KR20130131462A - 안드로겐 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

치환된 티오이미다졸리디논 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 화합물 및 조성물은 안드로겐 수용체-관련 질환 또는 질병, 예로서 전립선암, 전립선비대증, 남성 모발 소실 및 다모증의 치료에 사용할 수 있다.

Description

안드로겐 수용체 길항제 및 이의 용도{ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 치환된 티오이미다졸리디논 화합물 및 안드로겐 수용체-관련 질병 또는 질환, 예로서 전립선암(prostate cancer), 전립선비대증(benign prostatic hypertrophy), 남성 탈모(male hair loss), 근육 소실(muscle loss), 여드름(acne) 및 다모증(hirsutism)의 치료를 위한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
안드로겐 수용체(AR)는 110 Kda의 스테로이드성 핵수용체이다. 이의 중요한 기능중 하나는 안드로겐-활성화된 유전자 전사이다. 안드로겐 수용체는 전립선암, 전립선비대증, 남성 탈모, 근육 소실 및 다모증 (hypertrichosis)과 같은 수많은 남성 호르몬 관련 질병에 있어서 중요한 역할을 한다. 이런 이유로, 선택적인 안드로겐 수용체 길항제는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니지만 이러한 상태 및 질병에 유용할 수 있다: 남성 피임; 여러가지 남성 호르몬-관련 질환, 예로서 과잉성욕(hypersexuality) 및 성적 도착(sexual deviation)의 치료; 전립선 비대증, 여드름(acne vugaris), 남성형 탈모, 및 다모증을 포함한 질환의 치료; 거세후 안면홍조와 같은 감소된 테스토스테론과 연관된 증상의 방지; 성 정위 요법(sex reassignment therapy)을 시행중인 성전환 여성의 경우 남성화를 목적하에 방지하거나 대응(counteracting); 전립선암에서 항신생물제 및 고식적, 보조적 또는 신 보조 호르몬요법; 및 전립선암을 중지시키거나 퇴행을 유발하는 이환수를 감소시킴.
전립선암은 세계 여러 나라의 남성에서 가장 흔한 암 중 하나이며, 미국 남성에서 사망에 이르게 되는 암 중 하나이다. 국소적인 전립선암에 대한 현재의 표준 치료법은 수술과 방사선치료이다. 불행하게도, 이 암은 치료받은 환자의 1/3에서 재발한다. 진행된 전립선암으로 진단받은 환자와 함께, 이들은 수술적 거세 또는 호르몬 요법(HT)으로 불리우는 화학적 거세로 치료한다. 흔히 HT는 안드로겐 수용체 길항제로 작용하는 약물과 조합된다. 호르몬 요법은 대부분의 진행된 전립선암 환자에서 암세포를 제어하는데 매우 효과적이다. 그러나, 전립선암 세포는 마침내 낮은 안드로겐 환경에 적응하였고 HT에 내성이 되었다. 그 결과, 이 암은 거의 모든 그러한 환자에서 2 내지 5년내 재발하게 된다.
플루타미드(flutamide) 및 바이칼루타미드(bicalutamide)와 같은, 안드로겐 수용체 길항제 약물은 원래 전립선암 환제에서 HT의 부작용을 피하고 내성을 극복하기 위하여 고안되었다. 이들 안드로겐 수용체 길항제는 수술받은 경형이 없는(naive) 진행된 전립선암 환제에서 HT와 함께 보조-치료제로서 작용을 잘 함에도 불구하고, 불응성 전립선암에 대한 단독 약제로서, 또는 보조-치료제로서 이들의 효과는 제한적이었다. 안드로겐 효능작용(agonism)이 하이드록시플루타미드 (플루타미드의 활성 형태)와 바이칼루타미드에 대해 관찰되었다는 보고가 있었다. 나머지 효능적(agonistic) 효과는 내성을 극복하는데 있어서 상기 약물의 효력이 없는데서 기인할 수 있다. 이들 안드로겐 수용체 길항제 약물의 치료적 장점은 또한 플루타미드와 바이칼루타미드와 관련한 간 독성과 같은 심각한 부작용으로 방해받는다. 최근의 연구에서는 AR 시그날 경로의 재활성화가 HT에 대한 내성을 발달시키는데 있어 근복적인 원인이 될 수 있다고 제시한 바 있다. AR의 돌연변이 및 과-발현이 관측된 내성에 대해 통상의 근본적인 분자 메카니즘 중 두가지이다.
따라서, 강력한 길항작용을 갖고 있지만 거세 내성 전립선암(castration resistant prostate cancer) 세포 치료시 효능작용(agonism)이 없어야 하는 더욱 좋은 안드로겐 수용체 길항제에 대한 확실한 의과적 필요성이 있다. 또한 현존하는 안드로겐 수용체 길항제 약물에서 발견되는 간 독성과 같이 관찰된 부작용을 감소시킬 필요성이 있다.
본 발명은 하기 화학식 (Ia), (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 그러한 화합물을 안드로겐 수용체의 길항제로서 사용하는 방법, 및 그러한 화합물 및 이들의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
하나의 실시형태로, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서
R1은
Figure pct00002
로부터 선택되는데,
이때 Z는 수소, CF3, C1-C3 알콕시, CF3O, 할로겐, 시아노 및 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
Y는 1개 또는 2개의 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록실, CF3O 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R3 및 R4는 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있으며, 탄소 하나는 임의로 산소 또는 질소이고;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭기이다.
특정의 실시형태로, Y가 할로겐 또는 시아노이다. 특정의 실시형태로, Z가 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3이다. 특정의 실시형태로, W가 산소이다.
특정의 실시형태로, R2가 -A1-A2로, 이때 A1은 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고; A2는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A2는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"은 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)은 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 하나의 탄소가 산소 또는 아민으로 대체된다.
다른 실시형태로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서
Z는 수소, CF3, C1-C3 알콕시, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
Y는 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록실, CF3O 및 시아노로부터 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R3 및 R4는 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있으며, 탄소 하나는 임의로 산소 또는 질소이고;
A1은 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
A2는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A2는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, Z가 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3이다. 다른 실시형태로, W가 산소이다. 다른 실시형태로, A1이 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딜기이다. 다른 실시형태로, Q가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
다른 실시형태로, A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 직접결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, m+n이 2 또는 3이다.
다른 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
다른 실시형태로, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서
Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
B는 1개 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식(II)의 화합물의 특정 실시형태로, Z1이 CF3, 메톡시, 할로겐이다. 다른 실시형태로, X가 불소이다. 다른 실시형태로, R"3 및 R"4가 메틸이거나 R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다. 다른 실시형태로, Q가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, Q가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
다른 실시형태로, A가 (CH2)kQ'이고 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
다른 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, k가 2 또는 3이다. 다른 실시형태로, Q'가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태로, B가 A의 오르토 위치에서 수소 또는 불소이다. 다른 실시형태로, W가 산소이다.
다른 실시형태로, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로- 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체를 포함하는 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서
Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식(III)의 다른 실시형태로, Z1은 CF3, 메톡시, 할로겐이다. 다른 실시형태로, X가 불소이다. 다른 실시형태로, R"3 및 R"4가 메틸이거나, R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다. 다른 실시형태로, Q가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
다른 실시형태로, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 직접결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
다른 실시형태로, A가 (CH2)kQ'이고 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, k가 2 또는 3이다.
다른 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, Q'가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태로, W가 산소이다.
다른 실시형태로, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서
Zp는 CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R"p 및 R"p는 메틸이거나, R"p 및 R"p는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환되는 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하고;
Ap는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
다른 실시형태로, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물과 약제학적으로-허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 실시형태로, 본 발명은 활성 성분으로서 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 이의 용액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다른 실시형태로, 전술한 화학식 중 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 국소적 약제학적 조성물, 하나의 실시형태로, 피부도포용 국소적 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태로, 안드로겐 수용체 활성과 관련있는 질병 또는 질환이 발달하거나 걸릴 위험이 있는 환자에게, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방, 진행 감소, 치료 또는 퇴행시키기 위한 방법이 제공된다. 다른 실시형태로, 상기 질병 또는 질환이 호르몬 감응성 전립선암(hormone sensitive prostate cancer) 또는 호르몬 불응성 진립선암(hormone refractory prostate cancer), 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 여드름(acne), 다모증(hirsutism), 과도한 피지(excess sebum) 및 탈모(alopecia)로부터 선택된다. 다른 실시형태로, 남성 피임을 위한, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 다른 실시형태로, 과잉성욕(hypersexuality), 성적 도착(sexual deviation), 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 여드름(acne vugaris), 남성형 탈모(androgenetic alopecia) 또는 다모증(hirsutism)의 치료를 위한, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 다른 실시형태로, 성 정위 요법(sex reassignment therapy)을 시행중인 성전환 여성의 경우 남성화를 목적하에 방지하거나 대응(counteracting)하기 위한, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 다른 실시형태로, 전립선암에서 항신생물제 또는 고식적, 보조적 또는 신 보조 호르몬요법으로서, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 다른 실시형태로, 전립선암의 퇴행을 중지시키거나 유발하는 이환수를 감소시키기 위한, 전술한 화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "지방족(aliphatic)"은 포화 및 불포화, 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된 지방족 탄화수소를 포함하며, 이들은 1개 이상의 작용기로 임의로 치환된다. 당해 분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, "지방족"은 본 명세서에서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 잔기를 포함하는 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지된 알킬기를 포함한다. "알케닐", "알키닐" 등과 같은 다른 일반 용어에도 유사한 관례가 적용된다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환 기를 둘다 포함한다. 특정 실시형태로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 (치환, 비치환, 분지된 또는 분지되지 않은) 알킬기를 표시하기 위하여 사용된다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 각각 대응하는 탄소수 1 내지 6의 잔기를 포함한다.
특정 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 20; 2 내지 20; 3 내지 20; 4 내지 20; 5 내지 20; 6 내지 20; 7 내지 20 또는 8 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 특정의 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 10; 2 내지 10; 3 내지 10; 4 내지 10; 5 내지 10; 6 내지 10; 7 내지 10 또는 8 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 8; 2 내지 8; 3 내지 8; 4 내지 8; 5 내지 8; 6 내지 8 또는 7 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 6; 2 내지 6; 3 내지 6; 4 내지 6 또는 5 내지 6의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 1 내지 4; 2 내지 4 또는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 따라서 지방족기의 일례로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실, sec-헥실 잔기 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 또한 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 알케닐기의 예로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 있다. 대표적인 알키닐기로는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "지환족(alicyclic)"은 지방족과 사이클릭(cyclic) 화합물의 특성을 배합한 화합물을 언급하는 것으로, 모노사이클릭, 또는 폴리사이클릭 지방족 탄화수소 및 가교된 사이클로알킬 화합물이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 1개 이상의 작용성기로 임의로 치환된다. 당해 분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, "지환족"은 본 명세서에서 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 잔기를 포함하는 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 1개 이상의 작용성기로 임의로 치환된다. 따라서, 지환족기의 일례로, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실, 사이클로헥세닐에틸, 사이클로헥사닐에틸, 노르보르빌 잔기 등이 있으며, 이들은 다시 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 원자를 통하여 모체 분자 잔기에 부착되어 있는 포화된(즉, O-알킬) 또는 불포화된 (즉, O-알케닐 및 O-알키닐)기를 언급한다. 특정 실시형태로, 알킬기는 탄소 원자를 1 내지 20; 2 내지 20; 3 내지 20; 4 내지 20; 5 내지 20; 6 내지 20; 7 내지 20 또는 8 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 특정의 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬기는 1 내지 10; 2 내지 10; 3 내지 10; 4 내지 10; 5 내지 10; 6 내지 10; 7 내지 10 또는 8 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 8; 2 내지 8; 3 내지 8; 4 내지 8; 5 내지 8; 6 내지 8 또는 7 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 상기 알킬기는 1 내지 6; 2 내지 6; 3 내지 6; 4 내지 6 또는 5 내지 6의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시형태로, 본 발명에서 사용되는 알킬기는 1 내지 4; 2 내지 4 또는 3 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 알콕시의 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시 등이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 상기한 지방족 (및 기타) 잔기의 치환체의 일부 예는 하기와 같은 것을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2; 이때 각 경우의 Rx는 독립적으로, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환된, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "방향족 잔기"는 안정한 모노- 또는 폴리사이클릭, 불포화 잔기를 언급하는 것으로, 바람직하게는 탄소수가 3 내지 14이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있다. 특정 실시형태로, 상기 용어 "방향족 잔기"는 각각의 환 원자에서 환의 평면에 대해 수직인 p-오비탈을 가지며 환내 파이(pi) 전자의 수는 (4n+2)이고 n은 정수인, Huckel 규칙을 만족시키는 평면 환을 언급한다. 방향족성에 대한 이들 기준 중 하나 또는 모두를 만족시키지 않는, 모노- 또는 폴리사이클릭, 불포화 잔기는 본 명세서에서 "비-방향족"으로 정의되며, 용어 "지환족(alicyclic)"에 포함된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로방향족 잔기"는 안정한 모노- 또는 폴리사이클릭, 불포화 잔기를 언급하는 것으로, 바람직하게는 탄소수가 3 내지 14이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환될 수 있으며; O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자 적어도 1개를 환내에 (즉, 환 탄소 원자의 위치에) 포함한다. 특정 실시형태로, 상기 용어 "헤테로방향족 잔기"는 각각의 환 원자에서 환의 평면에 대해 수직인 p-오비탈을 가지며 환내 파이(pi) 전자의 수는 (4n+2)이고 n은 정수인, Huckel 규칙을 만족시키는 평면 환을 언급한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 방향족 및 헤테로방향족 잔기는 알킬 또는 헤테로알킬 잔기를 통하여 부착될 수 있으며 따라서 -(알킬)방향족, -(헤테로알킬)방향족, -(헤테로알킬)헤테로방향족, 및 -(헤테로알킬)헤테로방향족 잔기가 또한 포함됨을 알게될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 문구 "방향족 또는 헤테로방향족 잔기" 및 "방향족, 헤테로방향족, -(알킬)방향족, -(헤테로알킬)방향족, -(헤테로알킬)헤테로방향족, 및 -(헤테로알킬)헤테로방향족"은 상호교환될 수 있다. 치환체는 비제한적으로, 상기에서 언급된 치환체들 중 어느 하나, 즉 지방족 잔기, 또는 본 명세서에 개시되는 바와 같은 다른 잔기에 대해 기재된 치환체들을 포함하여, 안정한 화합물을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 당해 분야에서의 상기 용어의 통상의 의미와 확연하게 다르지 않으며, 적어도 1개의 방향족 환을 포함하는, 불포화 사이클릭 잔기를 언급한다. 특정 실시형태로, "아릴"은 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함한, 1개 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 카르보사이클릭 환 시스템을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 당해 분야에서의 상기 용어의 통상의 의미와 확연하게 다르지 않으며, 적어도 5 내지 10개의 환 원자를 가지며 상기 환 원자 중 하나는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개 또는 2개의 환 원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며; 나머지 환 원자는 탄소인, 사이클릭 방향족 라디칼을 언급하고, 상기 라디칼은 환 원자 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등 중 어느 하나를 통하여 분자의 나머지에 결합된다.
아릴 및 헤테로아릴기 (바이사이클릭 아릴기 포함)는 비치환 또는 치환될 수 있으며, 여기서 치환은 그 위의 수소 원자들 중 1개 이상이 다음의 비제한적인 잔기들 중 1개 이상으로 독립적으로 대체되는 것을 포함한다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CH2(CH2)0-6-N; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -(C=O)NHRx; -CH2(CH2)0-6C(=O)N(Rx)2; -CH2(CH2)0-6C(=0)NHRx; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2; 이때 각 경우의 Rx는 독립적으로, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환된, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 추가로, 인접한 임의의 2개의 기는 함께 4, 5, 6, 또는 7-원의 치환 또는 비치환된 지환족 또는 헤테로사이클릭 잔기를 나타낼 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 구체적으로는 탄소수가 3 내지 7, 바람직하게는 3 내지 10인 기를 언급하는 것이다. 적합한 사이클로알킬로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있으며, 지방족, 지환족, 헤테로지방족 또는 헤테로사이클릭 잔기에서와 같이 이들은 비제한적으로 다음과 것들을 포함한 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2; 이때 각 경우의 Rx는 독립적으로, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환된, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로지방족"은 주쇄의 탄소 중 1개 이상이 헤테로원자로 치환된 지방족 잔기를 언급한다. 따라서, 헤테로지방족기는 예를 들어, 탄소 원자의 자리에 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 1개 이상 함유하는 지방족쇄를 언급한다. 헤테로지방족 잔기는 직쇄 또는 분지쇄, 및 포화 또는 불포화될 수 있다. 특정 실시형태로, 헤테로지방족 잔기가 잔기상의 수소 원자 1개 이상이 비제한적으로 다음과 같은 잔기들 중 1개 이상으로 독립적으로 대체됨으로써 치환된다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2; 이때 각 경우의 Rx는 독립적으로, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환된, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 헤테로지방족과 사이클릭 화합물의 특성이 조합되어 있으며, 비제한적으로, 탄소수가 5 내지 16이며 환 원자 중 적어도 1개는 O, S 및 N (여기서 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다)로부터 선택되는 헤테로원자인, 포화 및 불포화 모노- 또는 폴리사이클릭 사이클릭 환 시스템을 포함하는 화합물을 언급하는 것으로, 이때 상기 환 시스템은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1개 이상의 작용기로 임의로 치환된다. 특정 실시형태로, 상기 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 환 원자 중 적어도 1개가 O, S 및 N (여기서 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다)로부터 선택되는 헤테로원자인, 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원환 또는 폴리사이클릭기를 언급하며, 비제한적으로, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 갖는 융합된 6-원환을 포함하는 바이(bi)- 또는 트리(tri)-사이클릭기를 포함하고, 이때 (i) 각각의 5-원환은 0 내지 2개의 이중결합을 가지며, 각각의 6-원환은 0 내지 2개의 이중결합을 가지고 각각의 7-원환은 0 내지 3개의 이중결합을 가지며, (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iii) 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있으며, (iv) 상기 임의의 헤테로사이클릭 환은 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로는, 비제한적으로, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 디티아졸릴, 디티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 및 이들의 벤조융합된 유도체와 같은 헤테로사이클을 포함한다. 특정 실시형태로, "치환된 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭"기가 이용되며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이들은 수소 원자 1개, 2개 또는 3개가 비제한적으로, 다음과 같은 것들로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭기를 언급한다: 지방족; 지환족; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; C1; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(=O)Rx; -CO2(Rx); -C(=O)N(Rx)2; -OC(=O)Rx; -OCO2Rx; -OC(=O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -ORx; -SRx; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx; -N(Rx)CO2Rx; -N(Rx)S(O)2Rx; -N(Rx)C(=O)N(Rx)2; -S(O)2N(Rx)2; 이때 각 경우의 Rx는 독립적으로, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환된, 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 방향족, 헤테로방향족, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
추가로, 상기 및 본 명세서에 기재된 임의의 지환족 또는 헤테로사이클릭 잔기는 거기에 융합되어 있는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예는 본 명세서에 기재되는 실시예에 나타낸 특정 실시형태에 의해 설명된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 언급한다.
용어 "할로알킬"은 부착되어있는 할로겐 원자를 1개, 2개, 또는 3개 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타내며 예를 들면, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 기가 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 1차(-NH2), 2차(-NHRx), 3차(-NRxRy) 또는 4차(-N+RxRyRz)아민을 언급하며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이다. 아미노기의 예로는, 비제한적으로, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R을 갖는 기를 언급하며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 지방족, 지환족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-C6 알케닐리덴"은 탄소와 수소 원자만으로 이루어져 있고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 라디칼의 양쪽 말단에 자유원자가 "-"를 갖는, 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지된 불포화 2가 라디칼을 언급하며, 여기서 상기 불포화는 이중결합으로만 존재하며 이중결합은 쇄의 첫번째 탄소와 분자의 나머지 사이에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "지방족", "헤테로지방족", "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐" 등은 치환 및 비치환, 포화 및 불포화, 직쇄 및 분지된 기를 포함한다. 유사하게, 용어 "지환족", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클" 등은 치환 및 비치환, 포화 및 불포화기를 포함한다. 추가적으로, 용어 "사이클로알킬", "사이클로알케닐", "사이클로알키닐", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐", "헤테로사이클로알키닐", "방향족", "헤테로방향족", "아릴", "헤테로아릴" 등은 치환 및 비치환기를 둘다 포함한다.
본 명세서에 기재되는 화합물의 특정 실시형태로, W가 2개의 수소이다. 예를 들어, 화학식 (Ia)에서, W가 2개의 수소일 때, 화학식 (Ia)는 화학식 (I'a)로 표시된다. 화학식 (I)에서, W가 2개의 수소일 때, 화학식 (I)은 화학식 (I')로 표시된다. 화학식 (II)에서, W가 2개의 수소일 때, 화학식 (II)은 화학식 (II')로 표시된다. 화학식 (III)에서, W가 2개의 수소일 때, 화학식 (III)은 화학식 (III')로 표시된다. 이들을 하기에 나타낸다.
Figure pct00007
다른 실시형태로, 본 명세서에 기재된 화합물의 수소 원자 중 1개 이상이 중수소 원자로 대체될 수 있다. 그러한 중수소화된 유도체는 본 명세서의 내용에 의해 완전히 포괄된다. 특정 실시형태로, R1 또는 R2 (화학식 Ia) 또는 A1 또는 A2 (화학식 I)의 아릴기 또는 헤테로아릴기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, 화학식 (Ia), (I), (II) 또는 (III)의 Y, Z, R', Y'에서의 알킬기 또는 화학 식(Ia), (I), (II) 또는 (III)의 Y, Y', Z에서의 알콕시기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, 화학식 (II)의 A 또는 B에 존재할 경우 알킬기 또는 알콕시기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, 화학식(III)의 A에서의 알킬기 또는 알콕시기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ인 화학식 (II) 또는 (III)의 (CH2)mY1(CH2)nQ에서의 메틸렌기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ인 화학 식(II) 또는 (III)의 Q에서의 메틸렌기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 다른 실시형태로, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ인 화학식 (II) 또는 (III)의 Q에서의 헤테로아릴기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다. 화학식 (Ia), (I), (II) 또는 (III)의 R3/R4, R'3/R'4에서의 알킬기의 탄소상의 수소가 중수소로 대체된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 문구 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 환자에게 투여시, 본 명세서에 달리 기재된 바와 같은 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체, 또는 이들의 대사물질 또는 잔여물을 나타낸다. 따라서 약제학적으로 허용되는 유도체는 기타 프로드럭도 포함한다. 프로드럭(프로-드럭으로도 언급됨)은 추가의 잔기를 함유하며, 생체내에서 쉽게 제거되어 약리학적 활성 종으로 모체 분자를 생산하는, 통상적으로 약리학적 활성이 현격하게 감소되어 있는 화합물의 유도체이다. 프로-드럭의 예로 생체내에서 분해되어 당해 화합물을 생산하는 에스테르가 있다. 다른 예로, 산화적 대사가 되기 쉬어 N-탈메틸화를 일으키는, 화합물의 N-메틸 유도체가 있다. 다향한 화합물의 프로-드럭, 및 프로-드럭을 생성시키기 위하여 모체 화합물을 유도체화하기 위한 물질 및 방법이 알려져 있으며 본 발명에 채택될 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 유도체의 특정 예가 하기에서 더욱 상세하게 논의될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "분리된"이 본 발명의 화합물에 적용될 경우, (i) 자연적으로 관련된 적어도 일부의 성분으로부터 분리되거나, 이들이 제조될 경우, (ii) 사람에 의해 생산, 준비(prepare) 및/또는 제조(manufacture)되는 화합물을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 제한없이, 세포 컬쳐 또는 이의 추출물; 동물 (예, 포유동물)로부터 수득한 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액 또는 이의 추출물; 또는 이들의 정제된 상태의 것들을 포함한다. 예를 들어, 용어 "생물학적 샘플"은 단세포 미생물 (예, 세균 및 효모) 및 다세포 유기체 (예, 식물 및 동물, 예를 들면, 척추동물 또는 포유동물, 특히 건강하거나 외견상 건강한 인간 개체 또는 진달하거나 조사할 질환 또는 질병에 걸린 인간 환자)를 포함한, 살아있는 유기체에 의해 배출되거나 분비되는, 그들로부터 수득한 고체 또는 유체 샘플을 언급한다. 상기 생물학적 샘플은 조직, 세포, 세포 펠릿, 세포 추출물, 세포 균질물, 또는 세포 분획과 같은 고체 물질; 또는 생검, 또는 생물학적 유체를 포함한, 임의의 형태로 존재할 수 있다. 생물학적 유체는 임의의 부위(예, 혈액, 타액 (또는 구강 세포를 함유하는 구강 세척액), 눈물, 혈장, 혈청, 오줌, 담즙, 정액, 뇌척수액, 양수, 복수, 및 흉수, 또는 이들로부터의 세포, 수성 또는 눈의 유리액, 또는 임의의 체분비물), 여출액(transudate) 또는 삼출액 (예, 종기 또는 다른 감염 또는 염증 부위로부터 수득한 유체), 또는 관절(예, 정상 관절 또는 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 패혈성 관절염과 같은 질병에 걸린 관절)로부터의 유체로부터 수득할 수 있다. 생물학적 샘플은 기관 또는 조직 (생검 또는 부검 표본 포함)으로부터 수득할 수 있거나 세포 (1차 세포든 배양된 세포든) 또는 임의의 세포, 조직 또는 기관으로 정련시킨 배지를 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 조직학적 목적으로 취득한 냉동된 섹션과 같은 조직의 섹션을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 조직 균질물의 부분적 또는 완전 분획화에 의해 생산된 단백질, 지질, 탄수화물 및 세포 또는 핵산을 포함한 생물학적 분자의 혼합물을 포함할 수 있다. 샘플을 인간 개체로부터 취하는 것이 바람직하지만, 생물학적 샘플을 동물, 식물, 세균, 바이러스, 효모 등으로부터 취할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 동물은 임의의 발달 단계의 인간 뿐만 아니라 인간이 아닌 동물, 예를 들어, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 벌레 및 단세포를 포함한, 동물을 언급한다. 세포 컬쳐 및 살아있는 조직 샘플은 다수의 동물인 것으로 간주된다. 특정의 예시적 실시형태로, 비-인간 동물이 포유동물 (예, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류, 또는 돼지)이다. 동물은 유전자전이 동물 또는 인간 복제물(clone)일 수 있다. 경우에 따라, 생물학적 샘플을 예비적 분리 기술을 포함하여, 예비적으로 가공할 수 있다.
본 명세서에서 구체화되는 선택적 안드로겐 수용체(AR) 길항제는 비제한적으로, 남성 피임; 다양한 남성 호르모-관련 질환, 예로서 과잉성욕 및 성적 도착의 치료; 전립선 비대증, 여드름, 남성형 탈모, 및 다모증을 포함한 질환의 치료; 성 정위 요법(sex reassignment therapy)을 시행중인 성전환 여성의 경우 남성화를 목적하에 방지하거나 대응(counteracting); 전립선암에서 항신생물제 및 고식적, 보조적 또는 신 보조 호르몬요법; 및 전립선암의 퇴행을 중지시키거나 유발하는 이환수를 감소시키는 것과 같은 수많은 질환 및 질병에 있어서 용도를 갖는다.
상기 나타낸 바와 같이, 전립선암은 세계 여러나라의 남성에서 가장 흔한 암 중 하나이며, 미국 남성에서 사망에 이르게되는 주요 원인이 되는 암 중 하나이다. 플루타미드 및 바이칼루타미드와 같은, 안드로겐 수용체 길항제 약물은 원래 HT의 부작용을 피하기 위하여 고안되었지만, 안드로겐 효능작용이 하이드록시플루타미드 (플루타미드의 활성형) 및 바이칼루타미드에 대해 관찰되었다. 본 발명은 강력한 길항작용을 갖지만 어떠한 효능작용도 없으며 현존하는 안드로겐 수용체 길항제 약물에서 발견된 간독성과 같은 관측된 부작용이 감소된, 더욱 좋은 안드로겐 수용체 길항제에 대한 확실한 의과적 필요성에 맞춘 것이다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제이며, 이는 안드로겐 수용체의 부적합한 활성화와 관련있는 임의의 상태를 완화시키는데 사용될 수 있다. 전립선암 외에, 그러한 질환의 다른 예로는, 여드름, 다모증, 지루(seborrhoea), 과도한 피지, 및 탈모증이 포함된다. 상기한 치료적 특성을 나타내기 위해서는, 안드로겐 수용체의 활성화를 억제하기에 충분한 양으로 화합물을 투여할 필요가 있다. 전형적인 실시형태로, 본 화합물을 국소적으로 투여하는데, 이는 다모증, 탈모증, 여드름 및 과다지루성에 적합하다. 모발 소실에 탁월한 효과가 있는 안드로겐은 모발 사이클의 성장 상태(anagen: 성장기)를 연장시키고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 성장을 자극한다. 두피에서의 모발 성장은 안드로겐을 필요로 하지 않지만, 역설적으로, 안드로겐은 성장기의 지속기간 및 모발 모낭 크기에서의 급격한 저하가 있는, 유전적으로 걸리기 쉬운 개체에서의 두피에서는 머리가 벗겨지는 것을 필요로 한다 (남성형 탈모). 본 발명의 화합물은 또한 국소적으로 사용되어 지루 생산을 감소시키고 과다지루증(오일성 피부)을 더욱 특이적으로 완화시킬 수 있으며, 이는 여드름을 국소적으로 완화시킬 수 있다.
1) 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
본 발명은 하기 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 그러한 화합물을 안드로겐 수용체의 길항제로서 사용하는 방법, 및 그러한 화합물 및 이들의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
특정의 실시형태로, 본 발명의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체를 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서
R1은 하기로부터 선택되는데,
Figure pct00009
이때
Z는 수소, CF3, C1-C3 알콕시, CF3O, 할로겐, 시아노 및 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
Y는 1개 또는 2개의 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록실, CF3O 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R3 및 R4는 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 탄소들 중 하나는 임의로 산소 또는 질소이고;
R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭기이다.
특정의 실시형태로, -R2가 -A1-A2로, 이때 A1은 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고; A2는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A2는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 하나의 탄소가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (Ia)의 화합물의 특정 실시형태로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체가 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서
Z는 수소, CF3, C1-C3 알콕시, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
Y는 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록실, CF3O 및 시아노로부터 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R3 및 R4는 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있으며, 탄소 하나는 임의로 산소 또는 질소이고;
A1은 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
A2는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A2는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, Y가 할로겐 또는 시아노이다. 다른 실시형태로, Z가 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3이다. 다른 실시형태로, W가 산소이다. 다른 실시형태로, A1이 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딜기이다. 특정 실시형태로, A1이 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
다른 실시형태로, Q가 비제한적으로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴과 같은, 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다. 다른 실시형태로, Q가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
다른 실시형태로, Q가 비제한적으로, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴과 같이, 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다. 상기 4 내지 6원 헤테로사이클은 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시형태로, A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 직접결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, Q'가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00014
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, m+n이 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 다른 실시형태로, Q'가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시형태로, NR"R1"가 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있으며, 예로서, 비제한적으로, 아제티딘, 아제티딘-3-올, 아제티딘-3-일아민, 3-플루오로-아제티딘, 아제티딘-3-카르보니트릴, 피롤리딘, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-3,4-디올, 피페리딘-4-올, 모르폴린, 4-메틸-피페라진, 피페라진, 또는 4,4-디플루오로-피페리딘이 있다.
특정의 실시형태로, C(RxRy)가 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환을 형성한다. 임의의 치환체는 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기를 포함한다. 그러한 NR"R1"의 비-제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로부탄-3-올이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정의 실시형태로, C(RxRy)가 함께 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되며, 예로서, 비제한적으로 아제티딘, N-메틸-아제티딘, 또는 옥세탄이 있다.
화학식(I)의 화합물의 수많은 중요한 서브클래스들을 특별히 언급할 필요가 있다.
1) Z가 수소이다;
2) Z가 1개 이상의 할로겐기로 임의로 치환되는, 비제한적으로, 메틸 또는 에틸과 같은 C1-C4 알킬이다;
3) Z가 CF3이다;
4) Z가 C1-C3 알콕시이다;
5) Z가 CF3O이다;
6) Z가 할로겐이다;
7) Z가 시아노이다;
8) Z가 플루오로이다;
9) Y가 할로겐이다;
10) Y가 비제한적으로 메톡시 및 에톡시와 같은 알콕시이다;
11) Y가 하이드록실이다;
12) Y가 CF3O이다;
13) Y가 시아노이다;
14) W가 산소이다;
15) W가 황이다;
16) W가 2개의 수소이다;
17) R3 및 R4가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이다;
18) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고, 탄소 중 하나가 임의로 산소 또는 질소인, 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성한다;
19) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성한다;
20) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성한다;
21) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성한다;
22) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다;
23) R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성한다;
24) A1이 페닐 또는 나프틸이다;
25) A1이 비제한적으로,
Figure pct00015
와 같은 치환된 아릴기이다;
26) A1이 비제한적으로,
Figure pct00016
와 같은 치환된 헤테로아릴기이다;
27) A1이 1개 이상의 C1-C6 알킬로 치환된다;
28) A1이 1개 이상의 시아노로 치환된다;
29) A1이 1개 이상의 하이드록실로 치환된다;
30) A1이 1개 이상의 알콕시, 예로서 메톡시 및 에톡시로 치환된다;
31) A1이 1개 이상의 할로겐으로 치환된다;
32) A1이 1개 이상의 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로 치환되며, 예로는 비제한적으로 하기와 같다:
Figure pct00017
33) Y1이 직접결합이다;
34) Y1이 -O-이다;
35) Y1이 -S-이다;
36) Y1이 -NR"-로, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알케닐이다;
37) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
38) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴기로, 예를 들면, 비제한적으로 하기와 같다:
Figure pct00018
39) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 임의로 치환된 4 내지 6-원 헤테로사이클로, 예를 들면, 비제한적으로 하기와 같다:
Figure pct00019
Figure pct00020
40) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1" 또는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
41) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"또는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있어, 예로서
Figure pct00021
Figure pct00022
과 같은 것들이 있으며; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다;
42) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1" 또는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다;
43) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"또는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환을 형성하며, 예로서
Figure pct00023
와 같은 것들이 있다;
44) A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"또는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; C(RxRy)는 함께, 탄소 1개가 산소 또는 아민으로 대체되는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하며, 예로서
Figure pct00024
와 같은 것들이 있다;
45) Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴로, 예로서, 비제한적으로 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴이 있다;
46) Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된, 5 내지 6원 헤테로아릴기이다;
47) Q'가 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로, 예로서, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴이 있다;
48) Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된, 4 내지 6원 헤테로사이클이다;
49) C(RxRy)가 함께 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환되는, 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환을 형성하며, 예로서 비제한적으로, 사이클로프로필, 2-하이드록시사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-하이드록시사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이 있다; 또는
50) C(RxRy)가 함께 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데, 여기서 탄소 1개가 산소 또는 아민으로 대체되며, 예로서, 비제한적으로 아제티딘, 옥세탄, 또는 N-메틸-아제티딘이 있다.
화학식(I)의 화합물의 비-제한적 예로 다음과 같은 화합물을 포함한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
특정의 실시형태로, 본 발명은 특히 관심있는 특별한 클래스의 화합물, 일 양상으로, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체를 정의한다:
Figure pct00029
상기 식에서
Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
B는 1개 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 실시형태로, Z1이 CF3, 메톡시, 할로겐이다. 특정의 실시형태로, X가 불소이다. 특정의 실시형태로, R"3 및 R"4가 메틸이거나, R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하며, 이들 환은 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00030
화학식(II)의 화합물의 다른 실시형태로, Q가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 특정 실시형태로, Q가 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
화학식 (II)의 화합물의 다른 실시형태로, A가 (CH2)kQ'이고 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 상기 4 내지 5원 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클은 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다. 특정의 실시형태로, Q'가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00031
다른 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 특정의 실시형태로, k가 2 또는 3이다.
특정의 실시형태로, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정의 실시형태로, B가 A의 오르토 위치에서 수소 또는 불소이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정의 실시형태로, W가 산소이다.
화학식(II)의 화합물의 수많은 중요한 서브클래스들을 특별히 언급할 필요가 있다.
1) Z가 수소이다;
2) Z가 1개 이상의 할로겐기로 임의로 치환되는, 비제한적으로, 메틸 또는 에틸과 같은 C1-C4 알킬이다;
3) Z가 CF3이다;
4) Z가 C1-C3 알콕시이다;
5) Z가 CF3O이다;
6) Z가 할로겐이다;
7) Z가 시아노이다;
8) Z가 플루오로이다;
9) W가 산소이다;
10) W가 황이다;
11) W가 2개의 수소이다;
12) R"3 및 R"4가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이다;
13) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고, 탄소 중 하나가 임의로 산소 또는 질소인, 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며; R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성한다;
14) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성한다;
15) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성한다;
16) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다;
17) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성한다;
18) Y1이 직접결합이다;
19) Y1이 -O-이다;
20) Y1이 -S-이다;
21) Y1이 -NR"-로, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알케닐이다;
22) B가 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이다;
23) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 예로서, 비제한적으로, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 디티아졸릴이다;
24) Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다;
25) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클, 예로서, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴이다;
26) Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다;
27) Q'가
Figure pct00032
Figure pct00033
이다;
28) Q'가 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로, 예로서, 비제한적으로
Figure pct00034
이다;
29) Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로, 예로서, 비제한적으로
Figure pct00035
Figure pct00036
이다;
30) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"이며 이때 R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
31) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"이며, 이때 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
32) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며, 이때 R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있다;
33) NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; 예로서 비제한적으로,
Figure pct00037
가 있다;
34) C(RxRy)는 함께 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환을 형성하며, 예로서 사이클로프로필, 2-하이드록시사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이 있다; 또는
35) C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되고, 예로서 아제티딘, 옥세탄 또는 N-메틸-아제티딘이 있다.
화학식 (II)의 화합물의 비-제한 실시예는 다음과 같은 화합물을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
다른 실시형태로, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체가 제공된다:
Figure pct00041
상기 식에서
Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 이때 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고, 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Z1이 CF3, 메톡시, 할로겐이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, X가 불소이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, R"3 및 R"4가 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00042
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다. 특정의 실시형태로, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클은 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 직접결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다. 특정의 실시형태로, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클이 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다.
화학식(III)의 화합물의 특정 실시형태로, Q'가 하기로부터 선택된다:
Figure pct00043
화학식 (III)의 화합물의 특정 실시형태로, A가 (CH2)kQ'이고 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 특정의 실시형태로, k가 2 또는 3이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다. 특정의 실시형태로, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로사이클이 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다. 특정의 실시형태로, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다. 특정의 실시형태로, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물의 특정의 실시형태로, W가 산소이다.
화학식(III)의 화합물의 수많은 중요한 서브클래스들을 특별히 언급할 필요가 있다.
36) Z가 수소이다;
37) Z가 1개 이상의 할로겐기로 임의로 치환되는, 비제한적으로, 메틸 또는 에틸과 같은, C1-C4 알킬이다;
38) Z가 CF3이다;
39) Z가 C1-C3 알콕시이다;
40) Z가 CF3O이다;
41) Z가 할로겐이다;
42) Z가 시아노이다;
43) Z가 플루오로이다;
44) W가 산소이다;
45) W가 황이다;
46) W가 2개의 수소이다;
47) R"3 및 R"4가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이다;
48) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로기로 임의로 치환되고, 탄소 중 하나가 임의로 산소 또는 질소인, 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며; R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로프로필을 형성한다;
49) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성한다;
50) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성한다;
51) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다;
52) R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란을 형성한다;
53) Y1이 직접결합이다;
54) Y1이 -O-이다;
55) Y1이 -S-이다;
56) Y1이 -NR"-로, 여기서 R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알케닐이다;
57) B가 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐이다;
58) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 예로서, 비제한적으로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 디티아졸릴이고;
Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다;
59) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클, 예로서, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴이다;
60) Q'가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클이다;
61) Q'가
Figure pct00044
Figure pct00045
이다;
62) Q'가 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로, 예로서, 비제한적으로
Figure pct00046
이다;
63) Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기로, 예로서, 비제한적으로
Figure pct00047
Figure pct00048
이다;
64) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"이며 이때 R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
65) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 C(RxRy)C(O)NR"R1"이며, 이때 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다;
66) A2가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5의 정수이고, Q'는 OC(O)NR"R1"로부터 선택되며, 이때 R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나 NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있다;
67) NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; 비제한적인 예로서,
Figure pct00049
가 있다;
68) C(RxRy)는 함께, 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플로우로기로 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환을 형성하고, 예로서 사이클로프로필, 2-하이드록시사이클로프로필, 사이클로부틸, 2-하이드록시사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이 있다; 또는
69) C(RxRy)는 함께 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하고, 예로서 아제티딘, 옥세탄 또는 N-메틸-아제티딘이 있다.
화학식 (III)의 화합물의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00050
특히 관심있는 다른 실시형태로, 화학식 (III-a)의 화합물이 있다:
Figure pct00051
상기 식에서,
Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원 알킬 환을 형성하며;
B1은 수소, 할로겐 또는 시아노기이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고 n은 0, 1, 2, 3 또는 4인데, 단 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니며;
Q는 C(O)NHR", SO2R", SO2NHR", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NHR", C(O)OR", OC(O)NHR", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 선택된다.
화학식(III-a)의 화합물의 수많은 중요한 서브클래스들을 특별히 언급할 필요가 있으며, 다음과 같은 치환체 중 하나 이상의 섹션을 포함하는 화합물을 포함한다.
1) Z1이 Cl이다;
2) Z1이 CF3이다;
3) Z1이 MeO이다;
4) X가 Cl이다;
5) X가 F이다;
6) X가 Br이다;
7) W가 O이다;
8) W가 S이다;
9) W가 2개의 수소이다;
10) R"3 및 R"4가 메틸이다;
11) R"3 및 R"4가, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로부틸을 형성한다;
12) R"3 및 R"4가, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸을 형성한다;
13) B1이 수소이다;
14) B1이 불소이다;
15) B1이 시아노기이다;
16) m이 0이다;
17) m이 1이다;
18) m이 2이다;
19) n이 1이다;
20) n이 2이다;
21) n이 3이다;
22) Q가 -C(O)NHMe이다;
23) Q가 -C(O)NH2이다;
24) Q가 -OC(O)NHMe이다;
25) Q가 -OC(O)NH2이다;
26) Q가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 예로서, 비제한적으로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 디티아졸릴이다;
27) Q가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기이다;
Q가 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클, 예로서, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴이다;
Q가 하이드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클이다;
28) Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
29) Q가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다;
30) Q가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이다;
31) Q가 하이드록실기이다;
32) m이 0이고 n이 1일 때 Q가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다;
33) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다;
34) m이 1이고 n이1일 때 Q가 1-메틸-1H-이미다졸-2-일이다;
35) m이 0이고 n이 1일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
36) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
37) m이 1이고 n이 1일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
38) m이 1이고 n이 2일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
39) m이 2이고 n이 0일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
40) m이 2이고 n이 1일 때 Q가 1H-이미다졸-2-일이다;
41) m이 0이고 n이 1일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
42) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
43) m이 0이고 n이 3일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
44) m이 1이고 n이 1일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
45) m이 1이고 n이 0일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
46) m이 1이고 n이 2일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
47) m이 2이고 n이 1일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
48) m이 2이고 n이 0일 때 Q가 -C(O)NHMe이다;
49) m이 0이고 n이 1일 때 Q가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이다;
50) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이다;
51) m이 1이고 n이 1일 때 Q가 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일이다;
52) m이 0이고 n이 1일 때 Q가 -C(O)NH2이다;
53) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 -C(O)NH2이다;
54) m이 1이고 n이 1일 때 Q가 -C(O)NH2이다;
55) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 하이드록실기이다;
56) m이 0이고 n이 3일 때 Q가 하이드록실기이다;
57) m이 1이고 n이 2일 때 Q가 하이드록실기이다;
58) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 -OC(O)NHMe이다;
59) m이 0이고 n이 2일 때 Q가 -OC(O)NH2이다;
화학식 (III-a)의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00052
다른 실시형태로, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체가 제공된다:
Figure pct00053
상기 식에서
Zp는 CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
R"p 및 R"p는 메틸이거나, R"p 및 R"p는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환되는 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하고;
Ap는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
화학식 (IV)의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00054
다른 실시형태로, 다음과 같은 화학식을 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
전술한 화합물 중 일부는 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성체 형태, 예를 들면, 입체이성체 및/또는 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 각각의 거울상이성체(enantiomer), 부분입체이성체 또는 기하 이성체의 형태로 존재할 수 있거나, 입체이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 특정의 실시형태로, 본 발명의 화합물이 거울상순수한(enantiopure) 화합물이다. 특정의 다른 실시형태로, 입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물이 제공된다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정의 화합물은 달리 표시되지 않는 한, 1개 이상의 이중결합을 가질 수 있어, Z 또는 E 이성체 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 추가로 화합물을 다른 이성체가 실질적으로 없는 각 이성체로서, 달리, 여러가지 이성체로서, 예를 들어, 입체이성체의 라세믹 혼합물로서 포함한다. 상기 언급한 화합물 자체 외에, 본 발명은 또한 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 본 발명의 화합물 1종 이상과 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제 1종 이상을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건하에서 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물을 결정화시켜 제조할 수 있으며 본 발명의 일부를 형성하는 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물의 다형태(polymorphs) 중 하나 또는 이들의 조합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 다형태는 재결정화를 위하여, 상이한 용매, 또는 여러가지 용매의 혼합물을 사용하여; 상이한 온도에서 결정화를 수행하거나; 결정화중 매우 빠른 내지 매우 느린 냉각 범위에서, 다양한 냉각 방식을 사용하여 확인하고/하거나 제조할 수 있다. 다형태는 또한 화합물을 가열 또는 냉각시킨 다음 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수 있다. 다형태의 존재는 고체 프로브 NMR 분광학, IR 분광학, 차동 주사 열량계, 분말 X-선 회절분석 및/또는 그외 다른 기술로 측정할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 호변이성체 형태, 이들의 입체이성체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 이들을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함한다.
2) 약제학적 조성물
다른 실시형태로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (Ia), (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 이들의 용액을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 실시양상으로, 본 명세서에 기재된 화합물 (또는 이의 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체) 1종 이상을 포함하며, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정의 실시형태로, 이들 조성물은 임의로 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 대신에, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 다른 치료제 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 함께 병용 투여 또는 약제학적 조성물에 포함시키기 위한 추가의 치료제는 동일하거나 관련 증상을 치료하기 위한 것으로 승인된 약제일 수 있거나, FDA (Food and Drug Administration)에서 안드로겐 수용체 활성과 관련한 질병의 치료용으로 승인중이어서 궁극적으로 승인되는 수많은 약제 중 하나일 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물이 치료를 위하여 유리 형태로, 또는 경우에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있음도 인지할 것이다. 본 발명에 따르는, 약제학적으로 허용되는 유도체로는, 비제한적으로, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 그러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 환자에게 투여시 본 명세서에 달리 기재된 바와 같은 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 프로드럭 또는 기타 부가물 또는 유도체, 또는 이들의 대사물 또는 잔여물이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의과적 판단의 범주내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 타당한 장점/위험 비율과 비례하는 염을 언급한다. 화합물의 아민, 카르복실산, 및 기타 타입의 약제학적으로 허용되는 염이 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S.M.Berge 등은 문헌: J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하고 있으며, 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 포함된다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 중에 동일계로 제조될 수 있거나, 별도로 유리 염기 또는 유리 산 작용기를 하기에 일반적으로 기재되는 바와 같은 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 작용기는 적합한 산과 반응시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 포함하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염; 및 알칼리토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 금속염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성되거나 이온교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노기의 염이 있다. 기타 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포르술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니술페이트(hernisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 경우에 따라, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성시킨 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 즉시 분해되어 모체 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함하는 에스테르를 언급한다. 적합한 에스테르기의 예로는, 약제학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알칸디오산으로부터 유래되는 것들을 포함하며, 이들 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 탄소 원자를 6개 까지 갖는 것이 유리하다. 특별한 에스테르의 예로 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "프로드럭" 또는 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 건전한 의과적 판단의 범주내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 타당한 장점/위험 비율과 비례하고, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 언급한다. 용어 "프로드럭"은 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들어 혈액내에서의 가수분해에 의해 또는 본 발명의 화합물의 N-탈메틸화에 의해, 상기식의 모체 화합물을 생산하는 화합물을 언급한다. 이에 대한 논의가 하기 문헌에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용된다: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. 예를 들어, 본 발명의 N-메틸화된 프로-드럭은 여기에서 받아들인 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 본 발명에서 사용되는 바와 같은 담체로는 목적하는 특정 투여형에 적합한 바와 같은, 임의의 모든 용매들, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁조제, 표면활성제, 등장제, 농후 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등이 있다. 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에는 약제학적 조성물을 조제하는데 사용되며 이들의 공지된 제조 기술에 사용되는 다양한 담체가 개시되어 있다. 바람직하지못한 생물학적 효과 또는 열화되는 방식으로 약제학적 조성물의 다른 성분(들)과 달리 상호반응하는 것과 같이, 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비화합성이라는 것을 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 판단된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 예를 일부들면, 비제한적으로, 락토오스, 글루코오스 및 슈크로오스와 같은 당류; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트(powdered tragacanth); 몰트(malt); 젤라틴; 탈크(talc); 코코아버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일류; 프로필렌 글리콜와 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠(pyrogen)이 없는 물; 등장염수(isotonic saline); 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올, 및 인산염 완충액, 뿐만 아니라 기타 비-독성 화합성 윤활제, 예로서 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 있으며, 뿐만 아니라 색소(coloring agents), 이형제(releasing agents), 코팅제, 감미제, 방향제 및 향료, 방부제 및 산화방지제가 또한 조제업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여형으로는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서(elixirs)가 있다. 활성 화합물 외에, 상기 액체 투여형은 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같이 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예로서 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실, 땅콩, 옥수수, 배아(germ), 올리브, 아주까리, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 방향제, 및 향료와 같은 애주번트를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 기름이 많은 현탁제는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 조제할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 주사용 액제, 현탁제 또는 유제를 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올중의 액제로서 존재할 수 있다. 허용가능한 비히클 또는 용매중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한, 블랜드 고정된 오일이 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어, 세균-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물이 흡수되는 것을 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 좋지 않은 액체 현탁제 또는 결정성 또는 무정형 물질을 사용함으로써 성취될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따르며, 따라서, 결정 크기와 결정 형태에 의존할 수 있다. 달리, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 성취된다. 주사용 디폿(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비율과 사용되는 특정한 폴리머의 특성에 따라서, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 디폿 주사용 제형은 또한 약물을 체조직과 화합성인 리포좀 또는 미세유액에 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 좌제로, 이는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질내 공동(cavity)에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예로서 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 입제를 포함한다. 그러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성인, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예로서 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예로서 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 실릭산, b) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로오스, 및 아카시아, c) 흡습제, 예로서 글리세롤, d) 붕해제, 예로서 아가-아가(agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예로서 파라핀, f) 흡수 가속제, 예로서 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예로서 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예로서 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예로서 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형이 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전재로서 사용될 수 있다. 정제, 드래기(dragees), 캡슐제, 환제, 및 입제의 고체 투여형은 약제학적 조제 분야에 잘 알려져 있는 장용성 코팅재 및 기타 코팅재와 같은 코팅재와 쉘(shell)로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 또한 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 활성 성분(들) 만을, 우선적으로, 임의로는, 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예로 폴리머성 물질과 왁스가 있다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전재로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드래기(dragees), 캡슐제, 환제, 및 입제의 고체 투여형은 약제학적 조제 분야에 잘 알려져 있는 장용성 코팅재, 방출 조절 코팅재 및 기타 코팅재와 같은 코팅재와 쉘(shell)로 제조할 수 있다. 그러한 고체 투여형에서 활성 화합물은 예로서 슈크로오스, 락토오스 및 전분과 같은, 적어도 1종의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 투여형은 또한 통상적인 사례로, 불활성 희석제 외에 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예로서 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여형들은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 또한 장관(intestinal tract)의 특정 부분에서 활성 성분(들) 만을, 우선적으로, 임의로는, 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예로 폴리머성 물질과 왁스가 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 국소 제형을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 국소 제형"은 표피에 제형을 도포함으로써 본 발명의 화합물을 피내 투여하기위한, 약제학적으로 허용되는 임의의 제형을 의미한다. 본 발명의 특정의 실시형태로, 국소 제형이 담체 시스템을 포함한다. 약제학적으로 유효한 담체로는, 비제한적으로, 용매(예, 알코올, 폴리 알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 플라스터(plasters), 리포좀, 분말, 유액, 미세유액, 및 완충 용액 (예, 저장성(hypotonic) 또는 완충염수) 또는 약제를 국소적으로 투여하기 위한 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 기타 담체를 포함한다. 더욱 상세한 당해 분야에 알려져 있는 담체의 목록이 당해 분야에서 표준인 참고 문헌에 제시되어 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980 및 17th Edition, 1985으로, 이 둘은 Mack Publishing Company, Easton, PA에 의해 발행되었으며, 이들의 내용은 전문 본 명세서에서 참고로 인용된다. 특정의 다른 실시형태로, 본 발명의 국소 제형은 부형제를 포함할 수 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소 제형을 제조할 수 있다. 본 발명의 국소 제형에 포함될 수 있는 부형제의 예로는, 비제한적으로, 방부제, 산화방지제, 보습제, 에몰리언트(emollients), 완충제, 가용화제, 기타 침투제, 피부 보호제, 계면활성제, 및 추진제, 및/또는 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 추가의 치료제를 포함한다. 적합한 방부제로는, 비제한적으로, 알코올, 4급 아민, 유기산, 파라벤, 및 페놀을 포함한다. 적합한 산화방지제로는, 비제한적으로, 아스코르브산 및 이의 에스테르, 아황산수소나트륨, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 토코페롤, 및 킬레이트화제(예, EDTA 및 시트르산)를 포함한다. 적합한 보습제로는, 비제한적으로, 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 완충제로는, 비제한적으로, 시티르산, 염산, 및 락트산 완충제를 포함한다. 적합한 가용화제로는, 비제한적으로, 4급 염화암모늄, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 및 폴리소르베이트를 포함한다. 본 발명의 국소 제형에 사용할 수 있는 적합한 피부 보호제로는, 비제한적으로, 비타민 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 페트롤라툼, 및 산화아연을 포함한다.
특정의 실시형태로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 국소 제형이 적어도 1종의 본 발명의 화합물과 침투 증진제를 포함한다. 국소 제형의 선택은 치료할 상태, 본 발명의 화합물 및 존재하는 다른 부형제의 물질화학적 특성, 제형중에서 이들의 안정성, 이용가능한 제조 장비, 및 가격 제한을 포함한, 몇몇 인자에 따른다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "침투 증진제"는 각질층을 통해, 바람직하게는 전신 흡수가 거의 또는 전혀 없이, 표피 또는 진피로 약리학적 활성 화합물을 운발할 수 있는 약제를 의미한다. 피부를 통하여 약물을 침투시키는 비율을 증진시키는데 있어서의 효과에 대해 다양한 화합물을 평가하였다. 예를 들어, 다양한 피부 침투 증진제의 용도와 시험이 검토되어 있는, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. 및 Smith H.E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.(1995), 및 Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997)를 참고한다. 특정의 예시적 실시형태로, 본 발명에서 사용하기 위한 침투제로, 비제한적으로, 트리글리세라이드 (예, 대두유), 알로에 조성물 (예, 알로에-베라 겔), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸술폭사이드, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트) 및 N-메틸 피롤리돈을 포함한다.
특정의 실시형태로, 본 발명의 조성물이 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 액제, 스프레이, 흡입제 또는 패치의 형태로 존재할 수 있다. 특정의 예시적 실시형태로, 본 발명에 따르는 조성물의 제형이 포화 또는 불포화 지방산, 예로서 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올 (이중에서 스테아르산이 특히 바람직하다)을 추가로 함유할 수 있는 크림이다. 본 발명의 크림은 또한 비-이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시-40-스테아레이트를 함유할 수 있다. 특정의 실시형태로, 활성 성분을 살균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체와 필요에 따라, 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀점적액(eardrops), 및 점안액(eye drops)이 또한 본 발명의 범주내의 것으로 고려된다. 안내(intraocular) 투여용 제형도 포함된다. 추가로, 본 발명은 경피적 패치의 사용을 고려하는데, 이는 화합물의 몸으로의 조절된 운반을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 그러한 투여형은 적합한 매질에 화합물을 용해시키거나 분배시킴으로써 제조된다. 상기 논의된 바와 같이, 침투 증진제를 또한 사용하여 피부를 경유한 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 상기 속도는 속도 조절 막(membrane)을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분배시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 조제하여(formulated) 병용 요법에 이용할 수 있다는 것, 즉, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 하나 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의과적 과정과 동시에, 전에, 또는 이어서 조제되거나 투여될 수 있다는 것도 알게될 것이다. 병용요법에 사용하기 위한 특별한 조합의 요법(치료제 또는 방법)은 목적하는 치료제 및/또는 방법과 성취하고자 하는 목적하는 치료 효과와의 적합성을 고려하여야 한다. 본 발명에서 사용되는 치료제는 특정한 질환에 대해 목적하는 효과, 예를 들면, 모발 성장을 직접 증가시키거나 전립선암세포를 사멸시키는 등의 효과를 성취할 수 있거나; 이들이 특정 질환 또는 이의 치료에 여전히 유익한, 간접적인 효과 (예, 임의의 부작용의 감소, 상이한 투여 스케쥴, 상이한 투여 경로)를 성취할 수 있음도 알게될 것이다. 비-제한적 실시예로, 본 발명의 화합물 1종 이상을 Sipuleucel-T (PROVENGE®)와 같은, 최소 다른 생물학적 제제 1종과, 또는 최소 다른 소분자 화합물 1종과 함께 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물과 치료적으로 조합할 수 있는 약제의 비-제한적 예로 하기와 같은 것들이 포함된다: HT 약제, 예로서 LUPRON®, DEGARELIX® 및 ABIRATERONE®; 발암성 키나제의 억제제, 예로서 VEGF, mTOR, EGFR, SRC 및 P13K; 암치료제, 예로서 탁산(taxanes), 에토포시드(etoposide), 에스트라무스틴 포스페이트(estramustine phosphate), 및 독소루비신(doxorubicin); HSP90 억제제; 모발-성장을 증진시키는 것으로 알려진 약제 또는 천연 추출물; 여드름을 치료하는 것으로 알려진 약제 또는 천연 추출물; 또는 다모증을 치료하는 것으로 알려진 약제 또는 천연 추출물.
특정의 실시형태로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 추가의 치료적 활성 성분 (예, 소염제 및/또는 고식적 약제)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 목적으로, 상기 용어 "고식적(palliative)"은 질병의 증상 및/또는 치료요법의 부작용의 완화에 촛점을 맞춘 것으로, 치료적인 것이 아닌 처치법을 언급한다. 예를 들어, 고식적 치료는 진통제, 구토방지약 및 멀미약(anti-sickness drugs)을 포함한다.
3) 사용법
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제로 사용될 수 있다. 본 발명에서 구체화되는 선택적인 안드로겐 수용체(AR) 길항제는 하기한 것들로 제한되는 것은 아니지만 이러한 상태 및 질병에 유용할 수 있다: 남성 피임; 여러가지 남성 호르몬-관련 질환, 예로서 과잉성욕(hypersexuality) 및 성적 도착(sexual deviation)의 치료; 전립선 비대증, 여드름(acne vugaris), 남성형 탈모, 및 다모증을 포함한 질환의 치료; 거세후 안면홍조와 같은 감소된 테스토스테론과 연관된 증상의 방지; 성 정위 요법(sex reassignment therapy)을 시행중인 성전환 여성의 경우 남성화를 목적하에 방지하거나 대응(counteracting); 전립선암에서 항신생물제 및 고식적, 보조적 또는 신 보조 호르몬요법; 및 전립선암의 퇴행을 중지시키거나 유발하는 이환수를 감소시킴.
전립선암은 세계 여러나라의 남성에서 가장 흔한 암 중 하나이며, 미국 남성에서 사망에 이르게되는 암 중 하나이다. 플루타미드(flutamide) 및 바이칼루타미드(bicalutamide)와 같은, 안드로겐 수용체 길항제 약물은 원래 HT의 부작용을 피하기 위하여 고안되었지만, 안드로겐 효능작용(agonism)이 하이드록시플루타미드 (플루타미드의 활성 형태)와 바이칼루타미드에 대해 관찰되었다. 본 발명은 강력한 길항직용을 갖지만 어떠한 효능작용도 없으며, 현존하는 안드로겐 수용체 길항제 약물에서 발견된 간독성과 같은 관측된 부작용이 감소된, 더욱 양호한 안드로겐 수용체 길항제에 대한 확실한 의과적 필요성에 초점을 맞춘 것이다.
전립선암 외에, 수종의 다른 질환 및 질병을 AR 길항제로 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제로, 안드로겐 수용체의 부적합한 활성화와 관련한 상태를 완화시키기 위하여 사용될 수 있다. 전립선암 외에, 그러한 질환의 다른 예로 여드름, 다모증, 지루(seborrhoea), 과도한 피지, 및 탈모증이 있다. 상기한 치료적 특성을 나타내기 위해서는, 안드로겐 수용체의 활성화를 억제하기에 충분한 양으로 화합물을 투여할 필요가 있다. 전형적인 실시형태로, 본 화합물을 국소적으로 투여하는데, 이는 다모증, 탈모증, 여드름 및 과다지루성에 적합하다. 모발 소실에 탁월한 효과가 있는 안드로겐은 모발 사이클의 성장 상태(anagen: 성장기)를 연장시키고 모낭 크기를 증가시킴으로써 모발 성장을 자극한다. 두피에서의 모발 성장은 안드로겐을 필요로 하지 않지만, 역설적으로, 안드로겐은 성장기의 지속기간 및 모발 모낭 크기에서의 급격한 저하가 있는, 유전적으로 걸리기 쉬운 개체에서의 두피에서는 머리가 벗겨지는 것을 필요로 한다 (남성형 탈모). 본 발명의 화합물은 또한 국소적으로 사용되어 지루 생산을 감소시키고 과다지루증(오일성 피부)을 더욱 특이적으로 완화시킬 수 있는데, 이는 여드름을 국소적으로 완화시키는데 사용할 수 있다. 추가의 실시형태로, 본 발명은 안드로겐 수용체 활성과 관련있는 질병 또는 질환을 치료하기 위하여, 비-제한적 예로, 호르몬 감응성 전립선암 또는 호르몬 불응성 전립선암의 치료, 전립선비대증의 치료, 여드름 치료, 다모증 치료, 안드로겐 수용체 질환으로 인한 과도한 피지의 치료 및 탈모증의 치료를 위하여, 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이들의 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 길항제이다. 특정 화합물은 현저한 효능작용 활성없이 강력한 길항적 활성 (IC50 < 1 μM)을 갖는다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제(들)와 함께 사용될 수 있다.
하기 실시예에서 알 수 있듯이, 본 발명에서 구체화되는 화합물의 생물학적 활성을 호르몬 감응성 (LNCaP, LAPC4) 및 호르몬 불응성 전립선암 세포 (LNCaP-AR, LAPC4-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-AI 및 LNCaP-ab1) 상에서 시험하여 이들의 길항적 및 효능적 활성을 측정하였다. 전립선 특이 항원(PSA) 레벨은 또한 항원 수용체 길항적 활성에 대한 마커로서 사용할 수 있다. MTS (4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨) 검정법을 또한 사용하여 세포 성장 억제 효능에 대해 본 발명의 화합물을 평가한다. 허용될 수 있는 설치류 구강 노출로 선택적이고, 강력한 안드로겐 수용체 길항제를 생체내 효과에 대해 전립선암 이종이식편을 사용하여 추가로 평가한다. 세포주는 LNCaP, LAPC4, LAPC9, CWR22, LNCaP-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-ab1 및 LNCaP-AI로부터 선택할 수 있다.
하기 실시예에서 알 수 있듯이, PSA 검정법 (다양한 전립선암 세포에서의 전립선 특이항원(PSA) 생산에 있어서 본 발명의 화합물의 억제 시험)에 의해 바이칼루타미드가 LNCaP 세포에서 PSA의 생산을 3.1 μM의 IC50으로 억제하는 한편, 바람직한 화합물은 약 0.5 μM 미만의 IC50을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 강력한 PSA 생산 억제 활성을 나타냈다.
세포 생존성을 측정하는 본 발명에서 구체화된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는데 사용할 수 있는 다른 검정법에서는, LNCaP 및 22RV1 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 생존성을 억제함을 밝힐 수 있다. 전형적으로, 60 내지 90%의 억제가 예측된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 바이칼루타미드와 비교하여, 호르몬 감응성 및 호르몬 불응성 세포 둘다에 대해 더욱 강력한 억제 활성을 나타낼 것으로 예상된다.
본 발명에서 구체화되는 화합물의 활성에 대한 생체내 검정법에서는, C57BL/6 마우스 모발 성장 모델을 사용할 수 있다. 시험 화합물을 다양한 농도로 함유하는 용액을 제모한 아래쪽 등에 국소적으로 도포할 수 있다. 치료 요법은 4주간 1일 2회 (BID) 도포법일 수 있다. 각각의 도포 전에 국소 자극을 기록할 수 있으며 모발 성장 점수는 격일로 기록할 수 있다. 4주간의 치료 후, 다시 1주간 더 마우스를 관찰할 수 있는데 이때 모발 성장과 피부 자극을 격일로 기록한다. 모발 성장을 점수화하기 위하여 자(scale)를 사용할 수 있다. 이 모델에서의 결과는 본 발명의 화합물이 모발 성장을 자극하기 위한 생체내 활성을 증명하고 본 발명의 화합물이 모발 성장을 촉진 및/또는 안드로겐 수용체에 대한 이들의 바람직한 국소적 생물학적 효과에 기인한 오일성 피부의 감소와 같은 기타 임상적 이용에 있어서 탁월한 치료제일 것으로 기대되어 원치않는 부작용을 피하기 위하여 전신 노출이 낮아짐을 나타내는, 피부전달에 있어서 바람직한 물리화학적 특성을 갖고 있음을 나타낼 것으로 예측된다.
본 명세서의 실시예에서 상세하게 설명되는 바와 같이, 전립선암세포에 의한 PSA의 생산을 억제하는데 있어서의 본 발명 화합물의 능력을 측정하기 위한 검정법에서는, 특정의 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 5 μM을 나타냈다. 특정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 2.5 μM을 나타낸다. 특정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 1 μM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 750 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 500 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 250 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 IC50 값 ≤ 100 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 75 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 50 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 40 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 30 nM을 나타낸다. 특정의 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 20 nM을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 10 nM을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 예시적 화합물은 IC50 값 ≤ 5 nM을 나타낸다.
치료 키트(Treatment Kit)
다른 실시형태로, 본 발명은 본 발명에 따르는 방법을 편리하고 효과적으로 수행하기 위한 키트(kit)에 관한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 팩 또는 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 1종 이상으로 충전된 컨테이너 1개 이상을 포함한다. 그러한 키트는 정제 또는 캡슐제와 같은 고체 경구 형태, 또는 국소 형태의 운반에 특히 적합하다. 그러한 키트가 바람직하게는 다수의 단위 투여량을 포함하며, 이들의 의도된 사용 순서로 배향된 투여량을 갖는 카드를 또한 포함할 수 있다. 경우에 따라, 예를 들어, 숫자, 문자, 또는 기타 표식(markings)의 형태로 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴로 날짜를 지정하는, 캘린더 삽입물이 있는 기억 보조물(memory aid)이 제공될 수 있다. 달리, 약제학적 조성물의 투여량과 유사하거나 구별되는 형태로, 위약 투여량, 또는 칼슘 식이 보충물이 포함되어 투여량을 매일 섭취하는 키트를 제공할 수 있다. 임의로 그러한 컨테이너(들)와 관련하여, 약제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의, 인간 투여용으로 제조, 사용 또는 판매에 대해 정부 기관에 의한 승인을 반영하는 노티스(notice)가 있을 수 있다.
등가물
하기의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하는데 도움을 주고자 함이며, 이들이 본 발명의 범주를 제한하하고자 함이 아니고, 또한 제한하는 것으로 간주되어서도 안된다. 사실, 본 명세서에 나타내고 설명된 실시형태 외에, 본 발명의 다양한 변형과 수많은 이들의 추가적인 실시형태가 하기의 실시예 및 본 명세서에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고내용을 포함하여, 본 명세서의 전체 내용으로부터 당해 분야의 숙련가에게 자명해질 것이다. 또한, 인용된 참고문헌의 내용은 당해 분야의 상태를 설명하는데 도움이 되는 참고문헌으로 포함됨을 알아야 한다.
하기 실시예는 이의 다양한 실시형태 및 이들의 등가물로 본 발명의 실시에 채택될 수 있는 중요한 추가적인 정보, 예시 및 안내를 포함한다.
예시
본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 사용하는 공법의 일부를 설명하는 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하지 않음을 알아야 한다. 지금 알려져 있거나 추가로 개발되는 본 발명의 변형은 본 명세서에서 설명되고 이후 특허청구되는 바와 같은 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 간주된다.
합성 방법의 일반적인 설명
전문가는 합성 전략, 보호기, 및 기타 물질에 대한 안내 및 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 방법에 대해, 본 명세서에 포함되어 있는 정보와 함께, 이용할 수 있는 잘-정립된 문헌의 소분자 화학을 갖고 있다.
본 명세서에서 인용되는 여러가지 참고문헌은 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 또는 관련 중간체와 유사한 화합물의 제조에 대해 도움이되는 배경 정보, 뿐만 아니라 대상이 될 수 있는 그러한 화합물의 조제, 사용, 및 투여에 대한 정보를 제공한다.
아울러, 전문가는 다양한 예시적 화합물 및 이들의 중간체와 관련한 상기 문헌에 제공되어 있는 특정 안내 및 실시예로 인도된다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조는 이들 화합물이 제조되거나 사용되는 공정의 일부를 설명하는 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아님을 알아야 한다. 지금까지 알려지거나 추가로 개발될, 본 발명의 변형은 본 명세서에 기재된 바와 같고 이후 특허청구되는 바와 같은 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명에 따라서, 임의의 이용가능한 기술을 사용하여 본 발명의 화합물 또는 이들을 포함하는 조성물을 만들거나 제조할 수 있다. 예를 들어, 하기에서 상세하게 논의되는 바와 같은 다양한 용액상 합성법을 사용할 수 있다. 달리 또는 추가로, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있는, 임의의 다양한 조합 기술, 유사한 합성법 및/또는 고체상 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 설명되는 바와 같이, 다양한 본 발명의 화합물을 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 합성할 수 있음을 알게될 것이다. 이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO)와 같은 상업적 공급처로부터 입수할 수 있거나, 하기와 같은 참고 문헌에 기재된 공법에 따라 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있는 방법으로 제조한다: Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed. VCH Publishers. 이들 반응도식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 설명하는 것이며, 이들 반응도식에 대한 다양한 개량이 있을 수 있으며 이 내용에 관한 기술 분야의 숙련가에 제시될 것이다.
본 발명의 출발 물질, 중간체, 및 화합물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그라피 등을 포함한, 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 이들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함한, 통상의 방법을 사용하여 특징화될 수 있다.
일반적인 반응 공정:
상세하게 언급되지 않는 한, 반응 혼합물은 자기적으로 구동되는 교반기 막대를 사용하여 교반시켰다. 불활성 대기는 무수 아르곤 또는 무수 질소를 언급한다. 반응은 적합하게 후처리된 반응 혼합물의 샘플에 대한, 박막 크로마토그라피, 양성자 핵 자기 공명(NMR) 또는 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)로 모니터하였다.
일반적인 후처리 공정:
상세하게 언급되지 않는 한, 반응 혼합물은 실온 또는 그 이하로 냉각시킨 다음, 필요에 따라, 물 또는 염화암모늄 포화 수용액을 사용하여 급냉시켰다. 목적하는 생성물은 물과 적합한 수-비혼화성 용매 (예, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르) 사이에 분배시켜 추출하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 추출물은 물, 이어서 염수의 포화용액으로 적절하게 세척하였다. 가끔 생성물을 함유하는 추출물이 잔류하는 산화제를 함유할 것으로 판단되는 경우, 상기 추출물을 상기 언급한 세척 공정 전에, 중탄산나트륨 포화 수용액중의 황산나트륨 10% 용액으로 세척하였다. 가끔 생성물을 함유하는 추출물이 잔류하는 산을 함유할 것으로 판단되는 경우, 상기 추출물을 상기 언급한 세척 공정 전에, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다 (목적하는 생성물 자체가 산성 특성을 갖는 경우는 제외). 가끔 생성물을 함유하는 추출물이 잔류하는 염기를 함유할 것으로 판단되는 경우, 상기 추출물을 상기 언급한 세척 공정 전에, 시트르산 10% 수용액으로 세척하였다 (목적하는 생성물 자체가 염기성 특성을 갖는 경우는 제외). 세척 후, 목적하는 생성물을 함유하는 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 이어서 감압하에, 적합한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 회전 증발에 의해 용매(들)를 제거함으로써 조 생성물을 분리시켰다.
일반적인 정제 공정:
상세하게 언급되지 않는 한, 크로마토그라피 정제는 용출제로서 단일 용매 또는 혼합 용매를 사용한, 실리카상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그라피를 언급한다. 적합하게 정제된 목적하는 생성물을 함유하는 용출액을 합하여 감압하에 적합한 온도 (일반적으로 45℃ 미만)에서 일정한 질량으로 농축시켰다. 최종 화합물을 아세토니트릴 50% 수용액에 용해시키고, 여과하여 바이알로 옮긴 다음, 생물학적 시험을 위하여 제출하기 전에 고압하에서 동결-건조시켰다.
실시예
합성 실시예. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물은 하기 반응 도식 (예로서 화학식 (I)을 사용) 및 이의 설명에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응도식 1]
Figure pct00057
(base: 염기, heat: 가열)
반응도식 1에 나타낸 바와 같이, 이소티오시아네이트(3)은 아닐린(1)으로부터 티오포스겐으로 처리하여 제조할 수 있다. 중간체(6)은 아민 또는 아닐린(4)과 케톤(5)을 TMSCN 또는 시안화나트륨의 존재하에서 축합시켜 합성할 수 있다. 상기 축합반응은 또한 아닐린(4)과 적합한 케톤 시아노안하이드린을 MgSO4의 존재하에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 최종의 티오이미다졸리디논, 화학식 (I)의 화합물은 (3)과 (6)간의 반응으로부터 제조될 수 있다. 아닐린(1)은 상업적으로 구입할 수 있거나, 하기에 나타낸 방법 또는 문헌에 공지된 방법, 예를 들어, 니트로벤젠의 환원에 의해 제조될 수 있다.
이소티오시아네이트(3a)의 합성
Figure pct00058
(diphenylphosphoryl azide: 디페닐포스포릴 아지드, 2-methyl-2-propanol: 2-메틸-2-프로판올, toluene: 톨루엔, ethanol: 에탄올, reflux: 환류, water/THF: 물/THF)
화합물(8)의 제조
Figure pct00059
(diphenylphosphoryl azide: 디페닐포스포릴 아지드, 2-methyl-2-propanol: 2-메틸-2-프로판올, toluene: 톨루엔, reflux: 환류)
톨루엔(150 ㎖) 중 화합물(7) (7.5 g, 44 밀리몰)의 용액에, TEA (7 ㎖, 48 밀리몰, 1.1 당량)을 가한 다음, DPPA (10.5 ㎖, 48.4 밀리몰, 1.1 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 2-메틸-2-프로판올 (6.3 ㎖, 66 밀리몰, 1.5 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석시킨 다음, 물(1x50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여, 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(8)을 수득하였으며 (8.9 g, 90% 수율), 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS (M-C4H9)+: 186.
화합물(9)의 제조
Figure pct00060
디클로로메탄(100 ㎖) 중 화합물(8)(24 g, 100 밀리몰)의 용액에 0℃에서 TFA (40 ㎖)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, H2O (2x300 ㎖)로 추출하였다. NaHCO3 포화 수용액을 pH=8이 될 때까지 첨가하여 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켜 갈색 액체로 표제 화합물(9)을 수득하였다 (13 g, 92% 수율). ESI-MS (M-C4H9)+: 142.
화합물(10)의 제조
Figure pct00061
DMF (100 ㎖)중 화합물(9) (13 g, 92 밀리몰)의 용액에 DMF (100 ㎖)중 NBS (16.4 g, 92 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석시키고 염수(2x150 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켜 갈색 오일로 표제 화합물(10)을 수득하였다 (23 g, 98% 수율). ESI-MS (M+H)+: 219.9.
화합물(11)의 제조
Figure pct00062
화합물(10)(11.2 g, 51 밀리몰)을 Ac2O 10 ㎖에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고 잔사에 얼음(대략 10 g)과 중탄산나트륨(pH=7이 될 때까지)을 가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켜 갈색 고체로 표제 화합물(11)을 수득하였다 (9.8 g, 74% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94-7.91(m,1H), 7.55(br,1H), 7.28-7.26(m,1H), 3.93(s,3H), 2.08(s,3H); ESI-MS (M+H)+: 263.9.
화합물(12)의 제조
Figure pct00063
DMF (20 ㎖) 중 화합물(11) (5.0 g, 19 밀리몰)과 CuCN (2.5 g, 29 밀리몰, 1.5 당량)의 혼합물을 145℃, 질소하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수(50 ㎖)에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 가하고 불용성 고체를 여과하였다 (에틸 아세테이트로 세척 [2x30 ㎖]). 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x50 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하여 NaHCO3 포화 수용액 (1x150 ㎖), 염수 (3x100 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성된 물질을 농축시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그라피 (석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하여 표제 화합물 12를 담황색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.05(s, 3H), 2.15(s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 209.
화합물(1a)의 제조
Figure pct00064
(ethanol: 에탄올, reflux: 환류)
에탄올 (30 ㎖)중 화합물(12) (4.0 g, 192 밀리몰)의 용액에 HCl 농축 용액(12N, 10 ㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 물(50 ㎖)에 다시 용해시켰다. 생성된 수용액에 NaHCO3 포화 수용액을 pH=8이 될 때까지 가한 다음, 에틸 아세테이트 (3x150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물(1a)를 담황색 고체로 수득하였다 (3.2 g, 90% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.18 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.97(s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 167.
화합물(3a)의 제조
Figure pct00065
THF (5 ㎖)중 1a (332 ㎎, 2 밀리몰)의 용액에, 물 (5 ㎖)중 티오포스겐 (2 ㎖)의 용액을 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 H2O (50 ㎖)와 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 생성된 수층을 에틸 아세테이트 (2x30 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수 (2x50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물(3a)를 담황색 고체로 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
이소티오시아네이트(3b)의 합성
Figure pct00066
화합물(14)의 제조
DMF (30 ㎖) 중 화합물(13) (2.88 g, 16.1 밀리몰)의 용액에 NBS (2.86 g, 16.1 밀리몰)의 DMF 용액 (30 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 Et2O (100 ㎖)로 희석시켜 염수 (2x100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시켜 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물(14)을 오일로 수득하였다 (3.1 g, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.32 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.847(s, 2H); ESI-MS (M+H)+: 259.8.
화합물(15)의 제조
화합물(14)(2.58 g)과 아세트산 무수물(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사에 얼음(대략 10 g)과 중탄산나트륨 (pH=7이 될 때까지)을 가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물(15)를 수득하였다 (2.68 g, 85% 수율). ESI-MS (M+H)+: 301.8.
화합물(16)의 제조
DMF (8 ㎖) 중 화합물(15) (1.5 g, 5 밀리몰), CuCN (0.72 g, 6 밀리몰)의 혼합물을 145℃ 질소하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수(25 ㎖)에 부었다. 에틸 아세테이트 (30 ㎖)를 가하고 불용성 고체를 여과하였다 (에틸 아세테이트로 세정 [3x10 ㎖]). 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (1x50 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하여 NaHCO3 포화 수용액 (2x50 ㎖), 염수 (3x50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하여 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피 (석유 에테르:에틸 아세테이트, 10:1)로 정제하여 표제 화합물(16)를 담황색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 80% 수율). ESI-MS (M+H)+:246.9
화합물(1b)의 제조
EtOH (10 ㎖)중 화합물(16)(1.45 g, 5.89 밀리몰)의 용액에 HCl 농축용액 (12N, 10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트 (25 ㎖)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (1x25 ㎖)으로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(1b)를 백색 고체로 수득하였다 (1.0 g, 90% 수율). ESI-MS (M+H)+:205.
화합물(3b)의 제조
(1b)로부터 화합물(3b)의 합성은 (3a)의 제조와 유사한 공법에 따랐다. 표제 화합물(3b)를 95% 수율로 수득하였다.
화합물(3c)의 합성
Figure pct00067
화합물(18)의 제조
DMF (50 ㎖) 중 화합물(17) (5 g, 0.034 몰)의 용액에 NBS (6.05 g, 0.034 몰)의 DMF 용액 (50 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시켜 염수 (2x100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리시켜 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(18)을 오일로 수득하였다 (5.0 g, 65% 수율). ESI-MS (M+H)+: 223.92.
화합물(19)의 제조
화합물(18)(5.0 g, 22 밀리몰), 아세트산 무수물(5 ㎖) 및 피리딘 (0.1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 50분간 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사에 얼음(대략 10 g)과 중탄산나트륨 (pH=7이 될 때까지)을 가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고(Na2SO4), 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물(19)를 수득하였다 (4.0 g, 68% 수율). ESI-MS (M+H)+: 265.93.
화합물(20)의 제조
DMF (40 ㎖) 중 화합물(19) (4.0 g, 15 밀리몰) 및 CuCN (1.59 g, 18 밀리몰)의 혼합물을 145℃ 질소 대기하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수(20 ㎖)에 부었다. 에틸 아세테이트 (25 ㎖)를 가하고 불용성 고체를 여과하였다 (에틸 아세테이트로 세정 [3x10 ㎖]). 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (1x25 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 합하여 NaHCO3 포화 수용액 (2x30 ㎖), 염수 (3x40 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피 (석유 에테르:에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 표제 화합물 20를 담황색 고체로서 수득하였다 (2.56 g, 80% 수율). ESI-MS (M+H)+:213.02
화합물(1c)의 제조
EtOH (10 ㎖)중 화합물(20)(2.56 g, 12 밀리몰)의 용액에 HCl 농축용액 (12N, 10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 NaHCO3 포화 수용액 (1x50 ㎖)으로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(1c)를 백색 고체로 수득하였다 (1.8 g, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.07-7.04(m,1H), 6.82(br s, 2H). ESI-MS (M+H)+: 171.00.
화합물(3c)의 제조
THF (20 ㎖)중 1c (1.8 g, 11 밀리몰)의 용액에, 물 (11 ㎖)중 티오포스겐 (11 ㎖)의 용액을 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 H2O (50 ㎖)에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수 (2x50 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물(3c)를 담황색 고체로 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
5-플루오로-4-이소티오시아네이토-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴(3d)의 합성
Figure pct00068
4-브로모-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린(22)의 제조
DMF (10 ㎖)중 화합물(21) (2.2 g, 12.3 밀리몰)의 용액에 NBS (2.19 g, 12.3 밀리몰)의 용액(10 ㎖)를 실온에서 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시켜 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물(22)를 황색 오일로 수득하였다 (3.6 g, 99%).
N-(4-브로모-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(23)의 제조
화합물(22)(3.6 g, 14 밀리몰), 아세트산 무수물(8 ㎖) 및 피리딘 (0.1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사에 얼음과 중탄산나트륨 (pH=7이 될 때까지)을 가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(23)을 수득하였다 (3.5 g, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.79 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.38 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H).
N-(4-시아노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(24)의 제조
DMF (6 ㎖) 중 화합물(23) (300 ㎎, 1 밀리몰), CuCN (355 ㎎, 4 밀리몰)의 혼합물을 150℃ N2 하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수에 부었다. EtOAc를 가하고 불용성 고체를 여과하였다 (EtOAc로 세정). 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 추출액을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하여 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피 (PE:EtOAc, 4:1)로 정제하여 표제 화합물 24를 백색 고체로서 수득하였다 (140 ㎎, 28% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.99 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J=10.0 Hz), 2.92 (s, 3H).
4-아미노-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(25)의 제조
EtOH (10 ㎖) 중 화합물(24) (800 ㎎, 3.25 밀리몰)의 용액에 HCl 농축 용액(12N, 5 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 환류시키면서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 담황색 고체로서 화합물(25)를 수득하였다 (660 ㎎, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J=10.0 Hz), 4.48 (br s, 2H).
5-플루오로-4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(3d)의 제조
THF (6 ㎖) 중 화합물(25) (660 ㎎, 3.25 밀리몰)의 용액에 물 (1 ㎖) 중 티오포스겐 (1 ㎖, 13 밀리몰)의 용액을 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 H2O로 희석시켰다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 여과한 다음 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(3d)를 수득하였으며 (700 ㎎, 88%), 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.57 (d, 1H, J=6.9 Hz).
시아노아민(28)의 합성
Figure pct00069

메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트(27)의 제조
CH3OH (20 ㎖)중 화합물(26)(0.92 g, 5.13 밀리몰)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.9 ㎖, 25.7 밀리몰)를 0℃에서 교반시키며 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3 수용액으로 희석시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 담황색 고체로 화합물(27)을 수득하였다 (0.7 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.64 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.68 (br s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.54 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.31(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.95(m, 2H).
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)부타노에이트(28)의 제조
TMSCN (1.44 ㎖, 10.8 밀리몰)을 화합물(27)(0.7 g, 3.6 밀리몰), 아세톤 (1.60 ㎖, 21.6 밀리몰) 및 I2 (50 ㎎, 0.4 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Na2SO3 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 담황색 오일로 화합물28(0.9 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.07 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.66 (s, 3H), 2.58(t, 2H, J=7.4 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
화합물(31)의 합성
Figure pct00070

4-(4-아미노페닐)-N-메틸부탄아미드(30)의 제조
CH3NH2/CH3OH (29, 50 ㎖)중 화합물(27)(450 ㎎, 2.33 밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축건고시켜 백색 고체로 화합물(30) 을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다 (450 ㎎, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.30(br s, 1H), 3.50(br s, 2H), 2.78(d, 3H, J=4.8 Hz ), 2.54(t, 2H, J=7.4 Hz), 2.14(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.95(m, 2H).
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)-N-메틸부탄아미드(31)의 제조
TMSCN (0.1 ㎖, 0.78 밀리몰)을 화합물(30)(50 ㎎, 0.26 밀리몰), 아세톤 (0.12 ㎖, 1.56 밀리몰) 및 I2 (4 ㎎, 0.03 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Na2SO3 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 담황색 오일로 화합물31을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.33 (br s, 1H), 2.79 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.59 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.16 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
화합물(34)의 합성
Figure pct00071

4-(4-아미노페닐)부탄아미드(33)의 제조
CH3OH (5 ㎖)중 화합물(27)(300 ㎎, 1.55 밀리몰)의 용액에 NH4OH(32)를 실온에서 교반시키며 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고 DCM/CH3OH (10:1)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 백색 고체로 화합물(33) 을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다 (194 ㎎, 70%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.96 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.61 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.29 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.57 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.20 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.95 (m, 2H).
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)부탄아미드(34)의 제조
TMSCN (0.3 ㎖, 2.36 밀리몰)을 화합물(33)(140 ㎎, 0.79 밀리몰), 아세톤 (0.35 ㎖, 1.56 밀리몰) 및 I2 (10 ㎎, 0.08 밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Na2SO3 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 담황색 오일로 화합물(34) (80 ㎎)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.08 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.29 (br s, 1H), 2.61 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.20 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.68 (s, 6H).
화합물(37)의 합성
Figure pct00072

메틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트(36)의 제조
공정과 후처리를 화합물(27)의 합성과 유사한 방식으로 수행하였다. 화합물(36)은 백색 고체로 96%의 수율로 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.99 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 2.85 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.57 (t, 2H, J=8.1 Hz).
메틸 3-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)프로파노에이트(37)의 제조
공정과 후처리를 화합물(31)의 합성과 유사한 방식으로 수행하였다. 조 생성물은 다음 단계로 추가 정제없이 수행되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.67(s, 3H), 2.89(t, 2H, J=7.6 Hz), 2.60(t, 2H, J=8.1 Hz), 1.68 (s, 3H).
3-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)-N-메틸프로판아미드(38)의 제조
Figure pct00073
CH3OH (3 ㎖)중 화합물(37) (20 ㎎, 0.08 밀리몰)의 용액에 CH3OH (3 ㎖)중 CH3NH2의 용액을 0℃에서 교반시키며 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 빙수를 상기 혼합물에 가하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 담황색 오일로서 화합물 (38) (25 ㎎)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.86 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.77 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.68(s, 6H).
메틸 4-(4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)부타노에이트의 합성 (실시예 1)
Figure pct00074
DMF (0.2 ㎖)중 3c (66 ㎎, 0.31 밀리몰) 및 28 (50 ㎎, 0.19 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3OH (10 ㎖) 및 3N HCl 수용액 (10 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(3:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 실시예 1을 백색 고체로 수득하였다 (5 ㎎, 5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59-7.64 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H),7.55 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.69(s, 3H), 2.73(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.39(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.95-2.05(m, 2H), 1.57(d, 6H, J=5.7 Hz).
메틸 4-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)부타노에이트의 합성 (실시예 2)
Figure pct00075
DMF (0.7 ㎖)중 28 (800 ㎎, 3.07 밀리몰) 및 3b (1.1 g, 4.60 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3OH (6 ㎖) 및 3N HCl 수용액 (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 실시예 2를 백색 고체로 수득하였다 (1.1 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.35 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.3Hz), 3.69 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.39(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.98-2.08(m, 2H), 1.58(d, 6H, J=4.9Hz).
메틸 3-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)프로파노에이트의 합성 (실시예 3)
Figure pct00076
DMF (1 ㎖)중 37 (600 ㎎, 2.44 밀리몰) 및 3b (1.08 g, 4.38 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3OH (10 ㎖) 및 3N HCl 수용액 (10 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 실시예 3을 백색 고체로 수득하였다 (950 ㎎, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81-7.86 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.04 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.69 (t, 2H, J=7.8 Hz), 1.58 (d, 6H, J=4.9 Hz).
3-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-N-메틸프로판아미드의 합성 (실시예 4)
Figure pct00077
실시예 4는 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (38)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 4는 백색 고체로 8%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H),7.37 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.36 (br s, 1H), 3.06(t, 2H, J=7.4 Hz), 2.81(d, 3H, J=3.8 Hz), 2.52(t, 2H, J=7.4 Hz), 1.58(d, 6H, J=4.9Hz). LCMS (M+H)+: 493.2.
4-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 5)
Figure pct00078
실시예 5는 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3b와 31간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 5는 백색 고체로 60%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H),7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.39 (br s, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.74 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.23 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.58 (d, 6H, J=4.9 Hz). LCMS (M+H)+: 493.2.
4-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 6)
Figure pct00079
실시예 6은 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3d)와 (31)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 6은 백색 고체로 45%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.73(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.25(d, 2H, J=8.3 Hz), 5.38 (br s, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.23 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.58 (d, 6H, J=5.7 Hz). LCMS (M+H)+: 507.4.
4-(4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 7)
Figure pct00080
실시예 7은 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3c와 31간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 7은 백색 고체로 10%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.64 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.39 ( br s, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.74 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23 (t, 2H, J=8.3 Hz), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.57 (d, 6H, J=5.8Hz). LCMS (M+H)+: 473.2.
4-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)부탄아미드의 합성 (실시예 8)
Figure pct00081
실시예 8은 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3b와 34간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 8은 백색 고체로 10%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.39 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.29 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.58(d, 6H, J=4.9 Hz). LCMS (M+H)+: 493.7.
4-(4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)부탄아미드의 합성 (실시예 9)
Figure pct00082
실시예 9는 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3c와 34간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 9는 백색 고체로 16%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.64 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.41 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.57 (d, 6H, J=5.8 Hz). LCMS (M+H)+: 459.2.
실시예 10의 합성
Figure pct00083
4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)-N-메틸부탄아미드(39)의 제조
TMSCN (0.09 ㎖, 0.70 밀리몰)을 화합물(30)(90 ㎎, 0.47 밀리몰), 사이클로부탄 (0.05 ㎖, 0.70 밀리몰) 및 I2 (6 ㎎, 0.05 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Na2SO3 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(10:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 담황색 오일로 화합물(39)를 수득하였다 (85 ㎎, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 2.66-2.76 (m, 5H), 2.50 (t, 2H, J=8.4 Hz), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.08 (t, 2H, J=8.4Hz), 1.80-1.90 (m, 2H).
4-(4-(7-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-5-일)페닐)-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 10)
실시예 10은 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3b와 39간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 10은 백색 고체로 56%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58-7.64 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.51 (br s, 1H), 2.83 (d, 3H, J=3.7 Hz), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 519.8.
4-(4-(7-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-5-일)페닐)-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 11)
Figure pct00084
실시예 11은 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 3c와 39간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 11은 백색 고체로 72%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.64 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.2 Hz), 5.51 (br s, 1H),2.83 (d, 3H, J=3.7 Hz), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 485.4.
화합물(40)의 제조
Figure pct00085
(CH3)2NH (수용액) (50 ㎖)/MeOH (50 ㎖)중 화합물(27) (500 ㎎, 2.33 밀리몰)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 잔사를 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(40)을 백색 고체로 수득하였다 (450 ㎎, 84.3%). 조 생성물은 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.58~2.55 (m, 2H), 2.36~2.30 (m, 2H), 1.93~1.89 (m, 2H).
화합물(41)의 제조
Figure pct00086
TMSCN (0.6 ㎖, 4.8 밀리몰)을 화합물(40)(330 ㎎, 1.6 밀리몰), 아세톤 (1.20 ㎖) 및 I2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Na2SO3 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(41)을 오일로 수득하였다 (240 ㎎, 54.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-N,N-디메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 12)
Figure pct00087
DMF (0.7 ㎖)중 화합물(41) (50 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 3b (72 ㎎, 0.29 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 12를 백색 고체로 수득하였다 (40 ㎎, 39.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85~7.76 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.78~2.75 (m, 2H), 2.41~2.37 (m, 2H), 2.05~2.01 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 521.6.
4-{4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-N,N-디메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 13)
Figure pct00088
DMF (0.7 ㎖)중 화합물(41) (50 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 3a (57 ㎎, 0.28 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 13을 백색 고체로 수득하였다 (15 ㎎, 15.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48~7.46 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21~7.16 (m, 3H), 4.19 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.89~2.74 (m, 2H), 2.41~2.37 (m, 2H), 2.05~2.01 (m, 2H), 1.57 (d, J = 2.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 483.6.
4-{4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-N,N-디메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 14)
Figure pct00089
DMF (0.7 ㎖)중 화합물(41) (50 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 3c (58 ㎎, 0.28 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 14를 백색 고체로 수득하였다 (25 ㎎, 28.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64~7.62 (m, 1H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.78~2.74 (m, 2H), 2.40~2.36 (m, 2H), 2.05~2.00 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 487.5.
(46)의 제조:
Figure pct00090
물 150 ㎖ 및 EtOH 150 ㎖ 중 (42) (15 g, 107.9 밀리몰), (43) (35.1 g, 325 밀리몰) 및 KOH (27.3 g, 488 밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축 HCl을 사용하여 pH=1이 되도록 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖x3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 포화 용액 (100 ㎖x2)로 세척하였다. NaHCO3 수층을 농축 HCl로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 (100 ㎖x3)로 추출하였다. EA 층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Et2O 및 헥산으로부터 결정화하여 목적하는 생성물(44)를 백색 고체로 수득하였다 (4.0 g, 17.5%). LCMS(M+1)+: 212.
Figure pct00091
SOCl2 50 ㎖ 중 (44) (4.0 g, 19.0 밀리몰)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 THF 20 ㎖에 용해시키고 THF 30 ㎖ 중 메틸아민의 용액 (에탄올중 33 중량%, 40 ㎖, 326.2 밀리몰)에 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 다시 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 물 100 ㎖를 가하고 수층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖x3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(PE:EA 3:1)하여 목적하는 생성물 (45)을 백색 고체로 수득하였다 (3.5 g, 82.2%). LCMS(M+1)+: 225.
Figure pct00092
AcOH 12 ㎖ 및 EtOH 150 ㎖ 중 (45) (2.0 g, 8.93 밀리몰), Pd/C (0.35 g)의 혼합물을 H2 풍선압하에 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. NaHCO3 포화 용액 100 ㎖를 가하고 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖x5)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 플래쉬 크로마토그라피 (실리카겔) (PE:MeOH 30:1)로 정제하여 목적하는 생성물(46)을 담황색 고체로 수득하였다 (1.6 g, 92.4%). LCMS(M+1)+: 195.
3-{4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페녹시}-N-메틸-프로피온아미드의 합성 (실시예 15)
Figure pct00093
3-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸프로판아미드(47)의 제조
TMSCN (0.11 ㎖, 0.82 밀리몰)을 화합물(46)(53 ㎎, 0.27 밀리몰), 아세톤 (0.12 ㎖, 1.62 밀리몰) 및 I2 (4 ㎎, 0.03 밀리몰)의 혼합물에 실온에서 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Na2SO3 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(47)을 담황색 오일로 수득하였다 (60 ㎎, 86%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, 2H, J=8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.9 Hz), 5.85 (br s, 1H), 4.22 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.84 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.64 (t, 2H, J=6.0 Hz), 1.22(s, 6H).
3-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일]-페녹시}-N-메틸프로판아미드의 합성 (실시예 15)
DMF (0.1 ㎖)중 화합물(47) (60 ㎎, 0.23 밀리몰) 및 3b (85 ㎎, 0.35 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3OH (1 ㎖) 및 3N HCl 수용액 (1 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 TLC (DCM:아세톤=7:1)로 정제하여 표제 화합물 실시예 15를 백색 고체로 수득하였다 (50 ㎎, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.56 (br s, 1H), 4.32 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.86 (d, 3H), 2.39 (t, 2H, J=5.7 Hz), 1.58 (d, 6H, J=4.8 Hz). LCMS (M+H)+: 509.6.
3-(4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일]-페녹시}-N-메틸프로판아미드의 합성 (실시예 16)
Figure pct00094
실시예 16은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3c)와 (47)간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 16은 40% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.65 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.22 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.56 (br s, 1H), 4.32 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.86 (d, 3H), 2.39 (t, 2H, J=5.7 Hz), 1.58 (d, 6H, J=4.8Hz). LCMS (M+H)+: 475.6.
(53)의 제조:
Figure pct00095
DMF (60 ㎖)중 화합물(48) (5 g, 32.7 밀리몰) 및 (49) (7 g, 75 밀리몰)의 혼합물에 NaH (60%, 1.45 g, 35 밀리몰)을 0℃에서 천천히 가하여 3시간 동안 교반시켰다. H2O 50 ㎖를 천천히 가하여 10분간 교반시켰다. 혼합물 용액을 EA (300 ㎖x3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(50)을 수득하였다 (6.7 g, 71%). LCMS (M+1)+: 268.
Figure pct00096
화합물 (50) (3 g)을 THF (20 ㎖) 및 HCl (36%, 20 ㎖)에 용해시키고 RT에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물 용액을 EA (300 ㎖x3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(51)을 수득하였다 (2.25 g, 95%). LCMS (M+1)+: 212.
Figure pct00097
화합물(51) (2.2 g)을 SOCl2 (15 ㎖)에 용해시키고 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 THF (10 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물 용액을 THF/NH2Me (5 ㎖/15 ㎖)에 0℃에서 적가하여 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물 용액을 EA (200 ㎖x3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(52)를 수득하였다 (2.2 g, 95%). LCMS (M+1)+: 225.
Figure pct00098
화합물(52) (2.2 g)을 EtOH/AcOH (20 ㎖/1 ㎖)에 용해시켰다. Pd/C (70%, 0.5 g)을 가하여 교반시켰다. 커다란 H2 풍선을 가하고 밤새 교반시켰다. 혼합물 용액을 여과하고 진공하에서 이동시켜 EA (200 ㎖x3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (100 ㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물(53)을 수득하였다 (1.7 g, 90%). LCMS (M+23)+: 217.
Figure pct00099
2-((4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)벤질)옥시)-N-메틸아세트아미드(54)의 제조
TMSCN (0.1 ㎖, 0.78 밀리몰)을 화합물(53)(50 ㎎, 0.26 밀리몰), 아세톤 (0.2 ㎖, 2.6 밀리몰) 및 ZnCl2 (16 ㎎, 0.12 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(54)을 담황색 오일로 수득하였다 (60 ㎎, 86%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.51 (br s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.84 (d, 3H, J=5.0 Hz), 1.72 (s, 6H).
2-((4-(3-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤질)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성 (실시예 17)
실시예 17은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (54)간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 17은 59% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.55 (br s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.88 (d, 3H, J=4.8Hz), 1.60 (d, 6H, J=4.0 Hz). LCMS (M+H)+: 509.6.
2-((4-(3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤질)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성 (실시예 18)
Figure pct00100
실시예 18은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3c)와 (54)간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 18은 50% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61-7.65 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.55 (br s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.88 (d, 3H, J=4.8 Hz), 1.60 (d, 6H J=4.9 Hz). LCMS (M+H)+: 475.6.
실시예 19의 합성
Figure pct00101
4-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)프로필)아닐린(55)의 제조
에틸렌디아민 (6.23 ㎖, 93.1 밀리몰)을 AlMe3/Tol의 교반시킨 용액 (58 ㎖, 2M)에 적가하는데, 온도가 -20℃를 넘지 않도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 다음, 혼합물에 톨루엔 (290 ㎖)중 화합물(27) (4.5 g, 23.3 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각시킨 후, 상기 용액을 물로 적가처리하고, DCM 및 CH3OH로 희석시킨 다음 MgSO4 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (EtOAc:CH3OH:TEA=3:1:0.2)로 정제하여 화합물(55)를 담황색 오일로 수득하였다 (4.5 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.96 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.62 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.56 (s, 4H), 2.55 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.23 (d, 2H, J=7.4 Hz), 1.84-1.94 (m, 2H).
벤질 (4-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)프로필)페닐)카르바메이트(56)의 제조
DMF (1 ㎖)중 화합물(55) (318 ㎎, 1.56 밀리몰)의 용액에 CbzCl (0.29 ㎖, 2.03 밀리몰)을 0℃에서 교반시키며 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (EtOAc:CH3OH:TEA=3:1:0.2)로 정제하여 화합물(56)를 담황색 오일로 수득하였다 (400 ㎎, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.3 Hz), 5.15(s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.50 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.43 (d, 2H, J=7.4 Hz), 1.85-1.97 (m, 2H).
벤질 (4-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)페닐)카르바메이트(57)의 제조
화합물(56) (274 ㎎, 0.81 밀리몰)을 먼저 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해시키고, 과망간산칼륨 (192 ㎎, 1.22 밀리몰)과 알루미나 (567 ㎎, 0.3 밀리몰)을 상기 용액에 배치식으로 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반시킨 후, CH3OH (1 ㎖)를 가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 혼합물을 여과하고 고체 물질을 DCM:CH3OH=10:1로 세척하였다. 여액을 증발시키고 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그라피 (PE:EtOAc:TEA=3:1:0.2)로 정제하여 화합물(57)을 담황색 오일로 수득하였다 (110 ㎎, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.43 (m, 6H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.90-9.95 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.65 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.62 (d, 2H, J=7.4 Hz), 1.98-2.07 (m, 2H).
tert-부틸 2-(3-(4-((벤질옥시)카르보닐)아미노)페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(58)의 제조
DCM (25 ㎖)중 화합물(57) (500 ㎎, 1.5 밀리몰)의 용액에 TEA (0.3 ㎖, 2.3 밀리몰) 및 (Boc)2O (0.42 ㎖, 1.8 밀리몰)을 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(PE:EtOAc=3:1)로 정제하여 화합물(58)을 담황색 오일로 수득하였다 (415 ㎎, 51%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.43 (m, 8H), 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.65 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.00-2.15(m, 2H), 1.61 (s, 9H)
tert-부틸 2-(3-(4-아미노페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(59)의 제조
EtOAc (5 ㎖)중 화합물(58) (80 ㎎, 0.18 밀리몰)의 용액에 Pd/C (10 ㎎, 10%)를 N2하에서 가하였다. 상기 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수차례 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 풍선하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축건고시켜 화합물(59)를 담황색 오일로 수득하였다 (38 ㎎, 70%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32-7.43 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 3H), 6.93 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.17 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.62 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(60)의 제조
화합물(60)은 (54)의 합성과 유사한 방식으로 (59)로부터 합성하였다. 이는 94% 수율로 담황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30-7.40 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.85-7.02 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.62 (s, 9H).
4-(3-(4-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 19)
실시예 19는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (60)간의 반응으로부터 합성하였다. 실시예 19는 50% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.88 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.07 (br s, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.58 (d, 6H, J=4.9 Hz). LCMS (M+H)+: 516.2.
2-클로로-3-플루오로-4-(3-{4-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤조니트릴의 합성 (실시예 20)
Figure pct00102
DMF (0.7 ㎖)중 화합물(60) (50 ㎎, 0.14 밀리몰) 및 (3c) (43 ㎎, 0.21 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 20을 백색 고체로 수득하였다 (25 ㎎, 38.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.46~10.44 (br s, 1H), 7.64~7.62 (m, 1H), 7.54~7.50 (m, 1H), 7.29~7.27 (m, 1H), 7.18~7.10 (m, 4H), 6.86~6.80 (m, 1H), 3.07~2.83 (m, 2H), 2.69~2.64 (m, 2H), 2.03~1.79 (m, 2H), 1.55 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 483.5.
3-플루오로-4-(3-{4-[3-(1H-이미다졸-2-일)프로필]페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시-벤조니트릴의 합성 (실시예 21)
Figure pct00103
DMF (0.7 ㎖)중 화합물(60) (50 ㎎, 0.14 밀리몰) 및 (3a) (42 ㎎, 0.21 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 21을 백색 고체로 수득하였다 (15 ㎎, 23.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.85~10.80 (br s, 1H), 7.48~7.46 (m, 1H), 7.20~7.16 (m, 4H), 7.08~7.01 (m, 2H), 6.85~6.82 (m, 1H), 4.19 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.03~3.00 (m, 2H), 2.69~2.67 (m, 2H), 2.15~2.12 (m, 2H), 1.54 (d, J = 5.2 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 478.1.
화합물(61)의 합성
Figure pct00104
화합물(61b)의 제조
CH2Cl2 (180 ㎖)중 옥살릴 디클로라이드 (11.5 g, 87 밀리몰)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, CH2Cl2 (40 ㎖)중 DMSO (8.9 g, 113 밀리몰)룰 10분에 걸쳐 적가한 다음, CH2Cl2 40 ㎖ 중 알코올(61a) (10 g)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 15분간 -78℃에서 교반시켰다. Et3N (52 ㎖, 378 밀리몰)을 적가하고 실온으로 가온시켰다. 반응을 물 (200 ㎖)로 중단시키고 EA (100 ㎖x2)로 추출하였다. 건조시키고 용매를 제거하여 순수한 생성물 61b를 오일로 수득하였다 (8.8 g, 88%).
화합물(61d)의 제조
THF (50 ㎖)중 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트 (2.5 g, 9.16 밀리몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaH (0.5 g, 11.2 밀리몰)을 주의하면서 가하고 혼합물을 10분간 교반시켰다. THF (10 ㎖)중 화합물(61b) (1.6 g, 11.2 밀리몰)을 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 1N HCl (40 ㎖)로 중단시켰다. 혼합물을 EA (100 ㎖x2)로 추출하였다. 건조시키고 EA를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피 (실리카겔, PE:EA=8:1)로 정제하여 순수한 생성물 61d를 백색 고체로 수득하였다 (1.6 g, 70%).
화합물(61e)의 제조
MeOH (65 ㎖)중 화합물(61d) (1.6 g, 6.42 몰), (Boc)2O (2.1 g, 9.6 몰_ 및 Pd/C (0.32 g)의 혼합물을 H2 가스의 압력 (1 atm)에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라톰을 통하여 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 제거하여 생성물(61e)를 백색 고체로 수득하였다 (1.9 g, 90%).
화합물(61f)의 제조
THF/MeOH (20 ㎖/20 ㎖) 중 화합물(61e) (1.9 g, 5.9 밀리몰)의 혼합물에 NaOH 수용액 (20 ㎖, 20% M/M)을 가한 다음, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고 물 100 ㎖를 가하여, 혼합물을 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 수층의 pH를 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 EA (100 ㎖x2)로 추출하였다. 건조시키고 용매를 제거하여 순수한 생성물(61f)를 백색 고체로 수득하였다 (1.6 g, 89%).
화합물(61g)의 제조
CH2Cl2 (50 ㎖) 중 화합물(61f) (1.6 g, 5.2 밀리몰), Et3N (2.2 ㎖, 7.8 밀리몰) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (0.52 g, 7.8 밀리몰)의 혼합물에 HATU (2.9 g, 7.8 밀리몰)을 가한 다음, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl (50 ㎖)로 중단시켰다. 분리시키고 수층을 CH2Cl3 (50 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 1N HCl (30 ㎖), 물 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 조 생성물(61g)를 수득하였다 (1.6 g, 85%).
화합물(61)의 제조
HCl/EA (20 ㎖) 중 화합물(61g) (1.6 g, 5 밀리몰)의 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 여과하고 EA (10 ㎖)로 세척하여 생성물을 수득하였다. 고체를 NaHCO3 포화 수용액에서 교반시키고 EA (100 ㎖x2)로 추출하였다. 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조물질을 플래쉬 크로마토그라피 (실리카겔, PE:EA=8:1)로 정제하여 화합물(61)을 오일로 수득하였다 (0.9 g, 75%).
화합물(62)의 제조
Figure pct00105
TMSCN (0.34 ㎖, 2.7 밀리몰)을 화합물(61)(200 ㎎, 0.9 밀리몰), 아세톤 (0.5 ㎖, 5.4 밀리몰) 및 ZnCl2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(62)을 오일로 수득하였다 (240 ㎎, 91,8%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 22)
Figure pct00106
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(62) (50 ㎎, 0.17 밀리몰) 및 (3b) (64 ㎎, 0.26 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 22를 백색 고체로 수득하였다 (49 ㎎, 52,8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84~7.76 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.68~5.65 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63~2.59 (m, 2H), 1.89~1.85 (m, 2H), 1.57 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 535.0.
4-{4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 23)
Figure pct00107
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(62) (50 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 (3a) (54 ㎎, 0.28 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 23을 백색 고체로 수득하였다 (40 ㎎, 46.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.21~7.16 (m, 2H), 5.69~5.64 (br s, 1H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63~2.59 (m, 2H),1.90~1.85 (m, 2H), 1.55 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 497.6.
4-{4-[3-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 24)
Figure pct00108
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(62) (50 ㎎, 0.19 밀리몰) 및 (3c) (55 ㎎, 0.28 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 24를 백색 고체로 수득하였다 (45 ㎎, 51,6%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69~5.64 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63~2.59 (m, 2H), 1.90~1.85 (m, 2H), 1.56 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.26 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 501.5.
화합물(63)의 제조
Figure pct00109
TMSCN (0.34 ㎖, 2.7 밀리몰)을 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중 화합물(61)(200 ㎎, 0.9 밀리몰), 사이클로부탄온 (0.4 ㎖, 5.4 밀리몰) 및 ZnCl2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(63)을 황색 오일로 수득하였다 (230 ㎎, 84.8%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4-[7-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 25)
Figure pct00110
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(63) (60 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 (3b) (74 ㎎, 0.30 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 25를 백색 고체로 수득하였다 (65 ㎎, 59.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84~7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.72~5.70 (br s, 1H), 2.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.66~2.62 (m, 4H), 2.56~2.51 (m, 2H), 2.25~2.18 (m, 1H), 1.93~1.88(m, 2H), 1.67~1.66 (m, 1H), 1.28 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 547.5.
4-{4-[7-(4-시아노-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 26)
Figure pct00111
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(63) (60 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 (3a) (64 ㎎, 0.30 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 26을 백색 고체로 수득하였다 (35 ㎎, 34.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.23~7.21 (m, 2H), 7.18~7.16 (m, 1H), 5.68~5.64 (br s, 1H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.66~2.61 (m, 4H), 2.58~2.49 (m, 2H), 2.25~2.18 (m, 1H), 1.92~1.88 (m, 2H), 1.62~2.60 (m, 1H), 1.26 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 510.7.
4-{4-[7-(3-클로로-4-시아노-2-플루오로-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-페닐}-2,2-N-트리메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 27)
Figure pct00112
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(63) (60 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 (3c) (64 ㎎, 0.30 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 27을 백색 고체로 수득하였다 (40 ㎎, 38.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.69~5.64 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.68~2.65 (m, 4H), 2.60~2.58 (m, 2H), 2.25~2.17 (m, 1H), 1.92~1.88 (m, 2H), 1.66~1.63 (m, 1H), 1.27 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 513.5.
실시예 28의 합성
Figure pct00113
(dimethyl malonate: 디메틸 말로네이트, acrylonitrile: 아크릴로니트릴, acetone: 아세톤)
디메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)말로네이트(65)의 제조
무수 DMF (50 ㎖) 중 NaH (3.8 g, 95 밀리몰, 60%)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (9.9 ㎖, 86 밀리몰)을 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 다음, 상기 혼합물에 DMF (100 ㎖) 중 화합물(64)의 용액을 N2 하에서 적가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 생성된 고체를 여과 수거하여 화합물(65)를 백색 고체로 수득하였다 (7.8 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.07 (dd, 1H, J= 8.6, 2.2Hz), 7.98 (dd, 1H, J= 9.3, 2.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J= 8.6, 7.1 Hz), 5.08 (s, 1H), 3.81 (s, 6H).
메틸 4-시아노-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)부타노에이트(66)의 제조
무수 CH3OH (50 ㎖)중 화합물(65) (3 g, 11 밀리몰) 및 아크릴로니트릴 (3.2 ㎖, 51 밀리몰)의 용액에 촉매량의 CH3ONa (71 ㎎, 1.32 밀리몰)를 실온에서 교반시키면서 N2 하에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 N2 하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=5:1)로 정제하여 화합물(66)을 담황색 고체로 수득하였다 (1.9 g, 64%).
4-(2-플루오로-4-니트로페닐)부탄니트릴(67)의 제조
DMSO (30 ㎖)중 화합물(66) (1.2 g, 4.5 밀리몰), NaCl (0.8 g, 13.5 밀리몰) 및 물 (1.4 ㎖)의 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 N2 하에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=5:1)로 정제하여 화합물(67)을 황색 오일로 수득하였다 (1.6 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99-8.04 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 2.93 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.98-2.07 (m, 2H).
4-(4-아미노-2-플루오로페닐)부탄니트릴(68)의 제조
물 (30 ㎖)과 CH3OH (50 ㎖)중 화합물(67) (1.32 g, 6.3 밀리몰), NH4Cl (5.08 g, 95 밀리몰) 및 철 가루 (3.52 g, 63 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축건고시켜 화합물(68)을 담황색 오일로 수득하였다 (1.07 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.88-6.97 (m, 1H), 6.30-6.44 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.67(t, 2H, J=7.3 Hz), 2.31(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.86-1.96(m, 2H).
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)부탄니트릴(69)의 제조
TMSCN (0.37 ㎖, 2.78 밀리몰)을 화합물(68)(165 ㎎, 0.93 밀리몰), 아세톤 (0.41 ㎖, 5.58 밀리몰) 및 ZnCl2 (12 ㎎, 0.09 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(69)를 담황색 오일로 수득하였다 (220 ㎎, 84,8%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.02-7.10 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 2H), 2.72(t, 2H, J=7.3 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.71 (s, 6H).
4-(3-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 28)
Figure pct00114
실시예 28은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (69)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 28은 31%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60 (d, 6H, J=3.9 Hz). LCMS (M+H)+: 493.4.
2-클로로-4-(3-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성 (실시예 29)
Figure pct00115
실시예 29는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3c)와 (69)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 29는 27%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.65 (m, 1H), δ7.47-7.53 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60 (d, 6H, J=5.1 Hz). LCMS (M+H)+: 459.4.
4-(3-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-메톡시벤조니트릴의 합성 (실시예 30)
Figure pct00116
실시예 30은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3a)와 (69)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 30은 55%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45-7.50 (m, 1H), δ7.35-7.40 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.43 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60 (d, 6H, J=4.3 Hz). LCMS (M+H)+: 455.5.
실시예 31의 합성
Figure pct00117
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)부탄니트릴 (70)의 제조
TMSCN (0.14 ㎖, 1.01 밀리몰)을 디옥산 (1 ㎖) 중 화합물(68)(60 ㎎, 0.34 밀리몰), 사이클로부탄온 (0.15 ㎖, 2.04 밀리몰) 및 ZnCl2 (4 ㎎, 0.04 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(70)을 담황색 오일로 수득하였다 (80 ㎎, 91%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-(5-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-7-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 31)
Figure pct00118
실시예 31은 실시예 15의 합성 공법과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (70)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 31은 44% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 505.5.
4-(5-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-7-일)-3-플루오로-2-메톡시벤조니트릴의 합성 (실시예 32)
Figure pct00119
실시예 32는 실시예 15의 합성 공법과 유사한 방식에 따라 (3a)와 (70)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 32는 28% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.50 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 4.20 (d, 3H, J=2.3Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 467.5.
2-클로로-4-(5-(4-(3-시아노프로필)-3-플루오로페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-7-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성 (실시예 33)
Figure pct00120
실시예 33은 실시예 15의 합성 공법과 유사한 방식에 따라 (3c)와 (70)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 33은 45% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.65 (m, 1H), δ7.47-7.53 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.43 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 471.3.
화합물(71)의 합성
Figure pct00121
화합물(71b)의 제조
CH2Cl2 (120 ㎖) 중 디메틸 사이클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (5 g, 29 밀리몰)의 혼합물을 -78℃로 N2의 보호하에서 냉각시킨 다음, DIBALH (58 ㎖, 1M, 58 밀리몰)을 온도를 -65℃ 아래로 유지하면서 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 1N HCl (50 ㎖)로 중단시켰다. 분리하고 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 조 생성물(71b) (3 g, 50% 수율)를 수득하는데, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용된다.
화합물(71d)의 합성
THF (50 ㎖) 중 디에틸 4-니트로벤질포스포네이트 (2.5 g, 9.16 밀리몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaH (0.73 g, 18.3 밀리몰)을 조심하면서 가하여 혼합물을 10분간 교반시켰다. THF (10 ㎖) 중 화합물 (71b)(3 g, 21 밀리몰)을 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 1N HCl (40 ㎖)로 중단시켰다. 혼합물을 EA (100 ㎖x2)로 추출하였다. 건조시키고 EA를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그라피 (실리카겔, PE:EA=8:1)로 정제하여 (71d)(1.6 g, 70% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물(71e)의 제조
화합물(71e)를 (71d)로부터 화합물(61e)의 합성과 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물(71f)의 제조
화합물(71f)를 (71e)로부터 화합물(61f)의 합성과 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물(71g)의 제조
화합물(71g)를 (71f)로부터 화합물(61g)의 합성과 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물(71)의 제조
화합물(71)을 (71g)로부터 화합물(61)의 합성과 유사한 방법으로 제조하였다.
화합물(72)의 제조
Figure pct00122
TMSCN (0.17 ㎖, 1.29 밀리몰)을 화합물(71)(100 ㎎, 0.43 밀리몰), 아세톤 (0.5 ㎖, 5.40 밀리몰) 및 ZnCl2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(72)를 수득하였다 (120 ㎎, 93.1%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
1-(2-{4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-에틸)-사이클로부탄카르복실산 메틸아미드의 합성 (실시예 34)
Figure pct00123
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(72)(50 ㎎, 0.17 밀리몰) 및 (31b)(61 ㎎, 0.25 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 34를 백색 고체로 수득하였다 (25 ㎎, 27.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82~7.76 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49~5.00 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.86~2.85 (m, 2H), 2.62~2.57 (m, 2H), 2.40~2.36 (m, 2H), 2.13~2.08 (m, 3H), 1.99~1.86 (m, 1H), 1.59 (d, J = 8.0 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 547.8.
화합물(73)의 제조
Figure pct00124
TMSCN (0.16 ㎖, 1.29 밀리몰)을 1,4-디옥산 (2 ㎖) 중 화합물(71)(100 ㎎, 0.43 밀리몰), 사이클로부탄온 (0.2 ㎖, 2.58 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(73)을 수득하였다 (120 ㎎, 89.5%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
1-(2-{4-[7-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-5-일]-페닐}-에틸)--사이클로부탄카르복실산 메틸아미드의 합성 (실시예 35)
Figure pct00125
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(73)(50 ㎎, 0.16 밀리몰) 및 (3b)(60 ㎎, 0.24 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 35를 백색 고체로 수득하였다 (39 ㎎, 39.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84~7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51~5.49 (br s, 1H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65~2.61 (m, 6H), 2.40~2.39 (m, 2H), 2.26~2.11 (m, 3H), 1.89~1.86 (m, 4H), 1.67~1.63 (m, 1H).
실시예 36의 합성
Figure pct00126
디메틸 2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트 (75)의 제조
무수 DMF (50 ㎖) 중 NaH (5.2 g, 129 밀리몰, 60%)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (14 ㎖, 122 밀리몰)을 0℃에서 교반시키며 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 다음, 혼합물에 DMF (100 ㎖) 중 화합물(74) (9.6 g, 61 밀리몰)의 용액을 N2하에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 생성된 고체를 여과 수거하여 화합물(75)를 백색 고체로 수득하였다 (10.5 g, 68%).
디메틸 2-(2-시아노에틸)-2-(5-니트로피리딘-2-일)말로네이트(76)의 제조
무수 CH3OH (100 ㎖) 중 화합물(75) (10.5 g, 41 밀리몰) 및 아크릴로니트릴 (17.4 g, 328 밀리몰)의 용액에 촉매량의 CH3ONa (216 ㎎, 4 밀리몰)을 실온에서 교반시키며 N2하에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 N2하에서 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=5:1)로 정제하여 화합물(76)을 담황색 오일로 수득하였다 (3.3 g, 20%).
4-(5-니트로피리딘-2-일)부탄니트릴(77)의 제조
CH3OH (100 ㎖) 중 화합물(76) (33 g, 10.7 밀리몰)의 용액에 H2O (100 ㎖) 중 LiOH (15.4 g, 64.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 교반시키면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 잔류하는 수용액을 EtOAc로 세척(2회)한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 50℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 농축시켜 화합물(77)을 황색 오일로 수득하였다 (1.9 g, 95%).
4-(5-아미노피리딘-2-일)부탄니트릴(78)의 제조
물 (5 ㎖)와 CH3OH (5 ㎖) 중 화합물(77) (158 ㎎, 0.83 밀리몰), NH4Cl (666 ㎎, 12 밀리몰) 및 철 분말 (463 ㎎, 8.3 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(78)을 담황색 오일로 수득하였다 (100 ㎎, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.83 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.02-2.12 (m, 2H).
4-(5-((2-시아노프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)부탄니트릴(79)의 제조
TMSCN (0.24 ㎖, 1.8 밀리몰)을 화합물(78)(100 ㎎, 0.6 밀리몰), 아세톤 (0.27 ㎖, 3.6 밀리몰) 및 ZnCl2 (10 ㎎, 0.08 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(79)를 수득하였다 (140 ㎎, 98%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 2.81 (t, 2H, J=7.1 Hz). 2.32 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1.98-2.12 (m, 2H), 1.69 (s, 6H).
4-(3-(6-(3-시아노프로필)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 36)
Figure pct00127
실시예 36은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (79)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 36은 35% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49-8.55 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 3.09 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.50 (t, 2H, J=5.8 Hz), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.61 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 476.0.
2-클로로-4-(3-(6-(3-시아노프로필)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-플루오로벤조니트릴의 합성 (실시예 37)
Figure pct00128
실시예 37은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3c)와 (79)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 37은 38% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49-8.55 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 3.09(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.50 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.61 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 442.6.
(3e)의 제조
Figure pct00129
화합물(3e)는 상업적으로 입수가능한 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 (3b)의 합성과 유사한 방식으로 제조하였다.
4-(3-(6-(3-시아노프로필)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 38)
Figure pct00130
실시예 38은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3e)와 (79)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 38은 34% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49-8.55 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 3.12 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.52 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.60 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 458.5.
4-(3-(6-(3-시아노프로필)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-메톡시벤조니트릴의 합성 (실시예 39)
Figure pct00131
실시예 39는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3a)와 (79)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 39는 30% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.49-8.55 (m, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.20(d, 3H, J=2.9 Hz), 3.09(t, 2H, J=7.1 Hz), 2.50 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.60 (d, 6H, J=6.9 Hz). LCMS (M+H)+: 438.1.
실시예 40의 합성
Figure pct00132
4-(4-니트로페닐)부탄아미드(81)의 제조
CH3OH (200 ㎖) 중 화합물(80) (5 g, 22.4 밀리몰)의 용액에 NH4OH (300 ㎖)를 실온에서 교반시키며 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM/CH3OH (10:1)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(81)을 백색 고체로 수득하였다 (3.1 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.40 (br s, 2H), 2.80 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.25 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.97-2.07 (m, 2H).
4-(4-니트로페닐)부탄니트릴(82)의 제조
DCM (60 ㎖) 중 화합물(81) (3.2 g, 22.4 밀리몰)의 용액에 TEA (10 ㎖, 77 밀리몰)을 실온에서 교반시키면서 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 TFAA (4 ㎖, 30.8 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(82)를 황색 오일로 수득하였다 (2.7 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.12 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.1 Hz), 2.85 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.31(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.92-2.05(m, 2H).
4-(4-아미노페닐)부탄니트릴(83)의 제조
물 (90 ㎖)와 CH3OH (90 ㎖) 중 화합물(82) (2.67 g, 14 밀리몰), NH4Cl (11.2 g, 210 밀리몰) 및 철 분말 (7.8 g, 140 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(83)을 담황색 오일로 수득하였다 (1.85 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.90 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 3.30 (br s, 2H), 2.59 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.22 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.80-1.90 (m, 2H).
4-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)페닐)부탄니트릴(84)의 제조
TMSCN (0.3 ㎖, 2.25 밀리몰)을 화합물(83)(120 ㎎, 0.75 밀리몰), 아세톤 (0.33 ㎖, 4.5 밀리몰) 및 ZnCl2 (10 ㎎, 0.08 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(84)를 담황색 오일로 수득하였다 (170 ㎎, 99%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.08 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.1 Hz), 2.72 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.32 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.69 (s, 6H).
4-(3-(4-(3-시아노프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 40)
Figure pct00133
실시예 40은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (84)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 40은 16% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.87 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.58 (d, 6H, J=4.2 Hz). LCMS (M+H)+: 475.8.
2-클로로-4-(3-(4-(3-시아노프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성 (실시예 41)
Figure pct00134
실시예 41은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3c)와 (84)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 41은 43% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62-7.65 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.87(t, 2H, J=7.5 Hz), 2.40(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.58(d, 6H, J=5.2 Hz). LCMS (M+H)+: 441.2.
실시예 42의 합성
Figure pct00135
1-((4-(3-시아노프로필)페닐)아미노)사이클로부탄카르보니트릴(85)의 제조
화합물(85)는 (84)의 합성과 유사한 방식으로 화합물(83)으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.06 (d, 2H, J=8.1 Hz), 6.61 (d, 2H, J=8.1 Hz), 3.09(t, 2H, J=7.4 Hz), 2.75-2.85(m, 2H), 2.65-2.73(m, 2H), 2.42(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.20-2.30(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.65-1.72(m, 1H).
4-(5-(4-(3-시아노프로필)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-7-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 42)
Figure pct00136
실시예 42는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (85)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 42는 21% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 488.4
2-클로로-4-(5-(4-(3-시아노프로필)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-7-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성 (실시예 43)
Figure pct00137
실시예 43은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3c)와 (85)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 43은 35% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62-7.65 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H). 2.42 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 452.3.
실시예 44, 실시예 46의 합성
Figure pct00138
화합물(65)의 제조
Figure pct00139
(diethyl malonate: 디에틸 말로네이트)
무수 DMF (50 ㎖) 중 NaH (3.8 g, 95 밀리몰, 60%)의 현탁액에 디메틸 말로네이트 (87, 9.9 ㎖, 86 밀리몰)를 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨 다음, 상기 혼합물에 DMF (100 ㎖) 중 화합물(86)의 용액을 N2하에서 적가식으로 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고 생성된 고체를 여과 수거하여 화합물(65)를 백색 고체로 수득하였다 (7.8 g, 67%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J= 8.6, 2.2Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 9.3, 2.2Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.6, 7.2Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.81(s, 6H).
화합물(88) 및 (89)의 제조
Figure pct00140
(methyl acrylate: 메틸 아크릴레이트, methanol: 메탄올)
무수 CH3OH (60 ㎖) 중 화합물(65) (4.84 g, 17.8 밀리몰) 및 메틸 아크릴레이트 (13.4 g, 147.6 밀리몰)의 용액에 촉매량의 CH3ONa (149 ㎎, 2.76 밀리몰)을 실온에서 교반시키며 N2하에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 N2하에서 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 화합물(88)과 화합물(89)의 혼합물 (4.75 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다.
화합물(90)의 제조
Figure pct00141
DMSO (70 ㎖) 중 화합물(88)과 화합물(89) (4.75 g), NaCl (2.73 g, 47.1 밀리몰) 및 물 (3.7 ㎖)의 혼합물을 155℃에서 24시간 동안 N2 하에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EA=5:1)로 정제하여 표제 화합물(90)을 황색 오일로 수득하였다 (2.1 g, 65.6%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.95 (m, 1H), 7.90~7.87 (m, 1H), 7.39~7.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.80~2.75 (m, 2H), 2.38~2.34 (m, 2H), 2.02~1.95 (m, 2H).
화합물(91)의 제조
Figure pct00142
물 (40 ㎖)와 CH3OH (50 ㎖) 중 화합물(90) (1.7 g, 7.0 밀리몰), NH4Cl (6.3 g, 118 밀리몰) 및 Fe (4.22 g, 75 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(91)을 담황색 오일로 수득하였다 (1.21 g, 81.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96~6.92 (m, 1H), 6.41~6.35 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.60~2.56 (m, 2H), 2.36~2.32 (m, 2H), 1.93~1.89(m, 2H)
화합물(92)의 제조
Figure pct00143
CH3NH2/MeOH (70 ㎖) 중 화합물(91) (812 ㎎, 3.84 밀리몰)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 잔사를 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(92)를 백색 고체로 수득하였다 (700 ㎎, 87.3%). 상기 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.95~6.93 (m, 1H), 6.42~6.35 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60~2.56 (m, 2H), 2.20~2.16 (m, 2H), 2.00~1.90 (m, 2H).
화합물(93)의 제조
Figure pct00144
(acetone: 아세톤)
TMSCN (0.15 ㎖, 1.14 밀리몰)을 화합물(92)(80 ㎎, 0.38 밀리몰), 아세톤 (0.50 ㎖) 및 ZnCl2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(93)를 수득하였다 (100 ㎎, 97.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로-페닐}-N-메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 44)
Figure pct00145
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(93) (50 ㎎, 0.18 밀리몰) 및 (3b) (67 ㎎, 0.27 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖) 수용액을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 44를 백색 고체로 수득하였다 (20 ㎎, 21.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84~7.77 (m, 2H), 7.40~7.36 (m, 1H), 7.05~6.99 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.76~2.74 (m, 2H), 2.27~2.23 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.60 (d, J = 4.4 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 525.2.
4-(4-(3-(4-시아노-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로페닐}-N-메틸부탄아미드의 합성 (실시예 45)
Figure pct00146
실시예 45는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3d)와 (93)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 45는 20% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.73(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.35-7.42 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H), 5.39 (br s, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.76 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.25 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.59 (d, 6H, J=5.3 Hz). LCMS (M+H)+: 525.4
화합물(94)의 제조
Figure pct00147
TMSCN (0.27 ㎖, 2.14 밀리몰)을 화합물(92)(150 ㎎, 0.71 밀리몰), 사이클로부탄온 (0.32 ㎖, 4.28 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Na2SO3 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(94)를 오일로 수득하였다 (200 ㎎, 96.8%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4-[7-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-8-옥소-6-티옥소-디아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-페닐}-N-메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 46)
Figure pct00148
DMF (1.0 ㎖) 중 화합물(94) (100 ㎎, 0.35 밀리몰) 및 (3b) (127 ㎎, 0.52 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖) 수용액을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 46을 백색 고체로 수득하였다 (20 ㎎, 11.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83~7.76 (m, 2H), 7.45~7.41 (m, 1H), 7.07~7.02 (m, 2H), 5.45~5.42 (br s, 1H), 2.83 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.80~2.76 (m, 2H), 2.67~2.65 (m, 2H), 2.58~2.50 (m, 2H), 2.28~2.23 (m, 3H), 2.06~2.02 (m, 2H), 1.73~1.69 (m, 1H).
실시예 47 내지 48의 합성
Figure pct00149
4-(2-플루오로-4-니트로페닐)부탄산(95)의 제조
Figure pct00150
MeOH (13 ㎖) 중 화합물(90) (511 ㎎, 2.12 밀리몰)의 용액에 H2O (35 ㎖) 중 NaOH (2.1 g, 52.5 밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고 잔류하는 수용액을 EtOAc로 세척하여(2회), 1N HCl로 pH=2로 산성화시켰다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출액을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(95)를 담황색 고체로 수득하였다 (436 ㎎, 91%).
화합물(96)의 제조
Figure pct00151
DCM (10 ㎖) 중 화합물(95) (350 ㎎, 1.54 밀리몰, 염기성 가수분해를 통하여 90으로부터 제조됨) 및 HATU (878 ㎎, 2.31 밀리몰)의 혼합물에 Et3N (1 ㎖)를 실온에서 가하였다. 10분 후, 아제티딘-3-올 (170 ㎎, 2.31 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, H2O로 희석시켜 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(96)을 수득하였다 (360 ㎎, 82.6%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.96 (m, 1H), 7.90~7.87 (m, 1H), 7.42~7.38 (m, 1H), 4.69~4.64 (m, 1H), 4.26~4.25 (m, 2H), 3.92~3.87 (m, 2H), 2.78~2.76 (m, 2H), 2.16~2.12 (m, 2H), 2.00~1.93 (m, 2H).
화합물(97)의 제조
Figure pct00152
DCM (5 ㎖) 중 화합물(96) (100 ㎎, 0.35 밀리몰)의 교반 용액에 이미다졸 (48 ㎎, 0.70 밀리몰) 및 TBSCl (80 ㎎, 0.51 밀리몰)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사(97)(180 ㎎)은 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92~7.90 (m, 1H), 7.84~7.81 (m, 1H), 7.36~7.20 (m, 1H), 4.55~4.53 (m, 1H), 4.16~4.12 (m, 2H), 3.80~3.78 (m, 2H), 2.74~2.70 (m, 2H), 2.08~2.04 (m, 2H), 1.94~1.89 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
화합물(98)의 제조
Figure pct00153
물 (8 ㎖)와 CH3OH (10 ㎖) 중 화합물(97) (180 ㎎, 0.46 밀리몰), NH4Cl (437 ㎎, 8.17 밀리몰) 및 Fe (228 ㎎, 4.09 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(98)을 담황색 오일로 수득하였다 (150 ㎎, 90.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.90~6.86 (m, 1H), 6.36~6.30 (m, 2H), 4.53~4.50 (m, 1H), 4.16~4.09 (m, 2H), 3.83~3.72 (m, 2H), 2.52~2.48 (m, 2H), 2.03~1.98 (m, 2H), 1.85~1.80 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
화합물(99)의 제조
Figure pct00154
TMSCN (0.15 ㎖, 1.2 밀리몰)을 화합물(98)(150 ㎎, 0.4 밀리몰), 아세톤(0.20 ㎖, 2.4 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(99)를 수득하였다 (160 ㎎, 84.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-(3-{3-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴의 합성 (실시예 47)
Figure pct00155
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(99) (80 ㎎, 0.18 밀리몰) 및 (3b) (68 ㎎, 0.27 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 47을 백색 고체로 수득하였다 (18 ㎎, 17.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.96~7.85 (m, 2H), 7.44~7.36 (m, 1H), 7.05~6.99 (m, 2H), 4.68~4.65 (m, 1H), 4.29~4.24 (m, 2H), 3.91~3.88 (m, 2H), 2.78~2.74 (m, 2H), 2.18~2.15 (m, 2H), 2.04~1.98 (m, 2H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 567.2.
4-(3-{3-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 48)
Figure pct00156
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(99) (80 ㎎, 0.18 밀리몰) 및 (3e) (63 ㎎, 0.27 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 48을 백색 고체로 수득하였다 (18 ㎎, 17.7%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.95 (m, 2H), 7.84~7.83 (m, 1H), 7.43~7.41 (m, 1H), 7.04~6.98 (m, 2H), 4.67~4.66 (m, 1H), 4.29~4.25 (m, 2H), 3.91~3.88 (m, 2H), 2.78~2.75 (m, 2H), 2.19~2.15 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 49, 실시예 50의 합성
Figure pct00157
화합물(100)의 제조
Figure pct00158
NH3H2O (20 ㎖)/MeOH (20 ㎖) 중 화합물(100) (500 ㎎, 2.07 밀리몰)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 잔사를 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(100)을 백색 고체로 수득하였다 (400 ㎎, 83.3%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 직접 사용하였다.
화합물(101)의 제조
Figure pct00159
폴리인산 (5 g)중 화합물(100) (500 ㎎, 2.20 밀리몰) 및 탄산비닐렌 (50 ㎎, 2.85 밀리몰)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 잔사를 물에 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(101)을 수득하였다 (100 ㎎, 18.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.96 (m, 1H), 7.91~7.88 (m, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.86~2.81 (m, 4H), 2.16~2.12 (m, 2H).
화합물(102)의 제조
Figure pct00160
물 (8 ㎖)와 CH3OH (10 ㎖) 중 화합물(101) (100 ㎎, 0.40 밀리몰), NH4Cl (213 ㎎, 4.0 밀리몰) 및 Fe (133 ㎎, 2.4 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(102)을 담황색 오일로 수득하였다 (150 ㎎, 90.1%).
화합물(103)의 제조
Figure pct00161
TMSCN (0.15 ㎖, 1.23 밀리몰)을 화합물(102)(90 ㎎, 0.41 밀리몰), 아세톤(0.5 ㎖) 및 ZnCl2 (10 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(103)를 수득하였다 (90 ㎎, 76.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-{3-[3-플루오로-4-(3-옥사졸-2-일-프로필)-페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 49)
Figure pct00162
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(103) (60 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 (3b) (77 ㎎, 0.30 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 49를 백색 고체로 수득하였다 (30 ㎎, 26.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83~7.76 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40~7.25 (m, 1H), 7.05~7.00 (m, 3H), 2.90~2.86 (m, 2H), 2.86~2.79 (m, 2H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). MS (M+H)+: 536.4
4-{3-[3-플루오로-4-(3-옥사졸-2-일-프로필)-페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 50)
Figure pct00163
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(103) (40 ㎎, 0.14 밀리몰) 및 (3e) (47 ㎎, 0.20 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 50을 백색 고체로 수득하였다 (10 ㎎, 13.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.95 (m, 2H), 7.84~7.81 (m, 1H),7.60 (s, 1H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.08~6.99 (m, 3H), 2.95~2.91 (m, 2H), 2.84~2.78 (m, 2H), 2.21~2.16 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 516.8.
실시예 51 및 실시예 52의 합성
Figure pct00164
화합물(104)의 제조
Figure pct00165
DCM (10 ㎖) 중 화합물(95) (150 ㎎, 0.66 밀리몰, 염기성 가수분해를 통하여 90으로부터 제조됨) 및 HATU (376 ㎎, 0.99 밀리몰)의 혼합물에 Et3N (0.5 ㎖)를 실온에서 가하였다. 10분 후, 피페리딘-4-올 (100 ㎎, 0.99 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, H2O로 희석시켜 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(104)를 수득하였다 (200 ㎎, 97.6%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99~7.96 (m, 1H), 7.90~7.88 (m, 1H), 7.43~7.39 (m, 1H), 3.97~3.93 (m, 2H), 3.70~3.68 (m, 1H), 3.25~3.20 (m, 2H),2.85~2.79 (m, 2H), 2.41~2.38 (m, 2H), 2.07~1.95 (m, 2H), 1.91~1.85 (m, 2H), 1.53~1.49 (m, 2H).
화합물(105)의 제조
Figure pct00166
DCM (5 ㎖) 중 화합물(104) (200 ㎎, 0.64 밀리몰)의 교반 용액에 이미다졸 (88 ㎎, 1.29 밀리몰) 및 TBSCl (145 ㎎, 0.97 밀리몰)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사(105)(200 ㎎, 73.1%)는 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92~7.89 (m, 1H), 7.84~7.81 (m, 1H), 7.37~7.33 (m, 1H), 3.92~3.87 (m, 1H), 3.64~3.59 (m, 1H), 3.55~3.49 (m, 2H), 3.24~3.18 (m, 1H), 2.76~2.72 (m, 2H), 2.32~2.28 (m, 2H), 1.97~1.89 (m, 2H), 1.67~1.60 (m, 2H), 1.48~1.43 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
화합물(106)의 제조
Figure pct00167
물 (8 ㎖)와 CH3OH (10 ㎖) 중 화합물(105) (200 ㎎, 0.81 밀리몰), NH4Cl (270 ㎎, 5.04 밀리몰) 및 Fe (169 ㎎, 3.02 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(106)을 담황색 오일로 수득하였다 (180 ㎎, 99.1%).
화합물(107)의 제조
Figure pct00168
TMSCN (0.17 ㎖, 1.4 밀리몰)을 화합물(106)(180 ㎎, 0.45 밀리몰), 아세톤(0.20 ㎖, 2.8 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(107)를 수득하였다 (200 ㎎, 95.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-(3-{3-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴의 합성 (실시예 51)
Figure pct00169
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(107) (100 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 (3b) (79 ㎎, 0.33 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 51을 백색 고체로 수득하였다 (30 ㎎, 23.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82~7.75 (m, 2H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.05~6.99 (m, 2H), 3.95~3.90 (m, 1H), 3.24~3.17 (m, 2H), 2.80~2.76 (m, 2H), 2.43~2.39 (m, 2H), 2.03~1.99 (m, 2H), 1.90~1.86 (m, 2H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.56~1.53 (m, 2H), 1.49~1.46 (m, 2H). LCMS (M+H)+: 595.3.
4-(3-{3-플루오로-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조니트릴의 합성 (실시예 52)
Figure pct00170
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(107) (100 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 (3e) (74 ㎎, 0.33 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 52를 백색 고체로 수득하였다 (30 ㎎, 24.0%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97~7.95 (m, 2H), 7.83~7.81 (m, 1H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.04~6.98 (m, 2H), 3.97~3.91 (m, 1H), 3.24~3.19 (m, 2H), 2.80~2.77 (m, 2H), 2.43~2.40 (m, 2H), 2.05~2.00 (m, 2H), 1.91~1.86 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.53~1.49 (m, 2H), 1.49~1.46 (m, 2H). LCMS (M+H)+: 577.3.
실시예 53-54의 합성
Figure pct00171
화합물(108)의 제조
Figure pct00172
DCM (10 ㎖) 중 화합물(95) (250 ㎎, 1.10 밀리몰, 염기성 가수분해를 통하여 90으로부터 제조됨) 및 HATU (327 ㎎, 1.65 밀리몰)의 혼합물에 Et3N (0.5 ㎖)를 실온에서 가하였다. 10분 후, 1-메틸피페라진 (165 ㎎, 1.65 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, H2O로 희석시켜 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(108)을 수득하였다 (250 ㎎, 73.4%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.96 (m, 1H), 7.90~7.88 (m, 1H), 7.43~7.39 (m, 1H), 3.65~3.63 (m, 2H), 3.46~3.43 (m, 2H), 2.83~2.79 (m, 2H), 2.38~2.32 (m, 6H), 2.31~12.19 (m, 3H), 2.01~1.93 (m, 2H).
화합물(109)의 제조
Figure pct00173
물 (15 ㎖)와 CH3OH (20 ㎖) 중 화합물(108) (250 ㎎, 0.84 밀리몰), NH4Cl (207 ㎎, 3.88 밀리몰) 및 Fe (270 ㎎, 4.85 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(109)를 담황색 오일로 수득하였다 (150 ㎎, 66.1%).
화합물(110)의 제조
Figure pct00174
TMSCN (0.21 ㎖, 1.61 밀리몰)을 화합물(109)(150 ㎎, 0.54 밀리몰), 아세톤(0.24 ㎖, 3.22 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(110)를 수득하였다 (150 ㎎, 80.6%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-(3-{3-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 53)
Figure pct00175
DMF (1.0 ㎖) 중 화합물(110) (100 ㎎, 0.29 밀리몰) 및 (3b) (106 ㎎, 0.43 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 53을 백색 고체로 수득하였다 (14 ㎎, 8.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.80~7.78 (m, 2H), 7.41~7.25 (m, 1H), 7.06~6.99 (m, 2H), 3.71~3.68 (m, 2H), 3.54~3.52 (m, 2H), 2.79~2.75 (m, 2H), 2.49~2.41 (m, 4H), 2.39~2.37 (m, 2H), 2.36~2.31 (m, 3H), 2.03~1.99 (m, 2H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 594.3.
4-(3-{3-플루오로-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 54)
Figure pct00176
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(110) (40 ㎎, 0.11 밀리몰) 및 (3e) (40 ㎎, 0.17 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 54를 백색 고체로 수득하였다 (7 ㎎, 10.5%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.96 (m, 2H), 7.84~7.81 (m, 1H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.04~6.99 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.79~2.76 (m, 2H), 2.43~2.38 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.16~2.01 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4.8 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 576.3.
실시예 55의 합성
Figure pct00177
(dimethyl malonate: 디메틸 말로네이트, triethylamine: 트리에틸아민, acetone: 아세톤)
화합물(111)의 제조
Figure pct00178
무수 CH3OH (200 ㎖) 중 화합물(75) (20.0 g, 78.7 밀리몰) 및 메틸 아크릴레이트 (68.0 ㎖, 629,6 밀리몰)의 용액에 촉매량의 CH3ONa (850 ㎎, 15.7 밀리몰)을 실온에서 교반시키며 N2하에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 N2하에서 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 화합물(111)과 화합물(112)의 혼합물 (24.3 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물은 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다.
화합물(113)의 제조
Figure pct00179
화합물(111)과 화합물(112)의 혼합물 (24.3 g)을 MeOH (300 ㎖) 및 H2O (100 ㎖)에 용해시킨 다음, LiOH (10.2 g, 0.41 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 H2O에 용해시키고, 1N HCl을 pH가 3에 도달할 때까지 가하여, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. EA 중 조 생성물의 용액을 40℃에서 밤새 교반시키고 EA를 제거함으로써 화합물(113)을 수득하였다 (16 g). 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45~8.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20~2.12 (m, 2H).
(114)의 제조
DCM (30 ㎖) 중 화합물(113) (525 ㎎, 2.50 밀리몰), 모르폴린 (325 ㎎, 2.75 밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.05 ㎖)의 혼합물에 HATU (1.41 g, 3.75 밀리몰)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 혼합물을 DCM으로 희석시기코, 2N HCl, H2O, 5% NaHCO3, 이어서 H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 화합물(114)을 오일로 수득하였다 (660 ㎎, 94.6%).
(115)의 제조
물 (10 ㎖)와 CH3OH (10 ㎖) 중 화합물(114) (660 ㎎, 2.36 밀리몰), NH4Cl (1,26 g, 14.2 밀리몰) 및 철 분말 (791 ㎎, 23.6 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(115)를 담황색 오일로 수득하였다 (435 ㎎, 73.8%).
(116)의 제조
화합물(116)을 화합물(110)의 합성과 유사한 방식으로 (115)로부터 제조하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 추가 정제없이 수행되었다.
4-{4,4-디메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-피리딘-3-일]-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 55)
Figure pct00180
실시예 55는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (116)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 55는 27.4%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52~8.50 (br s, 1H), 7.83~7.77 (m, 2H), 7.66~7.64 (m, 1H), 7.46~7.43 (br s, 1H), 3.72~3.67 (m, 6H), 3.48~3.45 (m, 2H), 3.04~2.96 (m, 2H), 2.45~2.43 (m, 2H), 2.18~2.12 (m, 2H), 1.61 (d, J = 2.8 Hz, 6H).
4-{4,4-디메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-피리딘-3-일]-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 56)
Figure pct00181
실시예 56은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3e)와 (116)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 56은 14.9%의 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.54~8.48 (br s, 1H), 7.99~7.96 (m, 2H), 7.85~7.82 (m, 1H), 7.62~7.60 (m, 1H), 7.50~7.38 (br s, 1H), 3.67~3.62 (m, 6H), 3.48~3.40 (m, 2H), 2.99~2.96 (m, 2H), 2.46~2.43 (m, 2H), 2.18~2.12 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
4-{5-[3-(4-시아노-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-피리딘-2-일}-N-메틸-부티르아미드의 합성 (실시예 57)
Figure pct00182
실시예 57은 실시예 55의 합성 경로와 유사한 방식을 통하여 합성하였다. (113)을 (114)로 전환시키는 반응 단계에서, 모르폴린 대신 메틸아민을 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53~8.51 (br s, 1H), 7.83~7.79 (m, 2H), 7.68~7.66 (m, 1H), 7.46~7.44 (m, 1H), 5.57~5.55 (br s, 1H), 3.01~2.97 (m, 2H), 2.82~2.81 (m, 2H), 2.32~2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.61 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
실시예 58의 합성
Figure pct00183
화합물(118)의 제조
DCM (20 ㎖) 중 화합물(95) (436 ㎎, 1.92 밀리몰), 모르폴린 (117, 250 ㎎, 2.88 밀리몰), 및 트리에틸아민 (568 ㎎, 5.76 밀리몰)의 혼합물에 HATU (1.6 g, 2.88 밀리몰)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석시켜 2N HCl, H2O, 5% NaHCO3, 이어서 H2O로 세척하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(118)을 오일로 수득하였다 (560 ㎎, 99%).
화합물(119)의 제조
물 (20 ㎖)와 CH3OH (20 ㎖) 중 화합물(118) (550 ㎎, 1.86 밀리몰), NH4Cl (1.48 g, 27.7 밀리몰) 및 철 분말 (1.01 g, 18.0 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(119)을 담황색 오일로 수득하였다 (480 ㎎, 97%).
(120)의 제조
화합물(120)은 화합물(110)의 합성과 유사한 방식으로 (119)로부터 제조하였다. 조 생성물은 다음 단계에서 추가 정제없이 수행되었다.
3-플루오로-4-(3-(3-플루오로-4-(4-모르폴리노-4-옥소부틸)페닐-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 58)
Figure pct00184
실시예 58을 실시예 3의 합성 공정과 유사한 방식에 따라서 (3b)와 (120)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 58은 15% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78-7.86 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 77.01-7.10 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 6H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.00~2.10 (m, 2H), 1.61 (d, 6H, J = 4.8 Hz). LCMS (M+H)+: 581.2.
실시예 59의 합성
Figure pct00185
2-(3-(2-플루오로-4-니트로페닐)프로필)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(121)의 제조
에틸렌디아민 (2.07 ㎖, 41.5 밀리몰)을, 온도가 -20℃를 초과하지 않도록 하면서 AlMe3/Tol (32 ㎖, 2M)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 다음, 상기 혼합물에 Tol ((50 ㎖)중 화합물(90) (1.5 g, 8.29 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20분간 교반시켰다. 냉각 후, 상기 용액을 CH3OH로 0℃에서 적가처리하고, DCM으로 희석하여, MgSO4 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (EtOAc:TEA=1:0.1)로 정제하여 화합물(121)을 담황색 고체로 수득하였다 (938 ㎎, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94-8.00 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 2.82 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28 (d, 2H, J=7.6 Hz), 1.95-2.05 (m, 2H).
2-(3-(2-플루오로-4-니트로페닐)프로필)-1H-이미다졸(122)의 제조
화합물(121)(888 ㎎, 3.53 밀리몰)을 먼저 아세토니트릴 (100 ㎖)에 용해시키고, 과망간산칼륨 (1.12 g, 7.07 밀리몰)과 알루미나 (4.9 g)를 상기 용액에 배치식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반시킨 후, CH3OH (1 ㎖)를 가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 고체 물질을 DCM:CH3OH=10;1로 세척하였다. 여액을 증발건고시켜 화합물(122)을 담황색 오일로 수득하였다 (600 ㎎, 68%). 상기 조 생성물은 다음 단계에서 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94-7.99 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 6.96 (br s, 2H), 2.75-2.85(m, 4H), 2.06-2.19(m, 2H).
tert-부틸 2-(3-(2-플루오로-4-니트로페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(123)의 제조
DCM (20 ㎖)중 화합물(122)(615 ㎎, 2.85 밀리몰)의 용액에 TEA (1.05 ㎖, 7.53 밀리몰)와 (Boc)2O (675 ㎎, 3.01 밀리몰)을 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=5:1)로 정제하여 화합물(123)을 백색 고체로 수득하였다 (718 ㎎, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94-7.99 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.08 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.86 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-(4-아미노-2-플루오로페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(124)의 제조
EtOAc (10 ㎖)중 화합물(123)(150 ㎎, 0.43 밀리몰)의 용액을 N2 하에서 Pd/C (25 ㎎, 10%)에 가하였다. 상기 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 풍선하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축건고시켜 화합물(124)를 담황색 오일로 수득하였다 (100 ㎎, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.32 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.30-6.40 (m, 2H), 3.02 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.63 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.62 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-(4-((2-시아노프로판-2-일)아미노)-플루오로페닐)프로필)-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(125)의 제조
화합물(125)는 화합물(120)의 합성과 유사한 방식으로 (124)로부터 합성하였다. 96% 수율로 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28-7.32 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 3.02 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.68(t, 2H, J=7.6 Hz), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.62 (s, 9H).
2-클로로-4-(3-(4-(3-시아노프로필)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리니딘-1-일)-3-플루오로벤조니트릴의 합성(실시예 59)
실시예 59는 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (125)간이 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 59는 45% 수율로 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75-7.85 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 2.91 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.76 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.58 (d, 6H, J=3.5Hz). LCMS (M+H)+: 534.7.
4-(3-(4-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-5-플루오로-(2-트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성(실시예 60)
Figure pct00186
실시예 60은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3d)와 (125)간이 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 60은 35% 수율로 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.93 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.3 Hz),7.31-7.39 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.77 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.09-2.20(m, 2H), 1.59 (d, 6H, J=5.6 Hz). LCMS (M+H)+: 534.3.
실시예 61-62의 합성
Figure pct00187
화합물(126)의 제조
Figure pct00188
TMSCN (0.15 ㎖, 1.2 밀리몰)을 화합물(98)(150 ㎎, 0.4 밀리몰), 사이클로부탄온 (0.18 ㎖, 2.4 밀리몰) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(126)을 수득하였다 (200 ㎎). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-(5-{3-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-7-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 61)
Figure pct00189
DMF (1.0 ㎖) 중 화합물(126) (100 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 (3b) (83 ㎎, 0.33 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 61을 백색 고체로 수득하였다 (25 ㎎, 19.2%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.83~7.79 (m, 2H), 7.45~7.42 (m, 1H), 7.08~7.05 (m, 2H), 4.69~4.66 (m, 1H), 4.31~4.25 (m, 2H), 3.96~3.85 (m, 2H), 2.81~2.76 (m, 2H), 2.68~2.64 (m, 2H), 2.60~2.55 (m, 2H), 2.23~2.16 (m, 2H), 2.05~2.00 (m, 2H), 1.73~1.69 (m, 2H).
4-(5-{3-플루오로-4-[4-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-부틸]-페닐}-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3,4]옥트-7-일)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 62)
Figure pct00190
DMF (1.0 ㎖) 중 화합물(126) (100 ㎎, 0.22 밀리몰) 및 (3e) (77 ㎎, 0.33 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl (5 ㎖)를 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 62를 백색 고체로 수득하였다 (25 ㎎, 19.9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98~7.96 (m, 2H), 7.85~7.83 (m, 1H), 7.46~7.42 (m, 1H), 7.07~6.99 (m, 2H), 4.70~4.66 (m, 1H), 4.32~4.24 (m, 2H), 3.97~3.85 (m, 2H), 2.81~2.77 (m, 2H), 2.67~2.65 (m, 2H), 2.58~2.55 (m, 2H), 2.25~2.19 (m, 2H), 2.04~2.01 (m, 2H), 1.73~1.67 (m, 2H).
실시예 63-64의 합성
Figure pct00191
화합물(127)의 제조
Figure pct00192
CH3OH (50 ㎖)중 화합물(113)(5.0 g, 23.8 밀리몰)의 용액에 티오닐 클로라이드 (12.5 ㎖, 142.7 밀리몰)를 0℃에서 교반시키며 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3 수용액으로 희석시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(127)을 수득하였다 (2.9 g, 54.3%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41~8.38 (m, 1H), 7.38~7.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20~2.12 (m, 2H).
화합물(128)의 제조
Figure pct00193
NH3H2O (20 ㎖)/MeOH (20 ㎖) 중 화합물(127) (500 ㎎, 2.07 밀리몰)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 대부분의 MeOH를 제거한 후, 잔사를 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(128)을 백색 고체로 수득하였다 (670 ㎎, 71.3%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40~8.37 (m, 1H), 7.39~7.35 (m, 1H), 6.20~5.52 (br s, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15~2.12 (m, 2H).
화합물(129)의 제조
Figure pct00194
폴리인산 (6 g)중 화합물(128) (570 ㎎, 2.72 밀리몰) 및 탄산비닐렌 (281 ㎎, 3.27 밀리몰)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 잔사를 물에 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(129)를 수득하였다 (130 ㎎, 20.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.35 (s, 1H), 8.39~8.36 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30~2.26 (m, 2H).
화합물(130)의 제조
Figure pct00195
물 (10 ㎖)와 CH3OH (15 ㎖) 중 화합물(129) (200 ㎎, 0.86 밀리몰), NH4Cl (458 ㎎, 8.58 밀리몰) 및 Fe (287 ㎎, 5.15 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물(130)을 담황색 오일로 수득하였다 (150 ㎎, 86.1%).
화합물(131)의 제조
Figure pct00196
TMSCN (0.24 ㎖, 1.92 밀리몰)을 화합물(130)(130 ㎎, 0.64 밀리몰), 아세톤(0.50 ㎖) 및 ZnCl2 (20 ㎎)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 화합물(131)를 오일로 수득하였다 (130 ㎎, 75.2%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
4-{4,4-디메틸-3-[6-(3-옥사졸-2-일-프로필)-피리딘-3-일]-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-3-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 63)
Figure pct00197
DMF (1.0 ㎖) 중 화합물(131) (100 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 (3b) (136 ㎎, 0.55 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 63을 백색 고체로 수득하였다 (30 ㎎, 15.7%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (s, 1H), 7.83~7.76 (m, 2H), 7.61~7.56 (m, 2H), 7.38~7.36 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.01~2.98 (m, 2H), 2.92~2.87 (m, 2H), 2.35~2.27 (m, 2H), 1.62 (d, J = 3.2 Hz, 6H). LCMS (M+H)+: 518.6.
4-{4,4-디메틸-3-[6-(3-옥사졸-2-일-프로필)-피리딘-3-일]-5-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 64)
Figure pct00198
DMF (0.7 ㎖) 중 화합물(131) (130 ㎎, 0.11 밀리몰) 및 (3e) (38 ㎎, 0.16 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 MeOH (6 ㎖) 및 2N HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 Prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 실시예 64를 백색 고체로 수득하였다 (5 ㎎, 9.1%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.51 (s, 1H), 7.98~7.96 (m, 2H), 7.84~7.82 (m, 1H), 7.58~7.57 (m, 2H), 7.38~7.37 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.01~2.98 (m, 2H), 2.92~2.88 (m, 2H), 2.33~2.29 (m, 2H), 1.32 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 501.5.
3-플루오로-4-{5-[6-(3-옥사졸-2-일-프로필)-피리딘-3-일]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴의 합성 (실시예 65)
Figure pct00199
실시예 65는 실시예 63의 합성과 유사한 경로를 통하여 합성하였다. (130)을 (131)로 전환시키는 반응 단계에서, 아세톤 대신 사이클로부탄온이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83~7.75 (m, 2H), 7.62~7.57 (m, 2H), 7.42~7.39 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.03~2.98 (m, 2H), 2.94~2.91 (m, 2H), 2.73~2.67 (m, 2H), 2.51~2.46 (m, 2H), 2.37~2.29 (m, 2H), 1.73~1.64 (m, 2H). LCMS (M+H)+: 530.2.
실시예 66의 합성
Figure pct00200
2-(3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)프로필)-5-니트로피리딘(132)의 제조
에틸렌디아민 (1.04 ㎖, 15.6 밀리몰)을, 온도가 -20℃를 초과하지 않도록 하면서 AlMe3/Tol (11 ㎖, 2M)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 다음, 상기 혼합물에 Tol (50 ㎖)중 화합물(127) (1 g, 4.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반시켰다. 냉각 후, 상기 용액을 CH3OH로 0℃에서 적가처리하고, DCM으로 희석하여, MgSO4 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (EtOAc:CH3OH:TEA=6:1:0.1)로 정제하여 화합물(132)을 흑색 고체로 수득하였다 (400 ㎎, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.29-9.32 (m, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 3.96 (br s, 4H), 3.04 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.83 (d, 2H, J=7.6 Hz), 2.25-2.35 (m, 2H).
2-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필-5-니트로피리딘(133)의 제조
화합물(132)(400 ㎎, 1.71 밀리몰)을 먼저 아세토니트릴 (20 ㎖)에 용해시키고, 과망간산칼륨 (952 ㎎, 5.13 밀리몰)과 알루미나 (1.2 g)를 상기 용액에 배치식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반시킨 후, CH3OH (1 ㎖)를 가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 고체 물질을 DCM:CH3OH=10;1로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그라피 (EtOAc:TEA=1:0.1)로 정제하여 화합물(133)을 황색 고체로 수득하였다 (110 ㎎, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.32-9.37 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 6.97 (br s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.78 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.17-2.26 (m, 2H).
tert-부틸 2-(3-(5-니트로피리딘-2-일)프로필-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(134)의 제조
DCM (10 ㎖)중 화합물(133)(110 ㎎, 0.47 밀리몰)의 용액에 TEA (0.26 ㎖, 1.88 밀리몰)와 (Boc)2O (300 ㎎, 1.37 밀리몰)을 0℃에서 교반시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=5:1)로 정제하여 화합물(134)를 담황색 오일로 수득하였다 (110 ㎎, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.32-9.37 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 3.11 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.05 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-(5-아미노피리딘-2-일)프로필-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(135)의 제조
EtOAc (10 ㎖)중 화합물(134)(50 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액을 N2 하에서 Pd/C (10 ㎎, 10%)에 가하였다. 상기 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 풍선하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축건고시켜 화합물(135)를 담황색 오일로 수득하였다 (45 ㎎, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02-8.05 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 3.05 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.62 (s, 9H).
tert-부틸 2-(3-(5-((2-시아노프로판-2-일)아미노)피리딘-2-일)프로필-1H-이미다졸-1-카르복실레이트(136)의 제조
화합물(136)은 (131)의 합성과 유사한 방식으로 (135)로부터 합성하였다. 98% 수율로 황색 오일로 수득하였다.
4-(3-(6-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 66)
실시예 66은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (136)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 66은 36% 수율로 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50-8.55 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 2.96 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.88 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.69 (d, 6H, J=2.0 Hz). LCMS (M+H)+: 517.2.
실시예 67의 합성
Figure pct00201
(Lawesson's reagent: 로손 시약)
4-(5-니트로피리딘-2-일)부탄티오아미드(137)의 제조
THF (50 ㎖) 중 화합물(128)(1.2 g, 5.7 밀리몰) 및 로손 시약 (1.55 g, 3.8 밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=3:1)로 정제하여 화합물(137)을 담황색 고체로 수득하였다 (700 ㎎, 55%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.25-9.45 (m, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 3.04 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.73 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.18-2.35 (m, 2H).
2-(3-(5-니트로피리딘-2-일)프로필)티아졸(138)의 제조
DME (100 ㎖) 중 화합물(137)(2.1 g, 9.3 밀리몰) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(6.31 g, 37.3 밀리몰)의 용액에 농축 HCl 10방울을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시키고, NaHCO3 수용액으로 처리하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (30 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=3:1)로 정제하여 화합물(138)을 백색 고체로 수득하였다 (1.8 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.33-9.38 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 3.12 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.03 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.25-2.35 (m, 2H).
6-(3-티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-아민(139)의 제조
물 (100 ㎖)와 CH3OH (100 ㎖) 중 화합물(138) (2.32 g, 9.3 밀리몰), NH4Cl (7,46 g, 140 밀리몰) 및 철 분말 (5.19 g, 93 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 세척하였다. 여액을 분리하고, 유기층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축건고시켜 화합물(139)를 담황색 오일로 수득하였다 (2.0 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00-8.10 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 6.92-7.05 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=7.4 Hz). 2.81 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.16-2.26 (m, 2H).
2-메틸-2-((6-(3-티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)아미노)프로판니트릴(140)의 제조
TMSCN (3.7 ㎖, 27.9 밀리몰)을 화합물(139)(2.04 g, 9.3 밀리몰), 아세톤(4.1 ㎖, 55.8 밀리몰) 및 ZnCl2 (122 ㎎, 0.9 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(140)을 담황색 오일로 수득하였다 (2.6 g, 99%). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18-8.32 (m, 1H),7.62-7.80 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 3.10 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.87(t, 2H, J=7.6 Hz), 2.15-2.25(m, 2H), 1.70 (s, 6H ).
4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-(3-(티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 67)
DMF (1 ㎖) 중 (140) (2.66 g, 9.3 밀리몰) 및 (3b) (3.43 g, 14.0 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3OH (15 ㎖) 및 3N HCl 수용액 (15 ㎖)을 가하였다. 두번째 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 수용액과 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축건고시켰다. 잔사를 실리카겔 클럼 크로마토그라피 (PE:EtOAc=2:1)로 정제하여 화합물 실시예 67을 담황색 고체로 수득하였다 (2.0 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50-8.55 (m, 1H),7.72-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 3.20 (t, 2H, J=7.6 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.59 (d, 6H, J=2.8 Hz ). LCMS (M+H)+: 534.2
Figure pct00202
1-((6-(3-티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)아미노)사이클로부탄카르보니트릴(141)의 제조
TMSCN (0.13 ㎖, 0.96 밀리몰)을 화합물(139)(70 ㎎, 0.32 밀리몰), 사이클로부탄온(0.15 ㎖, 1.92 밀리몰) 및 ZnCl2 (4 ㎎, 0.03 밀리몰)의 혼합물에 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축건고시켜 화합물(141)을 담황색 오일로 수득하였다 (90 ㎎). 상기 조 생성물은 다음 단계를 위하여 정제없이 직접 사용되었다.
3-플루오로-4-(8-옥소-5-(6-(3-(티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성 (실시예 68)
Figure pct00203
실시예 68은 실시예 15의 합성 공정과 유사한 방식에 따라 (3b)와 (141)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 68은 4% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50-8.55 (m, 1H),7.72-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H),7.38-7.44 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.19 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.03(t, 2H, J=7.2Hz), 2.64-2.76(m, 2H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 1H). LCMS (M+H)+: 546.2.
(3f)의 제조
Figure pct00204
화합물(3f)는 (3b)의 합성과 유사한 방식으로 4-아미노-2-메톡시-벤조니트릴로부터 제조하였다.
4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(6-(3-(티아졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시벤조니트릴의 합성 (실시예 69)
Figure pct00205
실시예 69는 실시예 15의 합성 공법과 유사한 방식에 따라 (3f)와 (140)간의 반응을 통하여 합성하였다. 실시예 69는 6% 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50-8.55 (m, 1H),7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 3.97 (br s, 3H), 3.17 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.59 (s, 6H). LCMS (M+H)+: 478.2
상기한 바와 유사한 방법에 따라서 적합한 시약을 사용하여, -S- 또는 -NR"- (여기서 R"는 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다)와 같은 Y1을 갖는 본 발명의 화합물을 용이하게 합성한다. 예를 들어, Y1이 -S-인 화학식(I)의 화합물은 실시예 15 또는 실시예 17의 합성과 유사한 경로를 통하여 합성할 수 있는데, 여기서 출발물질(42) 또는 (48)을 각각 (42S) 또는 (48S)로 대체한다.
Figure pct00206
Y1이 -NR"-인 화학식(I)의 화합물은 실시예 15 또는 실시예 17의 합성과 유사한 경로를 통하여 합성할 수 있는데, 여기서 출발물질(42) 또는 (48)을 각각 (42N) 또는 (48N)으로 대체한다. R"가 수소일 때, -NH-에서 질소는 예를 들어, 비제한적으로, Boc기로 보호될 수 있는데, 이는 실시예 합성의 최종 단계의 HCl 처리중에 분해될 수 있다.
Figure pct00207

시험 실시예. 생물학적 활성
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 길항제이다. 특정 화합물은 현저한 효능작용없이 강력한 길항적 활성 (IC50 < 1 μM)을 갖는다. 배경 부분에서 논의된 바와 같이, 선택적인 길항제가 안드로겐 수용체-관련 질환, 특히 호르몬 감응성 및 호르몬 불응성 질환을 포함한, 안드로겐 수용체-관련 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제(들) 1종 이상과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에서 화합물을 호르몬 감응성 (LNCaP, LAPC4, VCAP) 및 호르몬 불응성 전립선암 세포 (LNCaP-AR, LAPC4-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, LNCaP-AI 및 LNCaP-ab1)에서 길항 및 효능 활성에 대해 시험하여 선별한다. 전립선 특이 항원(PSA) 수준을 또한 안드로겐 수용체 길항 활성에 대한 마커로 사용할 수 있다. MTS 검정법을 또한 사용하여 세포 성장 억제 효능에 대해 본 발명의 화합물을 평가할 수 있다. 허용가능한 설치류 경구적 생체이용성을 갖는, 선택적이고, 강력한 안드로겐 수용체 길항제를 생체내 효과에 대해 전립선암 이종이식편을 사용하여 추가로 평가한다. 사용되는 세포주는 LNCaP, LAPC4, LAPC9, CWR22, LNCaP-AR, LNCaP C4-2, 22RV1, VCAP, LNCaP-ab1 및 LNCaP-AI로부터 선택할 수 있다.
PSA 검정법 (다양한 전립선암 세포에서의 전립선 특이항원(PSA) 생산에 있어서 본 발명의 화합물의 억제 시험)
안드로겐 의존성 LNCaP 세포를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)로부터 구입하였다. 이들 세포를 10% 태소 혈청 (FBS), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 및 0.25 ㎍/㎖ 암포테리신 B가 보충된, RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃, 및 5% CO2에서 유지시켰다. 20 내지 35 회 통과(passage) 사이의 LNCaP 세포를 실험용으로 사용하였다. LNCaP는 호르몬 감응성 세포주이다. PSA 검정법의 경우, 인간의 전립선압 세포 LNCaP를 96개-웰 플레이트에 5000개의 세포/100 ㎕/웰의 농도로 씨딩하였다. 다음날, 메틸트리에놀론(Methyltrienolone; R1881, AR 효능제)(최종 농도 1 ng/㎖), 시험 화합물 또는 바이칼루타미드 (Casodex®, AstraZeneca)(최종 농도 0.005 내지 20 μM)를 가하였다. 첨가한 지 3일 후, 컬쳐액의 상등액중 PSA의 농도를 ELISA로 측정하였다. 컬쳐 배지중 인간 PSA에 대한 ELISAs는 초-감응성 검정 공법과 시약을 사용하여 Active™PSA 검정 키트 (Diagnostic Systems Laboratories Inc., Webster, TX)에서 수행하였다. 컬쳐 배지와 기준물질 (200 ㎕/웰)을 항체-코팅된 플레이트에서 2시간 동안 실온에서, 500 내지 600 rpm의 역가(Titer) 플레이트 진탕기상에서 배양시켰다. 이후 웰을 5회 세척하였다. HRP 접합물을 검정용 완충액으로 1:20으로 희석시키고, 모든 웰에 100 ㎕를 가하였다. 상기 플레이트를 30분간 진탕기상에 실온에서 배양시키고 전술한 바와 같이 세척하여, 100 ㎕ TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, 0.4 g/ℓ)를 가하였다. 상기 플레이트를 10분간 진탕기상에서 배양시키고, 100 ㎕ 종결 용액을 사용하여 반응을 종결시켰다. 플레이트는 650 nm 참고용 필터가 있는 플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 판독하였다. MTS 검정법으로 측정한 바와 같은 다양한 처리에 따라 LNCaP의 성장에서의 차이에 대해 PSA 수준을 표준화시켰다. PSA의 IC50은 7개의 포인트 검정법을 기준으로하여 계산하고 (시험된 화합물의 농도) 마이크로몰농도 (μM)로 표시하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 화합물에 대한 전립선암세포에서의 PSA 생산의 억제
실시예 번호 LNCAP IC 50 (uM)
바이칼루타미드 3.1
1 1.34
2 1.45
3 7.83
4 14.4
5 0.37
6 4.75
7 0.65
8 0.43
9 0.59
10 0.42
11 0.54
12 0.61
13 1.06
14 0.69
15 0.45
16 0.58
17 0.53
18 0.56
19 0.76
20 2.14
21 1.83
22 0.6
23 0.89
24 1.09
25 0.82
26 0.97
27 0.47
28 0.11
29 0.29
30 0.29
31 0.53
32 0.36
33 0.64
34 0.62
35 0.44
36 0.35
37 0.65
38 0.52
39 0.75
40 0.3
41 0.32
42 0.85
43 0.59
44 0.11
45 2.05
46 0.63
47 0.48
48 1.04
49 0.49
51 0.39
53 0.41
55 1.2
56 3.64
57 1.91
58 0.53
59 0.48
60 3.3
61 0.19
63 0.10
64 0.45
65 0.6
66 1.27
67 0.27
68 0.61
69 0.68
표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물은 바이칼루타미드와 비교하여, 전립선암세포에서 더 높은 PSA 생산 억제 효능을 나타냈다.
세포 생존성 검정
LNCaP 및 22RV1 세포를 10% 태소 혈청 (FBS), 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 및 0.25 ㎍/㎖ 암포테리신 B가 보충된, RPMI 1640 배지에서 유지시킬 수 있는데, 이들이 80 내지 90% 면적을 채울 때 세포를 스플리팅시킨다. 화합물을 시험하기 위하여, 100 ㎕/웰 플레이팅 배지를 사용하여 10,000개 세포/웰을 96개 웰 컬쳐 플레이트에 플레이팅시키고, 37℃, 세포 컬쳐 배양기에서 밤새 배양시킨다. 플레이팅 배지를 주의하면서 제거한 후, 미리-가온시킨 검정용 배지 80 ㎕/웰을 가하고, 이어서 10 ㎕/웰 시험 화합물 또는 바이칼루타미드를 가하고 (20 μM에서부터 0.1 μM까지의 최종 농도), 37℃에서 30분간 배양시킨 다음, 방금 제조한 메틸트리에놀론 (R1881, AR 효능제)(최종 농도 1 ng/㎖) 10 ㎕/웰을 각 웰에 가하고, 37℃에서 48시간 동안 배양시킨다. 배양 말기에, 20 ㎕ MTT (2.5 ㎎/㎖ PBS)를 각 웰에 가하고, 세포를 추가로 2시간 동안 37℃에서 배양시켜 생존 세포에서 염료와 효소 미토콘드리아 탈수소효소간의 반응이 완결되도록 한다. 잔류하는 염료와 배지를 제거한 후, 100 ㎕ 디메틸술폭사이드를 각 웰에 가하고, 570 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기로 측정한다. 시험 화합물 부재시 1 nM R1881에 의한 배경(background)을 넘는 폴드 인덕션(fold induction)을 100%로 표준화하고 실험 결과를 2.5 마이크로몰농도 (μM)에서 시험 화합물에 의한 억제 퍼센트로 표시한다. 이 방법을 사용하여, 세포 성장의 억제를 측정할 수 있다.
종양 이종이식편 모델
상기 언급된 PSA 검정법 또는 세포 생존성 검정법에서 적합한 약력학적 특성을 갖는 더욱 강력한 억제제는 마우스 종양 이종이식편 모델 (예, LACAP, 22rv1, VCAP)에서 생체내 효과에 대해 추가로 평가할 수 있다. 이들 연구에서는, 종양 세포를 면역결핍 동물에 이식하고, 이식 후 일반적으로 상이한 싯점에서 시작하여, 동물에게 시험 화합물을 투여함으로써 다른 특성들 중에서, 종양 세포 생존, 성장 및 전이에 대한 화합물의 효과를 평가한다. 이 검정법을 사용하여 마우스를 화합물로 처리시 종양 성장을 억제할 수 있는 능력을 나타내는 화합물을 알 수 있다. 더욱 바람직하게는, 화합물이 약물 처리 (4 내지 6주)를 중단한 후에도 종양의 성장을 방지할 수 있다.
C57BL/6 마우스 모발 성장 모델
모발 사이클에서 휴지기(telogen stage)인, 체중이 15 내지 20 g인 6 내지 8주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 구입하여 표준 조건하의 가두리 케이지에 넣는다. 약한 마취하에서 전기 면도기를 사용하여 아래쪽 등을 면도시킴으로써 모발 사이클의 휴지기 (telogen; 이들의 균질한 핑크색 피부색으로부터 판단)에 모든 모낭이 있는 마우스의 등 피부에서 모발 사이클의 성장기 (anagen)를 유발시킨다. 휴지기 (핑크색 피부)의 마우스만 연구에 사용한다. 프로필렌 글리콜/에탄올(30:70, v/v)중 2개의 농도로 시험품 20 ㎕ 또는 비히클 대조물을 마우스의 면도한 아래쪽 등에 국소적으로 도포하여 대략 1 ㎠의 면적을 커버한다 (20 ㎕/㎠). 각 그룹당 5마리의 마우스를 사용한다. 마우스를 화합물로 1일 2회(BID) 4주간 국소 도포하여 처리한다. 국소적 자극은 각 도포전에 매일 기록하고, 모발 성장 점수를 주당 2회 기록한다. 마우스 모발 성장에 대해 점수매기는 시스템은 0에서 4이다: 0 = 모발 성장이 전혀 없음, 핑크색 피부색; 1 = 면도한 면적의 피부색이 핑크색에서 회색으로 변화하는데 가시적인 모발 성장은 없음, 성장기의 시작을 표시함; 2 = 면도한 면적의 피부색이 검정색이고 조그마한 모발이 있음; 3 = 면도한 면적에 짧은 검은색 모발이 있음; 4 = 면도한 면적의 모발이 거의 전 면적을 둘러쌀 정도로 조밀함. 참고용 안드로겐 수용체 길항제 (RU-58841)이 비교용으로 모든 연구에 포함된다.

Claims (56)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체:
    Figure pct00208

    상기 식에서
    Z는 수소, CF3, C1-C3 알콕시, CF3O, 할로겐, 시아노, 및 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    Y는 할로겐, C1-C3 알콕시, 하이드록실, CF3O 및 시아노로부터 선택되고;
    W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있으며, 탄소 하나는 임의로 산소 또는 질소이고;
    A1은 1개 이상의 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기로 임의로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이며;
    A2는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A2는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 할로겐 또는 시아노인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 할로겐, 메톡시, 시아노, 메틸 또는 CF3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, W가 산소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A1이 C1-C4 알킬, 시아노, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 할로겐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기가 1개 이상으로 임의로 치환된 페닐기 또는 피리딜기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A1이 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00209
  7. 제1항에 있어서, Q가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00210
  9. 제5항에 있어서, A2가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로, 여기서 Y1은 결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Q'가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00211
  11. 제9항에 있어서, m+n이 2 또는 3인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Q'가 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215
  15. 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체:
    Figure pct00216

    상기 식에서
    Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
    X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
    W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
    R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
    B는 1개 이상의 수소, 시아노, 메틸, CF3 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 이때 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
  16. 제15항에 있어서, Z1이 CF3, 메톡시, 할로겐인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, R"3 및 R"4가 메틸이거나, R"3 및 R"4가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 화합물.
  19. 제15항에 있어서, Q가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00217
  20. 제15항에 있어서, Q가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Q가 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, A가 (CH2)kQ'로, 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, Q'가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00218
  24. 제22항에 있어서, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, k가 2 또는 3인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, Q'가 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  27. 제15항에 있어서, B가 A의 오르토 위치에서 수소 또는 불소인 화합물.
  28. 제15항에 있어서, W가 산소인 화합물.
  29. 제15항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221
  30. 화학식(III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체:
    Figure pct00222

    상기 식에서
    Z1은 CF3O, 메틸, CH2F, CHF2, CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
    X는 할로겐, C1-C3 알콕시, CF3O, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되며;
    W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되고;
    R"3 및 R"4는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하며;
    A는 (CF2)a(CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 a, m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 a 또는 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이거나, A는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
  31. 제30항에 있어서, Z1 이 CF3, 메톡시, 할로겐인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, X가 불소인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, R"3 및 R"4가 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성하는 화합물.
  34. 제30항에 있어서, Q가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00223
  35. 제30항에 있어서, Q가 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  36. 제30항에 있어서, A가 (CH2)mY1(CH2)nQ'로 여기서 Y1은 직접결합이고, m 및 n은 0 내지 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이며 이때 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니고; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Q'가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00224
  38. 제15항에 있어서, A가 (CH2)kQ'이고 여기서 k는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며; Q'는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 헤테로사이클릭 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, k가 2 또는 3인 화합물.
  40. 제36항에 있어서, Q'가 C(RxRy)C(O)NR"R1", OC(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체되는 것인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, Q'가 5 내지 6원 헤테로아릴기인 화합물.
  42. 제30항에 있어서, W가 산소인 화합물.
  43. 제30항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00225
  44. 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용되는 염, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체:
    Figure pct00226

    상기 식에서
    Zp는 CF3, 메톡시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되고;
    W는 산소, 황 및 2개의 수소로부터 선택되며;
    R"p 및 R"p는 메틸이거나, R"3 및 R"4는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 1개 이상의 플루오로 또는 하이드록실기로 임의로 치환되는 3 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하고;
    Ap는 (CH2)mY1(CH2)nQ (여기서 m 및 n은 0 내지 4로부터 독립적으로 선택되는 정수이고 여기서 m 또는 n 중 적어도 하나는 제로(0)가 아니다)이며; Q는 C(O)NHR", C(RxRy)C(O)NR"R1", SO2R", SO2NR"R1", 시아노, 하이드록실, C1-C3 알콕시, C(S)NR"R1", C(O)OR", OC(O)NR"R1", C(O)NR"R1", 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되고; Y1은 직접결합, -O-, -S-, 및 -NR"-로부터 선택되며; R" 및 R1"는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬 및 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, NR"R1"는 함께 3 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하는데, 이때 1개 이상의 탄소가 1개 이상의 하이드록실, 아미노, 시아노 또는 플루오로기로 임의로 치환될 수 있고; Rx 및 Ry는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; C(RxRy)는 함께 임의로 치환된 3 내지 5원 사이클릭 알킬 환 또는 3 내지 5원 사이클릭 환을 형성하는데 이때 탄소 하나가 산소 또는 아민으로 대체된다.
  45. 하기식의 화합물:
    Figure pct00227
  46. 제1항 내지 45항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로-허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 피부 도포를 위한, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 국소용 약제학적 제형.
  48. 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 안드로겐 수용체 활성에 접촉시키는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 길항시키는 방법.
  49. 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 안드로겐 수용체 활성과 관련있는 질환 또는 질병의 발달 위험이 있거나 이 질환 또는 질병에 걸린 환자에게 투여함으로써 이들 질환 또는 질병의 예방 진행 감소, 치료 또는 퇴행시키는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 호르몬 감응성 전립선암 또는 호르몬 불응성 전립선암, 전립선비대증, 여드름, 다모증, 과다 피지 또는 탈모로부터 선택되는 방법.
  51. 안드로겐 수용체 길항제로서, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  52. 남성 피임을 위한, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  53. 과다성욕(hypersexuality), 성적 도착(sexual deviation), 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 여드름(acne vugaris), 남성형 탈모(androgenic alopecia) 또는 다모증(hirsutism)의 치료를 위한, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  54. 성 전환 치료(sex reassignment therapy)를 시행중인 성전환 여성의 경우 남성화(masculinisation)를 목적하에 예방하거나 대응(counteracting)하기 위한, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  55. 전립선암에서 항종양제(antineoplastic) 또는 고식적(palliative), 보조적 또는 신 보조 호르몬요법으로서, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  56. 전립선암의 퇴행을 중지시키거나 유발하는 이환수를 감소시키기 위한, 제1항 내지 45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
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