)，4.01g，10.98mmol)。10min后，撤去冷却浴，并再过30min后，加入水，用乙酸乙酯将混合物萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到3-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z363.02，365.02(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.42(d，J＝6.1Hz，3H)，1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，2.82-2.91(m，1H)，3.00(dt，J＝17.2，5.6Hz，1H)，5.27-5.37(m，1H)，6.50(t，J＝5.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝1.0Hz，1H)。
可以用与实施例5类似的方式制备下列化合物：
3-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.32-2.37(m，2H)，3.02(dt，J＝17.7，6.0Hz，1H)，3.17(dt，J＝17.7，6.8Hz，1H)，5.20(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.41(t，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)；MS：(ESI)m/z 330.2(M+H)+。
3-色满-4-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.40(d，J＝6.1Hz，6H)，2.32-2.39(m，1H)，2.43-2.52(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.31(dd，J＝11.4，4.3Hz，1H)，5.26(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.45(s，1H)，7.77(s，1H)；MS：(ESI)m/z 287.0(M+H)+。
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以1∶19异丙醇-庚烷为流动相来实现的，得到两个对映体(tr＝12.7min和tr＝17.3min)。
实施例6
a)7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
向7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(0.708g，3.11mmol)(其可以按照实施例5中所述那样制备)的DMF(6.5mL)溶液中加入氰化锌(0.274g，2.33mmol)。完成四次氮气排空填充循环，并加入四(三苯基膦)合钯(0.072g，0.062mmol)。将混合物加热至95℃直到反应完成，随后加入水和乙醚。将混合物经硅藻土过滤，并将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.76-1.92(m，2H)，1.95-2.13(m，2H)，2.73-2.94(m，2H)，4.77-4.80(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.79(br.s，1H).
b)3-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃向7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(0.298g，1.72mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(0.185g，1.204mmol)(其可以按照实施例1中所述那样制备)的THF(10mL)的混悬液中加入三苯基膦(0.451g，1.72mmol)，随后加入偶氮二甲酸二异丙酯(94％，0.369g，1.72mmol)。1小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到3-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 310.1(M+H)+。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.36(d，J＝6.1Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.29-2.33(m，2H)，2.97(dt，J＝17.7，6.3Hz，1H)，3.12(dd，J＝17.7，6.8Hz，1H)，5.21(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.35(t，J＝6.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.62(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例7
a)7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向干燥烧瓶装入7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#32281-97-3，0.102g，0.454mmol)、吡咯烷(0.065g，0.909mmol)、2-(二叔丁基膦基)-联苯(0.020g，0.067mmol)、叔丁醇钠(0.087g，0.905mmol)和甲苯(3mL)。将烧瓶抽真空并填充氮气，重复三次。加入Pd2(dba)3(0.041g，0.045mmol)，并将混合物加热回流3小时，随后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.99-2.03(m，4H)，2.06-2.14(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，2.87(t，J＝6.1Hz，2H)，3.28-3.35(m，4H)，6.75(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H).
b)3-(7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃向7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.548g，2.55mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(0.241g，3.54mmol)，并将反应物搅拌1.5小时，随后加入水并真空除去挥发物。用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃向7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-萘-1-醇(0.300g，1.382mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(0.149g，0.967mmol)(其可按照实施例1中所述那样制备)的THF(10mL)混悬液中加入三苯基膦(0.293g，1.382mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中(重量)，0.505g，1.382mmol)。10分钟后，撤去冷却浴，并将混合物再搅拌30分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到3-(7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 354.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.75(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.98-2.01(m，4H)，2.13-2.25(m，2H)，2.77(ddd，J＝16.7，8.8，5.3Hz，1H)，2.88(dt，J＝16.7，5.6Hz，1H)，3.12-3.24(m，4H)，5.27(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.14(d，J＝2.5Hz，1H)，6.24(t，J＝5.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.73(d，J＝1.3Hz，1H)。
可以用与实施例7类似的方式制备下列化合物：
3-(7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
游离碱的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.69-1.78(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，2.15-2.27(m，2H)，2.80(ddd，J＝16.7，9.0，5.8Hz，1H)，2.93(dt，J＝16.7，5.6Hz，1H)，2.98-3.09(m，4H)，3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，5.25(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.27(t，J＝5.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)；MS：(ESI)m/z370.2(M+H)+。
实施例8
a)N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺
向6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#3470-53-9，0.875g，5.44mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入乙酸酐(0.83g，8.16mmol)。1小时后，用二氯甲烷稀释溶液，并用水和1M HCl水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.09-2.16(m，2H)，2.22(s，3H)，2.59-2.67(m，2H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.70(br.s.，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)。
b)3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃向N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺(1.00g，4.94mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(0.50g，7.41mmol)。将反应物搅拌1.5小时，随后加入水并真空除去挥发物。用二氯甲烷萃取混合物并将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃向N-(5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酰胺(0.553g，2.69mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(0.290g，1.88mmol)(其可按照实施例1中所述那样制备)的THF(10mL)混悬液中加入三苯基膦(1.415g，5.39mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中(重量)，1.97g，5.39mmol)。撤去冷却浴，并将混合物搅拌15min。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷-甲醇混合物洗脱)，得到3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 342.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.16(s，3H)，2.17-2.30(m，2H)，2.86(ddd，J＝16.9，8.3，5.6Hz，1H)，3.00(dt，J＝16.9，5.6Hz，1H)，5.25(七重峰.，J＝6.3Hz，1H)，6.30(t，J＝5.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)。
d)(R)-和(S)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以己烷-乙醇17∶3为流动相来实现的，得到(R)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝12.8min)和(S)-3-(6-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝33.4min)。
实施例9
a)7-溴-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在氮气气氛下，向(2-羧基乙基)三苯基溴化鏻(CAS#51114-94-4，1.822g，4.256mmol)和2-氟-4-溴苯甲醛(CAS#188813-02-7，0.900g，4.256mmol)的THF(4mL)和DMSO(4mL)混悬液中加入NaH(60％矿物油混悬物，0.34g，8.511mmol)。1.5小时后，用1M硫酸氢钾水溶液淬灭混合物，并用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的残留物未经进一步纯化即用于下一步骤。
向(E)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁-3-烯酸(0.730g，2.536mmol)的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入钯碳(10％(重量)，0.270g，0.254mmol)，并将烧瓶填充氢气。16小时后，在H2气氛下(气球压下)，将混合物过滤，浓缩，然后再置于相同的条件。6小时后，将混合物过滤并浓缩，得到4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁酸，其未经纯化即用于下一步骤。
向4-(4-溴-2-氟-苯基)-丁酸(0.625g，2.154mmol)和DMF(0.0084g，0.108mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.558g，4.309mmol)。将混合物搅拌30min并在室温下真空浓缩，得到黄色油状物，将其再溶解于二氯甲烷(20mL)中并滴加到在二氯甲烷(20mL)中的氯化铝(0.402g，3.016mmol)里。将混合物回流3.5小时，然后倒入到冰水中。用乙醚将得到的混合物萃取两次。将有机相合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，通过棉花塞过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯，19∶1至9∶1)纯化，得到7-溴-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.13-2.19(m，2H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.98(s，1H)。
b)3-(7-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃，向7-溴-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.290g，1.145mmol)的甲醇(8mL)和二氯甲烷(2mL)溶液中一次性加入硼氢化钠(0.066g，1.718mmol)。在0℃2小时后，加入水(30mL)，并真空除去挥发性有机物。将得到的混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7-溴-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃，向7-溴-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-醇(0.280g，1.10mmol)和4-咪唑甲酸异丙酯(0.121g，0.77mmol)(其可按照实施例1中所述那样制备)的THF(6mL)溶液中加入三苯基膦(0.291g，1.10mmol)和偶氮二羧酸甲酯(40％在甲苯中(重量)，0.41mL，1.10mmol)。1小时后，撤去冷却浴，再1小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用半饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经半制备反相HPLC(5-100％乙腈/水w/0.1％TFA)纯化，得到浅黄色油状物。碱化游离后，得到3-(7-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 381.1，383.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.07-2.24(m，2H)，2.72(dt，J＝17.7，6.8Hz，1H)，2.87(dd，J＝17.7，5.8Hz，1H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.29(t，J＝5.2Hz，1H)，6.94(br.s，1H)，7.18(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.79(s，1H)。
实施例10
a)2，2-二甲基-茚满-1-醇
在-20℃，向2，2-二甲基-茚满-1-酮(其可以按照Ranu，B.C.；Jana，U.在Journal of Organic Chemistry，1999，64，6380-6386中所述那样制备)(13.0g，81.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入NaBH4(3.07g，81.3mmol)。用TLC分析测定，一旦原料酮完全消耗，就用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应。然后，将反应混合物浓缩至接近干燥，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。接着，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶8)纯化，得到2，2-二甲基-茚满-1-醇。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.20(s，3H)，2.56-2.89(m，2H)，4.70(s，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)。
b)3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-茚满-1-醇(3.5g，21.6mmol)的THF(160mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，4.1g，32.3mmol)和三苯基膦(9.09g，34.5mmol)。将反应冷物却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(6.67mL，34.5mmol)。1小时后，用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释反应物。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)纯化，得到3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。HRMS：(ESI)m/z 271.1440[(M+H)+：C16H19N2O2的计算值：271.1447]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.60-3.08(m，2H)，3.92(s，3H)，6.25(s，1H)，7.03(s，1H)，7.15-7.46(m，4H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐。
可以用与实施例10类似的方式制备下列化合物：
(R)-和(S)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
HNO3盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 0.87(s，3H)，1.17(s，3H)，1.67-1.74(m，1H)，1.80-1.88(m，1H)，2.97-3.15(m，2H)，4.06(s，3H)，6.57(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.32-7.40(m，2H)，8.32(d，J＝1.3Hz，1H)，8.61(s，1H)；MS：(ESI)m/z285.1(M+H)+。
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以1∶4乙酸乙酯-庚烷为流动相来实现的，得到(R)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝12.7min)和(S)-3-(2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝14.8min)。
3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
可以应用3H-咪唑-4-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯在流程1步骤3中制备标题化合物。可按照实施例1的a部分中所述，通过用氧杂环丁烷-3-醇(CAS#7748-36-9)代替异丙醇来制备3H-咪唑-4-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。
MS：(ESI)m/z313.2(M+H)+；游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.74(s，3H)，1.24(s，3H)，2.65-3.04(m，2H)，4.82(t，J＝6.4Hz，2H)，5.01(t，J＝6.9Hz，2H)，5.60-5.73(m，1H)，6.17(s，1H)，7.04(s，1H)，7.20-7.41(m，4H)，7.89(s，1H)。
顺-和反-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲基-茚满-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以按照Barltrop，J.A.等人，Journal of the Chemical Society，1956，2928-2940中所述那样来制备通过实施例10中所述的方法构建标题化合物所必需的酮，即3-(4-甲氧基-苯基)-茚满-1-酮(CAS#53786-92-8)。
～10∶1非对映体混合物：MS：(ESI)m/z 377.2(M+H)；主要的非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，0.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.91(s，3H)，4.23(s，1H)，6.34(s，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.98(s，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，3H)，7.82(d，J＝1.0Hz，1H)；次要的非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3 
δppm 0.78(s，3H)，0.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.90(s，3H)，4.98(s，1H)，6.38(s，1H)，6.85-7.45(m，9H)，7.78-7.84(m，1H)。
顺-或反-3-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，2-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以按照Murphy，W.S.；Kesra，A，Journal of Chemical ResearchSynopses，1988，10，318-319中所述那样来制备通过实施例10中所述的方法构建标题化合物所必需的酮，即4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#120133-20-2)。
MS：(ESI)m/z 391.2(M+H)+；游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(s，3H)，1.08(s，3H)，1.96-2.11(m，2H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(dd，J＝11.49，6.19Hz，1H)，6.54-6.61(m，1H)，6.76(br.s.，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.04-7.15(m，4H)，7.55(s，1H)，7.90(s，1H)。
实施例11
a)2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮
在-30℃，向NaH的60％油混悬物(600mg，15.0mmol)在THF(25mL)中的非均匀溶液中，滴加苯并呋喃-3-酮(CAS#7169-34-8，670mg，5mmol)的THF(10mL)溶液。将反应在-30℃搅拌20min，在此刻滴加碘甲烷(0.93mL，15mmol)。将反应升至室温，然后用2N HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-庚烷，1∶10)纯化，得到2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮。MS：(ESI)m/z 163.0(M+H)+。
b)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇
在0℃，向2，2-二甲基-苯并呋喃-3-酮(1.58g，9.7mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入NaBH4(0.36g，9.7mmol)。将反应置于室温，并再加入一当量的NaBH4(0.36g，9.7mmol)。3小时后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应。将反应物浓缩至大约初始体积的3/4，用乙酸乙酯稀释，并用2N HCl水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶8)纯化，得到2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(s，3H)，1.49(s，3H)，1.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.95(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)。
c)3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇(375mg，2.28mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，432mg，3.42mmol)，接着加入三苯基膦(896mg，3.42mmol)。将反应物冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(787mg，3.42mmol)。将反应升至室温并搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，用4N HCl的二氧六环溶液(5mL，20mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至接近干燥，用乙酸乙酯稀释。用1N HCl将有机层萃取三次。将水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)纯化，得到3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS：(ESI)m/z245.0934[(M+H)+：C13H13N2O3的计算值：245.0926]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.57(s，3H)，3.92(s，3H)，6.32(s，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.25(s，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.80(s，1H)。
实施例12
a)7-碘-异二氢苯并噻喃-4-酮
向1-溴甲基-3-碘-苯(CAS#49617-83-6，25.0g，84mmol)的丙酮(500mL)溶液中加入巯基-乙酸甲酯(9.0g，85mmol)，接着加入K2CO3(15.2g 110mmol)。将反应物搅拌过夜。第二天早晨，将反应物过滤并浓缩。接着将得到的含有(3-碘-苄硫基)-乙酸甲酯的残留物溶解于甲醇(300mL)中。向该甲醇溶液加入水(100mL)和氢氧化锂(6.0g，252mmol)。在室温搅拌反应直到根据TLC分析测定原料酯消耗完。接着，通过加入3N HCl水溶液将反应物调至pH＜4。然后，将反应物浓缩至大约原始体积的3/4，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到含有(3-碘-苄基硫)-乙酸的残留物。将残留物溶解于氯苯(500mL)中并用P2O5(64g，450mmol)处理。将反应加热回流过夜。接着，将反应冷却至室温并过滤。然后，将洗脱液浓缩至干燥。将得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷，0∶1至1∶5)，得到7-碘-异二氢苯并噻喃-4-酮；MS：(ESI)m/z 308.0(M+NH4)+。
b)4-氧代-异二氢苯并噻喃-7-腈
向7-碘-异二氢苯并噻喃-4-酮(290mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(124mg，0.1mmol)。接着，将反应物加热至95℃，反应3小时，随后将反应物冷却到室温并浓缩至干。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶10至3∶10)纯化，得到4-氧代-异二氢苯并噻喃-7-腈；MS：(ESI)m/z 188.2(M-H)-。
c)4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈
在0℃，向4-氧代-异二氢苯并噻喃-7-腈(830mg，4.4mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入NaBH4(330mg，8.8mmol)。将反应搅拌1小时，接着用1N HCl水溶液淬灭。将反应物浓缩至大约原始体积的一半并用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷，0∶1至1∶1)纯化，得到4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈；MS：(ESI)m/z 192.1(M+H)+。
d)3-(7-氰基-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈(630mg，3.3mmol)的THF(20mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，460mg，3.6mmol)和三苯基膦(909mg，3.4mmol)。将反应冷却至0℃并加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.66mL，3.4mmol)。将反应升至室温并进行搅拌直到LC-MS分析显示4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈完全消耗。用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)纯化，得到3-(7-氰基-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z300.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08-3.23(m，1H)，3.32(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H)，3.73-4.07(m，2H)，3.91(s，3H)，6.46-6.61(m，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，7.84(s，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(7-氰基-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐。
实施例13
a)乙酸2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯
在0℃向60％NaH的油分散体(20g，500mmol)的THF(600mL)混悬液中通过套管加入α-四氢萘酮(24.8g，166.5mmol)在THF(40mL)中的溶液，接着加入碘甲烷(119g，833mmol)。将反应升至室温，并于1小时后用1M硫酸氢钠水溶液淬灭。将反应混合物在水和乙酸乙酯进行分配，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。接着，将得到的残留物溶解于甲醇(600mL)和二氯甲烷(100mL)中。然后，历经20分钟分5次加入硼氢化钠(37.8g，262mmol)。1小时后，用水稀释反应物，然后真空蒸发有机溶剂。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，并将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。接着，将得到的残留物溶解于二氯甲烷(300mL)中。向得到的溶液中加入三乙胺(50g，490mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4g，33mmol)。将反应冷却至0℃并加入乙酸酐(42g，408mmol)。将反应物搅拌10分钟，接着用乙酸乙酯稀释，并用1M NaHSO4水溶液洗涤，接着用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后将得到的油状物经蒸馏(在0.2torr，110℃)纯化，得到乙酸2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.95(s，3H)，1.01(s，3H)，1.50-1.63(m，1H)，1.84-1.99(m，1H)，2.10(s，3H)，2.76-2.94(m，2H)，5.74(s，1H)，7.08-7.31(m，4H)。
b)乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯
向2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯(380mg，1.71mmol)的1，2-二氯乙烷(7mL)溶液中加入四(己内酰胺)二铑[Rh2(cap)4，CAS#138984-26-6](15mg，0.017mmol)，接着加入5.5M过氧化氢叔丁基[TBHP]的癸烷溶液(3.1mL，17.1mmol)。将反应混合物置于40℃。4小时后，向反应物中再加入Rh2(cap)4(7.5mg，0.008mmol)和TBHP(1.55mL，8.53mmol)。在40℃再搅拌20小时后，向反应混合物再加入Rh2(cap)4(7.5mg，0.008mmol)和TBHP(1.55mL，8.53mmol)。共计48小时后，将反应物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取两次。然后，用1.6M FeSO4的水溶液处理有机萃取物，并将得到的双相溶液搅拌30分钟，随后分离各层，并将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-己烷，1∶9至1∶4)纯化，得到乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.09(s，3H)，2.14(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，2.85(d，J＝17.2Hz，1H)，5.94(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.05(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)。
c)4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
向乙酸2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯(4.03g，16.7mmol)的甲醇(50mL)和二氯甲烷(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.33g，16.66mmol)。接着将反应物搅拌8小时，随后用乙酸乙酯稀释，并将得到的溶液依次用水和盐水洗涤。然后，将水相用二氯甲烷反萃，接着将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.11(s，3H)，2.07(d，J＝6.1Hz，1H)，2.46(d，J＝16.7Hz，1H)，2.78(d，J＝16.7Hz，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)。
d)3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(2.87g，13.88mmol)和4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.25g，9.72mmol)的THF(80mL)溶液中加入三苯基膦(3.68g，13.88mmol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％在甲苯中，5.14mL，13.88mmol)，并将冷却浴撤去。15小时后，将混合物浓缩，并将得到的残留物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用1M HCl水溶液萃取5次(每次40mL)。将酸性水相冷却至0℃，并在0℃用4M NaOH水溶液将pH调至约12。然后，用二氯甲烷将水相萃取3次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷-甲醇，49∶1)纯化，得到3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 299.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.97(s，3H)，1.15(s，3H)，2.63(d，J＝16.8Hz，1H)，2.74(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.79(s，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.13(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；
e)(R)-和(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以7∶3己烷-试剂乙醇为流动相来实现的，得到(R)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝14.7min)和(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝20.9min)。
实施例14
a)7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在0℃、氮气保护下，将7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#6836-19-7，2.00g，11.24mmol)在THF(20mL)中的溶液经套管输入到NaH(60％，1.35g，33.71mmol)的THF(60mL)混悬液中。在0℃45min后，滴加加入碘甲烷(8.05g，56.18mmol)，并撤去冷却浴。19小时后，将混合物用1M硫酸氢钠水溶液淬灭，然后在水和乙醚之间进行分配。将有层用乙醚萃取一次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(己烷-乙酸乙酯，97∶3)纯化，得到7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，6H)，1.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.05(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)。
b)乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯
向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.42g，6.81mmol)的甲醇(15mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入NaBH4(1.04g，27.25mmol)。15min后，加入水，并真空蒸发去有机溶剂。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-萘-1-醇，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向7-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-氢-萘-1-醇(1.40g，6.52mmol)和DMAP(0.16g，1.30mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.99g，19.55mmol)和乙酸酐(1.68g，16.29mmol)。45min后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用1M硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
向7-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯(0.108g，0.426mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入氧化铬(VI)(0.022g，0.213mmol)和水(0.5mL)，并将混合物剧烈搅拌至氧化铬(VI)溶解。加入TBHP(5-6M在癸烷中，0.45mL，2.25-2.7mmol)，并于65小时后，加入另一批TBHP(5-6M在癸烷中，0.45mL，2.25-2.7mmol)。再7小时后，加入CrO3(0.022g，0.213mmol)。再16小时后，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(用己烷-乙酸乙酯9∶1至4∶1洗脱)纯化，得到乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(s，3H)，1.07(s，3H)，2.13(s，3H)，2.42(d，J＝16.9Hz，1H)，2.79(d，J＝16.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，5.86(s，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)。
c)3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向乙酸7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基酯(0.94g，3.44mmol)的二氯甲烷(2mL)和甲醇(10mL)溶液中加入K2CO3(0.48g，3.44mmol)，并将混合物剧烈搅拌8小时。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤两次。将水相用二氯甲烷反萃一次，并将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6-甲氧基-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃，向6-甲氧基-4-羟基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.75g，3.28mmol)、4-咪唑甲酸异丙酯(0.36g，2.30mmol)(其可以按照实施例1中所述那样制备)的THF(20mL)溶液中加入三苯基膦(0.87g，3.28mmol)，接着加入偶氮二甲酸二甲酯(40％的甲苯溶液，1.2mL，3.28mmol)，并撤去冷却浴。16小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用半饱和的盐水洗涤两次。将混合物用1M HCl水溶液萃取5次(每次20mL)。接着，将酸性的水相冷却至0℃，在0℃用2M NaOH水溶液将pH调至约9，并将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(二氯甲烷-甲醇，99∶1至49∶1)纯化，得到3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑4-甲酸异丙酯。MS：(ESI)m/z 357.1(M+H)+。标题化合物的HCl盐可以通过溶解在乙醚中然后用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备。将得到的非均匀溶液浓缩，得到3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.00(s，3H)，1.23(s，3H)，1.48(d，J＝6.3Hz，3H)，1.50(d，J＝6.3Hz，3H)，2.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.78(d，J＝17.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，5.34-5.47(m，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.94(s，1H)。
通用流程2的实施例
实施例15
a)(R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑
向2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇(260mg，1.58mmol)(其可以按照实施例11中所述那样制备)在乙腈(5mL)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(310mg，1.90mmol)。然后将混合物加热回流过夜。将反应物冷却至室温并浓缩。将得到的残留物溶解于二氯甲烷中，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至4∶1)纯化，得到1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z 215.1187[(M+H)+：C13H14N2O的计算值：215.1184]。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1NHCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀溶液浓缩，得到1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑的HCl盐。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(s，3H)，1.55(s，3H)，5.90(s，1H)，6.99(d，J＝8.08Hz，1H)，7.06(t，J＝7.58Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.40(d，J＝7.58Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.59(s，1H)，8.81(s，1H)。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC使用ChiralPakIA柱并采用9∶1庚烷-乙醇来实现的，得到LDA568(tr＝13.0min)和LDA569(tr＝15.0min)。
可以用与实施例15类似的方式来制备下列化合物：
(R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，1.28(s，3H)，2.70-3.03(m，2H)，5.19(s，1H)，6.73(s，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.38(m，4H)，7.46(s，1H)；MS：(ESI)m/z 213.2(M+H)+。
上述化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和1∶4异丙醇-庚烷来实现的，得到(R)-1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑(tr＝13.7min)和(S)-1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑(tr＝15.9min)。
实施例16
a)1-二氢苯并噻喃-4-基-1H-咪唑
将二氢苯并噻喃-4-醇(CAS#40316-60-7，320mg，2.0mmol)和1，1’-羰基二咪唑(320mg，2mmol)在15mL干燥乙腈中的混合物加热回流4小时。将反应物浓缩并将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，1∶9)，得到1-二氢苯并噻喃-4-基-1H-咪唑；MS：(ESI)m/z 217(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.38-2.63(m，2H)，2.87-3.04(m，2H)，5.41-5.44(m，1H)，6.86-7.54(m，7H)。
实施例17
a)2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸
向苯硫酚(5g，45mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入3-溴-2，2-二甲基-丙酸(CAS#2843-17-6，3.98g，22mmol)和氟化钾(1.56g，27mmol)。将反应在120℃加热过夜。然后，将反应冷却至室温并倒入冰水中。过滤白色沉淀物并用冰水洗涤。然后，将固体溶解于1M NaOH水溶液中，并用二氯甲烷洗涤。将水溶液用1M HCl酸化，并收集得到的沉淀物，得到2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，6H)，2.72(br.s.，1H)，3.19(s，2H)，7.09-7.21(m，1H)，7.21-7.32(m，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)。
b)3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-醇
将2，2-二甲基-3-苯硫基-丙酸(290mg，1.38mmol)和Eaton试剂(7mL)的混合物在65℃搅拌过夜。将混合物倒到冰上并通过加入1M NaOH水溶液碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。接着，将得到的残留物溶解于乙醇(10mL)中。向得到的溶液加入NaBH4(82.6mg，2.18mmol)。将混合物搅拌48小时，用10％HCl水溶液淬灭，并浓缩至干。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，1∶4)，得到(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.98(s，3H)，1.21(s，3H)，1.58(d，J＝5.1Hz，1H)，2.50(d，J＝13.4Hz，1H)，3.26(d，J＝12.4Hz，1H)，4.17(d，J＝4.6Hz，1H)，6.99-7.09(m，1H)7.11-7.20(m，2H)，7.27(m，1H)。
c)1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑
向3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-醇(675mg，3.5mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(845mg，5.2mmol)。将得到的残留物加热回流4小时。接着，将溶剂浓缩并将得到的残留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶50)，得到1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z 245.1107[(M+H)+C14H17N2S的计算值245.1112)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.15(s，3H)，2.61(dd，J＝13.1，1.3Hz，1H)，3.00(d，J＝13.1Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.78-6.87(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，7.04(s，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.57(s，1H)。
d)(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑
上述对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱并以1∶9乙醇-庚烷作为流动相来实现的，得到(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑(tr＝12.7min)和(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑(tr＝14.9min)。
通用流程3的实施例
实施例18
a)2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮
将在硅藻土上的氟化钾[载重：50％，购自Sigma-Aldrich Co.](5.8g，～50mmo1)在真空下(＜20torr)于135℃加热2小时。接着，将固体冷却至室温并放置于氮气气氛下，随后加入茚满-1，3-二酮(CAS#606-23-5，1.46g，10.0mmol)在乙腈(15mL)中的溶液，接着加入碘甲烷(1.8mL，30mmol)。将反应物在密封容器中于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过一层硅藻土过滤。将洗脱液浓缩，并将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶9)，得到2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(s，6H)，7.84-7.89(m，2H)，7.96-8.02(m，2H)。
b)3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮(770mg，4.42mmol)的氯苯(3mL)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(2.9mL，22.1mmol)，接着加入乙醇(52μL，0.9mmol)。将反应物加热回流3小时，随后将混合物冷却至室温，并用水和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将溶液用乙酸乙酯萃取两次，并将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶10)，得到3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝1.9Hz，6H)，7.69(t，J＝7.3Hz，1H)，7.78-7.89(m，3H)。
c)3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-醇
向3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-酮(520mg，2.65mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入NaBH4(100mg，2.65mmol)。15分钟后，将反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并浓缩至接近干燥。将得到的残留物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶6)，得到3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-醇；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝2.3Hz，2H)，1.27(d，J＝2.3Hz，2H)，4.79-4.83(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.48-7.60(m，3H)。
d)3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3，3-氟-2，2-甲基-茚满-1-醇(388mg，1.96mmol)的THF(16mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，370mg，2.94mmol)和三苯基膦(770mg，2.94mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(670mg，2.94mmol)。将反应置于室温，并搅拌6小时，然后，加热到40℃，过夜。第二天，将反应混合物冷却至0℃，并用4N HCl的二氧六环溶液(5mL，20mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至接近干燥，用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl水溶液萃取3次。将水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)，得到3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。MS：(ESI)m/z 307.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(d，J＝2.5Hz，3H)，1.33(d，J＝3.0Hz，3H)，3.96(s，3H)，6.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)，7.85(s，1H)。
通用流程4的实施例
实施例19
a)2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮
在0℃，向(丙烷-2-磺酰基)-苯(CAS#4238-09-9)(1.18g，6.4mmol)(其可以按照Cram，D.J.等人在Journal of the American Chemical Society，1967，89，2072-2077中所述那样制备)的THF(60mL)溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(5.8mL，14.7mmol)。将反应历经1小时缓慢升至室温，随后再冷却至-78℃，并加入氯甲酸甲酯(0.74mL，9.6mmol)。将反应升至室温并搅拌16小时。然后将反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并用乙酸乙酯将水层萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶4)，得到2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.63(s，6H)，7.79-7.86(m，1H)，7.92-7.99(m，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)。
b)2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇
在0℃，向2，2-二甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-酮(240mg，1.14mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入NaBH4(43mg，1.14mmol)。将反应置于室温，并搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并浓缩至接近干燥。将得到的残留物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶0)，得到2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H--1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇；MS：(ESI)m/z 213(M+H)+。
c)3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-醇(3.1g，14.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，2.76g，2.1.9mmol)和三苯基膦(5.73g，21.9mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(5.04g，21.9mmol)。将反应放置在室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并用4N HCl的二氧六环溶液(5mL，20mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应浓缩至接近干燥，用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl水溶液萃取3次。合并水萃取物，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至3∶7)，得到3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 321(M+H)+；1H NMR：(400MHz，CDCl3)δppm 1.18(s，3H)，1.62(s，3H)，3.96(s，3H)，6.69(s，1H)，7.29(s，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.84(s，1H)，7.91-7.97(m，1H)。
可以用与实施例19类似的方式制备下列化合物：
3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19(s，3H)，1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，1.62(s，3H)，5.15-5.40(m，1H)，6.74(s，1H)，7.38(s，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.85(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)；HRMS：(ESI)m/z 349.1221[(M+H)+：C17H21N2O4S的计算值：349.1222]。
上述对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱并以1∶9乙醇-庚烷作为流动相来完成的，得到两个对映体，分别具有tr＝15.2min和tr＝18.8min。
通用流程5的实施例
实施例20
a)3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮
在-30℃，向2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮(430mg，2.47mmol)(其可以按照实施例18中所述那样制备)的乙醇(80mL)溶液中加入NaBH4(29mg，0.74mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。1小时后，将反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并将混合物升至室温。将反应混合物浓缩至大约原始体积的一半，然后，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。然后将水层用乙酸乙酯反萃2次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶6)，得到3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮；MS：(ESI)m/z 177.0(M+H)+。
b)3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(2.0g，11.3mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.72g，13.6mmol)和三苯基膦(3.56g，13.6mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.13g，13.6mmol)。将反应置于室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并用4N HCl的二氧六环溶液(5mL，20mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至接近干燥并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl水溶液萃取3次。将水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至3∶7)，得到3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS：(ESI)m/z 285.1246[(M+H)+：C16H16N2O3的计算值：285.1239]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.82(s，3H)，1.46(s，3H)，4.02(s，3H)，6.70(s，1H)，7.39(s，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.72(t，J＝7.45Hz，1H)，7.79-7.86(m，1H)，7.93-7.99(m，2H)。
实施例21
a)顺-和反-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-醇
在0℃，向3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.5g，5.3mmol)(其可以如实施例20中所述那样制备)的THF(35mL)溶液中加入LiAlH4(300mg，7.9mmol)。将反应物搅拌30分钟，随后在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.5mL)和H2O(2.9mL)来淬灭反应。将反应物升至室温，并用THF(30mL)稀释。加入MgSO4(4.2g)后，将非均匀的混合物搅拌15min，然后通过一层硅藻土过滤。将该层硅藻土用乙酸乙酯洗涤，并浓缩合并的滤液。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-醇的约5.5∶1的非对映体混合物；MS：(ESI)m/z 259.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)主要非对映体：δppm 0.77(s，3H)，1.25(s，3H)，4.69(s，1H)，4.73(s，2H)，5.43(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.57(m，4H)；次要非对映体：δppm 0.82(s，3H)，1.14(s，3H)，4.73(s，2H)，4.97(s，1H)，5.59(s，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.57(m，4H)。
b)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-醇
向3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-醇(348mg，1.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入咪唑(96mg，1.41mmol)，并将反应冷却至-20℃。然后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(193mg，1.28mmol)在DMF(3mL)中的溶液。使反应升至室温，过夜。第二天早晨，将反应物浓缩至接近干燥，并用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-醇；MS：(ESI)m/z 373.1(M+H)+。
c)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-醇(372mg，1.0mmol)的1，4-二氧六环溶液中加入氧化锰(IV)(1.74g，20mmol)。接着，将反应物在100℃加热1小时，冷却至室温，过滤并浓缩，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-酮，不需要进一步纯化；MS：(ESI)m/z 371.1(M+H)+。
d)(R)-和(S)-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-酮(370mg，1mmol)加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(20mL，0.80mmol)。将反应搅拌2小时，随后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮；HRMS：(ESI)m/z 257.1295[(M+H)+：C15H17N2O2的计算值：257.1290]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(s，3H)，1.46(s，3H)，4.69-4.97(m，2H)，5.93(s，1H)，7.16(s，1H)，7.19(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)。
上述化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以85∶15庚烷∶乙醇作为流动相来实现的，得到(R)-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮(tr＝13.6min)和(S)-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮(tr＝15.7min)。
通用流程6的实施例
实施例22
a)(R)-和(S)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
在0℃，向3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(300mg，0.98mmol)(其可以按照实施例18中所述那样制备)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化镁在乙醚中的3.0M溶液(1.63mL，4.9mmol)。搅拌1小时后，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应。将反应物用乙酸乙酯萃取3次，并将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶5)，得到2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇；HRMS：(ESI)m/z 307.1628[(M+H)+：C17H21N2OF2的计算值：307.1622]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝2.53Hz，3H)，1.29(d，J＝3.28Hz，3H)，1.79(s，6H)，6.16(d，J＝3.79Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.03(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.62-7.72(m，1H)。
上述化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和4∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝8.5min)和(S)-2-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝11.0min)。
可以用与实施例22类似的方式制备下列化合物：
2-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(s，3H)，1.24(s，3H)，1.76(s，3H)，1.78(s，3H)，2.13(br.s.，1H)，2.75-3.11(m，2H)，5.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.97(br.s.，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.28-7.36(m，2H)；HRMS：(ESI)m/z 271.1809[(M+H)+：C17H23N2O的计算值：271.1810]。
(R)-和(S)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14(s，3H)，1.48(s，3H)，1.74(s，6H)，6.05(s，1H)，6.81(s，1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)；HRMS：(ESI)m/z 273.1613[(M+H)+：C16H21N2O2的计算值：273.1603]。
上述化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝6.5min)和(S)-2-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(tr＝8.8min)。
3-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-戊-3-醇
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81-0.92(m，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.85-2.14(m，4H)，2.71-3.13(m，2H)，5.95(s，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.26-7.34(m，2H)；MS：(ESI)m/z 299.3(M+H)+。
通用流程7的实施例
实施例23
a)[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(2.2g，8.1mmol)(其可以按照实施例11中所述那样制备)的THF(80mL)溶液中加入LiAIH4(310mg，8.1mmol)。30分钟后，在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(3.5mL)、2M NaOH水溶液(1.4mL)和H2O(2.6mL)来淬灭反应。将反应升至室温，并用THF(30mL)稀释。加入MgSO4(3.75g)后，将非均匀的混合物搅拌15min，然后，通过一层硅藻土过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；HRMS：(ESI)m/z 245.1296[(M+H)+：C14H17N2O2的计算值：245.1290]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.10(s，3H)，1.54(s，3H)，4.57-4.87(m，2H)，5.60(s，1H)，6.81-7.06(m，4H)，7.22(d，J＝7.45Hz，1H)，7.34(t，J＝7.45Hz，1H)。
b)(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
该化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AD-H柱和9∶1己烷∶乙醇来实现的，得到(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝3.2min)和(R)-和(S)-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝3.7min)。
可以用与实施例23类似的方式制备下列化合物：
[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83(s，3H)，1.29(s，3H)，2.76-3.07(m，2H)，4.61-4.93(m，2H)，5.44(s，1H)，6.95-7.42(m，6H)；HRMS：(ESI)m/z 243.1496[(M+H)+：C15H19N2O的计算值：243.1497]。
该化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和9∶1己烷∶乙醇来实现的，得到tr＝6.2min和tr＝11.0min的两种对映体。
[3-(2，2-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ＊6＊-苯并[b]噻吩-3-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
其HCl盐的1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm 1.20(s，3H)，1.57(s，3H)，4.72-4.84(m，2H)，5.95(s，1H)，6.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.87-7.96(m，1H)；HRMS：(ESI)m/z293.0961[(M+H)+：C14H17N2O3S的计算值：293.0960]。
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和65∶35庚烷∶乙醇来实现的，得到LDF013(tr＝9.9min)和LDF014(tr＝12.4min)。
[3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，3H)，1.40(s，3H)，1.67-1.82(m，2H)，2.12-2.31(m，2H)，4.55-4.71(m，2H)，5.53(t，J＝6.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.06(t，J＝7.45Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)；MS：(ESI)m/z 257(M+H)+。
实施例24
a)(R)-和(S)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(218mg，0.71mmol)(其可以按照实施例18中所述那样制备)的THF(6mL)溶液中加入LiAlH4(27mg，0.71mmol)。将反应置于室温，并于15分钟后在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(0.35mL)、2M NaOH水溶液(0.14mL)和H2O(0.26mL)来淬灭反应。将反应升至室温，并用THF(3.00mL)稀释。加入MgSO4(375mg)后，将非均匀的混合物搅拌15min，然后，通过硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶15)，得到[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；HRMS：(ESI)m/z279.1312[(M+H)+：C15H17F2N2O的计算值：271.1309]。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇的HCl盐；1H NMR：(400MHz，CD3OD)δppm0.99(d，J＝2.8Hz，3H)，1.37(d，J＝3.0Hz，3H)，4.85-4.96(m，2H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.63(s，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，8.32(s，1H)。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和85∶15庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝13.5min)和(S)-[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(tr＝20.9min)。
b)(R)和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑
向[3-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(160mg，0.575mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH在油中的60％分散体(46mg，1.15mmol)。将反应在室温搅拌30分钟，随后加入碘乙烷(0.05mL，0.63mmol)。将反应搅拌2小时，随后用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶6)，得到1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z307.1634[(M+H)+：C17H21N2OF2的计算值：307.1622]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94(d，J＝2.5Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(d，J＝3.3Hz，3H)，3.51-3.68(m，2H)，4.54-4.70(m，2H)，5.58(br.s.，1H)，7.19(s，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.34(s，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.69-7.76(m，1H)。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和9∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑(tr＝7.4min)和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑(tr＝10.5min)。
可以用与实施例24类似的方式制备下列化合物：
1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙氧基甲基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.20(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.10(dd，J＝13.0，8.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.0，7.7Hz，1H)，3.45-3.53(m，2H)，4.51(dd，J＝16.4，12.9Hz，2H)，5.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)；(ESI)m/z 271.1811[(M+H)+：C17H23N2O的计算值：271.1810]。
实施例25
a)1-异二氢苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑
在0℃，向LiAlH4(171mg，4.48mmol)的THF(100mL)溶液中加入3-异二氢苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸甲酯[其可以按照实施例2中所述那样由异二氢苯并噻喃-4-醇(CAS#109819-33-2)制备；MS：(ESI)m/z 275.2(M+H)+](1.23g，4.48mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应物搅拌4小时，随后通过缓慢加水来淬灭反应。接着，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后，将部分得到的含有(3-异二氢苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(240mg，约0.5mmol)的残留物溶解于THF(25mL)中，并冷却至-48℃。然后，向反应混合物加入1M的叔丁醇钾THF溶液(0.75mL，0.75mmol)。将反应搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.2mL，0.61mmol)。3.5小时后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯进一步稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到1-异二氢苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑；MS：(ESI)m/z 261.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.07-3.30(m，2H)，3.33(s，3H)，3.88(br.s.，2H)，4.35-4.57(m，2H)，5.64(t，J＝5.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.28(m，3H)，7.39(s，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量的1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-异二氢苯并噻喃-4-基-5-甲氧基甲基-1H-咪唑的HCl盐。
可以用与实施例25类似的方式制备下列化合物：
5-苄基氧基-1-异二氢苯并噻喃-4-基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.00-3.30(m，2H)，3.77-3.94(m，2H)，4.43-4.67(m，4H)，5.64(t，J＝5.18Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.12-7.44(m，9H)；MS：(ESI)m/z 337.2(M+H)+。
通用流程8的实施例
实施例26
a)3-(2，2二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛
向[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(120mg，0.5mmol)(其可以按照实施例23中所述那样制备)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入氧化锰(IV)(434mg，5mmol)。接着，将反应在90℃加热1小时，随后将反应冷却至室温并过滤，得到3-(2，2二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛，其不需要进一步纯化；MS：(ESI)m/z 241.1(M+H)+。
b)顺-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
在0℃，向3-(2，2二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛(120mg，0.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入3.0M甲基溴化镁乙醚溶液(0.25mL，0.75mmol)。将反应搅拌15分钟，然后用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到顺-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇的约1∶1的非对映体混合物，其不需要进一步纯化；HRMS：(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+：C16H21N2O的计算值：257.1654]；非对映体A的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm0.78(s，3H)，1.27(s，3H)，1.74(d，J＝6.57Hz，3H)，2.70-3.06(m，2H)，4.96(q，J＝6.48Hz，1H)，5.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)。非对映体B的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.88(s，3H)，1.26(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，2.66-3.15(m，2H)，5.02(q，J＝6.3Hz，1H)，5.30(s，1H)，6.94(br.s.，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝6.2Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)。
c)顺-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
或顺-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
可以将对映体纯的[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(LCX703)(其可以按照实施例23中所述那样制备)用于生成本实施例所必需的醛起始原料。通过Grignard加成，可以将得到的对映体纯的顺-和反-1-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇的非对映体混合物进行分离以得到顺-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇及顺-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇，通过HPLC采用ChiralPak AS-H柱子和9∶1己烷∶异丙醇，得到非对映体LCY146(tr＝7.3min)和非对映体LCY147(tr＝9.2min)。
顺-和反-1-[3-((R)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇：HRMS：(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+：C16H21N2O的计算值：257.1654]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78(s，3H)，1.27(s，3H)，1.74(d，J＝6.6Hz，3H)，2.70-3.06(m，2H)，4.96(q，J＝6.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15-7.37(m，4H)。
顺-和反-1-[3-((S)-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇：HRMS：(ESI)m/z 257.1645[(M+H)+：C16H21N2O的计算值：257.1654]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88(s，3H)，1.26(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，2.66-3.15(m，2H)，5.02(q，J＝6.3Hz，1H)，5.30(s，1H)，6.94(br.s.，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝6.2Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)。
可以用与实施例26类似的方式制备下列化合物：
顺-和反-1-[3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H-咪唑-4-基]-乙醇
非对映体的～2.3∶1的混合物：HRMS：(ESI)m/z 259.1441[(M+H)+：C15H18N2O2的计算值：259.1447]；主要非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.05(s，3H)，1.53(s，3H)，1.69-1.74(m，3H)，4.82-4.92(m，1H)，5.90(s，1H)，6.82-7.43(m，6H)。次要非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，3H)，1.53(s，3H)，1.69-1.76(m，3H)，5.00-5.08(m，1H)，5.57(s，1H)，6.82-7.43(m，6H)。
通用流程9的实施例
实施例27
a)[3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
在0℃，向3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例2中所述那样制备)(1.31g，4.85mmol)的THF(405mL)溶液中加入LiAlH4(220mg，5.6mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，随后将反应物冷却至0℃，加入氟化钠(205mg，4.88mmol)，并用水稀释。将反应升至室温并搅拌过夜。接着，将反应物过滤，并将洗脱液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶10)，得到[3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇；MS：(ESI)m/z 243.1(M+H)+。
b)3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛
向[3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇(470mg，1.94mmol)的1，4-二氧六环(20.0mL)溶液中加入氧化锰(IV)(1.7g，19.6mmol)，并将反应物加热回流15小时，随后将反应物过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛；MS：(ESI)m/z 241.0(M+H)+。
c)1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
向甲基三苯基溴化鏻/氨基钠[2.4mmol/克的盐(0.86g，2.06mmol)]的THF(3.0mL)溶液中加入3-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲醛(165mg，0.69mmol)的THF(2mL)溶液。将反应在室温搅拌30分钟，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将反应物用乙酸乙酯稀释，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶4)，得到半纯的1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑。通过半制备反相HPLC(5至100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)进一步纯化得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑；MS：(ESI)m/z 239(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(s，3H)，1.39(s，3H)，2.11(dd，J＝13.0，7.7Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.9，7.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝11.4，1.3Hz，1H)，5.62(dd，J＝17.4，1.3Hz，1H)，5.72(t，J＝7.7Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.23-7.30(m，3H)，7.32(s，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑的HCl盐。
可以用与实施例27类似的方式制备下列化合物：
1-(2，2二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.80(s，3H)，1.29(s，3H)，2.70-3.06(m，2H)，5.28(s，1H)，5.53(d，J＝11.1Hz，1H)，5.83(d，J＝17.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝17.3，11.2Hz，1H)，7.17-7.44(m，6H)；HRMS：(ESI)m/z239.1552[(M+H)+：C16H19N2的计算值：239.1548]。
1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.66-1.80(m，2H)，2.09-2.24(m，2H)，5.20(dd，J＝11.2，1.1Hz，1H)，5.34(t，J＝6.1Hz，1H)，5.62(dd，J＝17.7，1.3Hz，1H)，6.42(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.25(s，1H)，7.31(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)；MS：(ESI)m/z253.1(M+H)+。
实施例28
a)1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
在氮气气氛下向1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙烯基-1H-咪唑(210mg，0.882mmol)(其可以按照实施例27中所述那样制备)的甲醇(10mL)溶液中加入5％(重量)的钯碳(～200mg，～0.09mmol)。将反应容器的气压抽成真空并回填氢气(气球压力)。在氢气气氛下将反应物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土层过滤。将反应混合物浓缩，并将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶19至1∶4)，得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z 241.1716[(M+H)+；C16H21N2的计算值：241.1705]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(s，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)，1.42(s，3H)，2.04(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.51-2.68(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)；可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑的HCl盐。
b)(R)-和(S)-1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑(tr＝13min)和(S)-1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑(tr＝17min)。
可以用与实施例28类似的方式制备下列化合物：
1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.78(s，3H)，1.26(s，3H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.76-3.03(m，2H)，5.09(s，1H)，6.87(s，1H)，7.00(s，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.36(m，3H)；HRMS：(ESI)m/z241.1701[(M+H)+：C16H21N2的计算值：241.1705]。
1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-丙基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.42(s，3H)，1.67-1.78(m，2H)，2.04(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.49-2.64(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)；(ESI)m/z255.1854[(M+H)+：C17H23N2的计算值：255.1861]。
1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-5-(2-乙氧基-乙基)-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，2.55(dd，J＝12.9，7.6Hz，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，5.73(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.3Hz，1H)；(ESI)m/z285.1975[(M+H)+：C18H25N2O的计算值：285.1967]。
5-丁基-1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.38-1.48(m，5H)，1.63-1.72(m，2H)，1.98-2.08(m，1H)，2.50-2.66(m，3H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.29(m，3H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)；(ESI)m/z 269.2017[(M+H)+：C18H25N2的计算值：269.2018]。
1-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-5-乙基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，1.67-1.88(m，2H)，2.05-2.27(m，2H)，2.47-2.70(m，2H)，5.21(dd，J＝7.8，5.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.13(s，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.38-7.43(m，1H)；MS：(ESI)m/z 255.2(M+H)+。
标题化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和90∶10庚烷-异丙醇来实现的，得到tr＝16.0min和tr＝18.5min的两个对映体。
通用流程10的实施例
实施例29
a)(R)-和(S)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑
向3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-3H咪唑-4-基]-甲醇(1.94g，7.94mmol)(其可以按照实施例23中所述那样制备)的1，4-二氧六环(40mL)溶液中分两批加入氧化锰(IV)(6.9g，79mmol)。将反应加热回流直到LC-MS分析显示醇起始原料完全消耗。将反应物冷却至室温，过滤并浓缩。将得到的醛直接用于下一步反应。
向上述制备的醛(224mg，0.926mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)(0.360mL，2.8mmol)。将反应物在90℃加热6小时。将溶液冷却至室温，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷稀释。分离各层，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，1∶10)，得到5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑；MS：(ESI)m/z 265(M+H)+。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑的HCl盐；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.09(s，3H)，1.50(s，3H)，5.69(s，1H)，6.70(t，J＝54.69Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(br.s.，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPakIA柱和9∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑(tr＝13.5min)和(S)-5-二氟甲基-1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-1H-咪唑(tr＝20.9min)。
可以用与实施例29类似的方式制备下列化合物：
(R)-和(S)-1-(3，3-二氟-2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-二氟甲基-1H-咪唑
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.95(d，J＝2.8Hz，3H)，1.31(d，J＝3.3Hz，3H)，5.58(d，J＝3.3Hz，1H)，6.86(t，J＝52.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.54-7.63(m，2H)，7.67-7.76(m，1H)；MS：(ESI)m/z299.0(M+H)+。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPakAS-H柱和9∶1庚烷∶乙醇实现的，得到LDE270(tr＝10.0min)和LDE272(tr＝14.5min)。
3-(5-二氟甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.89(s，3H)，1.41(s，3H)，5.83(s，1H)，6.93(t，J＝52.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(br.s.，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z277.1149[(M+H)+：C15H15N2OF2的计算值：277.1152]。
不在通用流程范围内的化合物的实施例
实施例30
a)3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮
在-78℃向三氟甲磺酸酐(1.13mL，6.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中通过套管加入二异丙基乙胺(1.8mL，10.1mmol)和3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(可以按照实施例20中所述那样制备)(400mg，2.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应在-78℃搅拌10分钟，然后在-10℃放置10分钟。接着，将反应再冷却至-78℃，并通过套管加入咪唑(920mg，13.5mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液。然后，将反应在室温放置1小时，随后用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，1∶3至1∶0)，得到3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮；MS：(ESI)m/z 227(M+H)+；1H NMR：(400MHz，CDCl3)δppm 0.80(s，3H)，1.41(s，3H)，5.52(s，1H)，6.73(s，1H)，7.12(s，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.62(t，＝7.5Hz，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)。
b)(R)-和(S)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮
该化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和4∶1庚烷∶乙醇来实现的，得到(R)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(tr＝5.8min)和(S)-3-咪唑-1-基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(tr＝7.7min)。
实施例31
a)5-三氟甲基-1H-咪唑
向3，3-二溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(CAS#431-67-4，10g，37.1mmol)在水(40mL)中的溶液中加入乙酸钠(6.1g，74.2mmol)。将反应加热回流1小时，然后冷却至室温，随后加入37重量％的甲醛水溶液(2.8mL，37.1mmol)，接着加入28％氢氧化铵水溶液(50mL)，由此致使形成白色沉淀物。将反应搅拌6小时，随后过滤晶体沉淀物，并用水洗涤。将得到的晶体真空干燥，得到5-三氟甲基-1H-咪唑；1H NMR：(400MHz，CDCl3)δppm 7.42(s，1H)，7.73(s，1H)，9.49(br.s.，1H)。
b)(R)-和(S)-1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑
在0℃，向2，2-二甲基-茚满-1-醇(按照实施例10中所述那样制备)(400mg，2.47mmol)的THF(30mL)溶液中加入5-三氟甲基-1H-咪唑(510mg，3.75mmol)、三苯基膦(982mg，3.75mmol)和40重量％的偶氮二甲酸二甲酯的甲苯溶液(1.4mL，3.75mmol)。接着将反应在室温放置，并搅拌1小时，随后用乙酸乙酯和水稀释，然后加入Na2CO3(1.9g，17.9mmol)。将反应搅拌10分钟，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，将水层合并，并用乙醚反萃。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷，15∶85至1∶1)，得到1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z 281.1266[(M+H)+；C15H15F3N3的计算值：281.1276]。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1NHCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-三氟甲基-1H-咪唑的HCl盐；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.91(s，3H)，1.29(s，3H)，2.83-3.24(m，2H)，5.46(s，1H)，7.25-7.50(m，4H)，8.12(s，1H)，8.18(s，1H)。
该化合物的游离碱的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPakIA柱和95∶5庚烷∶乙醇来实现的，得到LCX758(tr＝11min)和LCX759(tr＝13min)。
实施例32
a)(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
将4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，460mg，3.6mmol)和吡咯烷(7mL)的溶液在密封容器中经微波辐射于110℃加热3.5小时。接着，将反应物浓缩至干。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶10)，得到(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；MS：(ESI)m/z 166.2(M+H)+。
b)4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-异二氢苯并噻喃-7-腈
向4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈(其可以按照实施例12中所述那样制备)(300mg，1.6mmol)的THF(20mL)溶液中加入(3H-咪唑-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(200mg，1.2mmol)和三苯基膦(420mg，1.6mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二异丙酯(310μL，1.6mmol)。将反应升至室温并搅拌到LC-MS分析显示4-羟基-异二氢苯并噻喃-7-腈完全消耗。用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶1)，得到4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-异二氢苯并噻喃-7-腈；MS：(ESI)m/z 339.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.88-2.08(m，4H)，3.17-3.37(m，2H)，3.53-3.68(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，3.79-3.98(m，2H)，6.55(t，J＝4.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.50(s，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-异二氢苯并噻喃-7-腈的HCl盐。
可以用与实施例32类似的方式制备下列化合物：
3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸苄基酰胺
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.76(s，3H)，1.26(s，3H)，2.69-3.01(m，2H)，4.63-4.67(m，2H)，6.35(br.s.，1H)，6.42(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22-7.42(m，9H)，7.47(s，1H)；MS：(ESI)m/z 346.2(M+H)+。
3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸4-氯-苄基酰胺
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.80(s，3H)，1.26(s，3H)，2.66-3.06(m，2H)，6.35(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.55-7.62(m，2H)，7.67(s，1H)，7.77(br.s.，1H)；MS：(ESI)m/z 366.13，368.02(M+H)+。
实施例33
a)乙酸[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基酯
在0℃，向2-溴-N-甲基苄基胺(CAS#698-19-1，0.57mL，3.89mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.98mL，1.03mmol)，接着加入乙酰氧基乙酰氯(0.63mL，5.86mmol)。将反应升至室温，并于2小时后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷，1∶4至3∶2)，得到乙酸[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基酯；MS：(ESI)m/z 300.1，302.1(M+H)+。
b)N-(2-溴-苄基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
向乙酸[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基酯(11.0g，36.8mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入碳酸钾(7.63g，55.2mmo1)的水(45mL)溶液。搅拌90分钟后，将反应物浓缩至接近干燥，然后溶解于二氯甲烷中。将得到的溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，1∶99至3∶47)，得到N-(2-溴-苄基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；MS：(ESI)m/z 258.1，260.1(M+H)+。
c)3-{[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向N-(2-溴-苄基)-2-羟基-N-甲基-乙酰胺(1.02g，3.95mmol)的THF(40mL)溶液中加入三苯基膦(1.15g，4.36mmol)、4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，0.50g，3.96mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.85mL，4.36mmol)。将反应升至室温并搅拌18小时。接着，将反应物直接吸附到硅胶上并进行硅胶快速色谱(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶3∶96)，得到3-{[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 366.2，368.2(M+H)+。
d)3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-{[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(542mg，1.43mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CsCO3(1.39g，4.3mmol)和催化量的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将反应加热回流2小时，然后浓缩至干。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶2∶97)，得到3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 286.2(M+H)+。
e)3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向3-(2-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(90mg，0.316mmol)的THF(2mL)溶液中加入硼烷在THF中的1M溶液(1.6mL，1.6mmol)。将反应搅拌1小时，随后用1M HCl水溶液淬灭反应。将酸化的反应物搅拌1小时，然后用1N NaOH水溶液处理至pH＞7。接着，将混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经半制备反相HPLC(5-100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)纯化，得到3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 272.2(M+H)+。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)，2.80(dd，J＝12.4，3.8Hz，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.40(d，J＝15.2Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90-3.96(m，1H)，6.35(m，1H)，7.11-7.23(m，3H)，7.24-7.32(m，1H)，7.50(s，1H)，7.77(s，1H)。
实施例34
a)(R)-和(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向(R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.091g，0.299mmol)(其可以按照实施例13中所述那样制备)和甲氧胺盐酸盐(0.076g，0.897mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入吡啶(0.24g，2.99mmol)，并将混合物加热至50℃。1.5小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用硫酸铜水溶液洗涤两次，用1∶9体积/体积的氢氧化铵水溶液-饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(R)-或(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯，为19∶1比率的几何异构体，其不需要进一步纯化。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 0.94(s，3H)，1.10(s，3H)，2.52(d，J＝17.9Hz，1H)，2.99(d，J＝17.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，6.65(s，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)，8.18-8.22(m，2H)，8.27(br.s.，1H)。
标题化合物还可以从外消旋原料通过HPLC拆分(使用ChiralPakAS-H柱，以庚烷/试剂乙醇19∶1为流动相)来获得，得到(R)-3-{4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝10.6min)和(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(tr＝12.3min)。
实施例35
a)(R)-或(S)-4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮O-甲基-肟
在-78℃，向(R)-或(S)-3-{4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(约100mg，约0.299mmol)(其可以按照实施例34所述那样制备)的二氯甲烷(2mL)溶液中，历经45分钟分批加入DIBAL-H(1.0M的己烷溶液，0.91mL，0.91mmol)。接着，加入甲醇(0.1mL)，并撤去冷却浴。将混合物用二氯甲烷稀释，并加入罗谢尔(Rochelle)盐的水溶液。将混合物剧烈搅拌1小时，进一步用罗谢尔盐的水溶液稀释，接着用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物，其经硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷-甲醇，97∶3至19∶1)，得到(R)-或(S)-4-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮O-甲基-肟，为19∶1的几何异构体混合物；MS：(ESI)m/z 300.0(M+H)+；主要异构体的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 0.96(s，3H)，1.09(s，3H)，2.71(d，J＝17.9Hz，1H)，2.86(d，J＝17.9Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.74(d，J＝13.9Hz，1H)，4.78(d，J＝13.9Hz，1H)，5.46(s，1H)，6.99(s，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.22(s，1H)，7.34-7.40(m，2H)，8.11-8.15(m，1H)。
实施例36
a)3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向3-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例14中所述那样制备)(0.053g，0.147mmol)和甲氧胺盐酸盐(0.038g，0.442mmol)的异丙醇(1mL)溶液中加入吡啶(0.118g，1.472mmol)。将混合物加热至50℃，并于2小时后，用乙酸乙酯稀释，并用1M硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤2次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(用庚烷-乙酸乙酯4∶1至7∶3洗脱)，得到3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 386.0(M+H)+。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.96(s，3H)，1.12(s，3H)，1.47(d，J＝6.1Hz，3H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)，2.43(d，J＝17.9Hz，1H)，3.01(d，J＝17.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.04(s，3H)，5.40(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.53(s，1H)。
b)(R)-和(S)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱并以庚烷∶乙醇9∶1为流动相来实现的，得到(R)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝6.9min)和(S)-3-{7-甲氧基-4-[(E)-甲氧基亚氨基]-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基}-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(tr＝8.7min)。
实施例37
a)(1R)-或(1S)-3-(反-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
和
(1R)-或(1S)-3-(顺-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
顺-和反-(1R)-或(1S)-3-(4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯都可以从用下列方法得到的混合物中分离得到。在0℃，向(R)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.130g，0.431mmol)(其可以按照实施例13中所述那样制备)的甲醇(4mL)溶液中加入NaBH4(0.025g，0.647mmol)。10min后，加入pH 7的缓冲水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，并通过棉花塞过滤，得到残留物，将其经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇，99∶1至49∶1)，得到(1R)-3-(t-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 301.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.95(s，3H)，1.09(s，3H)，1.87(dd，J＝13.5，8.7Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，5.01(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.0Hz，1H)；和(1R)-3-(c-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z301.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.77(s，3H)，1.18(s，3H)，1.82(dd，J＝13.9，10.4Hz，1H)，1.95(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，6.32(s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.75(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)。可以从(S)-3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯得到单独的对映体(1S)-3-(t-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和(1S)-3-(c-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。
可以用与实施例37类似的方式制备下列化合物：
顺-和反-3-(3-乙氧基-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以用与实施例37类似的方式制备本化合物，此时用3-(2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例20所述那样制备)代替3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯。此外，可以将得到的仲羟基通过用NaH脱质子并用碘乙烷处理进行烷基化，得到顺-和反-3-(3-乙氧基-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯异构体混合物。
～4.5∶1的异构体混合物。MS：(ESI)m/z 315.12(M+H)+。主要的非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.80(s，3H)，1.16-1.24(m，6H)，3.58-3.67(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.91(s，3H)，4.24(s，1H)，6.20(s，1H)，7.18-7.52(m，5H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)；次要的非对映体：游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.81(s，3H)，1.16-1.23(m，6H)，3.58-3.67(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.92(s，3H)，4.58(s，1H)，6.38(s，1H)，7.04(s，1H)，7.19-7.51(m，4H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例38
a)3-((1S，4R)-4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和3-((1R，4R)-4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
或者
3-((1S，4S)-4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和3-((1R，4S)-4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在-78℃，向3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例13中所述那样制备)(985mg，3.31mmol)的甲苯(35mL)溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(3.3mL，6.6mmol)，接着加入1.0M二甲基锌的庚烷溶液(6.6mL，6.6mmol)。将反应升至室温并搅拌约48小时。接着，将反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用饱和的NaHCO3水溶液稀释。然后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，1∶2∶97)，得到3-(4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯，为单一的非对映体；MS：(ESI)m/z 315(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(s，3H)，1.04(s，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.65(s，3H)，1.95-2.18(m，2H)，3.90(s，3H)，6.44(s，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)；
标题化合物的对映体的拆分通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和1∶1己烷∶乙醇来实现，得到tr＝14.3min和tr＝17.9min。
实施例39
a)顺-和反-3-(4-苄基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在0℃，向3-(2，2-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例13中所述那样制备)(400mg，1.34mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入苄基胺(0.22mL，2.01mmol)，接着加入异丙氧钛(IV)(0.70mL，2.38mmol)。将反应混合物升至室温，并搅拌15小时。接着，将反应混合物加热至60℃，反应1.5小时，冷却至室温，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.36mmol)。将反应搅拌约48小时，随后分两批加入硼氢化钠(200mg，5.28mmol)，然后将反应在60℃加热3小时。将反应冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用甲醇稀释，过滤并浓缩以除去有机溶剂。接着，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，并经半制备反相HPLC(30至100％乙腈/水w/0.1％NH4OH)进一步纯化，得到顺-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS：(ESI)m/z 390.2191[(M+H)+；C24H28N3O2的计算值：390.2182]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.79(s，3H)，1.08(s，3H)，1.77-2.01(m，2H)，3.87-4.11(m，3H)，3.92(s，3H)，6.23(s，1H)，7.08(d，J＝7.07Hz，1H)，7.20(t，J＝7.45Hz，1H)，7.25-7.42(m，6H)，7.45-7.55(m，2H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)，7.81-7.89(m，1H)；和反-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；HRMS：(ESI)m/z 390.2191[(M+H)+；C24H28N3O2的计算值：390.2182]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(s，3H)，1.06(s，3H)，1.86(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，3.82-3.99(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09-4.18(m，1H)，6.56-6.65(m，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.40(m，6H)，7.41-7.48(m，2H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)。可以通过分别地将化合物溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到顺-和反-3-(2，2-二甲基-4-苯基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐。
b)3-((1S，4S)-4-苄基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
和
3-((1R，4R)-4-苄基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
标题化合物的反式异构体(LDA268)的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和9∶1己烷∶乙醇来实现的，得到tr＝18min和tr＝28min。
下列化合物可以用与实施例39类似的方式制备：
顺-或反-3-(2，2-二甲基-4-丙基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.95(s，3H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(s，3H)，1.47-1.67(m，2H)，1.79(dd，J＝13.4，10.4Hz，1H)，2.14(dd，J＝13.5，5.68Hz，1H)，2.57-2.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.04-4.15(m，1H)，6.54-6.63(m，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(br.s.，1H)；HRMS：(ESI)m/z342.2184[(M+H)+；C24H28N3O2的计算值：342.2182]。
顺-或反-3-(4-环己基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(主要异构体)
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.93(s，3H)，1.02(s，3H)，1.15-1.42(m，5H)，1.60-1.71(m，2H)，1.74-1.86(m，3H)，2.00-2.08(m，1H)，2.16(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，2.69-2.84(m，1H)，3.87(s，3H)，4.00-4.14(m，1H)，6.51-6.64(m，2H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(br.s.，1H)；HRMS：(ESI)m/z382.2476[(M+H)+；C23H32N3O2的计算值：382.2495]。
顺-或反-3-(4-环己基氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(次要异构体)
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.76(s，3H)，1.11(s，3H)，1.21-1.42(m，5H)，1.57-1.72(m，2H)，1.74-2.00(m，4H)，2.02-2.12(m，1H)，2.72-2.87(m，1H)，3.91(s，3H)，3.99-4.07(m，1H)，6.21(s，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.69-7.91(m，2H)；HRMS：(ESI)m/z382.2503[(M+H)+；C23H32N3O2的计算值：382.2495]。
实施例40
a)3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向1.25M的HCl的无水甲醇溶液(3mL)中加入3-(4-羟基-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例38中所述那样制备)(85mg，0.27mmol)。接着，将反应加热至50℃，并将反应物浓缩至干。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(二乙胺-甲醇-二氯甲烷，0.5∶1∶98.5)，得到3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z297.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)，1.13(s，3H)，2.15(d，J＝1.3Hz，3H)，3.91(s，3H)，5.56(s，1H)，6.31(s，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.43(s，1H)，7.70(s，1H)。可以通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-(2，2，4-三甲基-1，2-二氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的HCl盐。
实施例41
a)(1R)-或(1S)-3-(c-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和
(1R)-或(1S)-3-(t-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯和
(R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-1，2-二氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
可以将上面结构的化合物从用下面方法得到的混合物中分离得到。在0℃、氮气气氛下，向(1R)-或(1S)-3-(t-4-羟基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.610g，1.990mmol)(其可以按照实施例37中所述那样制备)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加DAST(1.013g，5.971mmol)。10分钟后，将混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、接着用水和盐水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷反萃1次。将得到的有机相用硫酸镁干燥，并在烧结漏斗中通过硅胶垫层过滤(用二氯甲烷洗脱，接着用二氯甲烷-甲醇49∶1洗脱)。浓缩滤液后，将残留物通过HPLC在Chiralpak IA上并用庚烷-试剂乙醇9∶1洗脱进行纯化，得到。通过溶解于乙醚中接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来将所有3种产物转化成盐酸盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到各自的HCl盐：
(R)-或(S)-3-(2，2-二甲基-1，2-二氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 283.0(M+H)+；HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 0.97(s，3H)，1.24(s，3H)，4.05(s，3H)，5.88(d，J＝9.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.44-7.49(m，1H)，8.14(s，1H)，8.34(s，1H)。
(1R)-或(1S)-3-(c-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 303.0(M+H)+；HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 0.97(s，3H)，1.20(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，4.05(s，3H)，5.81(dt，J＝50.8，7.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.57(s，1H)；
(1R)-或(1S)-3-(t-4-氟-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-r-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 303.0(M+H)+；HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 0.89(s，3H)，1.23(s，3H)，2.05-2.31(m，2H)，4.02(s，3H)，5.84(dt，J＝51.0，4.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(s，2H)。
实施例42
a)1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑
向3，3-二甲基-茚满-1-醇(CAS#38393-92-9，1.62g，1.0mmol)]的甲苯(30mL)溶液中加入咪唑(1.36g，20.0mmol)，接着加入三-叔丁基膦(2.5mL，10.1mmol)。将反应放置于0℃，然后加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(1.72g，10mol)。将反应在0℃搅拌10分钟，接着在60℃加热过夜。第二天上午，将反应物用庚烷(30mL)稀释并过滤。将滤液用1N HCl水溶液萃取2次。将水萃取物合并，用乙酸乙酯洗涤，然后通过小心地加入5N NaOH水溶液碱化(pH＞10)。接着，将水溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经半制备反相HPLC纯化(15-85％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑；HRMS：(ESI)m/z 213.1397[(M+H)+；C14H17N2的计算值：213.1392]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(s，3H)，1.42(s，3H)，2.11(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.57(dd，J＝12.9，7.6Hz，1H)，5.72(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(s，1H)。通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-(3，3-二甲基-茚满-1-基)-1H-咪唑的HCl盐。
实施例43
a)3-(7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向烧瓶加入3-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(0.225g，0.520mmol)(其可以按照实施例5中所述那样制备)、2-噻吩基硼酸(0.145g，1.041mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1.30mL，2.60mmol)和DMF(35mL)。加入四(三苯基膦)合钯(0.060g，0.052mmol)，并在微波辐射条件下在密封管中将混合物加热至150℃，持续12分钟。接着，将反应物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残留物，将其经硅胶色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯混合物)，得到3-[7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯。MS：(ESI)m/z 367.2(M+H)+。通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-[7-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.41(d，J＝6.3Hz，3H)，1.80-1.97(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，3.04(dt，J＝17.2，6.0Hz，1H)，5.26(d，J＝6.3Hz，1H)，6.36(t，J＝5.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.18(br.s，1H)，7.28(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.58(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例44
a)3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯和
3-[7-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
可以从下述方法得到的反应混合物中获得3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯和3-[7-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯。向装有隔板的压力管加入3-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例5中所述那样制备)(0.304g，0.836mmol)、吡咯烷(0.298g，4.184mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.029g，0.418mmol)和DMF(4mL)。将一氧化碳鼓泡通入溶液中，通气15min，然后，将隔板用螺帽替换，并将混合物加热至100℃，过夜。将反应冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 382.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.85-2.01(m，6H)，2.28-2.33(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.09(dt，J＝17.4，6.3Hz，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.56(t，J＝6.9Hz，2H)，5.21(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.37(t，J＝5.9Hz，1H)，7.05(br.s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.76(s，1H)；和
3-[7-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z356.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.88-1.96(m，2H)，2.27-2.32(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.94(s，3H)，3.04-3.14(m，1H)，3.06(s，3H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.36(t，J＝6.1Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.55(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)。
b)(R)-和(S)-3-[7-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和100％乙腈来实现的，得到两个异构体，tr＝17.0min和tr＝22.5min。
实施例45
a)3-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向3-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例5中所述那样制备)(3.24g，9.84mmol)的乙醇(125mL)溶液中加入钯碳(10％重量，0.65g，0.61mmol)。将烧瓶用氢气冲洗，并在气球压力下于室温搅拌过夜。接着，将催化剂经硅藻土过滤。将硅藻土滤饼用甲醇洗涤，并将合并的滤液浓缩，得到3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.62-1.83(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.67-2.84(m，2H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.17(t，J＝5.1Hz，1H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.77(s，1H)。
b)3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃，向3-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(0.180g，0.602mmol)和吡啶(0.052g，0.662mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入乙酰氯(0.052g，0.662mmol)，并将反应搅拌2.5小时。接着，将溶液用10％HCl水溶液和水洗涤，并将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，其经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 342.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.78-1.92(m，2H)，2.08(s，3H)，2.16-2.31(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，2.98(dt，J＝16.9，6.1Hz，1H)，5.25(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.32(t，J＝5.4Hz，1H)，7.17(br.s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例46
a)3-(7-甲磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃，向3-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例45中所述那样制备)(0.408g，1.36mmol)和吡啶(0.162g，2.04mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.168g，1.47mmol)，并将反应搅拌2.5小时。接着，将溶液用10％HCl水溶液和水洗涤，并将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，其经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-甲磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z378.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.84-1.93(m，2H)，2.19-2.33(m，2H)，2.87(dt，J＝16.9，6.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，3.01(dt，J＝16.9，6.3Hz，1H)，5.24(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.32(t，J＝6.1Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.75(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例47
a)3-(7-甲磺酰基-甲基-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃，向3-(7-甲磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例46中所述那样制备)(0.145g，0.384mmol)和碳酸钾(0.106g，0.769mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碘甲烷(0.082g，0.576mmol)，并将反应搅拌2小时。稀释后，将溶液用10％HCl水溶液和水洗涤，并将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，其经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷-甲醇混合物)，得到3-(7-甲磺酰基-甲基-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z392.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.38(d，J＝6.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.79-1.96(m，2H)，2.20-2.33(m，2H)，2.83(s，3H)，2.86-2.94(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.24(s，3H)，5.22(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.33(t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.75(d，J＝1.3Hz，1H)。
实施例48
a)三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
向6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(CAS#3470-50-6，0.10g，0.62mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.26g，0.92mmol)，并将溶液搅拌1小时。用二氯甲烷稀释后，将溶液用水和1M HCl水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.15-2.24(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，3.03(t，J＝6.1Hz，2H)，7.20-7.23(m，2H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)。
b)3-(6-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
在0℃，向三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(8.63g，0.027mol)的甲醇(75mL)溶液中一次性地加入硼氢化钠(2.84g，0.075mol)。撤去冷却浴，并于1.5小时后，将混合物倒入水(75mL)中。接着，真空除去挥发性有机物。将得到的混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃，向三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(5.0g，0.016mol)和4-咪唑甲酸异丙酯(其可以按照实施例1中所述那样制备)(1.72g，0.011mol)的THF(100mL)混悬液中加入三苯基膦(4.20g，0.016mol)和偶氮二甲酸二甲酯(40％(重量)的甲苯溶液，5.85g，0.016mol)。1小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其经硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到3-(6-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(t，J＝6.8Hz，6H)，1.88-1.97(m，2H)，2.27-2.34(m，2H)，2.96(dd，J＝17.4，6.3Hz，1H)，3.11(dd，J＝17.4，6.6Hz，1H)，5.22(t，J＝6.8Hz，1H)，6.36(t，J＝6.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.76(d，J＝1.0Hz，1H)。
c)3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向烧瓶加入3-(6-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(0.225g，0.520mmol)、4-氟苯基硼酸(0.145g，1.041mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1.30mL，2.60mmol)和DMF(35mL)。加入四(三苯基膦)合钯(0.060g，0.052mmol)，并在微波辐射条件下将混合物在密封管中加热至150℃，持续12分钟。将反应物冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物)，得到3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯。MS：(ESI)m/z379.2(M+H)+。通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-[6-(4-氟-苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.86(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，2.31-2.47(m，2H)，2.99(ddd，J＝17.0，9.3，5.6Hz，1H)，3.13(dt，J＝17.0，5.3Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.61(t，J＝5.1Hz，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.51(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.65(d，J＝1.3Hz，1H)。
下列化合物可以用与实施例48类似的方式制备：
3-(6-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
HCl盐的1H NMR(400MHz，MeOD)：δppm 1.44(d，J＝6.3Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，2.96(ddd，J＝17.3，9.1，5.3Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.3，5.3Hz，1H)，5.35(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.57(t，J＝5.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.62(br.s，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝1.3Hz，1H)；MS：(ESI)m/z 367.2(M+H)+。
实施例49
a)3-(6-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向烧瓶中加入3-(6-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(0.183g，0.426mmol)(其可以按照实施例48中所述那样制备)、环丙基硼酸(0.091g，1.059mmol)、氟化钾(0.081g，1.39mmol)、溴化钠(0.043g，0.423mmol)和甲苯(5mL)。加入四(三苯基膦)合钯(0.015g，0.013mmol)，并将混合物加热至90℃，过夜。将反应物冷却至室温，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化(用己烷-乙酸乙酯混合物洗脱)，得到3-(6-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯；MS：(ESI)m/z 325.2(M+H)+。通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-(6-环丙基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.71-0.75(m，2H)，1.00-1.05(m，2H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)，1.46(d，J＝6.3Hz，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.87-1.98(m，2H)，2.24-2.39(m，2H)，2.87(ddd，J＝16.9，9.3，5.3Hz，1H)，3.00(dt，J＝16.9，5.0Hz，1H)，5.34(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，6.51(t，J＝4.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.3，1.2Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，2H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例50
a)3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸
向3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例2中所述那样制备)(0.510g，1.990mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入4MLiOH水溶液(5mL，20mmol)，致使沉淀物即刻形成。3小时后，将混合物蒸发至干，再溶解于最少量的水中，并用2M HCl水溶液将pH调至6，致使沉淀形成。将反应物冷却至0℃并静置30分钟。接着，将沉淀滤出并用冷的磷酸盐缓冲液(pH 6)洗涤。经静置，固体沉淀出磷酸盐缓冲液，将其过滤并与起始的沉淀物合并，通过在高真空下干燥，得到3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸；MS：(ESI)m/z 243.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.77-1.96(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.87-2.95(m，1H)，3.05(dt，J＝16.9，5.8Hz，1H)，6.57(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.55(s，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)。
实施例51
a)3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮O-乙基-肟
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-2，2-二甲基-茚满-1-酮(1.07g，2.9mmol)(其可以按照实施例21中所述那样制备)的乙醇(30mL)溶液中加入吡啶(4.7mL，58mmol)，接着加入O-乙基-羟基胺的HCl盐(850mg，8.7mmol)。然后，将反应加热回流1小时，随后将其冷却到室温，并浓缩至接近干燥。将得到的残留物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物直接用于下一步骤，其中将其溶解于THF(30mL)中，然后用1N的四丁基氟化铵的THF溶液(5.0mL，5.0mmol)处理。将反应搅拌1小时，随后将反应物用饱和的NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯再萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶20)，得到3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮O-乙基-肟，为几何异构体的混合物；HRMS：(ESI)m/z 300.1710[(M+H)+：C17H21N3O2的计算值：300.1712]；～1∶1.25异构体混合物。主要的：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.58(s，3H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.68-4.82(m，2H)，5.59(s，1H)，6.87-7.00(m，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34-7.52(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)；次要的：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.44(s，3H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.69-4.82(m，2H)，5.60(s，1H)，6.88-7.01(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.34-7.50(m，2H)，8.37-8.45(m，1H)。
实施例52
a)5-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
向N-羟基-乙脒(137mg，1.85mmol)的THF(5mL)溶液中加入4埃的分子筛(500mg)，接着加入60％的NaH油分散体(80mg，2.0mmol)。将非均匀的混合物在60℃加热1小时，随后将3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(其可以按照实施例10中所述那样制备)(200mg，0.74mmol)在THF(5mL)中的溶液加入。将反应加热回流1.5小时，随后将反应冷却至0℃，并用水淬灭。将反应物用二氯甲烷稀释并过滤。分离各层，并将水层用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到5-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3甲基-[1，2，4]噁二唑；HRMS：(ESI)m/z 259.1566[(M+H)+：C17H19N4O的计算值：295.1559]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75(s，3H)，1.27(s，3H)，2.50(s，3H)，2.71-3.10(m，2H)，6.37(s，1H)，7.17(s，1H)，7.23-7.43(m，4H)，7.98(s，1H)。
b)(R)-和(S)-5-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak AS-H柱和7∶3庚烷∶乙醇来实现的，得到分别tr＝4.8min和tr＝6.5min的两个异构体。
实施例53
a)3-(2-氧代-2λ＊4＊-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯
向3-异二氢苯并噻喃-4-基-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯(其可以按照实施例1中所述那样制备)(100mg，0.33mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入50％(重量)的过氧化氢水溶液(62□L，0.92mmol)。接着，将反应加热至50℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至4∶1)，得到3-(2-氧代-2λ＊4＊-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的非对映体混合物；MS：(ESI)m/z 319(M+H)+；主要的：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，3.45-3.54(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.06(d，J＝15.2Hz，1H)，4.38(d，J＝15.7Hz，1H)，4.99-5.10(m，1H)，6.58-6.66(m，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.40(m，3H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)；次要的：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.37(m，6H)，3.36-3.44(m，1H)，3.66-3.76(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.31(d，J＝14.9Hz，1H)，5.12-5.21(m，1H)，6.56-6.66(m，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(s，1H)。通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到3-(2-氧代-2λ＊4＊-异二氢苯并噻喃-4-基)-3H-咪唑-4-甲酸异丙酯的HCl盐。
实施例54
a)1-(1，1-二氧代-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑
在0℃，向1-二氢苯并噻喃-4-基-1H-咪唑(其可以按照实施例16中所述那样制备)(130mg，0.60mmol)的甲醇(3mL)溶液中滴加臭氧的水(3mL)溶液。在室温将反应混合物搅拌过夜。接着，将反应物浓缩，并将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(0∶1至1∶19，甲醇-二氯甲烷)，得到1-(1，1-二氧代-二氢苯并噻喃-4-基)-1H-咪唑；MS：(ESI)m/z 249.1(M+H)；1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.83-3.13(m，2H)，3.42-3.65(m，1H)，3.64-3.82(m，1H)，6.18(t，J＝7.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.78(m，4H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，9.06(s，1H)。
实施例55
a)1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-异丙基-1H-咪唑
向2-[3-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(其可以按照实施例22中所述那样制备)(180mg，0.665mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.4mmol)和甲磺酰氯(0.52mL，0.665mmol)。将反应搅拌90分钟，随后将其用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离各层，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到残留物溶解于乙醇(3mL)中，并添加5％的钯碳(283mg，0.135mmol)。将反应在氢气气氛(气球压力)下放置1.5小时，随后将反应过滤并浓缩洗脱液。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶9)，得到1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-异丙基-1H-咪唑。HRMS：(ESI)m/z 255.1870[(M+H)+：C17H23N2的计算值：255.1861]；通过溶解于乙醚中，接着用过量1N HCl的乙醚溶液处理来制备标题化合物的HCl盐。将得到的非均匀的溶液浓缩，得到1-(2，2-二甲基-茚满-1-基)-5-异丙基-1H-咪唑的HCl盐；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.84(s，3H)，1.33(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，2.84-3.18(m，2H)，3.23-3.32(m，1H)，5.58(s，1H)，7.24-7.48(m，4H)，7.51(s，1H)，8.19(d，J＝1.3Hz，1H)。
实施例56
a)1-环丙基-3-[3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-脲
可以按照下面流程所述，从1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(CAS#529-33-9)开始经3个步骤制备标题化合物：
在第一步中，按照实施例1中所述，应用5-硝基-1H-咪唑(CAS#3034-38-6)可以完成改良的Mitsunobu反应。接着，应用钯碳在氢气气氛下可以将得到的5-硝基-1(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑还原。可以将得到的胺用光气处理，接着加入环丙胺，得到1-环丙基-3-[3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-脲；MS：(ESI)m/z 297.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.77(m，2H)，1.78-2.29(m，4H)，2.49-2.60(m，1H)，2.79-3.01(m，2H)，5.17-5.31(m，1H)，5.34-5.43(m，1H)，6.33-6.43(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.26(m，3H)。
可以用与实施例56类似的方式制备下列化合物：
吗啉-4-甲酸[3-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-3H-咪唑-4-基]-酰胺
游离碱的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.72-2.15(m，5H)，2.19-2.32(m，1H)，2.77-2.99(m，2H)，3.25-3.42(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，5.31-5.42(m，1H)，6.28(br.s.，1H)，6.93(d，J＝1.01Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.10-7.26(m，4H)；MS：(ESI)m/z 327.1(M+H)+。
实施例57
a)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-二甲基-茚满-1-醇
在0℃，向3-(5-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯[MS：(ESI)m/z 319.1(M+H)+](其可以用与实施例13类似的方式以5-氯-茚满-酮(CAS#42348-86-7)为原料制备)的THF(25mL)溶液中分三批加入氢化铝锂(140mg，3.68mmol)。将反应搅拌30分钟，随后在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(2.0mL)、2M NaOH水溶液(2.3mL)和H2O(1.5mL)来淬灭反应。将反应升至室温，并用THF(15mL)稀释。加入MgSO4(2.2g)后，将非均匀的混合物搅拌15min，然后经硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。将得到的残留物溶解于DMF(25mL)中，并冷却至0℃。向得到的溶液中加入咪唑(290mg，4.26mmol)，接着加入TBSCl(425mg，2.8mmol)。将反应放置于室温，并搅拌2.5小时。将反应用乙醇淬灭，并浓缩至接近干燥，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，1∶4至1∶0)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-甲基-茚满-1-醇，为非对映体混合物；MS：(ESI)m/z 407.2(M+H)+。
b)(R)和(S)-6-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-6-氯-2，2-二甲基-茚满-1-醇(400mg，0.98mmol)的1，4-二氧六环(15mL)溶液中加入氧化锰(IV)(2.0g，20mmol)。将得到的非均匀的溶液在80℃加热60分钟，冷却至室温，过滤并浓缩。接着，将得到的残留物溶解于甲醇中，冷却至0℃，并用在1，4-二氧六环中的4N盐酸(1mL，4.0mmol)处理。将反应放置于室温，并搅拌3小时，随后将反应冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3水溶液稀释。接着，将反应混合物真空中浓缩至约原始体积的1/4，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙醇-乙酸乙酯，0∶1至1∶10)，得到6-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮；HRMS：(ESI)m/z 291.0891[(M+H)+：C15H16N2O2Cl的计算值：291.0900]；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87(s，3H)，1.44(s，3H)，1.89(br.s.，1H)，4.70-4.92(m，2H)，5.75(s，1H)，6.92(s，1H)，7.07(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)。
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和85∶15庚烷∶乙醇来实现的，得到分别tr＝8.4min和tr＝13.0min的两个异构体。
可以用与实施例57类似的方式制备下列化合物：
(R)-和(S)-5-氟-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(s，3H)，1.44(s，3H)，4.81(m，2H)，5.87(s，1H)，7.07(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.93(dd，J＝8.5，5.2Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z275.1184[(M+H)+：C15H16N2O2F的计算值：275.1196]。
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱和90∶10庚烷∶乙醇来实现的，得到分别tr＝8.4min和tr＝10.5min的两个异构体。
实施例58
a)4-氯-2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮
在真空下将在硅藻土上的氟化钾[载重：50％，购自Sigma-Aldrich Co.](17.4g，～150mmol)在135℃加热2小时(＜20torr)。接着，将固体冷却至室温并置于氮气气氛下，随后加入4-氯-茚满-1，3-二酮(CAS#20926-88-9，5.6g，31.0mmol)(其可以按照Smith，H.等人Journal of Medicinal Chemistry，1973，16，1334-1339中所述那样制备)的乙腈(45mL)溶液。接着，将碘甲烷(5.4mL，90mmol)加入到混合物中。将反应在的密闭的容器中于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土层过滤。将洗脱液浓缩，并将反应混合物冷却至室温，并经硅藻土层过滤。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶9)，得到4-氯-2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(s，6H)，7.74-7.82(m，2H)，7.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H)。
b)7-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮
在-40℃向氯-2，2-二甲基-茚满-1，3-二酮(1.82g，8.7mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入NaBH4(100mg，2.6mmol)。将反应升至-20℃并搅拌1小时。将反应用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并真空浓缩以除去挥发性有机物。接着，将混合物用乙酸乙酯稀释，并分离各层。将水层用乙酸乙酯再萃取1次，并将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮，其不需要进一步纯化；MS：(ESI)m/z 211.15(M+H)+。
c)3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向7-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(1.10g，5.24mmol)的THF(50mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.0g，7.85mmol)，接着加入三苯基膦(2.1g，7.85mmol)。将反应冷却至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.8g，7.85mmol)。将反应升至室温，并搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至0℃，用在二氧六环中的4N盐酸(5mL，20mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至接近干燥，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N HCl水溶液萃取3次。合并水萃取物，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶1)，得到3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 319.0(M+H)+。
d)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮
在0℃通过套管将3-(4-氯-2，2-二甲基-3-氧代-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.67g，5.24mmol)的THF(25mL)溶液加至氢化铝锂(300mg，7.86mmol)的THF(200mL)溶液中。将反应搅拌60分钟，随后在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.6mL)和H2O(3.0mL)来淬灭反应。将反应升至室温并用THF(30mL)稀释。接着，加入MgSO4(4.4g)。将得到的非均匀的混合物搅拌15min，然后通过硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。将得到的残留物溶解于DMF(100mL)中并冷却至0℃。向得到的溶液中加入咪唑(390mg，5.76mmol)，接着加入TBSCl(789mg，5.24mmol)。将反应放置于室温并搅拌2.5小时。将反应用乙醇淬灭，浓缩至接近干燥，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物溶解于1，4-二氧六环(80mL)中，加入氧化锰(IV)(9.1g，，91mmol)，并加热至110℃，持续2小时。接着，将反应冷却至室温，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶2)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮；MS：(ESI)m/z 405.1(M+H)+。
e)(R)-和(S)-7-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮(650mg，1.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入HCl在乙醚中的1N溶液(15mL，15mmo1)。将反应搅拌30分钟，随后将反应冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3水溶液稀释。接着，将反应化合物真空浓缩至约原始体积的1/4，并用乙酸乙酯稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到7-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.86(s，3H)，1.41(s，3H)，4.77(dd，2H)，5.88(s，1H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.45(d，J＝7.58Hz，1H)，7.62(d，J＝7.83Hz，1H)，7.74(t，J＝7.71Hz，1H)；HRMS：(ESI)m/z 291.0898[(M+H)+：C15H16N2O2Cl的计算值：291.0900]。
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak OD-H柱和80∶20庚烷∶乙醇来实现的，得到tr＝9.7min和tr＝11.5min的两个异构体。
实施例59
a)乙酸4-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-基酯
向7-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-酮(其可以按照实施例58中所述那样制备)(287mg，1.36mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入吡啶(1.1mL，13.6mmol)和乙酸酐(0.26mL，2.72mmol)。将反应搅拌1小时，然后用水稀释，并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机萃取物依次用4N HCl水溶液和饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。接着，用乙醇(10.0mL)稀释得到的残留物并冷却至-10℃。然后，向溶液加入NaBH4(100mg，2.63mmol)的乙醇(6mL)溶液。历经1小时将反应加温至室温，随后再加入NaBH4(50mg，1.31mmol)。将反应再搅拌1.5小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液稀释。将反应混合物浓缩以除去有机挥发物，然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物合并，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶2)，得到乙酸4-氯-3-羟基-2，2-二甲基-茚满-1-基酯；MS：(ESI)m/z 237.17(M-OH)+。
b)3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
向乙酸4-氯-3-羟基-2，2-甲基-茚满-1-基酯(1.55g，6.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入4-咪唑甲酸甲酯(CAS#17325-26-7，1.53g，12.2mmol)和三苯基膦(3.2g，12.2mmol)。将反应冷却至0℃并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.81g，12.2mmol)。将反应放置于室温并搅拌约12小时，然后加热至40℃，反应1.5小时。冷却反应混合物至0℃，用4N HCl的二氧六环溶液(20mL，80mmol)淬灭，并搅拌30分钟。将反应物浓缩至接近干燥并用乙酸乙酯稀释。用1N HCl水溶液将有机层萃取3次。将水萃取物合并，用Na2CO3中和，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-二氯甲烷，0∶1至1∶3)，得到3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯；MS：(ESI)m/z 332.04(M+H)+。
c)3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮
在0℃向3-(3-乙酰氧基-7-氯-2，2-二甲基-茚满-1-基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(1.4g，3.86mol)的THF(30mL)溶液中分三批加入氢化铝锂(290mg，7.71mmol)。将反应搅拌30分钟，随后在0℃通过依次加入9∶1THF/H2O(4.0mL)、2M NaOH水溶液(4.5mL)和H2O(3.0mL)来淬灭反应。将反应加温至室温并用THF(30mL)稀释。接着，加入MgSO4(4.5g)，并将得到的非均匀的混合物搅拌15min，然后经硅藻土层过滤。将硅藻土层用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液浓缩。将得到的残留物溶解于DMF(30mL)中并冷却至0℃。向得到的溶液加入咪唑(350mg，5.1mmol)，接着加入TBSCl(640mg，4.24mmol)。将反应放置于室温并搅拌约15小时。然后，将反应用乙醇淬灭，浓缩至接近干燥，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物溶解于1，4-二氧六环(30mL)中并加入氧化锰(IV)(7.5g，75mmol)。将得到的非均匀的溶液在110℃加热90分钟，冷却至室温，过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯-庚烷，0∶1至1∶4)，得到3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮；MS：(ESI)m/z 405.11(M+H)+。
d)(R)-和(S)-4-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮
向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-咪唑-1-基]-4-氯-2，2-二甲基-茚满-1-酮(2.4g，5.9mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环溶液(9mL，36mmol)。将反应搅拌30分钟，随后冷却反应至0℃并用饱和的NaHCO3水溶液稀释。接着，将反应混合物真空浓缩至约原始体积的1/4，用乙酸乙酯稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将得到的残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇-二氯甲烷，0∶1至1∶19)，得到4-氯-3-(5-羟基甲基-咪唑-1-基)-2，2-二甲基-茚满-1-酮；HRMS：(ESI)m/z 291.0909[(M+H)+：C15H16N2O2Cl的计算值：291.0909]；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.91(s，3H)，1.40(s，3H)，4.80(d，J＝4.29Hz，2H)，5.88(s，1H)，6.89(s，1H)，6.97(s，1H)，7.69(t，J＝7.71Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)。
标题化合物的对映体的拆分是通过手性HPLC采用ChiralPak IA柱和90∶10庚烷∶乙醇来实现折，得到tr＝12.0min和tr＝18.2min的两个异构体。
表2-8中列出的化合物已被描述和表征于相应的文献中，但是作为醛固酮合酶抑制剂的生物学性质是新颖的。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
Claims (25)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物：
其中
R1、R2和R6是氢；
R3是氢、(C1-C7)链烯基、氰基、R14-O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳基氧基-(C1-C4)烷基或者任选地被1至4个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：羟基、卤素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C10)芳基氧基、5-7元的杂环或5-7元的杂芳基；
其中R14是氢、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基、5-9元的杂芳基、3-9元的杂环基或者任选地被1至3个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb独立地是氢、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任选地被1至2个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成下列结构式所表示的5-9元环：
R4和R5独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-9元环；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、卤素、5-7元的杂芳基、5-7元的杂环基、(C3-C7)环烷基、5-7元的杂环基-C(O)-、任选地被1至3个选自卤素的取代基所取代的(C5-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氢或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷酰基或(C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环；
X是键、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-，并且Y和W独立地是键、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、N((C1-C4)烷基、N((C1-C4)烷氧基、N((C6-C10)芳基氧基，其中R20和R21独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C7)烷氧基、任选地被1至2个(C1-C4)烷氧基所取代的(C6-C10)芳基；或者R20和R21是任选地被1至2个卤素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21与它们所连接的碳原子一起形成3-7元亚环烷基；前提是(1)当R4和R5是氢，并且X、Y和W都独立地是-CH2-或者键时，则R3不是氢；(2)X、W和Y不能同时是键；(3)当X是-O-时，则Y不是-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(4)当Y是-O-时，则X不是-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(5)当W是-O-或时，则X不是-C(O)-和/或Y不是-C(O)-；(6)当Y是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)当W是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和R7是氢，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；R8是(C1-C7)烷酰基-NH-；X和Y是-CH2-，W是键。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-，R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是键。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢，R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-，R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CH2-，Y和W是键。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢，R3是Ra’-NH-C(O)-，其中Ra’是(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基或者被1或2个卤素原子取代的(C6-C10)芳基；或者R3是被1或2个选自下述的取代基所取代的(C1-C4)烷基：羟基、(C1-C4)烷氧基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CHF-，Y是-CH2-，W是键。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是被1或2个选自羟基或卤素的取代基所取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基，X是-CF2-，Y和W是键。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-；X、Y和W是-CH2-。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是氢、(C1-C4)链烯基或任选地被1或2个羟基基团或卤素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-S-、-SO2-、-O-、-C(＝N-(C1-C4)烷氧基)-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或者被1-2个(C1-C4)烷氧基基团取代的(C6-C7)芳基；Y是-CH2-或键；W是键。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C1-C4)烷基-O-C(O)-或Rx-NH-，其中Rx是(C3-C7)环烷基-NH-C(O)-或5-7元的杂环基；R8是氰基、5-7元的杂芳基、(C3-C7)环烷基、5-7元的杂环基-C(O)-或者被1-2个卤素原子取代的(C6-C7)芳基；R8是(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是(C1-C4)烷基、氢，Rb’是(C1-C4)烷基-SO2-；X和Y是-CH2-，W是键。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是CH3-O-C(O)-；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-(R20)CH-，其中R20是Rc-NH-或任选地被1-2个(C1-C4)烷氧基基团取代的(C6-C7)芳基，其中Rc是(C6-C7)芳基-(C1-C4)烷基；Y是-CH2-；W是键。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢；R3是(C6-C7)芳基氧基-(C1-C4)烷基-；X是-CH2-，Y是-S-，W是键。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6和R7是氢；R3是CH3-O-C(O)-、5-7元的杂环基-O-C(O)-、(C1-C4)链烯基、任选地被1-2个羟基基团或(C1-C4)烷氧基基团取代的(C1-C4)烷基；R4和R5独立地是氢、(C1-C4)烷基或(C6-C7)芳基；R8是氢或氰基；X是-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢或(C1-C4)烷基；Y和W是键。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物，其中，R1、R2、R6、R7和R8是氢；R3是氢或任选地被1个或2个羟基基团或卤素原子取代的(C1-C4)烷基；R4和R5是(C1-C4)烷基；X是-C(O)-、-O-或-(R20)(R21)C-，其中R20和R21独立地是氢、(C1-C4)烷基；Y和W是键。
14.抑制个体中醛固酮合酶活性的方法，其中，该方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物给药至个体
其中
R1是氢、卤素、巯基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R2是氢、卤素、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R3是氢、甲基、卤素、氰基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、(C1-C7)烷基-SO2-、(C1-C7)烷氧基-SO2-、磺酰氨基、芳基、杂芳基、H(R9ON＝)C-、R10O(CH2)n-、R11R12(R13O)C-、R14O-C(O)-或者R15-C(O)-、R16-C(O)-N(R17)-；或者
R3是任选地被1至4个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：卤素、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起任选形成5-9元环；
R4和R5独立地是氢或(C1-C7)烷基，所述的(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起任选形成3-9元环；
R6是氢、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基，所述(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R7和R8独立地是(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基，其各自任选地被1-4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；或者
R7和R8独立地是氢、卤素、氰基、硝基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、R18-O-、R18-S-、R19-C(O)-或者R19-SO2-；
n是1、2、3或4；
X是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者键；
W是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者键；
Y是-R20R21C-、-C(O)-、-O-、-NR22-、-C(N-OR23)-、-C(NR23)-、-S-、-SO-、-SO2-或者键；或者
X-Y是-(R22)C＝C(R22)-；
R9、R10、R11、R12、R13和R16独立地是氢、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或任选地被1至4个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R14是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C3-C7)烷基，该(C3-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R15是氢、(C1-C7)烷基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基-单-(C1-C7)烷基氨基；
R17和R18独立地是氢、(C1-C7)烷基、芳基或(C1-C4)卤代烷基；
R19是氨基、羟基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-9元的杂环基；
R20和R21独立地是氢、羟基、卤素、R24R25N-、(C3-C7)环烷基、芳基、杂芳基或(C1-C7)烷基；所述芳基和(C1-C7)烷基任选地被1至4个选自下述的取代基所取代：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R22、R24和R25独立地是氢、芳基、杂芳基、R26-SO2-、R27-C(O)-或任选地被1至4个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：羟基、(C1-C7)烷基、卤素、(C1-C7)烷氧基、硝基、氰基、羧基、巯基、(C1-C7)环烷基、(C1-C7)链烯基、(C1-C7)炔基、氨基、单-(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C1-C7)烷基-C(O)-O-、(C1-C7)烷基-C(O)-、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、酰基氨基、胍基或杂环基；
R23、R25、R26和R27独立地是(C1-C7)烷基、芳基、杂芳基或(C1-C4)卤代烷基；前提是(1)当R4和R5是氢，并且X、Y和W独立地是-CH2-或者键时，则R3不是氢；(2)X、W和Y不能同时是键；(3)当X是-O-或者时，则Y不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(4)当Y是-O-时，则X不是-C(O)-并且W不是-C(O)-；(5)当W是-O-时，则X不是-C(O)-并且Y不是-C(O)-；(6)当Y是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)当W是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-。
15.治疗个体中醛固酮合酶介导的病症或疾病的方法，其中该方法包括将治疗有效量的根据权利要求14的化合物给药至个体。
16.权利要求15的方法，个体中的病症或疾病特征在于醛固酮合酶的异常活性。
17.权利要求15的方法，其中病症或疾病选自低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、心肌纤维化和高血压后重塑以及内皮功能障碍。
18.权利要求14或15的方法，其中
R1、R2和R6是氢；
R3是氢、(C1-C7)链烯基、氰基、R14O-C(O)-、(Ra)(Rb)N-C(O)-或者(Ra)(Rb)N-C(O)-NH-、(C6-C10)芳基氧基-(C1-C4)烷基或者任选地被1至4个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：羟基、卤素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基或(C6-C10)芳基氧基；
其中R14是氢、(C1-C7)链烯基、(C6-C10)芳基、5-9元的杂芳基、3-9元的杂环基或者任选地被1至3个选自下述的取代基所取代的(C1-C7)烷基：卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基；Ra和Rb独立地是氢、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基，所述(C1-C7)烷基和(C6-C10)芳基各自任选地被1至2个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基或(C1-C7)烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成下列结构所表示的5-9元环：
R4和R5独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-9元环；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、硝基、氰基、卤素、5-7元的杂芳基、5-7元的杂环基、(C3-C7)环烷基、5-7元的杂环基-C(O)-、任选地被1至3个选自卤素的取代基所取代的(C6-C10)芳基或(Ra’)(Rb’)N-，其中Ra’是氢或(C1-C7)烷基，Rb’是(C1-C7)烷酰基或(C1-C7)烷基-SO2-；或者Ra’和Rb’与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环；
X是-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-，并且Y和W独立地是键、-(R20)(R21)C-、-C(O)-、-C(N-OR23)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N((C1-C4)烷基)-、-N((C1-C4)烷氧基)-、-N((C6-C10)芳基氧基)-，其中R20和R21独立地是氢、羟基、卤素、(C1-C7)烷氧基、任选地被1至2个(C1-C4)烷氧基所取代的(C6-C10)芳基；或者R20和R21是任选地被1至2个卤素原子取代的(C1-C7)烷基；或者R20和R21是(Rc)(Rd)N-，其中Rc和Rd独立地是氢、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基；R23是(C1-C7)烷基或者(C6-C10)芳基；或者R20和R21与它们所连接的碳原子一起形成3-7元亚环烷基；前提是(1)当R4和R5是氢，并且X、Y和W独立地是-CH2-或者键时，则R3不是氢；(2)X、W和Y不能同时是键；(3)当X是-O-或者时，则Y不是-C(O)-，并且W不是-C(O)-；(4)当Y是-O-时，则X不是-C(O)-，并且W不是-C(O)-；(5)当W是-O-时，则X不是-C(O)-，并且Y不是-C(O)-；(6)当Y是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或W不是-C(O)-；(7)当W是NR22时，则X不是键或者-C(O)-和/或Y不是-C(O)-；或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或光学异构体的混合物。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1或14的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
20.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐；钙通道阻滞剂(CCB)或其药学上可接受的盐；血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂或其药学上可接受的盐；内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐；肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；利尿剂或其药学上可接受的盐；ApoA-I模拟物；抗糖尿病药；减肥药；醛固酮受体阻滞剂；内皮素受体阻滞剂；CETP抑制剂；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂或α-肾上腺素能受体阻断剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；和变力剂。
21.用作药物的根据权利要求1或14的式(I)化合物。
22.根据权利要求1或14的式(I)化合物在制备用于治疗个体中醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物组合物中的用途。
23.根据权利要求1或14的式(I)化合物在制备用于治疗个体中以醛固酮合酶异常活性为特征的病症或疾病的药物组合物中的用途。
24.根据权利要求19或20的药物组合物在制备用于治疗个体中醛固酮合酶介导的病症或疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求19或20的药物组合物在制备用于治疗个体中以醛固酮合酶异常活性为特征的病症或疾病的药物中的用途。
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