JP7494181B2 - 置換3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療方法 - Google Patents
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Description
関連出願
本出願は、2018年12月19日出願の米国仮出願第62/782,298号及び2019年7月29日出願の同第62/879,900号の利益を主張するものであり、これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、2018年12月19日出願の米国仮出願第62/782,298号及び2019年7月29日出願の同第62/879,900号の利益を主張するものであり、これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
分野
本明細書では、ある特定の3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、有効量のこのような化合物を含む組成物、及びアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、有効量のこのような3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。また、本明細書では、このような方法で使用するための化合物及び組成物も提供される。
本明細書では、ある特定の3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物、有効量のこのような化合物を含む組成物、及びアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、有効量のこのような3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。また、本明細書では、このような方法で使用するための化合物及び組成物も提供される。
アンドロゲン受容体シグナル伝達は、前立腺癌の病因において重要な役割を果たすことが知られており、他のアンドロゲン受容体陽性がんの発生に関与している(Chen Y et al.,Lancet Oncol,2009,10:981-91、Mills I G,Nat Rev Cancer,2014,14:187-98、Taplin M E,Nat Clin Pract Oncol,2007,4:236-44、Wirth M P et al.,Eur Urol,2007,51(2):306-13)。アンドロゲン受容体に拮抗する抗アンドロゲンによるアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害は、前立腺癌の治療に使用または提案されている。
アンドロゲン受容体は、通常、HSP90などのシャペロンに結合した細胞質内に存在する(Brinkmann A O et al.,J Steroid Biochem Mol Biol,1999,69:307-13)。ジヒドロテストステロン(DHT)が結合すると、アンドロゲン受容体はその立体構造を変化させ、核に移行し、そこでKLK3(前立腺特異的抗原PSAとしても知られる)、TMPRSS2、及びKLK2などのカノニカル標的の転写を駆動するアンドロゲン応答エレメント(ARE)に結合する(Tran C et al.,Science,2009,324:787-90、Murtha P et al.,Biochemistry(Mosc.),1993,32:6459-64)。
前立腺癌(PCa)は、米国の男性において最も頻繁に診断される非皮膚性がんの1つであり、がん死亡の原因として2番目に多く、米国では毎年200,000例を超える新規症例及び30,000例を超える死亡が発生している。
アンドロゲン除去療法(ADT)は、進行型PCaに対する標準治療である。進行型PCa患者にはADTが実施され、これは、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、LHRHアンタゴニスト、または両側精巣摘除術のいずれかによって行われる。ADTに対する初期応答にもかかわらず疾患進行は不可避であり、このがんは去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)として出現する。放射線療法または手術による一次治療を受けた前立腺癌患者の最大30%に、一次治療から10年以内に転移病変が生じる。年間約50,000人の患者に、転移性CRPC(mCRPC)と称される転移性疾患が生じる。
AR媒介疾患、特に外科手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法などの標準治療に対し不応性のAR媒介疾患を、従来療法に関連する毒性及び/または副作用を低減または回避しながら治療、予防、及び管理する安全かつ有効な方法が、依然として非常に必要とされている。
本出願のこのセクション中の任意の参照文献の引用または同定は、参照文献が本出願に対する先行技術であることを承認するものとして解釈されるべきではきない。
本明細書では、以下の式(I)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、式中、RN、R1、R2、R3、R4、X、L、V、m、及びnは、本明細書で定義される通りである。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体(それぞれ本明細書では「ピペリジンジオン化合物」と称される)は、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するのに有用である。
1つの態様において、本明細書では、本開示中の、例えば表1に記載されるピペリジンジオン化合物が提供される。
1つの態様において、本明細書では、有効量の本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。1つの態様において、本明細書では、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与、または局所投与に適している。
1つの態様において、本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを投与することを含む、方法が提供される。1つの態様において、本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを投与することを含む、方法が提供される。別の態様において、本明細書では、アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための化合物が提供される。別の態様において、本明細書では、アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するためのピペリジンジオン化合物が提供される。
別の態様において、本明細書では、本明細書に記載の化合物を調製するための方法が提供される。別の態様において、本明細書では、本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を調製するための方法が提供される。
本発明の実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図されている、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによって、より十分に理解することができる。
定義
本明細書で使用する場合、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、互換的に使用され得る。「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように指定するものと解釈されるべきであるが、1つ以上の特徴もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、「~からなる(consisting of)」という用語によって包含される例を含むことが意図されている。したがって、「~からなる(consisting of)」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語の代わりに使用され得る。
本明細書で使用する場合、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、互換的に使用され得る。「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように指定するものと解釈されるべきであるが、1つ以上の特徴もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語は、「~からなる(consisting of)」という用語によって包含される例を含むことが意図されている。したがって、「~からなる(consisting of)」という用語は、本発明のより具体的な実施形態を提供するために、「含む(comprising)」及び「含む(including)」という用語の代わりに使用され得る。
「~からなる(consisting of)」という用語は、対象物が、それを構成する記載された特徴または成分の少なくとも90%、95%、97%、98%、または99%を有することを意味する。別の実施形態において、「~からなる(consisting of)」という用語は、達成される技術的効果に不可欠ではないものを除いて、任意の後続の列挙の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
本明細書で使用する場合、「または」という用語は、任意の1つまたは任意の組合せを意味する包括的な「または」として解釈するものとする。したがって、「A、B、またはC」とは、「A;B;C;A及びB;A及びC;B及びC;A、B及びC」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組合せが何らかの形で本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の直鎖状または分枝状の非環式炭化水素であり、1~10個の炭素原子、通常は1~8個の炭素、いくつかの実施形態においては1~6個、1~4個、または2~6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ、飽和分枝状アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、tert-ペンチル、-2-メチルペンチル、-3-メチルペンチル、-4-メチルペンチル、-2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、アルケニルまたはアルキニル基とも称される不飽和アルキル基である。「アルケニル」基は、1つ以上の炭素間二重結合を含むアルキル基である。「アルキニル」基は、1つ以上の炭素間三重結合を含むアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。本明細書で記載されるアルキル基が「置換される」と表現される場合、アルキル基は、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるような任意の置換基(1つまたは複数)に加えて、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、オキソ(=O)、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ、イミノ、イミド、アミジノ、グアニジノ、エンアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、尿素、ニトロ尿素、オキシム、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、アラルコキシアミノ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドラゾノ、アジド、ニトロ、チオ(-SH)、アルキルチオ、=S、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、ホスホネート、ホスフィニル、アシル、ホルミル、カルボキシ、エステル、カルバメート、アミド、シアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、シアナト、チオシアナト、または-B(OH)2によって置換され得る。ある特定の実施形態において、本明細書で記載されるアルキル基が「置換される」と表現される場合、アルキル基は、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるような任意の置換基(1つまたは複数)に加えて、ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ)、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、B(OH)2、またはO(アルキル)アミノカルボニルで置換され得る。
「シクロアルキル」基は、3~10個の炭素原子の飽和または部分飽和環式アルキル基であり、単環式の環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は3~8個の環員を有し、一方他の実施形態においては、環炭素原子の数は、3~5、3~6、または3~7の範囲である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は飽和シクロアルキル基である。このような飽和シクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなど、または多環もしくは架橋環構造、例えば、1-ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルなどが挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキル基は不飽和シクロアルキル基である。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されている場合も非置換の場合もある。このような置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノールなどが挙げられる。
「アリール」基は、6~14個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単一の環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルもしくはアントリル)を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分中に、6~14個の炭素、及び他においては6~12個、場合によっては6~10個の炭素原子を含む。具体的なアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されている場合も非置換の場合もある。また、「アリール基」という語句には、縮合環、例えば、縮合芳香族脂肪族環系(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)を含む基も含まれる。
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系における環原子として1~4個のヘテロ原子を有する芳香環系であり、残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、基の環部分中に、3~6個の環原子、及び他においては6~9個、場合によっては6~10個の原子を含む。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル(例えば、インドリル-2-オンイルまたはイソインドリン-1-オンイル)、アザインドリル(ピロロピリジルまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンイル)、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の1~4個が独立的に、O、S、及びNからなる基からのヘテロ原子で置換されている芳香族(ヘテロアリールとも呼ばれる)または非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は3~10個の環員を含み、一方、他のこのような基は、3~5個、3~6個、または3~8個の環員を有する。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子(すなわち、複素環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子)で他の基に結合してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されている場合も非置換の場合もある。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和、及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オンまたはイミダゾリジン-2,4-ジオニル)基を包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、これには縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含むもの、例えば、1-アミノテトラリン及び2-アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例えば1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、及びベンゾ[1,3]ジオキソリルが含まれる。この語句は、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系(例えば、限定されるものではないが、キヌクリジル)も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オンイルまたはイミダゾリジン-2,4-ジオンイル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-オンイル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドリル-2-オンイルまたはイソインドリン-1-オンイル)、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル(ピロロピリジルまたは1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリルまたは1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンイル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(すなわち、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンイル)、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられる。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えばイミダゾリジン-4-オニルまたはイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えばピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えばテトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、例えば、限定されるものではないが、2-、3-、4-、5-、または6-置換されているか、または以下に列挙されるもののような様々な置換基で二置換されているピリジル基またはモルホリニル基のように、一置換されていても複数回置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルのラジカルである(式中、アルキル及びシクロアルキルは上で定義されている)。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分及びシクロアルキル部分の両方で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールのラジカルである(式中、アルキル及びアリールは上で定義されている)。置換アラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分及びアリール部分の両方で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基及びフェネチル基、ならびにアリール基がシクロアルキル基へ縮合されたアラルキル基(例えば、インダン-4-イルエチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルのラジカルである(式中、アルキル及びヘテロシクリルは上で定義されている)。「ヘテロアリールアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロアリールのラジカルである(式中、アルキル及びヘテロアリールは上で定義されている)。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクロアルキルのラジカルである(式中、アルキル及びヘテロシクロアルキルは上で定義されている)。
置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分及びヘテロシクリル部分の両方で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン-4-イルエチル、モルホリン-4-イルプロピル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分及びヘテロシクリル部分の両方で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン-4-イルエチル、モルホリン-4-イルプロピル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、1つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)である(式中、アルキルは上記で定義されている)。
「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)である(式中、アルキルは上記で定義されている)。
「アミノ」基は、式:-NH2、-NH(R#)、または-N(R#)2のラジカルであり、式中、各R#は、独立的に、上で定義されたアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基(例えばヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基)、またはヘテロシクリルアルキル基(例えばヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキルアルキル基)であり、これらの各々は独立的に、置換または非置換である。
1つの実施形態において、「アミノ」基は、式:-NH-アルキルまたは-N(アルキル)2のラジカルである「アルキルアミノ」基である(式中、各々のアルキルは独立的に、上で定義されている)。「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などの用語は、「アルキル」という用語がそれぞれ「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などで置き換えられた場合の「アルキルアミノ」についての上記の説明を反映する。
「カルボキシ」基は、式:-C(O)OHのラジカルである。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アシル」基は、式:-C(O)(R#)または-C(O)Hのラジカルである(式中、R#は上で定義されている)。「ホルミル」基は、式:-C(O)Hのラジカルである。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指定がない限り、「アミド」基は、式:-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H、または-N(R#)-C(O)-(R#)のラジカルである(式中、各R#は独立的に、上で定義されている)。
1つの実施形態において、「アミド」基は、式:-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2のラジカルである「アミノカルボニル」基である(式中、各R#は独立的に、上で定義されている)。
1つの実施形態において、「アミド」基は、式:-NH-C(O)H,-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H、または-N(R#)-C(O)-(R#)のラジカルである「アシルアミノ」基である(式中、各R#は独立的に、上で定義されている)。
「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO2(R#)または-N(アルキル)SO2(R#)のラジカルである(式中、各アルキル及びR#は、上記で定義されている)。
「ウレア」基は、式:-N(アルキル)C(O)N(R#)2、-N(アルキル)C(O)NH(R#)、-N(アルキル)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)、または-NH(CO)NH2のラジカルである(式中、各アルキル及びR#は独立的に、上記で定義されている通りである)。
本明細書に記載の基(アルキル基は例外)が「置換されている」と表現される場合、当該基は、任意の適切な置換基(1つまたは複数)で置換され得る。置換基の例示的な例としては、本明細書で開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるもの、ならびにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ)、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素(=O)、B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル、単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)、または単環でも、縮合型または非縮合型の多環でもよいヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル)、単環または縮合型もしくは非縮合型の多環アリールまたはヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル)、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシがある。
本明細書で使用する場合、「ピペリジンジオン化合物」という用語は、式(I)の化合物及び本明細書で提供されるさらなる実施形態を指す。1つの実施形態において、「ピペリジンジオン化合物」は、表1に記載の化合物である。「ピペリジンジオン化合物」という用語は、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体を含む。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩(複数可)」とは、無機酸及び塩基ならびに有機酸及び塩基を含めた、医薬的に許容される無毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。式(I)の化合物の好適な医薬的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製された金属塩、またはリジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチル-グルカミン)及びプロカインから作製された有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な無毒性の酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例としては、ギ酸塩酸塩、及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当技術分野で周知されており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990)またはRemington:The Science and Practice of Pharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995)を参照されたい。
本明細書で使用する場合、かつ別段の指示がない限り、「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、ピペリジンジオン化合物の他の立体異性体を実質的に含まない当該化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%超の当該化合物の1つの立体異性体及び約20重量%未満の当該化合物の他の立体異性体、約90重量%超の当該化合物の1つの立体異性体及び約10重量%未満の当該化合物の他の立体異性体、約95重量%超の当該化合物の1つの立体異性体及び約5重量%未満の当該化合物の他の立体異性体、または約97重量%超の当該化合物の1つの立体異性体及び約3重量%未満の当該化合物の他の立体異性体を含む。ピペリジンジオン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在することができる。全てのこのような異性体形態は、それらの混合物を含めて、本明細書で開示される実施形態に含まれる。
このようなピペリジンジオン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用及びそれらの形態の混合物の使用は、本明細書で開示される実施形態に包含される。例えば、特定のピペリジンジオン化合物の鏡像異性体の等量または不等量を含む混合物は、本明細書で開示される方法及び組成物で使用され得る。これらの異性体は、不斉合成しても、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技法を用いて分割してもよい。例えばJacques,J.,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)、Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)、Todd,M.,Separation Of Enantiomers:Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,Weinheim,Germany,2014)、Toda,F.,Enantiomer Separation:Fundamentals and Practical Methods(Springer Science & Business Media,2007)、Subramanian,G.Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(John Wiley & Sons,2008)、Ahuja,S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley & Sons,2011)を参照。
また、ピペリジンジオン化合物が、E及びZ異性体またはその混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはその混合物を含み得ることにも留意されたい。ある特定の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、EまたはZ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは以下の異性体形態:
を示すことができ、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる。
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す場合があり、式(I)の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
また、ピペリジンジオン化合物が、1つ以上の原子で非天然の割合の原子同位体を含み得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、硫黄35(35S)、もしくは炭素14(14C)などの放射性同位体で放射標識されても、または重水素(2H)、炭素13(13C)、もしくは窒素15(15N)などの同位体が濃縮されてもよい。本明細書で使用する場合、「アイソトポログ」とは、同位体濃縮化合物である。「同位体濃縮」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物も指すことがある。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射標識され同位体濃縮された化合物は、治療剤(例えばがん治療剤)、研究試薬(例えば結合アッセイ試薬)、及び診断剤(例えばインビボの造影剤)として有用である。本明細書に記載されるピペリジンジオン化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されるように意図されている。いくつかの実施形態において、ピペリジンジオン化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素-13、及び/または窒素-15が濃縮されたピペリジンジオン化合物である。本明細書で使用する場合、「重水素化」とは、少なくとも1つの水素(H)が重水素(Dまたは2Hで示される)によって置き換えられ、すなわち、化合物の少なくとも1つの位置で重水素が濃縮されていることを意味する。
本明細書で言及される各ピペリジンジオン化合物は、立体異性体組成または同位体組成とは無関係に、本明細書で検討される任意の医薬的に許容される塩の形態で提供され得ることを理解されたい。同様に、同位体組成が、本明細書で言及される各ピペリジンジオン化合物の立体異性体組成とは無関係に変動し得ることを理解されたい。さらに、同位体組成は、それぞれのピペリジンジオン化合物またはその塩中に存在する元素に限定されるが、それぞれのピペリジンジオン化合物の医薬的に許容される塩の選択とは無関係に別の形で変動し得る。
図示された構造とその構造に対する名称との間に相違がある場合、図示された構造に重きが与えられることに留意されたい。
本明細書で使用される、「治療すること」とは、障害、疾患、もしくは状態、または障害、疾患、もしくは状態に伴う1つ以上の症状を全体的にまたは部分的に軽減すること、あるいは、これらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延または停止させること、あるいは、障害、疾患、もしくは状態自体の原因(複数可)を軽減または根絶することを意味する。1つの実施形態において、障害は、本明細書に記載されているようなアンドロゲン受容体媒介疾患、またはその症状である。
本明細書で使用する場合、「予防すること」とは、障害、疾患、もしくは状態の発症、再発、または広がりを全体的にもしくは部分的に遅延及び/または予防する方法、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するのを阻止する方法、または、対象が障害、疾患、もしくは状態を獲得するリスクを低下させる方法を意味する。1つの実施形態において、障害は、本明細書に記載されているようなアンドロゲン受容体媒介疾患またはその症状である。
ピペリジンジオン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書で開示される障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療もしくは予防することが可能な量を意味する。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は動物を含み、動物としては、限定されるものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなどの動物が挙げられ、1つの実施形態においては哺乳類であり、別の実施形態においてはヒトである。1つの実施形態において、対象は、アンドロゲン受容体媒介疾患またはその症状を有するまたは有するリスクがあるヒトである。
本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」または「AR」または「NR3C4」という用語は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンを含むアンドロゲンホルモンの結合によって活性化される核ホルモン受容体を指す。「アンドロゲン受容体」という用語は、ヒトアンドロゲン受容体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列(例えば、Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044、またはRefSeq NP_000035)を指す場合がある。
本明細書で使用する場合、「AR全長」(AR-FL)という用語は、4つの機能的ドメイン全てを含むARタンパク質を指し、機能的ドメインには、N末端トランス活性化ドメイン(NTD、エクソン1)、DNA結合ドメイン(DBD、エクソン2~3)、ヒンジドメイン(エクソン4)、及びC末端リガンド結合ドメイン(LBD、エクソン4~8)が含まれる。
「去勢抵抗性前立腺癌」(CRPC)という用語は、患者がアンドロゲン除去療法またはテストステロンを低下させる他の療法を受けている間に悪化または進行している進行性前立腺癌、あるいはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性と考えられる前立腺癌を指す。去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)は、進行中のADT及び/または外科的去勢にもかかわらず生じた進行性前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌は、外科的去勢歴、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(例えば、ロイプロリド)もしくはアンタゴニスト(例えば、デガレリクスもしくはアバレリックス)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド)、化学療法剤(例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド)、キナーゼ阻害剤(イマチニブ(Gleevec(登録商標))もしくはゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、カボザンチニブ(Cometriq(登録商標)、別名XL184))、または他の前立腺癌療法(例えば、ワクチン(シプロイセルT(Provenge(登録商標))、GVAXなど)、ハーブ(PC-SPES)及びリアーゼ阻害剤(アビラテロン))による継続的な治療にもかかわらず、進行もしくは悪化し続ける、または患者の健康に悪影響を及ぼし続ける前立腺癌として定義され、前立腺特異的抗原(PSA)の血清レベルの増加もしくは上昇、転移、骨転移、痛み、リンパ節転移、腫瘍増殖のサイズもしくは血清マーカーの増加、予後診断マーカーの悪化、または患者の状態によって証明される。
ピペリジンジオン化合物
本明細書では、以下の式(I)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、
式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換C3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
本明細書では、以下の式(I)を有する化合物:
式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換C3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
本明細書では、以下の式(I)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体が提供され、
式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
pは1~3であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換C3~5シクロアルキルもしくは3~5員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
pは1~3であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換C3~5シクロアルキルもしくは3~5員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
式(I)、(IIa)、及び(IIb)の化合物のいくつかの実施形態において、各R1は独立的に、ハロゲン及びC1~3アルキルから選択される。式(I)、(IIa)、及び(IIb)の化合物のいくつかの実施形態において、各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択される。他の実施形態において、各R1は独立的に、Cl、F、CN、及び-CH3から選択される。いくつかの他の実施形態において、各R1は独立的に、Cl、F、及びCNから選択される。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、nは0である。他の実施形態において、nは1または2である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)、(IV)、または(V)の化合物であり、式中、各R1は独立的に、Cl、F、CN、及びCH3から選択される。いくつかのこのような実施形態において、化合物は、式(III)、(IV)、または(V)の化合物であり、式中、R1はFまたはClである。式(III)の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、F、ClまたはCNである。式(IV)の化合物のいくつかの実施形態において、R1はFである。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、R2及びR3は、各々独立的に、H及びメチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は非置換シクロプロピルを形成する。いくつかの他の実施形態において、R2及びR3は、いずれもHもしくはメチルであるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は非置換シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、R2及びR3はHである。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、各R4は独立的に、置換もしくは非置換メチルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。また他の実施形態において、各R4は独立的に、メチル、CF3、及びCH2OHから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。さらに他の実施形態において、R4はメチルである。いくつかの実施形態において、R4はエチルである。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、mは、0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、mは、0、1、または2である。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、非置換4~7員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、化合物は、以下のものである。
式(I)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、及び(X)の化合物のいくつかの実施形態において、例示的なL基としては、限定されるものではないが、
-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH2)(C(CH3)2)-、-O(CH(CH3))(CH2)-、
-O(C(CH3)2)(CH2)-、-O(CH(CH3))(CH(CH3))-、-O(CH(CH3))(C(CH3)2)-、
-O(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、
-(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(CH(CH3))-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)-、
-(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、-(CH3)(CH3)(CH(CH3))-、
-(CH2)(CH(CH3))(CH2)-、-(CH(CH3))(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(C(CH2)2)-、
-(CH2)(C(CH2)2)(CH2)-、-(C(CH2)2)(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH(CH3))(CH(CH3))-、
-(CH(CH3))(CH(CH3))(CH(CH3))-、-(CH(CH3))(CH(CH3))(CH2)-、-(CH(CH3))(CH2)(CH(CH3))-、-(CH2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(CH2)(C(CH2)2)-、-(C(CH3)2)(CH2)(C(CH3)2)-、
-(CH2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、-(CH2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(CH(CH3)(C(CH3)2)(CH2)-、
-(C(CH3)2)(CH2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(CH(CH3))(CH2)-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH2)-、
-(CH(CH3))(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、
-(C(CH3)2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)(CH(CH3))-、
-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(CH(CH3))(CH(CH3))-、及び
-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-が挙げられる。
-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH2)(C(CH3)2)-、-O(CH(CH3))(CH2)-、
-O(C(CH3)2)(CH2)-、-O(CH(CH3))(CH(CH3))-、-O(CH(CH3))(C(CH3)2)-、
-O(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、
-(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(CH(CH3))-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)-、
-(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、-(CH3)(CH3)(CH(CH3))-、
-(CH2)(CH(CH3))(CH2)-、-(CH(CH3))(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(C(CH2)2)-、
-(CH2)(C(CH2)2)(CH2)-、-(C(CH2)2)(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH(CH3))(CH(CH3))-、
-(CH(CH3))(CH(CH3))(CH(CH3))-、-(CH(CH3))(CH(CH3))(CH2)-、-(CH(CH3))(CH2)(CH(CH3))-、-(CH2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(CH2)(C(CH2)2)-、-(C(CH3)2)(CH2)(C(CH3)2)-、
-(CH2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、-(CH2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(CH(CH3)(C(CH3)2)(CH2)-、
-(C(CH3)2)(CH2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(CH(CH3))(CH2)-、-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH2)-、
-(CH(CH3))(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)(C(CH3)2)-、
-(C(CH3)2)(CH(CH3))(C(CH3)2)-、-(CH(CH3))(C(CH3)2)(CH(CH3))-、
-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(CH(CH3))-、-(C(CH3)2)(CH(CH3))(CH(CH3))-、及び
-(C(CH3)2)(C(CH3)2)(C(CH3)2)-が挙げられる。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-、
-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH2)(C(CH3)2)-、-O(CH(CH3))(CH2)-、O(CH(CH3))(CH(CH3))-、
-O(CH(CH3)(C(CH3)2)-、-O(C(CH3)2)(CH2)-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。他の実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。さらに他の実施形態において、Lは-O(CH2)(CH2)-である。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH(CH3))(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。
-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH2)(C(CH3)2)-、-O(CH(CH3))(CH2)-、O(CH(CH3))(CH(CH3))-、
-O(CH(CH3)(C(CH3)2)-、-O(C(CH3)2)(CH2)-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-、-(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。他の実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。さらに他の実施形態において、Lは-O(CH2)(CH2)-である。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH(CH3))(CH2)-、または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、AはCHである。式(I)の化合物のいくつかの他の実施形態において、BはCHである。他のいくつかの実施形態において、BはNである。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、aは、0、1、または2である。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF(CH3)2、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2OH、CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。BがCHであるいくつかの実施形態において、各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。BがNである他の実施形態において、各RAは独立的に、Cl、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2OH、CH(CH3)OH、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、各RAは独立的に、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、bは、0または1である。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、RBはメチルである。式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、RCはCF3またはClである。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する。いくつかの実施形態において、R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態において、R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
式(III)、(IV)、または(V)の化合物のいくつかの実施形態において、各R1は独立的に、Cl、F、CN、及びCH3から選択され、R2及びR3はHである。いくつかのこのような実施形態において、各R4は独立的に、メチル、CF3、及びCH2OHから選択され、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換シクロプロピルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、R4はメチルである。いくつかのこのような実施形態において、R4はエチルである。いくつかの他のこのような実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH2)-または-(CH2)(CH2)(CH2)-である。いくつかの他のこのような実施形態において、Lは、-O(CH2)(CH(CH3))-、-O(CH(CH3))(CH2)-である。さらに他のこのような実施形態において、AはCHである。また他のこのような実施形態において、BはCHであり、各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。他のこのような実施形態において、BはNであり、各RAは独立的に、Cl、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2OH、CH(CH3)OH、及びシクロプロピルから選択される。いくつかの他のこのような実施形態において、各RAは、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。さらに他のこのような実施形態において、R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態において、R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する。
式(I)、(IIa)、及び(IIb)の化合物のいくつかの実施形態において、
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~5アルキル)-または-(C1~5アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~2であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~5アルキル)-または-(C1~5アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~2であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
式(I)、(IIa)、及び(IIb)の化合物のいくつかの実施形態において、
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mが0~2であり、
pは1~3であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mが0~2であり、
pは1~3であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
式(III)、(IV)、及び(V)の化合物のいくつかの実施形態において、
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~5アルキル)-または-(C1~5アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは、0、1、または2であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~5アルキル)-または-(C1~5アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは、0、1、または2であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
式(III)、(IV)、及び(V)の化合物のいくつかの実施形態において、
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員複素環を形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mは、0、1、または2であり、
pは1~3であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
RNはHであり、
各R1は独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH3、-CH2CH3、及びイソプロピルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換のメチルもしくはエチルから選択されるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換の4~7員複素環を形成し、
XはNであり、
Lは、-O(CH2)p-または-(CH2)p-であり、
nは0~4であり、
mは、0、1、または2であり、
pは1~3であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH2CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH(CH3)2、CF3、CF2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及びメチルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はメチルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロブチルもしくはテトラヒドロフラニルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上で記載される特定の実施形態のうちの1つ以上の任意の組合せを含む。
式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、表1にある化合物である。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、または(X)の代表的な化合物は、表1に記載されている。
表1に記載されるピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載のAR媒介アッセイで試験され、当該アッセイにおいて活性を有することが認められた。1つの実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載の化合物であり、このとき、1μMの濃度の当該化合物は、少なくとも約50%以上のARタンパク質の分解をもたらす。
ピペリジンジオン化合物を作製するための方法
本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、従来的な有機合成及び市販の出発材料、または本明細書に記載の方法を用いて作製することができる。限定ではなく例として、式(I)のピペリジンジオン化合物(式中、RN、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、Rc、L、V、X、n、m、p、a、及びbは、本明細書で定義される通りである)は、以下に示すスキーム1~8及び本明細書に記載の実施例で概説されるように調製することができる。当業者であれば、例示的なスキーム及び実施例に記載された手順を変更して所望の生成物に到達する方法を知っているであろうことに留意されたい。
本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、従来的な有機合成及び市販の出発材料、または本明細書に記載の方法を用いて作製することができる。限定ではなく例として、式(I)のピペリジンジオン化合物(式中、RN、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、Rc、L、V、X、n、m、p、a、及びbは、本明細書で定義される通りである)は、以下に示すスキーム1~8及び本明細書に記載の実施例で概説されるように調製することができる。当業者であれば、例示的なスキーム及び実施例に記載された手順を変更して所望の生成物に到達する方法を知っているであろうことに留意されたい。
スキーム1に示されるように、Lが-O(C1~6アルキル)-である式(I)のピペリジンジオン化合物は、フェノール(AはCHまたはCRAである)またはピリジノン(AはNである)誘導体V-OHを、適切に誘導体化されたN-保護ピペラジニル(例えば、PNがBocであり、脱離基LG1がBr、Cl、OTs、またはOMsである)と、塩基の存在下、溶媒(例えば、DMF中CsCO3、またはアセトニトリル中K2CO3)中で、高温で(例えば、約40℃から約70℃の間)反応させて中間体aを得ることによって開始して調製することができる。代替的に、LG1が-OHである場合、V-OHは、Mitsunobu条件下で(例えば、PPh3及びDIADまたはDEADを用いてTHFなどの溶媒中で、室温で)処理して、中間体aが得られる。また別のアプローチでは、V-OHを最初にLG2-L-Hal(式中、HalはCl、Br、OMs、またはOTsであり、LG2はBr、Cl、OHである)と反応させることができる。LG2がBrもしくはClである場合、反応は、CsCO3もしくはK2CO3などの塩基の存在下で、DMFもしくはNMPなどの溶媒中で、高温(例えば、約40℃から約70℃の間)で実施し、またはLG2がOHである場合、(PPh3及びDIADもしくはDEADを用いて、THFなどの溶媒中で、室温で)Mitsunobu反応を実施してV-L-Halを生成し、これを(CsCO3もしくはK2CO3などの塩基の存在下で、DMFもしくはNMPなどの溶媒中で、約40℃から約70℃の間の温度で)適切に保護されたピペラジニルと反応させて、中間体aが得られる。中間体aからN-保護基PNを除去する(例えば、PNがBocである場合、溶媒中の酸(例えば、室温のジオキサンもしくはEtOAc中の塩酸、または室温のDCM中TFA)を用いた処理による)ことによって、中間体bが得られる。中間体bをBr-C(R2)(R3)COOR(式中、RはC1~4アルキル、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルである)と、TEA、DBU、またはDIEAなどの塩基の存在下で、THF、NMP、またはDMFなどの溶媒中で、任意選択で高温(例えば、約20℃から約80℃の間の温度)で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で反応させることによって、中間体cが得られる。代替的に、中間体cは、V-L-Hal(式中、Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである)を、適切に誘導体化された2-(ピペラジン-1-イル)アセテート(式中、Rは、C1~4アルキル、例えば、メチル、エチル、またはt-ブチルである)と、DIEA、TEA、またはDBUなどの塩基の存在下で、DMFまたはNMPなどの溶媒中で、室温で反応させることによって調製される。中間体c(式中、Rはメチルもしくはエチルである)において、LiOHもしくはNaOHなどの塩基を用いて、THF/H2O混合物もしくはジオキサン/H2O混合物などの溶媒中で処理することにより、または、Rがt-ブチルである場合、酸を用いて、ジオキサン/DCM混合物中のHClもしくはDCM中のTFAなどの溶媒中で処理することにより、カルボキシレートを脱保護して、中間体dが得られる。
適切に誘導体化された3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン、hは、R1誘導体化3-ニトロアニリンから調製され、これは、アミン保護基PNで保護されて(このとき、PNが例えばBocである場合、Boc2Oを用いて、TEA、DIEA、またはDBUなどの塩基の存在下で、THF、NMP、またはDMFなどの溶媒中での処理による)中間体eが得られる。中間体e中のニトロ基を(還元剤を用いて、例えば、H2をPd/Cなどの触媒の存在下、EtOHまたはMeOHなどの溶媒中で用いて、またはFe及びNH4ClをEtOH及びH2Oなどの溶媒中で用いて処理することにより)還元して、モノ保護誘導体化ジアニリン中間体fが得られる。中間体fを、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと共に、溶媒中で塩基の存在下(例えば、高温(例えば、約50℃~約80℃)のDMFもしくはNMP中、または高温(例えば、約150℃)のDIEA、DMF、もしくはNMP中のNaHCO3、CsCO3、またはK2CO3)でカップリングさせ、続いて保護基PNを除去する(例えば、PNがBocである場合、溶媒中の酸(例えば、DCM中のTFA)によって処理するか、またはジオキサンもしくはEtOAc中のHClによって処理する)ことにより、中間体hが得られる。代替的に、中間体hは、中間体e及び3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンを鉄触媒還元カップリングさせ(例えば、Zn、TMSCl、FeCl2*4H2Oの存在下、NMPなどの溶媒中、高温、例えば約80℃~約100℃で反応させ)、続いて保護基PNを除去する(例えば、PNがBocである場合、溶媒中の酸(例えば、DCM中のTFA)によって処理するか、またはジオキサンもしくはEtOAc中のHClにより処理する)ことによって得られる。
例えば、HATU、HBTU、またはEDCもしくはDCCなどのカップリング剤の存在下、任意選択でHOBtと組み合わせて、DCM、DMF、もしくはNMP、またはこれらの混合物などの溶媒中のDIEA、NMM、またはTEAなどの塩基の存在下、中間体d及び中間体hをカップリングさせることにより、式(I)の化合物が得られる(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)。
式(I)の化合物を合成するための代替的アプローチをスキーム2に示す。1つのアプローチにおいて、共通の中間体hは、YがOHである場合、Hal2-C(R2)(R3)COY(式中、Hal2はClまたはBrである)と、カップリング剤(例えば、HATU、HBTU、またはEDCもしくはDCC、任意選択でHOBtと組み合わせて)及び塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物)中で;あるいはYがClである場合、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下、DMFまたはNMPなどの溶媒中で、約0℃~約25℃の温度で反応させて、中間体iが得られる。中間体iは、中間体bと共に、DIEA、TEA、またはNMMなどの塩基の存在下、DMFまたはNMPなどの溶媒中、例えば約40℃~約60℃の高温で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で処理することにより、式(I)の標的化合物が得られる。第2のアプローチにおいて、中間体hは、N-保護され適切に誘導体化された2-(ピペラジン-1-イル)酢酸(式中、PNは、例えばBocである)と、カップリング剤(例えば、HATU、HBTU、またはEDCもしくはDCC、必要に応じてHOBtと組み合わせて)及び塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物)中で反応させることによってカップリングして、中間体jが得られる。代替的に、中間体jは、中間体iと、適切に誘導体化された保護ピペラジン(式中、PNは、例えばBocである)とを、塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中で、例えば、約40℃~約80℃の高温で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で反応させることにより、調製される。また別のアプローチにおいて、中間体jの調製は、中間体ae(式中、PN’は、例えば、Cbzである)と、Hal-C(R2)(R3)COY(式中、HalはClまたはBrである)とを、YがOHである場合、カップリング剤(例えば、HATU、HBTU、またはEDCもしくはDCC、任意選択でHOBtと組み合わせて)及び塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物)中で反応させて、中間体afを得ることから開始する。中間体afは、N-保護され適切に官能化されたピペラジン(式中、PNは、例えばBocである)を用いて、DIEAまたはTEAなどの塩基の存在下、DMFまたはNMPなどの溶媒中、例えば約60℃~約90℃の高温で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で処理して、中間体agが得られる。中間体agは、H2などの還元剤を用いて、PN’がCbzである場合、触媒(例えば、Pd/C、Pt/CまたはPd(OH)2)の存在下、MeOHまたはEtOAcなどの溶媒中で脱保護して、中間体ahが得られる。中間体ahは、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、塩基の存在下、溶媒中(例えば、高温(例えば、約50℃~約80℃)のDMFもしくはNMP中のNaHCO3、CsCO3、もしくはK2CO3;または高温(例えば、約150℃)のDMFもしくはNMP中のDIEA)でカップリングさせて、中間体jが得られる。中間体jを脱保護し(PNがBocの場合、溶媒中の酸(例えば、DCM中のTFA、またはジオキサン/DCMもしくはEtOAc中のHCl)で処理する)、続いて塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中で、例えば約50℃~約70℃の高温でV-L-Hal(式中、Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである)と反応させることにより、式(I)の化合物が得られる。
中間体a(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)の代替的な合成法をスキーム3に示す。適切に誘導体化された4-ニトロフェノールまたは5-ニトロピリジン-2-オールを中間体l(式中、LG2はBr、Cl、またはOHである)と、LG2がBrまたはClである場合、塩基の存在下、溶媒中、高温で(例えば、塩基はCsCO3またはK2CO3であり、溶媒はアセトニトリル、DMF、またはNMPであり、温度は約50℃~約80℃である)反応させて、中間体nが得られる。LG2がOHの場合、Mitsunobu反応を(PPh3及びDIADまたはDEADを用いて、THFなどの溶媒中、室温で)実施して、中間体nが得られる。代替的に、AがNである場合、適切に誘導体化された2-ハロ-5-ニトロピリジンは、中間体mと、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPなどの溶媒中、高温(例えば、約50℃~約70℃)で反応させて、中間体nが得られる。中間体nにおけるニトロ基は、還元剤を溶媒中で(例えば、H2をEtOH中で、触媒(例えば、Pd/C)の存在下;またはFe及びNH4ClをEtOH及びH2O中で、高温(例えば、約80℃))用いて還元することにより、中間体oが得られる。中間体oは、R’OOC-C(R5)(R6)Hal(式中、HalはBrまたはClであり、R’はC1~3アルキルである)と、塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下、高温(例えば、110℃~約130℃)で反応させることにより、中間体pが得られる。中間体pは、適切に誘導体化された4-イソチオシアナトベンゾニトリルまたは5-イソチオシアナトピコリノニトリルと、TEAなどの塩基の存在下、EtOAcなどの溶媒中で、高温(例えば、約70℃~約90℃)で反応させることにより、中間体aが得られ、これをさらに反応させて、上記スキームに記載されるような式(I)の化合物(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)を得ることができる。
代替的に、中間体oは、CN-C(R5)(R6)OHと、MgSO4の存在下、高温(例えば、約50℃~約70℃)で反応させることにより、中間体qが得られる。試薬CN-C(R5)(R6)OHは、C(=O)(R5)(R6)と、TMSCN及びTMSOTfとを、DCMなどの溶媒中で反応させることによって形成することができる。中間体qは、適切に誘導体化された4-イソチオシアナトベンゾニトリルまたは5-イソチオシアナトピコリノニトリルと、DMFまたはDMAなどの溶媒中で反応させ、続いて、酸(例えば、HCl)を用いて、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中で、高温(例えば、約70℃~約80℃)で処理することによって中間体aが得られ、これを上記のように使用して、式(I)の化合物(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)が得られる。
RAが置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである中間体の合成法をスキーム4、5、及び6に示す。
中間体r(式中、POはフェノール保護基(例えば、アセチルまたはベンジル)である)は、RA-Zn-Brを用いて、触媒及びリガンド(例えば、CPhosPdG3及びCPhos)の存在下、溶媒(例えば、トルエン)中、低温(例えば、約0℃~約25℃)で処理して、中間体sを生成することができる。保護基POの除去(POがアセチルである場合、K2CO3などの塩基を用いた、MeOHもしくはEtOHなどの溶媒中での処理;またはPOがベンジルである場合、H2などの還元剤を用いた、Pd/Cなどの触媒の存在下、EtOHもしくはMeOHなどの溶媒中での処理;またはBBr3などの脱アルキル剤を用いた、DCMなどの溶媒中、低温(例えば、約-70℃)での処理による)によって中間体V-OH(式中、RAは、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである)が得られ、これは上記スキームで使用することができる。代替的に、中間体s(式中、AはCHまたはCRAである)の形成は、適切に誘導体化されたフェノールを、ブロモメチルベンゼンなどのアルキル化剤を用いて、アセトニトリルなどの溶媒中で、塩基(例えば、K2CO3)と共に、約80℃などの高温で、ヒドロキシル保護することから開始して、中間体aw(式中、AはCHまたはCRAであり、POはベンジルなどのフェノール保護基である)が得られる。中間体awは、RA-B(OH)2を用いて、触媒及び塩基(例えば、Pd(dppf)2Cl2及びCs2CO3の存在下、トルエン及び水の混合物などの溶媒中、約100℃などの高温で処理することにより、中間体axが得られる。中間体axにおけるニトロ基は、鉄などの還元剤を、塩化アンモニウムなどのルイス酸の存在下、溶媒(例えば、EtOH及び水の混合物)中、約60℃などの高温で用いて選択的に還元して、中間体ayを得ることができる。中間体ayは、CN-C(R5)(R6)OHと、MgSO4の存在下、高温(例えば約50℃~約70℃)で反応させることにより、中間体azが得られる。中間体azは、適切に誘導体化された4-イソチオシアナトベンゾニトリル(式中、BはCHまたはCRBである)または5-iイソチオシアナトピコリノニトリル(式中、BはNである)と、DMFまたはDMAなどの溶媒中で反応させ、続いて酸(例えば、HCl)を用いて、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中で、高温(例えば、約70℃~約80℃)で処理することにより、中間体sが得られる。上記のように保護基POを除去して、式V-OHの化合物(式中、RAは置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである)が得られる。
代替的に、スキーム5に示すように、RAは、中間体tと、RA-Zn-Brとを、触媒及びリガンド(例えば、CPhosPdG3及びCPhos)の存在下、溶媒(例えば、トルエン)中で、低温(例えば、約0℃~約25℃)で反応させることによって取り込んで、中間体u(式中、RAは、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである)を生成することができ、当該中間体は、上記スキームにおける中間体aと同様に使用することができる。
中間体x(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-であり、RAは下記で定義される通りである)は、上記のスキームで使用するために、スキーム6に示すように調製することができる。最初のステップでは、2-ブロモ-4-ニトロフェノールまたは3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-オールを、適切に誘導体化されN-保護されたピペラジニル(例えば、式中、PNはBocであり、脱離基LG3は、Br、Cl、OTs、またはOMsである)と、溶媒中の塩基例えば、DMF、NMP、またはアセトニトリル中のCsCO3またはK2CO3)の存在下、高温(例えば、約40℃~約70℃)で反応させて、中間体vが得られる。代替的に、LG3が、-OH、2-ブロモ-4-ニトロフェノール、または3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-オールである場合、Mitsunobu条件下で(例えば、PPh3及びDIADまたはDEADを用いて、THFなどの溶媒中、室温で)処理して、中間体vが得られる。また別のアプローチにおいて、2-ブロモ-4-ニトロフェノールまたは3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2-オールは、Hal-L-Hal(式中、HalはBrである)と、塩基(例えば、K2CO3またはCsCO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMF)中で、高温(例えば、約80℃~約100℃)で反応させ、続いて、適切に誘導体化され保護されたピペラジニルと、塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中で、高温(例えば、約50℃~約70℃)でカップリングさせて、中間体vが得られる。RAの導入は、中間体vと、ボロネートRA’[B(OR+)2]2(式中、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルであり、R+は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート(例えば、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロランを形成する)とを、パラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2)及び塩基(例えば、K3PO4)の存在下、溶媒(例えば1,4-ジオキサン/水混合物)中で反応させて、中間体w(式中、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである)を得ることにより、達成される。中間体wにおけるニトロ基及びRA’アルケニルまたはシクロアルケニル基を、H2などの還元剤を用いて、Pd/Cなどの触媒の存在下、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、約20℃~約30℃の温度で還元することによって中間体x(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルである)が得られ、これを上記のスキームで使用して、式(I)の化合物(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-であり、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルである)を得ることができる。代替的に、中間体vを、RABF3 -K+(式中、RAは置換または非置換のC1~6アルキルである)を用いて、触媒及びリガンド(例えば、cataCXium(登録商標)A Palladacycle Gen.3及びブチルジ-1-アダマンチルホスフィン)の存在下、Cs2CO3またはK2CO3などの塩基の存在下、トルエン/水混合物などの溶媒中で、高温(例えば、約90℃~約110℃)で処理して、中間体y(式中、RAは置換または非置換のC1~6アルキルである)が得られる。前述のように、中間体yにおけるニトロ基を、H2などの還元剤を用いて、Pd/Cなどの触媒の存在下、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、約20℃~約30℃の温度で還元することにより、中間体x(式中、RAは、置換または非置換のC1~6アルキルである)が得られ、これを上記スキームで使用して、式(I)の化合物(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-であり、RAは、置換または非置換のC1~6アルキルである)を得ることができる。
中間体adの合成は、Lが-(C2~9アルキル)-である式(I)の化合物の合成で有用であり、スキーム7に記載されている。出発物質V-OHを、Tf2Oを用いて、DIEAまたはTEAなどの塩基の存在下、DCMなどの溶媒中で処理して、中間体aaが得られる。中間体aaを、THP-O-C2~9アルキル-亜鉛(II)を用いて、触媒及びリガンド(例えば、CPhosPdG3及びCPhos)の存在下、溶媒(例えば、トルエン)中で、低温(例えば、約0℃)で処理することにより、THP保護中間体abが得られる。THP除去後(TsOHなどの酸を用いて、DCM/EtOH混合物などの溶媒中で処理することによる)、中間体acは、酸化剤(例えば、デス・マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン)を用いて、DCMなどの溶媒中、低温(例えば、約0℃)で酸化し、次いで、N-保護され適切に誘導体化されたピペラジニルと、還元的アミノ化を介し、還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)を用いて、溶媒(例えば、MeOH)中でカップリングして、中間体adが得られ、これは、中間体aにおけるスキーム1及び2で記載されるように使用して、式(I)の化合物(式中、Lは-(C2~9アルキル)-である)を得ることができる。
中間体c(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-である)も、スキーム8に示すように調製することができる。1つのアプローチにおいて、適切に誘導体化された中間体aiを、O-保護LG4-L-Hal(例えば、式中、O-保護基POはベンジルであり、LG4はOであり、Halは、BrまたはClである)などのアルキル化剤と、塩基の存在下、溶媒中で(例えば、DMF中のCsCO3またはアセトニトリル中のK2CO3)、高温(例えば、約40℃~約70℃)で反応させて、中間体ajが得られる。中間体ajと、Hal-C(R2)(R3)COOR(式中、RはC1-4アルキル、例えばメチル、エチル、またはt-ブチルであり、Halは、ClまたはBrである)とを、塩基(例えば、TEA、DBU、またはDIEA)の存在下、溶媒(例えばTHF、NMP、またはDMF)中で、任意選択で高温(例えば約20℃~約80℃の温度)で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で反応させることにより、中間体akが得られる。中間体akにおけるO-保護基PO(式中、POはベンジルである)の除去は、H2などの還元剤を用いて、Pd/C及びPd(OH)2などの触媒の存在下、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、約20℃~約30℃の温度で、高圧(例えば、15psiの圧力レベル)下で達成されて、中間体aoが得られる。
代替的に、適切に誘導体化されたN-保護ピペラジルを、Hal-C(R2)(R3)COOR(式中、RはC1-4アルキル、例えばメチル、エチル、またはt-ブチルであり、PNはBocなどのN-保護基であり、Hal、はBrまたはClである)と、TEA、DBU、またはDIEAなどの塩基の存在下、THF、NMP、またはDMFなどの溶媒中で、任意選択で高温(例えば、約20℃~約80℃の温度)で、任意選択でNaIまたはKIの存在下で反応させることにより、中間体amが得られる。中間体amの脱保護(PNがBocの場合、酸を用いて溶媒中で(例えば、DCM中のTFA、またはジオキサン/DCM、MeOH、またはEtOAc中のHCl)処理し、続いてLG4-L-Hal(式中、LG4は、Br、Cl、またはOHであり、Halは、BrまたはClである)と、塩基(例えば、DIEA、TEA、またはNMM)の存在下、溶媒(例えば、DMFまたはNMP)中で、高温(例えば、約50℃~約70℃)で反応させることにより、中間体aoが得られる。
中間体aoは、フェノール誘導体V-OH(式中、LG4が-OHである場合、反応は、Mitsunobu条件下で(例えば、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、THFなどの溶媒中で、室温で)実施する)反応させて、中間体cが得られる。中間体aoにおける脱離基LG4が、Br、Cl、OTs、またはOMs(対応するアルコールから調製)である場合、V-OHとの反応は、塩基の存在下、溶媒中で(例えば、DMF中のCsCO3、またはアセトニトリル中のK2CO3)、高温(例えば、約40℃~約70℃)で実施して、中間体cが得られる。
また、LG4が、Br、ClまたはOHである中間体aoは、適切に誘導体化された4-ニトロフェノール(式中、LG5はOHであり、AはCHまたはCRAである)または5-ニトロピリジン-2-オール(式中、LG5はOHであり、AはNである)(中間体ar)を用いて、塩基(例えば、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトニトリル、DMF、またはNMP)中で、高温(例えば、約0℃~約90℃)で処理して、中間体asを提供することもできる。あるいは、LG4がOHである中間体aoを、LG5がOHである中間体arと、Mitsunobu条件下で反応させて(PPh3及びDIADまたはDEADの存在の下、THFなどの溶媒中で、室温で反応させることによる)、中間体asが得られる。さらにまた第三のアプローチにおいて、LG4がOHである中間体aoを、適切に誘導体化された2-ハロ-5-ニトロピリジン(式中、LG5は、FまたはClであり、AはNである)または1-ハロ-4-ニトロベンゼン(式中、LG5は、FまたはClであり、Aは、CHまたはCRAである)と、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3などの塩基の存在下、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPなどの溶媒中、高温(例えば、約0℃~約70℃)で反応させて、中間体asが得られる。
さらに別のアプローチにおいて、適切に誘導体化された4-ニトロフェノール(式中、Aは、CHまたはCRAである)または5-ニトロピリジン-2-オール(式中、AはNである)(中間体ap)を、LG6-L-Hal(式中、LG6は、BrまたはClであり、Halは、ClまたはBrである)と、塩基(例えば、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3)の存在下、溶媒(例えば、アセトニトリル、DMFまたはNMP)中で、高温(例えば、約0℃~約90℃)で反応させて、中間体aqを得ることができる。また、中間体apは、LG6-L-Hal(式中、LG6はOHである)と、Mitsunobu条件下で(PPh3及びDIADまたはDEADを用いて、THFなどの溶媒中、室温で)反応させて、中間体aqを得ることができる。次いで、中間体aqを使用して、中間体anを、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3などの塩基の存在下、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPなどの溶媒中で、高温(例えば、約0℃~約70℃)でアルキル化して、中間体asを得ることができる。
中間体asにおけるニトロ基を、還元剤を用いて、溶媒中(例えば、MeOHもしくはEtOH中のH2、触媒(例えば、Pd/C)の存在下、高圧下(例えば、50psi)で;またはEtOH及びH2O中のFe及びNH4Cl)で、高温(例えば、約80℃)で還元することにより、中間体atが得られる。中間体atを、R’OOC-C(R5)(R6)Hal(式中、Halは、BrまたはClであり、R’は、C1~3アルキルである)と、塩基(例えば、NaHCO3、DIEA、またはTEA)の存在下、高温(例えば、約90℃~約130℃)で反応させることにより、中間体avが得られる。中間体avを、適切に誘導体化された4-イソチオシアナトベンゾニトリル(式中、BはCHまたはCRBである)または5-イソチオシアナトピコリノニトリル(式中、BはNである)と、TEAなどの塩基の存在下、EtOAcなどの溶媒中で、高温(例えば、約60℃~約90℃)で反応させることにより、この場合も中間体c(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)が得られ、これは上記のように使用することができる。
代替的に、中間体atを、CN-C(R5)(R6)OHと、MgSO4の存在下、高温(例えば、約50℃~約70℃)で反応させて、中間体auが得られる。中間体auと、適切に誘導体化された4-イソチオシアナトベンゾニトリル(式中、Bは、CHまたはCRBである)または5-イソチオシアナトピコリノニトリル(式中、BはNである)を、DMFまたはDMAなどの溶媒中で反応させ、続いて、酸(例えば、HCl)を用いて、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中で、高温(例えば約70℃~約80℃)で処理することにより、この場合も中間体c(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)が得られる。
中間体as(RAがBrの場合)を使用して、中間体as(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルである)を得ることもでき、これは、中間体as(RAがBrの場合)を、ボロネートRA’[B(OR+)2]2(式中、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルであり、R+は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート、例えば、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロランを形成する)と、パラジウム触媒(例えば、Pd(dppf)Cl2)及び塩基(例えば、K3PO4)の存在下、溶媒(例えば、1,4-ジオキサン/水混合物)中で反応させることにより、中間体as(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである)が得られる。中間体asにおけるニトロ基及びRAアルケニルまたはシクロアルケニル基を、H2などの還元剤を用いて、Pd/Cなどの触媒の存在下、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中で、約20℃~約30℃の温度で還元することにより、中間体at(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルである)が得られ、これは、上記スキームで使用して、式(I)の化合物(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)が得られる。
代替的に、上記スキームに記載されたように使用される中間体hまたはiを、標準的な方法によってキラル分離することにより、式(IIa)または(IIb)の化合物が得られる。
アミン基及びヒドロキシル基に対し「保護された」という用語は、当業者に知られている保護基(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,(5th Edition,2014)に記載されるもの)により、所望されない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、当該保護基はその中で記載される手順を使用して追加または除去され得る。
1つの態様において、本明細書では、式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、
当該方法は、式(h)の化合物を、
式(d)の化合物と
カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で、式(I)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換及び非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換及び非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
1つの実施形態において、カップリング剤は、HATU、HBTU、EDC、またはDCCであり、任意選択でHOBtと組み合わせる。1つの実施形態において、カップリング剤はHATUである。別の実施形態において、塩基は、DIEA、NMM、またはTEAである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つの実施形態において、溶媒はDMFである。
以下の実施形態において、変数RN、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、RC、L、V、A、B、n、m、p、a、及びbは、別段の指定がない限り、本明細書で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(h)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(g)の化合物を、
式(h)の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含み、式中、PNはアミン保護基である。
当該方法は、式(g)の化合物を、
いくつかの実施形態において、PNはBoc基である。いくつかのこのような実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、酸はTFAであり、溶媒はDCMである。他の実施形態において、酸はHClであり、溶媒はジオキサンまたはEtOAcである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(g)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(f)の化合物を、
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、高温で、式(g)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、式(f)の化合物を、
いくつかのこのような実施形態において、塩基は、NaHCO3、CsCO3、またはK2CO3であり、溶媒は、DMFまたはNMPである。1つの実施形態において、塩基はNaHCO3であり、溶媒はDMFである。いくつかのこのような実施形態において、接触は、約50℃~約80℃の温度で実施される。他の実施形態において、塩基はDIEAである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかのこのような実施形態において、接触は、約150℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(f)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(e)の化合物におけるニトロ基を、
還元剤を用いて、任意選択で触媒の存在下、溶媒中で、式(f)の化合物を得るのに適した条件下で、還元することを含む。
当該方法は、式(e)の化合物におけるニトロ基を、
いくつかのこのような実施形態において、還元剤はH2であり、触媒はPd/Cである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、EtOHまたはMeOHである。他の実施形態において、還元剤は、Fe及びNH4Clである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、EtOH及びH2Oである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(e)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、次式のニトロアニリンを、
アミン保護基PNで保護することを含み、これは、塩基の存在下、溶媒中で、式(e)の化合物を得るのに適した条件下で、保護剤と反応させることによって行う。
当該方法は、次式のニトロアニリンを、
いくつかのこのような実施形態において、アミン保護基PNはBocであり、保護剤はBoc2Oである。いくつかの実施形態において、塩基は、TEA、DIEA、またはDBUである。いくつかの実施形態において、塩基はTEAである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、THF、NMP、またはDMFである。いくつかの実施形態において、溶媒はTHFである。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式(g)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(e)の化合物を、
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、Zn、TMSCl、及びFeCl2*4H2Oの存在下、溶媒中で、高温で、式(g)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、式(e)の化合物を、
いくつかの実施形態において、溶媒はNMPである。いくつかの実施形態において、温度は約80℃~約100℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(d)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(c)の化合物
(式中、RはC1~4アルキルである)を、式(d)の化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
当該方法は、式(c)の化合物
Rがメチルまたはエチルであるいくつかの実施形態において、脱保護は、塩基を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、LiOHまたはNaOHである。他の実施形態において、溶媒は、THF/H2O混合物またはジオキサン/H2O混合物である。Rがt-ブチルである他の実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、酸はHClであり、溶媒はジオキサン/DCM混合物である。他の実施形態において、酸はTFAであり、溶媒はDCMである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(c)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
V-L-Hal(式中、Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(c)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはDBUである。いくつかの実施形態において、塩基はDIEAである。他の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はDMFである。いくつかの実施形態において、接触は室温で行われる。1つの実施形態において、Halは、ClまたはBrである。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式(c)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(b)の化合物を、
Br-C(R2)(R3)COORと、塩基の存在下、溶媒中で、式(c)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、式(b)の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基は、TEA、DBU、またはDIEAである。いくつかの実施形態において、塩基はTEAである。他の実施形態において、溶媒は、THF、NMP、またはDMFである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約20℃~約80℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で行われる。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(b)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(a)の化合物
(式中、PNはアミン保護基である)を、式(b)の化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
当該方法は、式(a)の化合物
いくつかの実施形態において、PNはBocである。いくつかのこのような実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、酸はHClであり、溶媒はジオキサンまたはEtOAcである。他の実施形態において、酸はTFAであり、溶媒はDCMである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(a)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
V-L-Hal(式中、Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(a)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基は、CsCO3またはK2CO3である。いくつかの実施形態において、塩基はCsCO3である。他の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はDMFである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約40℃~約70℃の温度で実施される。1つの実施形態において、Halは、ClまたはBrである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、化合物V-L-Hal(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)を調製することを含み、当該方法は、化合物V-OHをLG2-L-Hal(式中、LG2は、Br、Cl、及びOHから選択される脱離基である)と、化合物V-L-Halを得るのに適した条件下で接触させることを含む。
LG2がBrまたはClであるいくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、CsCO3またはK2CO3である。いくつかのこのような実施形態において、塩基はCsCO3である。他の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はDMFである。いくつかの実施形態において、接触は、高温で、例えば、約40℃~約70℃の温度で実施される。他の実施形態において、LG2はOHであり、接触は、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(a)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
V-OH(式中、LG1は、OH、Br、Cl、OTs、及びOMsから選択される脱離基である)と、式(a)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、LG1は、Br、Cl、OTs、またはOMsであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基はCsCO3であり、溶媒はDMFである。他の実施形態において、塩基はK2CO3であり、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約40℃~約70℃である。LG1が-OHであるいくつかの実施形態において、接触は、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
また、式(I)の化合物
を調製する方法も提供され、
当該方法は、式(k)の化合物を、
V-L-Hal(式中、Halは、Br、Cl、OMs、またはOTsである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(I)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン、または置換もしくは非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
当該方法は、式(k)の化合物を、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン、または置換もしくは非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
1つの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはNMMである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。1つの実施形態において、接触は高温で実施される。1つのこのような実施形態において、温度は約50℃~約70℃である。1つの実施形態において、Halは、BrまたはClである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(k)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(j)の化合物を、
式(k)の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含み、式中、PNはアミン保護基である。
当該方法は、式(j)の化合物を、
いくつかの実施形態において、PNはBoc基である。いくつかの実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、酸はTFAであり、溶媒はDCMである。他の実施形態において、酸はHClであり、溶媒はジオキサン/DCMまたはEtOAcである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(j)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(h)の化合物を、
以下の化合物
と、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(h)の化合物を、
1つの実施形態において、カップリング剤は、HATU、HBTU、EDC、またはDCCであり、任意選択でHOBtと組み合わせる。1つの実施形態において、カップリング剤はHATUである。別の実施形態において、塩基は、DIEA、NMM、またはTEAである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つの実施形態において、溶媒はDMFである。
また、式(I)の化合物
を調製する方法も提供され、
当該方法は、式(i)の化合物を、
式(b)の化合物
(式中、Hal2は、BrまたはClである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(I)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
であり、
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン、または置換及び非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
当該方法は、式(i)の化合物を、
RNはHであり、
各R1は独立的に、ハロゲン、CN、及びC1~3アルキルから選択され、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
nは0~4であり、
mは0~8であり、
Vは
式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン、または置換及び非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
1つの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはNMMである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。1つの実施形態において、接触は高温で実施される。1つのこのような実施形態において、温度は約40℃~約60℃である。1つの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(i)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(h)の化合物を、
Hal2-C(R2)(R3)COY(式中、Yは、OHまたはClである)と、式(i)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(h)の化合物を、
YがOHであるいくつかの実施形態において、接触は、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で実施される。1つの実施形態において、カップリング剤は、HATU、HBTU、EDC、またはDCCであり、任意選択でHOBtと組み合わせる。1つの実施形態において、カップリング剤はHATUである。いくつかの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはNMMである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。1つの実施形態において、溶媒は、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つの実施形態において、溶媒はDMFである。YがClである他の実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、TEAまたはDIEAである。他の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかの実施形態において、接触は、約0℃~約25℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(j)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(i)の化合物
を、以下の化合物
(式中、PNはアミン保護基である)と、
塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。1つの実施形態において、PNはBoc基である。
当該方法は、式(i)の化合物
塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。1つの実施形態において、PNはBoc基である。
1つの実施形態において、塩基は、DIEA、NMM、またはTEAである。1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つのこのような実施形態において、接触は、約40℃~約80℃の温度で実施される。1つの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で実施される。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(j)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ah)
(式中、PNはアミン保護基である)を、
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。1つの実施形態において、PNはBoc基である。
当該方法は、化合物(ah)
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。1つの実施形態において、PNはBoc基である。
1つの実施形態において、塩基は、NaHCO3、CsCO3、またはK2CO3である。別の実施形態において、溶媒は、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つのこのような実施形態において、接触は、約50℃~約80℃の温度で実施される。1つの実施形態において、塩基は、NaHCO3、CsCO3、またはK2CO3であり、溶媒は、DMFまたはNMPであり、接触は、約50℃~約80℃の温度で行われる。
1つの実施形態において、塩基はDIEAである。別の実施形態において、溶媒は、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。1つのこのような実施形態において、接触は、約150℃の温度で実施される。1つの実施形態において、塩基はDIEAであり、溶媒は、DMFまたはNMPであり、接触は、約150℃の温度で行われる。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(j)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ah)を、
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンと、塩基の存在下、溶媒中で、式(j)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ah)を、
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(ah)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ag)を、
還元剤を用いて、式(ah)の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含む。
当該方法は、化合物(ag)を、
1つの実施形態において、還元剤はH2である。1つの実施形態において、PN’はCbzであり、脱保護は、触媒Pd/C、Pt/CまたはPd(OH)2の存在下、溶媒中で行われる。1つの実施形態において、溶媒は、MeOHまたはEtOAcである。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(ag)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(af)を、
N-保護されたピペラジン
(式中、PNは保護基である)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(ag)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(af)を、
1つの実施形態において、PNはBoc基である。1つの実施形態において、塩基は、DIEAまたはTEAである。別の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。1つのこのような実施形態において、接触は、約60℃~約90℃の温度で実施される。1つの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で実施される。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(af)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ae)を、
Hal2-C(R2)(R3)COY(式中、Yは、OHまたはClである)と、式(af)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ae)を、
YがOHであるいくつかの実施形態において、接触は、カップリング剤及び塩基の存在下、溶媒中で実施される。1つの実施形態において、カップリング剤は、HATU、HBTU、EDC、またはDCCであり、任意選択でHOBtと組み合わせる。いくつかの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはNMMである。1つの実施形態において、溶媒は、DCM、DMF、NMP、またはこれらの混合物である。
YがClである他の実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、TEAまたはDIEAである。他の実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかの実施形態において、接触は、約0℃~約25℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(a)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(q)の化合物を、
以下の化合物
と、第1の溶媒中で接触させ、続いて酸を用いて、第2の溶媒中で、式(a)の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含み、式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である。
当該方法は、式(q)の化合物を、
いくつかの実施形態において、第1の溶媒は、DMFまたはDMAである。いくつかの実施形態において、酸はHClである。いくつかのこのような実施形態において、第2の溶媒は、MeOHまたはEtOHである。いくつかの実施形態において、酸との接触は、高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約70℃~約80℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(q)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(o)の化合物を、
CN-C(R5)(R6)OHと、乾燥剤の存在下、式(q)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(o)の化合物を、
いくつかの実施形態において、乾燥剤はMgSO4である。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約50℃~約70℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(a)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(p)の化合物を、
以下の化合物
(式中、R’はC1~3アルキルである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(a)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である。
当該方法は、式(p)の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基はTEAである。他の実施形態において、溶媒はEtOAcである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約70℃~約90℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(p)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(o)の化合物を、
R’OOC-C(R5)(R6)Hal(式中、Halは、BrまたはClである)と、塩基の存在下、式(p)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(o)の化合物を、
いくつかの実施形態において、HalはBrである。いくつかの実施形態において、塩基は、DIEAまたはTEAである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約110℃~約130℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(o)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(n)の化合物を、
還元剤を用いて、溶媒中で、式(o)の化合物を得るのに適した条件下で還元することを含む。
当該方法は、式(n)の化合物を、
いくつかの実施形態において、還元剤はH2である。いくつかのこのような実施形態において、接触は、触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、触媒はPd/Cである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒はEtOHである。他の実施形態において、還元剤は、Fe及びNH4Clである。いくつかのこのような実施形態において、溶媒は、EtOH及びH2Oである。いくつかのこのような実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約80℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(n)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(m)の化合物を、
以下の化合物
(式中、AはNである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(n)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、AはNである。
当該方法は、式(m)の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基は、CsCO3またはK2CO3である。いくつかの実施形態において、塩基はK2CO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約50℃~約70℃である。
いくつかの他の実施形態において、当該方法はさらに、式(n)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(l)の化合物を、
以下の化合物
(式中、LG2は、Br、Cl、またはOHである)と、式(n)の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含み、式中、AはNである。
当該方法は、式(l)の化合物を、
いくつかの実施形態において、LG2は、BrまたはClであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、CsCO3またはK2CO3である。いくつかの実施形態において、塩基はCsCO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、またはNMPである。いくつかの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約50℃~約80℃である。いくつかの実施形態において、HalはBrであり、塩基はCsCO3であり、溶媒はDMFであり、温度は約70℃である。他の実施形態において、HalはClであり、塩基はK2CO3であり、溶媒はアセトニトリルであり、温度は約60℃である。いくつかの実施形態において、LG2はOHであり、接触は、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式V-OHの化合物
を調製することを含み、当該方法は、式(s)の化合物
(式中、RAは、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルであり、POはフェノール保護基である)を、式V-OHの化合物を得るのに適した条件下で、脱保護することを含む。
いくつかの実施形態において、POはアセチルであり、脱保護は、塩基を用いて、溶媒中で処理することによって実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基は、例えばK2CO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、MeOHまたはEtOHである。他の実施形態において、POはベンジルであり、脱保護は、還元剤を用いて、溶媒中で処理することによって実施される。いくつかの実施形態において、還元剤はH2であり、接触は触媒の存在下で実施される。1つの実施形態において、触媒はPd/Cである。いくつかの実施形態において、溶媒は、EtOHまたはMeOHである。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(s)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(r)の化合物を、
RA-Zn-Br(式中、RAは置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである)と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式(s)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(r)の化合物を、
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、CPhosPdG3及びCPhosである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約0℃~約25℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(s)の化合物
を調製することを含み
(式中、Aは、CHまたはCRAであり、POはフェノール保護基である)、
当該方法は、式(az)の化合物
を、以下の化合物
(式中、Bは、CH、CRB、またはNである)と、溶媒中で接触させ、続いて、酸を用いて、溶媒中で、式(s)の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含む。
(式中、Aは、CHまたはCRAであり、POはフェノール保護基である)、
当該方法は、式(az)の化合物
1つの実施形態において、POはベンジル基である。1つの実施形態において、溶媒は、DMFまたはDMAである。1つの実施形態において、酸はHClである。1つの実施形態において、酸は、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中にある。1つの実施形態において、接触は、約70℃~約80℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(az)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(ay)を、
CN-C(R5)(R6)OHと、MgSO4の存在下、式(az)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ay)を、
1つの実施形態において、接触は、約50℃~約70℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(ay)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(ax)を、
還元剤と、ルイス酸の存在下、溶媒中で、式(ay)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ax)を、
1つの実施形態において、還元剤は鉄である。1つの実施形態において、ルイス酸は塩化アンモニウムである。1つの実施形態において、溶媒は、EtOH及び水の混合物である。1つの実施形態において、接触は、約60℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(ax)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(aw)を、
RA-B(OH)2と、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式(ax)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(aw)を、
1つの実施形態において、触媒はPd(dppf)2Cl2である。1つの実施形態において、塩基はCs2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、トルエン及び水の混合物である。1つの実施形態において、接触は、約100℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(aw)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物
を、アルキル化剤と、溶媒中で、塩基を伴って、式(aw)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物
1つの実施形態において、アルキル化剤はブロモメチルベンゼンである。1つの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。1つの実施形態において、塩基はK2CO3である。1つの実施形態において、接触は、約80℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(u)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(t)の化合物を、
RA-Zn-Br(式中、RAは置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルである)と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式(u)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(t)の化合物を、
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、CPhosPdG3及びCPhosである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかのこのような実施形態において、温度は約0℃~約25℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(x)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(y)の化合物
(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-であり、RAは、置換または非置換のC1~6アルキルである)を、還元剤を用いて、溶媒中で、式(x)の化合物を得るのに適した条件下で還元することを含む。
当該方法は、式(y)の化合物
いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下のH2である。いくつかの実施形態において、触媒はPd/Cである。いくつかの実施形態において、溶媒は、MeOHまたはEtOHである。いくつかの実施形態において、接触は、約20℃~約30℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(y)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(v)の化合物を、
RABF3
-K+(式中、RAは、置換または非置換のC1~6アルキルである)と、触媒及びリガンドの存在下、塩基の存在下、溶媒中で、式(y)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(v)の化合物を、
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、cataCXium(登録商標)A Palladacycle Gen.3及びブチルジ-1-アダマンチルホスフィンである。いくつかの実施形態において、塩基は、Cs2CO3またはK2CO3である。いくつかの実施形態において、塩基はCs2CO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエン/水混合物である。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約90℃~約110℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(x)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(w)の化合物
(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-であり、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである)を、還元剤と、溶媒中で、式(x)の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含み、式中、RAは置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルである。
当該方法は、式(w)の化合物
いくつかの実施形態において、還元剤は、触媒の存在下のH2である。いくつかの実施形態において、触媒はPd/Cである。いくつかの実施形態において、溶媒は、MeOHまたはEtOHである。いくつかの実施形態において、接触は、約20℃~約30℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(w)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(v)の化合物を、
RA’[B(OR+)2]2(式中、RA’は置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルであり、R+は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に、環式ボロネート、例えば、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロランを形成する)と、触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式(w)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(v)の化合物を、
いくつかの実施形態において、触媒は、Pd(dppf)Cl2である。いくつかの実施形態において、塩基はK3PO4である。いくつかの実施形態において、溶媒は1,4-ジオキサン/水混合物である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(v)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
以下の化合物
(式中、HalはBrである)と、塩基の存在下、溶媒中で、式(v)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、塩基は、DIEAまたはTEAである。いくつかの実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約50℃~約70℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、次式の化合物
を調製することを含み、当該方法は、以下の化合物を、
Hal-L-Hal(式中、HalはBrである)と、塩基の存在下、溶媒中で、次式の化合物
を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、K2CO3またはCsCO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルまたはDMFである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約80℃~約100℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(v)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、以下の化合物を、
以下の化合物
(式中、LG3は、OH、Br、Cl、OTs、またはOMsである)と、式(v)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、LG3は、Br、Cl、OTs、またはOMsであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、CsCO3またはK2CO3である。いくつかの実施形態において、溶媒は、DMF、NMP、またはアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、接触は高温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約40℃~約70℃である。他の実施形態において、LG3は-OHであり、接触は、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(ad)の化合物
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、以下の化合物を、
V-(C1~9アルキル)-C(=O)H(式中、PNはアミン保護基である)と、還元剤の存在下、溶媒中で、式(ad)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、以下の化合物を、
いくつかの実施形態において、還元剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。他の実施形態において、溶媒はMeOHである。
いくつかの実施形態において、方法は、さらに、式V-(C1~9アルキル)-C(=O)Hの化合物を調製することを含み、当該方法は、式(ac)の化合物
V-(C2~9アルキル)-OH
(ac)
を、酸化剤と、溶媒中で、式V-(C1~9アルキル)-C(=O)Hの化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
V-(C2~9アルキル)-OH
(ac)
を、酸化剤と、溶媒中で、式V-(C1~9アルキル)-C(=O)Hの化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、酸化剤は、デス・マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン)である。他の実施形態において、溶媒はDCMである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。1つの実施形態において、温度は約0℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(ac)の化合物
V-(C2~9アルキル)-OH
(ac)を調製することを含み、
当該方法は、式(ab)の化合物を、
式(ac)の化合物を得るのに適した条件下で脱保護することを含む。
V-(C2~9アルキル)-OH
(ac)を調製することを含み、
当該方法は、式(ab)の化合物を、
いくつかの実施形態において、脱保護は、酸を用いて溶媒中で処理することによって実施される。1つの実施形態において、酸はTsOHである。別の実施形態において、溶媒はDCM/EtOH混合物である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(ab)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(aa)の化合物を、
V-OTf
(aa)
THP-O(C2~9アルキル)-亜鉛(II)と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式(ab)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(aa)の化合物を、
V-OTf
(aa)
THP-O(C2~9アルキル)-亜鉛(II)と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中で、式(ab)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、触媒及びリガンドは、CPhosPdG3及びCPhosである。いくつかの実施形態において、溶媒はトルエンである。いくつかの実施形態において、接触は低温で実施される。いくつかの実施形態において、温度は約0℃である。
いくつかの実施形態において、当該方法はさらに、式(aa)の化合物
V-OTf
(aa)を調製することを含み、
当該方法は、V-OHをTf2Oと、塩基の存在下、溶媒中で、式(aa)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
V-OTf
(aa)を調製することを含み、
当該方法は、V-OHをTf2Oと、塩基の存在下、溶媒中で、式(aa)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は、DIEAまたはTEAである。他の実施形態において、溶媒はDCMである。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(ao)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(ak)
(式中、POはO-保護基である)を、
還元剤と、触媒の存在下、式(ao)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ak)
還元剤と、触媒の存在下、式(ao)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
1つの実施形態において、化合物(ak)を還元剤と触媒の存在下で接触させることは、溶媒中で、約20℃~約30℃の温度で、高圧下で行われる。
1つの実施形態において、POはベンジル基である。1つの実施形態において、還元剤はH2である。1つの実施形態において、触媒は、Pd/CまたはPd(OH)2である。1つの実施形態において、溶媒は、MeOHまたはEtOAcである。1つの実施形態において、圧力は約15psiまで増加する。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(ak)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(aj)
を、
と(式中、Rはアルキルであり、Halは、ClまたはBrである)、式(ak)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(aj)
いくつかの実施形態において、RはC1~4アルキルである。1つの実施形態において、Rは、メチル、エチル、またはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、TEA、DBU、またはDIEAである。1つの実施形態において、溶媒は、THF、NMP、またはDMFである。1つの実施形態において、接触は、約20℃~約80℃の温度で行われる。1つの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で行われる。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(aj)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ai)
を、アルキル化剤
と(式中、PoはO-保護基である)、式(aj)の化合物を提供するのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ai)
1つの実施形態において、POはベンジル基であり、LG4はOであり、Halは、BrまたはClである。1つの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。1つの実施形態において、接触は、DMF中のCsCO3またはアセトニトリル中のK2CO3の存在下で実施される。1つの実施形態において、接触は高温で行われる。1つの実施形態において、温度は約40℃~約70℃である。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(ao)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(an)を、
LG4-L-Hal(式中、LG4は、Br、Cl、またはOHであり、Halは、BrまたはClである)と、
塩基の存在下、溶媒中で、式(ao)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(an)を、
塩基の存在下、溶媒中で、式(ao)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
1つの実施形態において、塩基は、DIEA、TEA、またはNMMである。1つの実施形態において、溶媒は、DMFまたはNMPである。1つの実施形態において、接触は、約50℃~約70℃の温度で行われる。
1つの実施形態において、本明細書では、化合物(an)
を調製するための方法が提供され、
当該方法は、化合物(am)
(式中、PNはBoc基である)を、
酸と、溶媒中で、式(an)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
当該方法は、化合物(am)
酸と、溶媒中で、式(an)の化合物を得るのに適した条件下で、接触させることを含む。
1つの実施形態において、酸は、TFAまたはHClである。1つの実施形態において、溶媒は、DCM、ジオキサン、MeOH、またはEtOHである。1つの実施形態において、酸及び溶媒は、DCM中のTFA、またはジオキサン/DCM、MeOH、またはEtOAc中のHClである。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(am)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、N-保護ピペラジル化合物
を、
と(式中、PNはN-保護基であり、Rはアルキルであり、Halは、ClまたはBrである)、式(am)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、N-保護ピペラジル化合物
1つの実施形態において、PNはBoc基である。いくつかの実施形態において、RはC1~4アルキルである。1つの実施形態において、Rは、メチル、エチル、またはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、接触は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、TEA、DBU、またはDIEAである。1つの実施形態において、溶媒は、THF、NMP、またはDMFである。1つの実施形態において、接触は、約20℃~約80℃の温度で行われる。1つの実施形態において、接触は、NaIまたはKIの存在下で行われる。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(c)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ao)
を、V-OH(式中、LG4は脱離基であり、Rはアルキルである)と、式(c)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ao)
1つの実施形態において、LG4は-OHであり、(ao)とV-OHとの接触は、Mitsunobu条件下で、例えば、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、THFなどの溶媒中で、室温で行われる。1つの実施形態において、化合物(ao)における脱離基LG4は、Br、Cl、OTs、またはOMsであり、V-OHとの反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施される。1つの実施形態において、塩基はCsCO3であり、溶媒はDMFである。1つの実施形態において、塩基はK2CO3であり、溶媒はアセトニトリルである。1つの実施形態において、反応は高温で行われる。1つの実施形態において、反応は、約40℃~約70℃の温度で行われる。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(as)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ao)
を、化合物(ar)
と(式中、LG4は、Br、Cl、またはOHであり、LG5はOHであり、Aは、CHまたはCRAまたはNである)、式(as)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ao)
1つの実施形態において、化合物(ao)中のLG4はOHであり、反応は塩基の存在下、溶媒中で実施される。1つの実施形態において、塩基はNaOtBu、CsCO3、またはK2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、またはNMPである。1つの実施形態において、反応は、約0℃~約70℃の温度で行われる。
1つの実施形態において、化合物(ao)におけるLG4はOHであり、化合物(ao)と化合物(ar)との接触は、Mitsunobu条件下、例えば、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下、THFなどの溶媒中で、室温で行われて、化合物(as)が得られる。
1つの実施形態において、化合物(ao)において、LG4はOHであり、化合物(ar)において、LG5は、FまたはClであり、AはNであり、化合物(ao)と化合物(ar)との接触は、塩基の存在下、溶媒中で、約0℃~約70℃の温度で行われて、化合物(as)が得られる。1つの実施形態において、塩基は、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPである。
1つの実施形態において、化合物(ao)において、LG4はOHであり、化合物(ar)において、LG5は、FまたはClであり、Aは、CHまたはCRAであり、化合物(ao)と化合物(ar)との接触は、塩基の存在下、溶媒中で、約0℃~約70℃の温度で行われて、化合物(as)が得られる。1つの実施形態において、塩基は、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPである。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(as)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(an)を、
化合物(aq)と、
塩基の存在下、溶媒中で、式(as)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(an)を、
1つの実施形態において、塩基は、NaOtBu、CsCO3、またはK2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPである。1つの実施形態において、接触は、約0℃~約70℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(aq)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、化合物(ap)
(式中、Aは、CH、CRA、またはNである)を、
LG6-L-Halと、溶媒中で、式(aq)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、化合物(ap)
LG6-L-Halと、溶媒中で、式(aq)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
1つの実施形態において、LG6は、BrまたはClであり、Halは、ClまたはBrであり、接触は、塩基の存在下で実施される。いくつかのこのような実施形態において、塩基はNaOtBu、CsCO3、またはK2CO3である。1つの実施形態において、溶媒は、アセトニトリル、DMF、THF、またはNMPである。1つの実施形態において、接触は、約0℃~約90℃の温度で実施される。
1つの実施形態において、LG6はOHであり、接触は、PPh3及びDIADまたはDEADの存在下で実施される。1つの実施形態において、溶媒はTHFである。1つの実施形態において、接触は室温で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(c)の化合物
を調製することを含み(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)、
当該方法は、式(av)の化合物
を、以下の化合物
(式中、Bは、CH、CRB、またはNである)と、塩基を用いて、溶媒中で、式(c)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(av)の化合物
1つの実施形態において、溶媒はEtOAcである。1つの実施形態において、塩基はTEAである。1つの実施形態において、接触は、約60℃~約90℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(av)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(at)の化合物を、
R’OOC-C(R5)(R6)Hal(式中、Halは、BrまたはClであり、R’は、C1~3アルキルである)と、塩基の存在下、式(av)の化合物を提供するのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(at)の化合物を、
1つの実施形態において、塩基は、NaHCO3、DIEA、またはTEAである。1つの実施形態において、接触は、約90℃~約130℃の温度で行われる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(at)の化合物
を調製することを含み、
当該方法は、式(as)の化合物を、
還元剤と、溶媒中で、触媒の存在下、高圧下で、式(at)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(as)の化合物を、
1つの実施形態において、還元剤は、MeOHまたはEtOH中のH2である。1つの実施形態において、触媒はPd/Cである。1つの実施形態において、圧力は約50psiである。1つの実施形態において、接触は、約80℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(c)の化合物
を調製することを含み(式中、Lは-O(C1~6アルキル)-である)、
当該方法は、式(au)の化合物
を、以下の化合物
(式中、Bは、CH、CRB、またはNである)と、溶媒中で接触させ、続いて、酸を用いて、溶媒中で、式(c)の化合物を得るのに適した条件下で処理することを含む。
当該方法は、式(au)の化合物
1つの実施形態において、溶媒は、DMFまたはDMAである。1つの実施形態において、酸はHClである。1つの実施形態において、酸は、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中にある。1つの実施形態において、接触は、約70℃~約80℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(at)の化合物
を調製することを含み(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルキルであり、Lは-O(C1~6アルキル)-である)
当該方法は、式(as)の化合物を、
還元剤と、溶媒中で、触媒の存在下、式(at)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含む。
当該方法は、式(as)の化合物を、
1つの実施形態において、還元剤は、MeOHまたはEtOH中のH2である。1つの実施形態において、触媒はPd/Cである。1つの実施形態において、接触は、約20℃~約30℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、式(as)の化合物
を調製することを含み(式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである)、
当該方法は、式(as)の化合物を、
(式中、RAはBrである)
ボロネートRA’[B(OR+)2]2と
(式中、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルであり、R+は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に環式ボロネートを形成する)、パラジウム触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式(as)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである。
当該方法は、式(as)の化合物を、
ボロネートRA’[B(OR+)2]2と
(式中、RA’は、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルであり、R+は、ホウ素原子及びそれらが結合している原子と共に環式ボロネートを形成する)、パラジウム触媒及び塩基の存在下、溶媒中で、式(as)の化合物を得るのに適した条件下で接触させることを含み、式中、RAは、置換もしくは非置換のC2~6アルケニル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のC5~6シクロアルケニルである。
1つの実施形態において、環式ボロネートは、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)である。1つの実施形態において、触媒はPd(dppf)2Cl2である。1つの実施形態において、塩基はK3PO4である。1つの実施形態において、溶媒は1,4-ジオキサン/水混合物である。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(V-L-Hal)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(a)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
Halは、Cl、Br、OMs、またはOTsである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(a)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(a)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
1つの実施形態において、PNは、tert-ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(a1)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、RxはC1~4アルキルであり、残りの変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(a1)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
RxはC1~4アルキルである。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
RxはC1~4アルキルである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(b)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(b)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8である。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(c)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(c)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
RはC1~4アルキルである。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成し、
RはC1~4アルキルである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(d)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(d)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成する。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
R2及びR3は、各々独立的に、H及びC1~3アルキルから選択されるか、またはR2及びR3ならびにこれらが結合している炭素は、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成する。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(t)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(t)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
1つの実施形態において、PNは、tert-ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(u)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(u)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
bは0~2であり、
XはNであり、
Lは、-O(C1~6アルキル)-または-(C1~9アルキル)-であり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
1つの実施形態において、PNは、tert-ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(ab)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(ab)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(ac)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(ac)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2である。
1つの実施形態において、本明細書では、以下の式(ad)を有する化合物:
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、または立体異性体が提供され、式中、変数は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
1つの実施形態において、本明細書では、式(ad)の化合物が提供され、式中、
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
Aは、N、CH、またはCRAであり、
Bは、N、CH、またはCRBであり、
各RAは独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC1~6アルキル、及び置換または非置換のC3~6シクロアルキルから選択され、
各RBは独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC1~6アルキルから選択され、
RCは、ハロゲンまたはCF3であり、
R5及びR6はC1~3アルキルであるか、またはR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aは0~3であり、
bは0~2であり、
XはNであり、
各R4は独立的に、置換もしくは非置換C1~3アルキルであるか、または2つのR4基は、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC3~6シクロアルキルを形成するか、または2つのR4基は、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
mは0~8であり、
PNはアミン保護基である。
1つの実施形態において、PNは、tert-ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
使用方法
1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書では、以下に記載されるこれらの疾患の治療または予防を含めたピペリジンジオン化合物の多くの使用が提供される。1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。本明細書に記載のピペリジンジオン化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書では、以下に記載されるこれらの疾患の治療または予防を含めたピペリジンジオン化合物の多くの使用が提供される。1つの実施形態において、本明細書で提供される方法は、有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書で提供される方法は、有効量の1つ以上のピペリジンジオン化合物(複数可)を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書では、対象におけるアンドロゲン受容体(AR)媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
本明細書では、対象におけるAR媒介疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、対象におけるAR媒介疾患の治療または予防で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるAR媒介疾患の治療で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書では、対象におけるAR媒介疾患の予防で使用するための化合物であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書の方法で使用される化合物は、本明細書に記載のピペリジンジオン化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(II)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(IV)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(V)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(VI)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(VII)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(VIII)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(IX)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(X)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(a)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(b)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(c)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(d)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(t)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(u)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(ab)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(ac)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(ad)の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、表1にある化合物である。
いくつかの実施形態において、AR媒介疾患は、AR野生型媒介疾患である。他の実施形態において、AR媒介疾患は、AR増幅の結果である。
ある特定の実施形態において、AR媒介疾患は、前立腺癌である。いくつかのこのような実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である。いくつかのこのような実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)である。さらに別の実施形態では、前立腺癌は、非転移性CRPC(nmCRPC)である。いくつかの実施形態において、前立腺癌はホルモン不応性である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、ARアンタゴニストによる治療に対し抵抗性である。例えば、前立腺癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、ガレテロン、ASC-J9、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンによる治療に対し抵抗性である。
本明細書では、ARレベルを低減する方法であって、対象に、有効量のピペリジンジオン化合物を投与することを含む、方法が提供される。また、本明細書では、細胞内のARレベルをin vivo、ex vivo、またはin vitroで低減する方法で使用するためのピペリジンジオン化合物であって、細胞を、有効量のピペリジンジオン化合物と接触させることを含む、ピペリジンジオン化合物も提供される。1つの実施形態において、細胞は、患者の体内に存在する。1つの実施形態において、細胞は、患者の体内に存在しない。1つの実施形態において、本明細書では、腫瘍内の野生型ARのレベルを低減する方法であって、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内の野生型ARのレベルを低減することを含む、方法が提供される。1つの実施形態において、本明細書では、腫瘍内のAR全長(AR-FL)のレベルを低減する方法であって、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内のAR全長(AR-FL)のレベルを低減することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ARレベルは、ピペリジンジオン化合物を投与する前のARレベルと比較して低減する。いくつかの実施形態において、ARレベルは、ピペリジンジオン化合物を投与する前のARレベルと比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%低減する。
また、本明細書では、ARのタンパク質活性の調節を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、当該患者に、ピペリジンジオン化合物の一定量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかのこのような実施形態において、本明細書では、ARのタンパク質活性の低減を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、当該患者に、ピペリジンジオン化合物の一定量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、ARのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物を投与する前のARのタンパク質活性と比較して低減する。いくつかの実施形態において、ARのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物を投与する前のARのタンパク質活性と比較して、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%低減する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、当該方法はさらに、ARアンタゴニスト(例えば、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ビカルタミド、及びエンザルタミド)、5α-レダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド及びデュタステリド)、CYP17A1阻害剤(例えば、酢酸アビラテロン)、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アナログ(例えば、リュープロレリン及びセトロレリックス)、ならびに抗ゴナドトロピン(例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン)から選択される、1つ以上の第2の薬剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、上記の方法のいずれでも使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるピペリジンジオン化合物は、上記の方法のいずれでも使用され得る。
医薬組成物及び投与経路
本明細書で提供される化合物は、調製物の従来的な形態(例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及び乳濁液)で、対象に経口的、局所的、または非経口的に投与され得る。
本明細書で提供される化合物は、調製物の従来的な形態(例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及び乳濁液)で、対象に経口的、局所的、または非経口的に投与され得る。
ピペリジンジオン化合物は、調製物の従来的な形態(例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、ピル、坐剤、注射、懸濁物、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液、及び乳濁液で、対象に経口的、局所的、または非経口的に投与され得る。好適な製剤は、従来的な有機または無機添加剤を使用して、例えば、賦形剤(例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム)、結合剤(例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン)、崩壊剤(例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えばクエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジ粉末)、防腐剤(例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン)、安定化剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸)、懸濁化剤(例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)、またはステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば水)、及び基剤ワックス(例えばカカオバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール)を使用して、一般に用いられる方法によって調製され得る。医薬組成物中のピペリジンジオン化合物の有効量は、所望の有効性を果たすレベル、例えば、経口投与及び非経口投与の両方において、単位投薬量で約0.005mg/kg対象体重~約10mg/kg対象体重とすることができる。
対象に投与されるピペリジンジオン化合物の用量は、かなり広範に変化し、医療関係者の判断に委ねることができる。概して、ピペリジンジオン化合物は、約0.001mg/kg対象体重~約10mg/kg対象体重の用量で1日1~4回投与され得るが、上記の薬用量は、対象の年齢、体重及び医学的条件ならびに投与のタイプに応じて、適切に変化させることができる。1つの実施形態において、用量は、約0.001mg/kg対象体重~約5mg/kg対象体重、約0.01mg/kg対象体重~約5mg/kg対象体重、約0.05mg/kg対象体重~約1mg/kg対象体重、約0.1mg/kg対象体重~約0.75mg/kg対象体重、または約0.25mg/kg対象体重~約0.5mg/kg対象体重である。1つの実施形態において、1日当たり1用量が投与される。いずれの場合も、投与されるピペリジンジオン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路などの因子に依存する。
別の実施形態において、本明細書では、疾患または障害の治療または予防のための方法であって、約0.01mg/日~約750mg/日、約0.1mg/日~約375mg/日、約0.1mg/日~約150mg/日、約0.1mg/日~約75mg/日、約0.1mg/日~約50mg/日、約0.1mg/日~約25mg/日、または約0.1mg/日~約10mg/日のピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、約0.1mg~500mg、約1mg~250mg、約1mg~約100mg、約1mg~約50mg、約1mg~約25mg、または約1mg~約10mgのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
特定の実施形態において、本明細書では、約0.1mg、または100mgのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、または1400mgのピペリジンジオン化合物を含む単位薬用量製剤が提供される。
ピペリジンジオン化合物は、1日1回、2回、3回、4回またはそれ以上投与され得る。特定の実施形態において、100mg以下の用量は1日1回の用量として投与され、100mg超の用量は1日の全用量の半分に等しい量で1日2回投与される。
ピペリジンジオン化合物は、便宜上の理由で経口投与することができる。1つの実施形態において、経口投与される場合、ピペリジンジオン化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、ピペリジンジオン化合物は、水もしくはジュース(例えば、リンゴジュースもしくはオレンジジュース)または任意の他の液体中に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
ピペリジンジオン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、経粘膜的に、吸入により、または局所的に耳、鼻、目、もしくは皮膚に対して投与することもできる。投与様式は、医療関係者の裁量に任され、ある程度医学的状態の部位に依存する場合がある。
1つの実施形態において、本明細書では、ピペリジンジオン化合物を含み、追加の担体、賦形剤、またはビヒクルを含まないカプセル剤が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、有効量のピペリジンジオン化合物と、医薬的に許容される担体または媒体とを含む組成物が提供され、このとき、医薬的に許容される担体または媒体は、賦形剤、希釈剤、またはこれらの混合物を含むことができる。1つの実施形態において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、坐剤、及び懸濁液などの形態をとることができる。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセルまたは好都合な体積の液体であり得る薬用量単位に1日用量または好都合な1日用量の一部を含むように製剤化され得る。1つの実施形態において、溶液は、水溶性塩(例えば、塩酸塩)から調製される。概して、全ての組成物は、製薬化学で知られている方法に従って調製される。カプセル剤は、ピペリジンジオン化合物を適切な担体または希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填することにより、調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性の粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース(特に、結晶性及び微結晶性セルロース)、糖類(例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀物粉、ならびに同様の食用粉末)が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって、調製され得る。それらの製剤は、通常は、化合物に加えて、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤を組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及び糖(例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど)などの物質である。天然ゴム及び合成ゴムも好都合であり、アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結合剤として供することができる。
滑沢剤は、錠剤製剤において、錠剤及びパンチに色素が固着するのを予防するために必要とされ得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、濡らされた場合に膨張して、錠剤を破壊し化合物を放出する物質である。錠剤崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤を、香味料及びシーラントとしての糖で、または膜形成保護剤でコーティングして、錠剤の溶解特性を修飾することができる。また、組成物は、チュアブル錠として、例えば、マンニトールなどの物質を製剤で使用することによって製剤化することもできる。
ピペリジンジオン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基剤を用いることができる。ココアバターは従来的な坐剤の基剤であり、これは、ワックスを加えることにより、その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。水混和性の坐剤の基剤、特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含むものが広く使用されている。
ピペリジンジオン化合物の効果は、適切な製剤によって遅延または延長させることができる。例えば、徐々に溶解するピペリジンジオン化合物のペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に、または徐放性の埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。また、この技法は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、ペレットの混合物をカプセルに充填することも含む。錠剤またはカプセルは、予測可能な期間にわたって溶解に耐える膜でコーティングすることができる。非経口用調製物であっても、ピペリジンジオン化合物を血清中で徐々に分散させることを可能にする油性ビヒクルまたは乳化ビヒクルに溶解または懸濁させることにより、長時間作用型にすることができる。
以下の実施例は、制限ではなく例示として提供される。化合物は、ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)により提供された自動名称生成ツールを用いて命名され、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載する手順を修正して所望の生成物に到達することができる。
本明細書に記載される化合物の塩は、標準的な方法、例えば、クロマトグラフィー精製中に酸(例えば、TFA、ギ酸、もしくはHCl)を移動相に含めるか、またはクロマトグラフィー精製後に生成物を酸溶液(例えば、HCl水溶液)と共に撹拌することにより、調製することができる。
化合物の合成
実施例1:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドホルメート
5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル 水(1000mL)中のチオカルボニルジクロリド(75.9g、0.66mol)の溶液に、5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(95.0g、0.508mol)を少しずつゆっくりと加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(1000mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~10%のEtOAc)によって精製して、5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(86.0g、収率73.9%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例1:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドホルメート
2-(4-ヒドロキシアニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル。DCM(1600mL)及びアセトン(400mL)中の4-アミノフェノール(80.0g、0.733mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(8.15g、36.7mmol)及びトリメチルシリルホルモニトリル(102g、1.03mol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMTBE(500mL)からの再結晶によって精製し、乾燥させて、2-(4-ヒドロキシアニリノ)-2-メチルプロパンニトリル(85.0g、収率65.8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).
5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル。DMA(500mL)中の2-(4-ヒドロキシアニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(53.0g、0.301mol)の溶液に、5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(72.4g、0.316mol)を28℃で加えた。反応混合物を28℃で2時間撹拌した。反応溶液をMeOH(500mL)及び水性HCl(2M、500mL)と混合し、70℃に加温した。2時間撹拌した後、反応溶液を30℃に冷却し、水(500mL)と混合し、EtOAc(1000mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)から再結晶して、5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(41.5g、収率33.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 6.4Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(2.00g、4.92mmol)、tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.44g、4.92mmol)、及び炭酸セシウム(2.40g、7.38mmol)をDMF(12mL)中で混合し、混合物を、ねじ口シンチレーションバイアル中で45℃に加熱した。48時間後、溶液を濾過し、固体を追加のDCM中MeOHで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、部分的に固化した黄色の油を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%EtOAc)によって精製して、標題化合物(0.971g、1.57mmol、収率31.9%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 619 [M+1]+.
5-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル三塩酸塩。tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.971g、1.57mmol)をDCM(4mL)に溶解させ、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(0.572mL、18.8mmol)を加えた。90分後、溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(1.07g、1.7mmol、定量収率)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 519 [M+1]+.
メチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。5-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル三塩酸塩(0.400g、0.637mmol)及びTEA(0.444mL、3.19mmol)をTHF(3mL)中で合わせた。2分間撹拌した後、2-ブロモ酢酸メチル(0.065mL、0.637mmol)を加え、混合物をねじ口フラスコ中で周囲温度で撹拌した。30分後、溶液をシリカゲルカラムに装填してクロマトグラフィー精製(ヘキサン中0~100%のEtOAc、続いてEtOAc中10%のMeOH)を行って、標題化合物(0.273g、0.462mmol、収率72.6%)を得た。MS (ESI) m/z 591 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸。メチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.273g、0.462mmol)をTHF(1mL)に溶解させ、水(1.000mL)中の水酸化リチウム水和物(0.213g、5.08mmol)の溶液で処理した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた黄色の油に水(3mL)及びHClの3.0Mの水溶液を加えて、pHを4~5に低下させた。この材料を、DCM中15%のMeOH及び水(75mL)に分割した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.135g、0.234mmol、収率51.0%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 577 [M+1]+.
tert-ブチルN-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]カルバメート。DMF(1L)中の3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(120g、0.470mol)の溶液に、tert-ブチルN-(3-アミノフェニル)カルバメート(81.4g、0.390mol)を加え、混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで水(2500mL)にゆっくりと注ぎ、濾過した。固体をEtOAc(200mL)で洗浄し、乾燥させて、tert-ブチルN-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]カルバメート(56.0g、粗製)を青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
3-(3-アミノアニリノ)ピペリジン-2,6-ジオン。DCM(550mL)中のtert-ブチルN-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]カルバメート(55.6g、0.17mol)の溶液に、TFA(385g、3.38mol、250mL)を0~5℃で加えた。反応混合物を25℃で10時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にした。残渣にMTBE(600mL)を加えた結果、青色の固体が沈殿した。3-(3-アミノアニリノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロアセテート(52.0g、収率89.6%)を濾過によって収集した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50-6.43 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H).
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドホルメート。シンチレーションバイアルに、DMF(1mL)中の2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(0.135g、0.234mmol)、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.074g、0.234mmol)、及びDIEA(0.123mL、0.702mmol)を加えた。最後にHATU(0.089g、0.234mmol)を加え、溶液を周囲温度で撹拌した。30分後、溶液をDMSO(0.5mL)で希釈し、混合物を標準的方法によって精製して、標題化合物(0.050g、0.064mmol、収率27.5%)を得た。MS (ESI) m/z 778 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 - 9.44 (m, 1 H), 9.24 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.28 (m, J = 8.68 Hz, 2 H), 7.12 (m, J = 8.56 Hz, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (br d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 7.35 Hz, 1 H), 5.88 (br d, J = 8.68 Hz, 1 H), 4.25 (dt, J = 7.15, 5.35 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.24 (br s, 1 H), 2.95 - 3.19 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 1 H), 2.54 - 2.81 (m, 10 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (br s, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.46 - 1.54 (m, 7 H), 1.25 (br d, J = 1.47 Hz, 1 H), 0.04 (br s, 1 H), -0.04 (br d, J = 3.18 Hz, 1 H).
実施例2:(2S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル。DCM(450mL)及びアセトン(225mL)中の4-アミノ-2-クロロ-フェノール(45.0g、0.310mol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(3.48g、16.0mmol)及びトリメチルシリルホルモニトリル(43.5g、0.440mol)を10℃で加えた。添加後、反応物を25℃で16時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル及びEtOAc、15:1~7:1)によって精製して、2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(41.5g、収率62.8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).
4-[3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMA(150mL)中の2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(14.6g、69.0mmol)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(19.0g、83.0mmol)を20℃で加えた。20℃で2時間撹拌した後、反応混合物をMeOH(150mL)及び水性HCl(2M、150mL)で20℃で希釈し、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを水(200mL)で洗浄し、乾燥させて、4-[3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(20.0g、収率65.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.424g、1.70mmol、1.50当量)をDMF(8.42mL、0.135モル)に溶解させた。炭酸セシウム(0.556g、1.70mmol、1.50当量)及び4-(3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.500g、1.14mmol、1当量)を加え、反応物を60℃にして18時間加温した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)によって精製し、対応する画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.792g、1.07mmol、収率95%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 652.2 [M]+.
4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.701g、1.07mmol、1当量)をDCM(4.75mL、0.226モル)に懸濁させ、ジオキサン中のHCl溶液(4.03mL、16.1mmol、15当量)で処理した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して、4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.633g、1.08mmol、収率100%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 552.2 [M]+.
(S)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート。(R)-メチル2-クロロプロパノエート(0.033mL、0.31mmol、1.2当量)を、4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.150g、0.255mmol、1当量)、THF(2.179mL、0.117モル)、及びTEA(0.142mL、1.02mmol、4当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌し、次いで80℃に36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc)によって精製して、(S)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート(0.078g、0.122mmol、収率48.0%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 638.2 [M]+.
(S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸。THF(0.811mL)及び水(0.270mL)(0.113モル)の3:1混合物中に懸濁させた(S)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート(0.078g、0.12mmol、1当量)に、水酸化リチウム(0.031g、1.30mmol、10当量)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いでEtOAc及び水で希釈した。HClの6M水溶液を加えることによって、pHを約3に低下させた。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.117g、0.127mmol、収率104%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 624.2 [M]+.
(2S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。(S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.076g、0.12mmol、1当量)を、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロ酢酸塩(0.041g、0.12mmol、1当量)、HATU(0.051g、0.134mmol、1.1当量)、DIEA(0.085mL、0.49mmol、4当量)、及びDMF(0.609mL、0.2M)と混合し、反応物を25℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、(2S)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩(0.022g、0.027mmol、収率22%)を得た。MS (ESI) m/z 825.2 [M]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.40 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.59, 8.19 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.38 (s, 3H), 6.96-7.06 (m, 2H), 6.85 (brd, J=7.83 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=1.47, 8.19 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J=4.34, 11.19Hz, 1H), 3.23-3.46 (m, 9H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.90 (br dq, J=4.46, 12.08 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 3H).
実施例3:2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)カルバメート、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)カルバメート。THF(600mL)中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(100.0g、640.6mmol、1.00当量)及びBoc2O(279.6g、1.28mol、294mL、2.00当量)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(7.83g、64.1mmol、0.10当量)を一度に加えた。混合物を50℃で、窒素下で12時間撹拌した。混合物を15℃に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水(1500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製した。tert-ブチル(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)カルバメートの混合物(200g)を無色の油として得た。
tert-ブチル(5-アミノ-2-フルオロフェニル)カルバメート、tert-ブチルN-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート。MeOH(800mL)中のtert-ブチル(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)カルバメート(80.0g、224.5mmol、1.00当量)の混合物に、アルミナ上のパラジウム(10.0g、224.5mmol、純度5%)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)で、15℃で2時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して残渣を得た。tert-ブチル(5-アミノ-2-フルオロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメートの混合物(70g)を白色の固体として得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z 171.1 [M-55]+.
tert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)カルバメート、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]-2-フルオロフェニル]カルバメート。DMF(250mL)中のtert-ブチル(5-アミノ-2-フルオロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(30.00g、132.6mmol、1.00当量)及び重炭酸ナトリウム(22.28g、265.2mmol、2.00当量)の混合物に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(30.00g、156.2mmol、1.18当量)を一度に加えた。混合物を窒素下で、50℃で12時間撹拌し、次いで水(1000mL)で希釈し、EtOAc(300mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~35%のEtOAc)によって精製した。tert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]-2-フルオロ-フェニル]カルバメートの混合物(43.00g)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 282.1 [M-55]+.
3-(3-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)ピペリジン-2,6-ジオン。DCM(300mL)中のtert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)カルバメート及びtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[5-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]-2-フルオロ-フェニル]カルバメート(30.00g、68.58mmol、1.00当量)の混合物に、TFA(60.0mL、11.8当量)を0℃で一度に加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで20℃で2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で、40℃で濃縮して、DCMを除去した。次いで、混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(500mL)及び固体重炭酸ナトリウムを加えて、pHを7に調整した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを収集した。フィルターケーキをEtOAc(200×5)で洗浄し、減圧下で乾燥させて灰色の固体を得た。化合物3-(3-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(10.02g、41.53mmol、収率60.6%)を灰色の固体として得た。MS (ESI) m/z 238.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 11.2 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.7, 7.9 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 4.7, 12.0 Hz, 1H).
4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.00mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.616g、4.00mmol、2当量)、リン酸カリウム(2.12g、9.99mmol、5当量)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(0.292g、0.399mmol、0.2当量)の混合物を脱気させ、窒素で3回パージした。混合物を窒素雰囲気下で、120℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で、40℃で濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注いだ。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20~33%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.500g、1.12mmol、収率55.9%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 448.1 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(10mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.500g、1.12mmol、1当量)の溶液に、Pd-C(10%、0.200g)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)で、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.320g、0.712mmol、収率63.7%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 450.3 [M+1]+
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.319g、0.710mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.486g、2.130mmol、3当量)の混合物に、TEA(0.359g、3.550mmol、5当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中67%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.315g、0.488mmol、収率68.8%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 646.4 [M+1]+.
4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.315g、0.488mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、10mL)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.300g、粗製)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 546.1 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩。THF(10mL)中の4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.00g、1.72mmol)の溶液に、DIEA(1.20mL、6.87mmol)、次いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.266mL、1.80mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでEtOAc(125mL)、水(20mL)、及びブライン(20mL)で希釈した。溶媒層を分離し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油にした。油をDCM(25mL)に溶解させ、TFA(2.65mL、34.4mmol)で処理し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。ジオキサン(5mL)中4.0MのHCl溶液を加え、撹拌を室温で再開し一晩行った。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残存する油をジオキサン(5mL)中4.0MのHCl溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル中に懸濁させ3時間粉砕した。材料を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン内で45℃で一晩乾燥させて、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(0.989g、1.54mmol、収率90.0%)を得た。MS (ESI) m/z 604.2 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩。2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(0.100g、0.156mmol)、3-((3-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.055g、0.156mmol)、DIEA(0.164mL、0.937mmol)、及びDMF(1mL)を合わせ、5分間撹拌した。HATU(0.065g、0.17mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。6時間後、反応混合物を濾過し、標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(0.011g、0.013mmol、収率8.2%)を得た。MS (ESI) m/z 823.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67-10.89 (m, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 8.24-8.35 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 1H), 6.38-6.55 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.49-3.81 (m, 5H), 2.56-2.79 (m, 4H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 4H).
実施例4:2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート。ピリジン(50mL)中の3-ブロモ-5-ニトロ-アニリン(5.50g、25.3mmol、1.00当量)の溶液に、Boc2O(27.66g、126.7mmol、5.00当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで水(30mL)及びEtOAc(60mL×3)で希釈した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中3%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチルN-(3-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(8.00g、19.2mmol、収率76.0%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H).
tert-ブチル(3-シアノ-5-ニトロフェニル)カルバメート。DMF(5mL)中のtert-ブチルN-(3-ブロモ-5-ニトロ-フェニル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(4.30g、10.31mmol、1.00当量)の混合物に、シアン化亜鉛(2.42g、20.61mmol、2.00当量)、テトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(2.38g、2.06mmol、0.20当量)を加え、混合物を窒素下で、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、生成物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中4%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル(3-シアノ-5-ニトロフェニル)カルバメート(1.10g、4.09mmol、収率30.0%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).
tert-ブチル(3-アミノ-5-シアノフェニル)カルバメート。EtOH(30mL)及び水(10mL)中のtert-ブチルN-(3-シアノ-5-ニトロ-フェニル)カルバメート(1.10g、4.2mmol、1.00当量)の混合物に、硝酸鉄(III)(1.40g、25.1mmol、6.00当量)、及び塩化アンモニウム(2.24g、41.8mmol、10.00当量)を25℃で加えた。混合物を80℃に加熱し、窒素下で10時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3-アミノ-5-シアノフェニル)カルバメート(0.95g、4.07mmol、収率97.0%)を黒褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 178.1 [M-55]+.
3,5-ジアミノベンゾニトリル。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル(3-アミノ-5-シアノフェニル)カルバメート(0.200g、0.857mmol、1.00当量)の溶液に、1,4-ジオキサン中4.0MのHCl溶液(2.14mL、10.00当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、3,5-ジアミノベンゾニトリル(0.100g、0.751mmol、収率88.0%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 134.2 [M+1]+.
3-アミノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル。DMF(1mL)中の3,5-ジアミノベンゾニトリル(0.100g、0.75mmol、1.00当量)及び3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(0.288g、1.50mmol、2.00当量)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.094g、1.13mmol、1.50当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物を氷水(20mL)に注ぎ、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を分取TLC(石油エーテル中50%のEtOAc)によって精製して、3-アミノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル(0.050g、0.204mmol、収率27.0%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 245.2 [M+1]+.
2-(ジフルオロメチル-フルオラニル)-4-イソチオシアナト-ベンゾニトリル。水(500mL)中のチオカルボニルジクロリド(44.2g、385mmol、29.5mL)の溶液に、4-アミノ-2-(ジフルオロメチル-フルオラニル)ベンゾニトリル(48.0g、256mmol)を15℃で加えた。添加後、反応物を28℃で12時間撹拌した。次いで、材料をDCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5%のEtOAc)によって精製して、2-(ジフルオロメチル-フルオラニル)-4-イソチオシアナト-ベンゾニトリル(52.0g、収率88.4%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.48(m, 1H).
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル。DCM(250mL)及びアセトン(125mL)中の4-アミノ-2-フルオロ-フェノール(25.0g、197mmol)の溶液に、トリメチルシリルホルモニトリル(27.3g、275mmol、34.57mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(2.19g、9.83mmol、1.78mL)を、0~5℃で加えた。添加後、反応物を20℃で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油中5%のEtOAc)によって精製して、2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(20.0g、収率53.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
4-[3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMA(300mL)中の2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(20.0g、103mmol)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(31g、134mmol)の溶液を18℃で3時間撹拌し、次いでMeOH(200mL)及び水性HCl(2M、200mL)で希釈し、70℃に加温した。2時間後、反応混合物を室温(18℃)に冷却し、水(150mL)と混合し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中11~16%のEtOAc)によって精製して、4-[3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(19g、収率43.6%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.60 (s, 6H).
tert-ブチル4-[2-[4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(330mL)中の4-[3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(11.4g、26.9mmol)及び炭酸セシウム(13.1g、40.3mmol)の溶液に、tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10g、40.3mmol)を18℃で加えた。反応混合物を60℃で10時間撹拌し、次いで水(500mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物(20g)を分取HPLCによって精製して、tert-ブチル4-[2-[4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(12.4g、収率72.6%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H).
4-[3-[3-フルオロ-4-(2-ピペラジン-1-イルフェノキシ)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(100mL)中のtert-ブチル4-[2-[4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロ-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(16.4g、25.8mmol)の溶液に、TFA(26.5g、232mmol、17.2mL)を0℃で加えた。反応混合物を20℃で10時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた油をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、pHを、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてpH8~9に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。水相をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油を得た。残渣を凍結乾燥して、4-[3-[3-フルオロ-4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(12.1g、収率87.5%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 6H), 2.59 (s, 4H), 1.59 (s, 6H).
メチル2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。4-(3-(3-フルオロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.250g、0.467mmol)を、THF(4mL)中の2-ブロモ酢酸メチル(0.047mL、0.47mmol)と合わせた。溶液をねじ口バイアル中で周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc、次いでEtOAc中5%のMeOH(500mL))によって精製して、標題化合物(0.230g、0.379mmol、収率81.0%)を得た。MS (ESI) m/z 608 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸。THF(2mL)中のメチル2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.230g、0.379mmol)の溶液を、水(2.00mL)中の水酸化リチウム水和物(0.159g、3.79mmol)の溶液で処理した。30分後、2.0Mの水性HClでpHを5に調整し、混合物をDCM(100mL)及び水(30mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.183g、0.308mmol、収率81%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 594 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1mL)中の3-アミノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル(0.040g、0.16mmol、1.0当量)及び2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(0.097g、0.16mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(0.093g、0.24mmol、1.5当量)及びDIEA(0.064g、0.49mmol、3.0当量)を加え、混合物を窒素下で、25℃で1時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.050g、0.060mmol、収率37.0%)を得た。MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.40 (br dd, J = 4.8, 11.8 Hz, 1H), 4.19-3.76 (m, 7H), 3.60 (br s, 5H), 3.40 (br s, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.52 (s, 6H).
実施例5:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
6-クロロ-5-ビニルピリジン-3-アミン。ジオキサン(19.0mL、0.190モル)中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミン(0.750g、3.62mmol、1当量)、トリブチルスタンニルエチレン(1.52mL、5.19mmol、1.43当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.209g、0.181mmol、5mol%)及び塩化リチウム(0.476g、11.2mmol、3.10当量)の混合物を、還流下で24時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中0~15%のMeOH)によって精製して、6-クロロ-5-ビニルピリジン-3-アミン(0.804g、3.20mmol、収率89.0%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 155.0 [M+1]+.
6-クロロ-5-エチルピリジン-3-アミン塩酸塩。6-クロロ-5-ビニルピリジン-3-アミン(0.194g、1.25mmol、1当量)のEtOH中溶液(12.5mL、0.1モル)を窒素ガスでパージし、10%のPd/C(0.099g、0.094mmol、7.5mol%)で処理した。懸濁液を水素ガスでパージし、水素雰囲気下で、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して淡黄色の油を得、これをDCM(5.17mL、0.226モル)に懸濁させ、ジオキサン中のHCl溶液(4.38mL、17.53mmol、15当量)で処理し、室温で6時間撹拌した。反応物を濃縮して、6-クロロ-5-エチルピリジン-3-アミン塩酸塩(0.226g、1.171mmol、収率93.7%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 157.0 [M+1]+.
2-((6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。アセトンシアノヒドリン(0.307mL、3.36mmol、2.87当量)及び硫酸マグネシウム(0.324g、2.69mmol、2.3当量)を、6-クロロ-5-エチルピリジン-3-アミン塩酸塩(0.226g、1.17mmol、1当量)、TEA(0.280mL、1.17mmol、1当量)に加え、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、水相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc)によって精製して、2-((6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.232g、1.04mmol、収率30.9%)を黄色の残渣として得た。MS (ESI) m/z 224.2 [M+1]+.
4-(3-(6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMA(2.19mL)中の2-((6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.232g、1.04mmol、1当量)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.284g、1.24mmol、1.19当量)を25℃で加え、反応混合物を室温で18時間、次いで70℃で4時間撹拌した。反応溶液に、MeOH(2.188mL、0.474モル)及びHClの3Mの水溶液(1.46mL、4.38mmol、4.22当量)を加え、70℃への加熱を再開した。18時間後、反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、4-(3-(6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.117g、0.258mmol、収率24.91%)を橙色の固体として得た。MS (ESI) m/z 453.2 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.028g、0.12mmol、1当量)及び4-(3-(6-クロロ-5-エチルピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.056g、0.12mmol、1当量)をTHF(2.86mL、0.043モル)に溶解させた。THF中のカリウムtert-ブトキシドの1.0M溶液(0.618mL、0.62mmol、5当量)を加え、反応物を60℃に36時間加温したところ、生成物の部分的脱保護が生じた。反応物を25℃に冷却し、Boc2O(0.034mL、0.15mmol、1.2当量)を加えた。4時間後、反応物を水でクエンチし、DCMで希釈し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%のMeOH)によって精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.033g、0.051mmol、収率41.3%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 647.2 [M+1]+.
4-(3-(5-エチル-6-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。DCM(0.226mL、0.226モル)中のtert-ブチル4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.033g、0.051mmol、1当量)の懸濁液を、ジオキサン中のHCl溶液(0.191mL、0.765mmol、15当量)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、4-(3-(5-エチル-6-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.030g、0.051mmol、収率101%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 547.2 [M+1]+.
tert-ブチル2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。2-ブロモ酢酸tert-ブチル(9.97μL、0.062mmol、1.2当量)を、4-(3-(5-エチル-6-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.030g、0.051mmol、1当量)、THF(0.440mL、0.117モル)、及びTEA(0.029mL、0.206mmol、4当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.014.2g、0.021mmol、収率41.8%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 661.4 [M+1]+.
2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩。DCM(0.500mL)中のtert-ブチル2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.014g、0.021mmol、1当量)の懸濁液を、ジオキサン中の塩酸溶液(0.081mL、0.322mmol、15当量)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(0.014g、0.022mmol、収率102%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 605.2 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩。2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(14mg、0.023mmol、1当量)を、3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロ酢酸塩(8.51mg、0.023mmol、1当量)、HATU(9.68mg、0.025mmol、1.1当量)、DIEA(0.016mL、0.093mmol、4当量)、及びDMF(0.116mL)と合わせ、反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-((5-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-エチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(5mg、5.47μmol、23.6%収率)を得た。MS (ESI) m/z 840.2 [M+1]+;1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 9.12 (br s, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.04 (br d, 1H, J=6.6 Hz), 4.54 (t, 2H, J=5.5Hz), 4.24 (ddd, 1H, J=5.2, 6.7, 12.1 Hz), 3.06 (s, 2H), 2.86 (br t, 2H, J=5.7 Hz), 2.77 (ddd, 2H, J=5.4, 12.6, 17.3 Hz), 2.7-2.7 (m, 4H), 2.67 (q, 4H, J=7.3 Hz), 2.60 (br s, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.25 (t, 3H, J=7.6 Hz).
実施例6:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド
2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-ニトロフェノール。DCM(18mL)中の1-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)エタノン(1.27g、7.00mmol)の溶液を0℃に冷却し、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(Deoxo-Fluor(登録商標)、2.58mL、14.0mmol)を2分かけて滴加した。混合物を2.5時間撹拌し、その間に温度は20℃へと徐々に上昇した。混合物を氷水(30mL)に注ぎ、5分間混合した。有機層を除去し、水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム及び活性炭で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、残存する固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10~40%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(1.23g、収率86.0%)を薄ベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.92 (br s, 1 H), 2.08 (t, J=18.9 Hz, 3 H).
tert-ブチル4-(2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。乾燥DMF(12mL)中の2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-ニトロフェノール(1.20g、5.91mmol)及びtert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.08g、7.09mmol)の溶液に、炭酸セシウム(3.85g、11.81mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で、65℃で4時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、氷水(60mL)に注ぎ、混合した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム及び活性炭で乾燥させた。溶液をシリカゲルプラグに通して濾過し、EtOAc溶出液で溶出させ、濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、tert-ブチル4-(2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.33g、収率95%)を薄い黄褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 416.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=9.11, 2.75 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 4 H), 2.88 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(20mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-(1,1-ジフルオロエチル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.30g、5.54mmol)の溶液に、10%のPd/C及び50%wt.の水(1.18g、0.554mmol)を加え、混合物をH2ガスでパージした。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン)で、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を窒素ガスでパージし、充填セライトに通して濾過し、濃縮した。残存するシロップをジエチルエーテルに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25~100%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.85g、収率87.0%)を薄金色のシロップとして得た。MS (ESI) m/z 386.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.87 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 3.51 (br s, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 2.78 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 2.44 - 2.58 (m, 4 H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。アセトン(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.59g、4.13mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド(0.774mL、6.19mmol)を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.037mL、0.21mmol)を加えた。混合物を7時間撹拌し、その間に反応混合物は約2時間後、周囲温度に達した。混合物を濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム及びEtOAcに分割し、混合した。有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム及び活性炭で乾燥させ、EtOAc溶出液を伴ってシリカゲルプラグに通して濾過した。溶液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて、tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.77g、収率95.0%)をかすかなピンク色の固体として得た。MS (ESI) m/z 453.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 4.11 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.35 - 3.52 (m, 4 H), 2.82 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 2.44 - 2.60 (m, 4 H), 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H).
4-(3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(1.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.200g、0.442mmol)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.121g、0.530mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。追加の4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.020g)を加え、混合物を60℃で30分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、MeOH(3mL)で希釈した。HClの2.0M水溶液(1.11mL、2.21mmol)を加え、混合物を60℃で23時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留シロップをイソプロピルアルコール(3mL)中5.0MのHCl水溶液に溶解させ、周囲温度で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc及び水に分割し、0℃に冷却した。混合物を1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液で処理してpH=9~10にし、有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~100%のEtOAc、次いでDCM中5~50%のMeOH)によって精製して、4-(3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.112g、収率44.0%)を白色固体として得た。MS (ESI) m/z 582.2 [M+1]+.
tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。乾燥THF(2mL)中の5-(3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.140g、0.240mmol)及びDIEA(0.092mL、0.529mmol)の溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.039mL、0.264mmol)を加え、混合物を周囲温度で6時間撹拌した。混合物をEtOAc(4mL)で希釈し、水(10mL)に加え、混合した。有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出した。有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中、MeOH中の水酸化アンモニウムの10%溶液0~10%)によって精製して、tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.085g、収率51.0%)を無色の泡状物質として得た。MS (ESI) m/z 697.2 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸トリフルオロアセテート。DCM(1mL)中のtert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.083g、0.12mmol)の溶液にTFA(2mL)を加え、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存するガラスをジエチルエーテル中で超音波処理して、粒状の固体を得た。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸トリフルオロアセテート(0.083g、収率92.0%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 641.2 [M+1]+.
ビス-tert-ブチル(N-3-ニトロ-5,6-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート。2,3-ジフルオロ-5-ニトロアニリン(1.0g、5.74mmol)をBoc2O(3.33mL、14.36mmol)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(0.351g、2.87mmol)、TEA(1.60mL、11.49mmol)、及びTHF(50.0mL)と共にバイアルに入れた。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、濃橙色の油を得た。油をEtOAcに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製した。所望生成物を含む画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、ビス-tert-ブチル(N-3-ニトロ-5,6-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート(1.29g、3.45mmol、収率60.0%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (ddd, J=2.81, 6.72, 9.78 Hz, 1H), 8.42 (td, J=2.34, 5.84 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 18H);MS (ESI) m/z 397.0 [M+Na]+.
ビス-tert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート。ビス-tert-ブチル(N-3-ニトロ-5,6-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート(0.200g、0.534mmol)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(0.513g、2.67mmol)、亜鉛(0.175g、2.67mmol)及び塩化鉄(II)四水和物(0.032g、0.16mmol)をNMP(1.5mL)中で合わせた。アルゴンで数分間脱気させ、トリメチルシリルクロリド(0.171mL、1.34mmol)で処理した後、反応混合物を90℃で一晩密閉撹拌し、次いでEtOAc(100mL)及び水(15mL)で希釈した。二相の混合物をセライトに通して濾過した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、続いてブライン(2×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濃緑色の油にした。油をEtOAcに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc)によって精製した。所望生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ビス-tert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート(0.075g、0.16mmol、収率30.8%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 300.0 [M - (Boc+t-ブチル)]+.
3-((3-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩。DCM(1.0mL)中の溶液中のビス-tert-ブチル(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)イミノジカーボネート(0.075g、0.165mmol)を、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(1.0mL、4.00mmol)で処理した。反応混合物を25℃で18時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去して、3-((3-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩(0.074g、0.23mmol、収率137%)を薄橙色の固体としてとして得た。MS (ESI) m/z 256.0 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド。乾燥DMF(1.0mL)中の2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸トリフルオロアセテート(0.113g、0.150mmol)及び3-((3-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩(0.054g、0.165mmol)の溶液に、HATU(0.068g、0.180mmol)及びDIEA(0.131mL、0.749mmol)を順次加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。追加の3-((3-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン二塩酸塩(0.025g)、HATU(0.035g)、及びDIEA(0.070mL)を使用し、混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと氷水(10mL)に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。収集した固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、DMSO中ギ酸の25%溶液(2mL)に溶解させた。溶液を濾過し(45μmのナイロン膜)、標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド(0.010g、収率8.0%)を得た。MS (ESI) m/z 878.0 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 7.17 - 7.65 (m, 4 H), 6.98 (br s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 4.48 (br s, 2 H), 4.28 (br s, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 5 H), 1.90 (br s, 3 H), 1.55 (br s, 9 H).
実施例7:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン。アセトニトリル(300mL)中の2-ブロモ-4-ニトロフェノール(30.00g、137.61mmol、1当量)及び炭酸カリウム(57.06g、412.8mmol、3当量)の混合物に、窒素下で(ブロモメチル)ベンゼン(25.89g、151.4mmol、17.98mL、1.1当量)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5~20%のEtOAc)によって精製して、生成物1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(35.80g、116.2mmol、収率84.4%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 332.0 [M+Na] +;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.8, 9.2Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.37 (s, 2H).
1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-ビニルベンゼン。ジオキサン(300mL)及び水(150mL)中の1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(20.00g、64.91mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(19.99g、129.82mmol、22.02mL、2.0当量)、及びリン酸カリウム(41.33g、194.72mmol、3当量)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.75g、6.49mmol、0.1当量)を室温(25℃)で加えた。反応混合物を脱気させ、次いで窒素下で100℃に12時間加熱し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~1%のEtOAc)によって精製して生成物を得、1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-ビニルベンゼン(12.50g、48.97mmol、収率75.4%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 278.1 [M+Na]+.
4-アミノ-2-エチルフェノール。MeOH(50mL)及びTHF(50mL)中の1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-ビニルベンゼン(12.50g、48.97mmol、1当量)の溶液に、窒素下でPd/C(2.00g、純度10%)を加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素でパージした。混合物を水素(50psi)下で、50℃で12時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~2%のEtOAc)によって精製して生成物を得、4-アミノ-2-エチルフェノール(6.40g、46.65mmol、収率95.3%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 170.2 [M+Na]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。トルエン(200mL)中の5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(20.00g、106.88mmol、1当量)の溶液に、チオカルボニルジクロリド(24.58g、213.76mmol、16.39mL、2当量)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5%のEtOAc)によって精製して、生成物5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(18.90g、82.47mmol、収率77.2%)を黄色の液体として得た。MS (ESI) m/z 230.1 [M+1]+.
2-((3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。4-アミノ-2-エチルフェノール(6.400g、46.65mmol、1当量)中の2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(18.64g、219.00mmol、20mL、4.69当量)の溶液に、硫酸マグネシウム(14.04g、116.62mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、次いでEtOAc-水(v/v=1/1、100mL)中に注ぎ、15分間撹拌した。有機相を分離し、水相をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2-((3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(12.00g、粗製)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 205.1 [M+1] +.
5-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DMF(100mL)中の2-((3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(9.50g、46.51mmol、1当量)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(8.53g、37.21mmol、0.8当量)の溶液を20℃で1時間撹拌した。次いで、HCl/MeOHの4.0M溶液(100mL、2.15当量)を加えた。得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで真空下で濃縮してMeOHを除去した。得られた混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5~30%のEtOAc)によって精製して生成物を得、5-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(13.30g、30.61mmol、収率65.8%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 457.2 [M+Na] +.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。5-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.800g、1.84mmol)、tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.887g、2.76mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.276g、1.84mmol)、及び炭酸セシウム(0.900g、2.76mmol)をDMF(7.366mL)中で合わせ、60℃に1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)及び水(50mL)で希釈した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油にした。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%のEtOAc)によって精製した。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.45g、2.15mmol、収率117%)を油として得た。MS (ESI) m/z 675.4 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.60g、16.8mmol)、及びリン酸、カリウム塩(10.70g、50.4mmol)をTHF(168mL)中で合わせた。この混合物に、1,2-ジブロモエタン(21.7mL、252mmol)を加えた。反応混合物を60℃で48時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して油にし、これを最小限のDCMに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~70%のEtOAc)によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.93g、9.12mmol、収率54.3%)を油として得、これを真空下で一晩乾燥させた。MS (ESI) m/z 321.2, 323.2 [M+1, M+3]+.
5-(3-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩。tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.456g、2.158mmol)をDCM(40mL)に溶解させ、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(10.8mL、43.2mmol)で処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して油にし、次いでこれをジエチルエーテル中で周囲温度で一晩粉砕した。得られた固体5-(3-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(1.24g、2.02mmol、収率94.0%)を濾過によって収集し、真空オーブン内で1.5時間にわたって乾燥させた。MS (ESI) m/z 575.2 [M+1]+.
tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。5-(3-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(1.24g、2.02mmol)をTHF(15mL)に溶解させ、DIEA(1.77mL、10.11mmol)で処理し、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.314mL、2.12mmol)で処理した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。この混合物に、ヨウ化ナトリウム(0.303g、2.02mmol、1当量)、DMF(1mL)、ならびに0.75当量のDIEA及び2-ブロモ酢酸tert-ブチルを加え、50℃への加熱を再開し一晩行った。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.32g、1.92mmol、収率95.0%)を油として得、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 689.3 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸三塩酸塩。DCM(10mL)中のtert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(1.32g、1.92mmol)の溶液を、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(15.6mL、62.3mmol)で処理した。6時間後、温度は12時間45~50℃に上昇した。反応混合物を減圧下で濃縮して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸三塩酸塩(1.37g、1.84mmol、収率96.0%)を黄褐色の固体として得た。MS(ESI) m/z 633 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸三塩酸塩(0.125g、0.168mmol、1当量)を、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロ酢酸塩(0.056g、0.17mmol、1当量)、HATU(0.070g、0.18mmol、1.1当量)、DIEA(0.177mL、1.01mmol、6当量)、及びDMF(0.842mL、0.2M)と合わせ、反応物を25℃で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.063g、0.076mmol、収率45.1%)を得た。MS (ESI) m/z 834.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.82 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.04 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.01 (br s, 1H), 6.83 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.45 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 4.42 (br s, 2H), 4.27 (br dd, 1H, J=4.8, 11.4 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 5H), 2.10 (td, 1H, J=4.1, 8.5 Hz), 1.91 (dq, 1H, J=4.8, 12.1 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.41 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例8:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(7-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン。DMF(115mL)中の2-ブロモ-4-ニトロフェノール(10g、45.9mmol)の溶液に、炭酸セシウム(29.9g、92mmol)、続いて1,2-ジブロモエタン(39.5mL、460mmol)を加え、混合物を70℃で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(400mL)、水(75mL)、及びブライン(75mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~30%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(9.20g、28.3mmol、収率61.7%)を得た。MS (ESI) m/z 325.9 [M+1]+.
tert-ブチル7-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート。DMF(47.7mL)中の2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン(6.20g、19.08mmol)の溶液に、DIEA(6.66mL、38.2mmol)及びtert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(4.86g、22.90mmol)を加え、混合物を60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(400mL)、水(75mL)、及びブライン(75mL)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(8.29g、18.18mmol、収率95.0%)。MS (ESI) m/z 456.2 [M+1]+.
tert-ブチル7-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート。tert-ブチル7-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(8.71g、19.1mmol)、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(7.67g、57.3mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.12g、3.82mmol)、及び炭酸セシウム(18.66g、57.3mmol)を、THF(100mL)及び水(25mL)の4:1混合物中で合わせ、窒素雰囲気下で、70℃で6時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩冷却した。反応混合物を、EtOAc(500mL)、水(100mL)、及びブライン(100mL)で希釈した。溶媒層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン中0~70%のEtOAc(MeOH溶液中10%の7Nアンモニアを含む)]を用いて精製して、理論収率を仮定して標題化合物を得た。MS (ESI) m/z 404.2 [M+1]+.
tert-ブチル7-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート。MeOH(196mL)中のtert-ブチル7-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(7.92g、19.63mmol)の溶液を窒素でパージし、湿った10%のPd/C(2.09g、1.96mmol)で処理した。反応混合物を水素雰囲気下で、周囲温度で一晩撹拌した。完全な変換に到達するには、追加の湿った10%パラジウム(2g)及び水素雰囲気下の室温での12時間の撹拌が必要であった。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル7-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(6.52g、17.36mmol、収率88%)を得た。MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]+.
4-(3-(4-(2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。tert-ブチル7-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(3.50g、7.91mmol)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.80g、7.91mmol)をDMA(26.4mL)中で合わせ、周囲温度で混合した。反応混合物をMeOH(10mL)及び3NのHCl水溶液(10mL)で処理し、70℃で6時間撹拌し、次いでEtOAc(400mL)及び水(50mL)、ならびに重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で希釈した。溶媒層を分離し、水層のpHをチェックして、その塩基性を確認した。有機層をブライン(2×75mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油にした。この油をDCM(30mL)に溶解させ、ジオキサン中4NのHCl溶液(29.6mL、119mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。材料を周囲温度で一晩、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物(3.193g、5.25mmol、収率66.5%)を得た。MS (ESI) m/z 572.2 [M+1]+.
5-クロロベンゼン-1,3-ジアミン。トルエン(556mL、0.067M)中での1,3-ジブロモ-5-クロロベンゼン(30.00g、111mmol、1当量)、ジフェニルメタンイミン(44.7mL、266mmol、2.4当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.03g、2.22mmol、2mol%)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン(4.15g、6.66mmol、6mol%)、及びナトリウムt-ブトキシド(27.7g、289mmol、2.6当量)を80℃に18時間加熱した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をTHF(444mL、0.049モル)に溶解させ、1.0NのHCl水溶液(388mL、388mmol、3.5当量)で処理し、5分間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びヘキサンの3:1混合物で希釈し、水層をEtOAcとヘキサンの3:1混合物で洗浄した。水層のpHを1.0NのNaOH水溶液で11に調整し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-クロロベンゼン-1,3-ジアミン(13.48g、95mmol、収率85.0%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 143.0 [M+1]+.
3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン。5-クロロベンゼン-1,3-ジアミン(13.48g、95mmol、1当量)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(18.15g、95mmol、1当量)、及び重炭酸ナトリウム(9.53g、113mmol、1.2当量)をDMF(95mL、1モル)中で合わせ、50℃で3日間加熱した。反応混合物をEtOAc及びブラインに分割した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc、次いでEtOAc中20%のMeOH)によって精製して、3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(2.38g、9.37mmol、収率9.9%)を青緑色の固体として得た。MS (ESI) m/z 254.0 [M+1]+.
2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(3.74g、14.74mmol、1当量)、2-クロロ酢酸(1.06mL、17.69mmol、1.2当量)、HATU(8.41g、22.11mmol、1.5当量)、及びDIEA(7.72mL、44.2mmol、3当量)をDMF(42.1mL、0.350モル)中で合わせ、室温で撹拌した。10分後、反応混合物をEtOAc及びブラインに分割した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50~100%のEtOAc)によって精製して緑色の油を得、これをDCM及びヘキサン中で粉砕した。減圧下で溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥した後、2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(3.25g、9.84mmol、収率66.7%)を薄緑色の固体として単離した。MS (ESI) m/z 330.0 [M]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 6.92 (t, 1H, J=1.7 Hz), 6.82 (t, 1H, J=1.8 Hz), 6.47 (t, 1H, J=1.9Hz), 6.32 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H, J=4.7, 12.4 Hz).
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(7-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)アセトアミド塩酸塩。2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.285g、0.863mmol、1.5当量)を、4-(3-(4-(2-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.350g、0.576mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(0.129g、0.863mmol、1.5当量)、DMF(4.80mL、0.12モル)、及びDIEA(0.402mL、2.302mmol、4当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を60℃で20分間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗材料を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(7-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)アセトアミド塩酸塩(0.122g、0.141mmol、収率24.5%)を得た。MS (ESI) m/z 865.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.08 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.45 (t, 1H, J=1.8 Hz), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H, J=4.8, 11.7 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.11 (br d, 1H, J=12.8 Hz), 2.92 (br d, 1H, J=12.1 Hz), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.5-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H, J=4.9, 12.3 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.02 (br s, 1H), 0.87 (brs, 2H), 0.6-0.7 (m, 1H).
実施例9:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド塩酸塩
4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.00mmol、1当量)(本明細書で記載のように調製)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.62g、4.00mmol、2当量)、リン酸カリウム(2.12g、9.99mmol、5当量)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(0.29g、0.40mmol、0.2当量)の混合物を脱気させ、窒素で3回パージした。混合物を窒素雰囲気下で、120℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で、40℃で濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注いだ。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%~33%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.50g、1.12mmol、収率55.9%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 448.1 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(10mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.500g、1.120mmol、1当量)の溶液に、Pd-C(10%、0.2g)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)で、40℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.320g、0.712mmol、収率63.7%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 450.3 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.319g、0.71mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.486g、2.13mmol、3当量)の混合物に、TEA(0.359g、3.55mmol、5当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中66.7%のEtOAc)によって精製し、tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.315g、0.488mmol、収率68.8%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 646.4 [M+1]+.
4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.315g、0.488mmol、1当量)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M、10mL)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をさらに精製することなく使用して、4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.300g、粗製)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 546.1 [M+1]+.
tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(0.077mL、0.41mmol、1.2当量)を、4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.200g、0.34mmol、1当量)、THF(2.94mL、0.12モル)、及びTEA(0.192mL、1.37mmol、4当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を85℃で4日間撹拌した。追加の4.8当量のtert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエートを反応物に加え、反応物を85℃でさらに4日間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~100%のEtOAc、次いでDCM中0~5%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパノエート(0.026g、0.038mmol、収率11.0%)を、いくらかのヒダントイン生成物が混入したベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 688.2 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸三塩酸塩。DCM(0.170mL、0.226M)中のtert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパノエート(0.026g、0.038mmol、1当量)の懸濁液を、ジオキサン中のHCl溶液(142μL、0.567mmol、15当量)で処理し、室温で4日間撹拌した。反応物を濃縮して、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸三塩酸塩(0.028g、0.038mmol、収率100%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 632.2 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド塩酸塩。2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸三塩酸塩(0.028g、0.038mmol、1当量)を3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.011g、0.038mmol、1当量)、HATU(0.016g、0.042mmol、1.1当量)、DIEA(0.040mL、0.23mmol、6当量)、及びDMF(0.189mL、0.2モル)と合わせた混合物を25℃で4日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。材料を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパンアミド塩酸塩(0.002g、0.002mmol、収率5.2%)を得た。MS (ESI) m/z 867.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.35 (br dd, 1H, J=4.7, 11.7 Hz), 3.6-3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.67 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.62 (td, 1H, J=4.0, 13.6 Hz), 2.07 (tt, 1H, J=3.9, 8.1 Hz), 1.90 (dq, 1H, J=4.0, 11.9Hz), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.2 (m, 6H), 1.17 (br t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例10:1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
エチル1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート。エチル1-アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.500g、3.02mmol、1当量)を、N-ベンジル-2-クロロ-N-(2-クロロエチル)エタンアミン塩酸塩(0.886g、3.30mmol、1.09当量)、EtOH(6.66mL、0.453モル)、及びDIEA(5.30mL、30.3mmol、10.05当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を78℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をDCM及び水に分割した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10%のEtOAc)によって精製して、エチル1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.409g、1.42mmol、収率47.0%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 289.2 [M+1]+.
エチル1-(ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩。0℃に冷却した無水DCM(1.692mL、0.410モル)中のエチル1-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.200g、0.694mmol、1当量)の溶液に、1-クロロエチルカルボノクロリデート(0.110mL、1.02mmol、1.465当量)をゆっくりと加え、温度を0℃未満に維持した。混合物を18℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をEtOH(1.69mL、0.410M)に溶解させた。得られた溶液を78℃で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。次いで残渣をEtOH及びMTBEの5:1混合物中で撹拌し、沈殿物を濾過によって収集して、エチル1-(ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.107g、0.456mmol、収率65.7%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 199.2 [M+1]+.
2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。DCM(177mL)及びアセトン(89mL)中の4-アミノ-2-ブロモフェノール(5.00g、26.6mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(4.66mL、37.2mmol)及びトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル(0.241mL、1.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して溶媒を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(4.56g、17.87mmol、収率67.2%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H).
4-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(1.00g、3.92mmol)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.894g、3.92mmol)をDMA(13.07mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。MeOH(5mL)及びHClの3.0N水溶液(5mL)を加え、反応物を70℃で加熱した。2時間後、反応混合物をEtOAc及び水に分割した。水層をEtOAcで抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.23g、2.423mmol、収率62.0%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]+.
2-ブロモ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルアセテート。DCM(7.74mL)中の4-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.75g、1.55mmol)の溶液をDIEA(0.541mL、3.10mmol)及び塩化アセチル(0.132mL、1.86mmol)で処理し、室温で撹拌した。12時間後、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して無色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~50%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(0.766g、1.455mmol、収率94%)を得た。MS (ESI) m/z 526.0 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニルアセテート。2-ブロモ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルアセテート(2g、3.80mmol)、[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.311g、0.380mmol)、及び2-(2-ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-ベンゼン-1,3-ジアミン(0.166g、0.38mmol)をシュレンクフラスコ中で合わせ、アルゴンでパージした混合物にトルエン(15.20mL)を加えた。反応混合物を氷浴に5分間入れ、次いでTHF中0.5Mのエチル亜鉛(II)ブロミド溶液(6.08mL、3.04mmol、0.8当量)で処理した。30分後、追加の0.5当量のエチル亜鉛(II)ブロミド溶液(3.80mL、1.90mmol)を0℃で30分間使用し、2.0MのHCl水溶液(2.470mL、4.94mmol)を加えて反応物をクエンチし、混合物をEtOAc(350mL)で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~45%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニルアセテート(0.986g、2.07mmol、収率55.0%)を得た。MS(ESI) m/z 476 [M+1]+.
4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。MeOH(20mL)中の4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニルアセテート(0.876g、1.84mmol)及び炭酸カリウム(0.255g、1.84mmol)の懸濁液を周囲温度で撹拌した。40分後、溶液をEtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)で分割した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.766g、1.76mmol、収率96.0%)を得た。MS(ESI) m/z 434 [M+1]+.
4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。1,2-ジブロモエタン(2.99mL、34.6mmol、20.0当量)、炭酸セシウム(1.97g、6.06mmol、3.5当量)、及び4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.750g、1.73mmol、1当量)を、予め加熱したフラスコ中のDMF(20.36mL、0.085M)に溶解させ、反応物を窒素雰囲気下で、60℃で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製した。画分を濃縮して残渣にし、これをDCM及びヘキサンで粉砕して、4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.296g、0.548mmol、収率31.7%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 540.0 [M]+.
エチル1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート。DMF(4.56mL、0.1モル)中のエチル1-(ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.107g、0.456mmol、1当量)の溶液に、4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.296g、0.547mmol、1.2当量)及びDIEA(0.279mL、1.596mmol、3.5当量)を加えた。容器を密閉し、混合物を18時間撹拌しながら60℃に加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製して、エチル1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.090g、0.137mmol、収率30.0%)を橙色の油として得た。MS (ESI) m/z 658.2 [M+1]+.
(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸四塩酸塩。エチル1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.090g、0.137mmol)に、HClの6M水溶液(1.140mL、6.84mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応物を徐々に100℃に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボン酸、四塩酸塩(0.108g、0.139mmol、収率102%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 630.2 [M+1]+.
1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパンカルボン酸四塩酸塩(0.108g、0.139mmol、1当量)を、DMF(0.696mL、0.2モル)中の3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロ酢酸塩(0.046g、0.139mmol、1当量)、HATU(0.058g、0.153mmol、1.1当量)、DIEA(0.170mL、0.975mmol、7当量)と合わせ、反応物を25℃で15分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。粗材料を標準的な方法によって精製して、1-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(0.027g、0.032mmol、収率22.7%)を得た。MS (ESI) m/z 831.6 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.07 (dd, 1H, J=1.7, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.02 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (dd, 1H, J=1.0, 8.1 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=1.7, 8.1 Hz), 4.49 (t, 2H, J=4.4 Hz), 4.30 (dd, 1H, J=4.8, 11.3 Hz), 3.58 (br s, 2H), 3.44 (t, 4H, J=10.6 Hz), 2.97 (br d, 2H, J=12.2 Hz), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.66 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.59 (td, 1H, J=4.3, 17.2 Hz), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.89 (dq, 1H, J=4.5, 12.2 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H).
実施例11:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-1-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩
5-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。1,2-ジブロモエタン(2.39mL、27.6mmol、20当量)、炭酸セシウム(1.57g、4.83mmol、3.5当量)、及び5-[3-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.600g、1.38mmol、1当量)を、予め加熱したフラスコ中のDMF(16.2mL、0.085モル)に溶解させ、反応物を窒素雰囲気下で、60℃で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製した。画分を濃縮し、残渣をDCM及びヘキサン中で粉砕して、5-[3-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.324g、0.60mmol、収率43.3%)を淡いピンク色の固体として得た。MS (ESI) m/z 539.8 [M]+.
エチル1-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート。DMF(6.00mL、0.100モル)中のエチル1-ピペラジン-1-イルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(0.181g、0.69mmol、1.15当量)の溶液に、5-[3-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.324g、0.60mmol、1当量)及びDIEA(0.36mL、2.09mmol、3.5当量)を加えた。反応物を密閉し、18時間撹拌しながら60℃に加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、エチル1-[4-[2-[4-[3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボキシレート(0.036g、0.05mmol、収率9.1%)を淡黄色の半固体として得た。MS (ESI) m/z 496.0 [M+1]+.
1-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸三塩酸塩。エチル1-[4-[2-[4-[3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボキシレート(0.036g、0.05mmol、1当量)に、HClの6.0N水溶液(0.46mL、2.73mmol、50当量)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に100℃に加温し、18時間撹拌し、次いで濃縮して、1-[4-[2-[4-[3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボン酸三塩酸塩(0.040g、0.05mmol、収率99.9%)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 629.8 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-1-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド塩酸塩。1-[4-[2-[4-[3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボン酸三塩酸塩(0.040g、0.050mmol、1当量)を3-(3-アミノ-5-クロロ-アニリノ)ピペリジン-2,6-ジオン(13.8mg、0.050mmol、1当量)、HATU(22.8mg、0.060mmol、1.1当量)、DIEA(0.05mL、0.270mmol、5当量)、及びDMF(0.273mL、0.200M)と合わせ、反応物を25℃で18時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標準的方法によって精製して、N-[3-クロロ-5-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]-1-[4-[2-[4-[3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(0.005g、5.8×10-2mmol、収率10.6%)を得た。MS (ESI) m/z 866.7 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J=1.8 Hz), 6.36 (br s, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.34 (br dd, 1H, J=4.8, 11.9 Hz), 3.69 (br d, 2H, J=10.8 Hz), 3.58 (br dd, 2H, J=4.4, 7.7 Hz), 3.22 (q, 2H, J=9.8 Hz), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例12:2-(4-(2-(2-クロロ-4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)カルバメート。DMF(100mL)中のtert-ブチル(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(10.00g、48.02mmol、1当量)及び3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(9.22g、48.02mmol、1当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(4.03g、48.02mmol、1当量)を加えた。反応混合物を50℃で10時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を分取逆相HPLC(水中25%~55%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、30分)によって精製して、tert-ブチル(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(6.04g、18.91mmol、収率39.4%)を緑色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H).
3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン。DCM(50mL)中のtert-ブチル(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(6.04g、18.91mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(28.37mL、6当量)を加え、反応混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。
3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(4.50g、17.60mmol、収率93.1%)を薄緑色の固体として単離し、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).
3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(4.50g、17.60mmol、収率93.1%)を薄緑色の固体として単離し、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H).
tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(10mL)中の2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(1.05g、4.30mmol、1.1当量)、HATU(1.78g、4.69mmol、1.2当量)、及びDIEA(1.26g、9.78mmol、2.5当量)の溶液に、3-(3-アミノアニリノ)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.00g、3.91mmol、1当量)を0℃で加えた。混合物を15℃で10時間撹拌した。混合物に水(60mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×5)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.37g、3.08mmol、収率78.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.84 (br, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.63 - 3.33 (m, 10H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド。DCM(10mL)中のtert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.35g、3.03mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(3.79mL、5当量)を加えた。反応物を15℃で12時間撹拌した。この懸濁液にEtOAc(20mL)を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをEtOAc(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(1.26g、粗製)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.01 (br, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H).
1-((3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボニトリル。トリメチルシリルホルモニトリル(0.249g、2.51mmol、1.20当量)を、DCM(3mL)中の4-アミノ-2-クロロフェノール(0.300g、2.09mmol、1当量)及びシクロブタノン(0.293g、4.18mmol、2当量)の混合物に滴加した。混合物を25℃で10時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(0.5mL)の滴加が終了したら、混合物を濃縮して残渣にし、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0~50%のEtOAc)によって精製して、1-((3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボニトリル(0.320g、1.44mmol、収率68.8%)を赤色の固体として得た。MS (ESI) m/z 223.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.29 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H).
4-(5-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。二塩化チオカルボニル(0.108g、0.943mmol、1当量)を、DMA(3mL)中の1-((3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボニトリル(0.210g、0.943mmol、1当量)及び4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.176g、0.943mmol、1当量)の混合物に滴加した。混合物を60℃で12時間撹拌し、次いでMeOH(0.6mL)及びHClの水溶液(2M、0.4mL)で希釈し、15℃で2時間撹拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ、水相をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を分取TLC、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)によって精製して、4-(5-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.208g、0.460mmol、収率48.8%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 451.9 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H).
4-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。アセトニトリル(7mL)中の4-(5-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.200g、0.44mmol、1当量)の混合物に、炭酸カリウム(0.245g、1.77mmol、4当量)及び1,2-ジブロモエタン(0.416g、2.21mmol、5当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで濃縮し、水(10mL)に注いだ。水相をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)によって精製して、4-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.170g、0.285mmol、収率64.4%)を薄黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 558.1 559.1 [M+1, M+2]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.84 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H).
2-(4-(2-(2-クロロ-4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1mL)中の4-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-クロロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.161g、0.288mmol、1.1当量)及びN-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(0.100g、0.262mmol、1.00当量)の溶液に、DIEA(0.169g、1.310mmol、5当量)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌し、次いでヨウ化カリウム(0.087g、0.524mmol、2当量)で処理し、80℃で8時間撹拌した。この材料を標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(2-クロロ-4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.046g、0.052mmol、収率20.0%)を得た。MS (ESI) m/z 823.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.46 - 10.03 (m, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (br s, 13H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (br s, 2H), 2.43 (br d, J=10.3 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H).
実施例13:2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。アセトニトリル(50mL)中のtert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.71g、22.94mmol、1当量)及び2-ブロモ-4-ニトロフェノール(5.00g、22.94mmol、1当量)の混合物に、炭酸カリウム(15.85g、114.68mmol、5当量)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)及び水(20mL)に分割した。水相をEtOAc(15mL×1)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×3)及びブライン(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(8.22g、19.10mmol、収率83.3%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 432.0 [M+3]+.
tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(60mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.00g、13.94mmol、1当量)に、亜鉛(4.56g、69.72mmol、5当量)及び塩化アンモニウム(14.92g、278.88mmol、20当量)を加えた。混合物を50℃で48時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中5%~35%のアセトニトリル+0.225%のギ酸)によって精製した。収集した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理してpHを7に調整した。水相をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.02g、7.55mmol、収率54.2%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 (br s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)
tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DIEA(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.90g、4.13mmol、1当量)に、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(2.24g、12.39mmol、3当量)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30~60%のEtOAc)によって精製した。tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.90g、3.80mmol、収率92.0%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 15H).
tert-ブチル4-(2-(2-シクロプロピル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.300g、0.599mmol、1当量)及び2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.201g、1.200mmol、2当量)の混合物に、リン酸カリウム(0.636g、3.000mmol、5当量)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.088g、0.120mmol、0.2当量)を窒素下で加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%のEtOAc)、次いでセミ分取逆相HPLC(水中の10%~40%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、10分)によって精製した。次いで、収集した画分を濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させた。tert-ブチル4-(2-(2-シクロプロピル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.108g、0.234mmol、収率39.0%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 462.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (br s, 4H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 15H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.79 (s, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 1H), 0.50 (s, 1H).
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(1mL)中のtert-ブチル4-(2-(2-シクロプロピル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.108g、0.234mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.160g、0.702mmol、3当量)の混合物に、TEA(0.118g、1.170mmol、5当量)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル中の66.7%のEtOAc)によって精製した。tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.090g、0.137mmol、収率58.5%)を黄色固体として得た。MS (ESI) m/z 658.1 [M+1]+.
4-(3-(3-シクロプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。EtOAc(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.09g、0.1374mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中のHCl溶液(4M、5mL)を加えた。混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。4-(3-(3-シクロプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.10g、粗製)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 558.1 [M+1]+.
2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。15℃で2時間撹拌した2-クロロ酢酸(1.39g、14.66mmol、1.1当量)、HATU(5.57g、14.66mmol、1.1当量)、及びDMF(40mL)の混合物に、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン臭化水素酸塩(4.00g、13.33mmol、1当量)及びDIEA(5.17g、39.98mmol、6.96mL、3当量)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌し、ブライン(150mL)及びEtOAc(150mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を逆相セミ分取HPLC(水中10~40%のアセトニトリル+0.05%のHCl、26分)によって精製して、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(2.60g、8.79mmol、収率66.0%)を灰色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 (dt, J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H).
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(2mL)中の4-(3-(3-シクロプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.100g、0.168mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.060g、0.202mmol、1.2当量)の混合物に、DIEA(0.109g、0.842mmol、5当量)を加えた。混合物を50℃で10時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.079g、0.095mmol、収率56.5%)を得た。MS (ESI) m/z 817.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.46 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.25 (br dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (br s, 4H), 3.83 (br s, 8H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (td, J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H).
実施例14:2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(2mL)中の4-(3-(3-エチル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.150g、0.258mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.091g、0.309mmol、1.2当量)の混合物(本明細書に記載のように調製)に、DIEA(0.167g、1.29mmol、5当量)を加えた。混合物を50℃で10時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.106g、0.131mmol、収率50.8%)を得た。MS (ESI) m/z 805.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.16 (br s, 4H), 3.70 (br s, 8H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.10 (td, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.50 (s, 5H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例15:(2R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル。DCM(450mL)及びアセトン(225mL)中の4-アミノ-2-クロロ-フェノール(45g、0.31mol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(3.48g、16mmol)及びトリメチルシリルホルモニトリル(43.5g、440mmol)を10℃で加えた。添加後、反応物を25℃で16時間撹拌し、次いで濃縮して残渣にし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル及びEtOAc、15:1~7:1)によって精製して、2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(41.5g、収率62.8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H).
4-[3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMA(150mL)中の2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(14.6g、69mmol)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(19.0g、83mmol)を20℃で加えた。20℃で2時間撹拌した後、反応混合物をMeOH(150mL)及び水性HCl(2M、150mL)で20℃で希釈し、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを水(200mL)で洗浄し、乾燥させて、4-[3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(20.0g、収率65.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.424g、1.705mmol、1.5当量)をDMF(8.42mL、0.135モル)に溶解させた。炭酸セシウム(0.556g、1.705mmol、1.5当量)及び4-(3-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.500g、1.137mmol、1当量)を加え、反応物を60℃に18時間加温した。
反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)によって精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.792g、1.075mmol、収率95.0%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 652.2 [M]+.
反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)によって精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して、tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.792g、1.075mmol、収率95.0%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 652.2 [M]+.
4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。tert-ブチル4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.701g、1.075mmol、1当量)をDCM(4.75mL、0.226M)に懸濁させ、ジオキサン中のHCl溶液(4.03mL、16.13mmol、15当量)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して、4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.633g、1.076mmol、収率100%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 552.2 [M]+.
(R)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート。(S)-メチル2-クロロプロパノエート(0.044mL、0.408mmol、1.2当量)を、4-(3-(3-クロロ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.200g、0.340mmol、1当量)、THF(2.90mL、0.117M)、及びTEA(0.189mL、1.359mmol、4当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を80℃で60時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20~40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、(R)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート(0.105g、0.165mmol、収率48.4%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 638.2 [M]+.
(R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸。(R)-メチル2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート(0.105g、0.165mmol、1当量)を、THF(1.592mL)及び水(0.531mL)の3:1混合物(0.078モル)中に懸濁させ、水酸化リチウム(0.041g、1.715mmol、10.42当量)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、HClの6M水溶液でpHを約3に調整した。水層をEtOAcで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.120g、0.133mmol、収率81.0%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 624.2 [M]+.
(2R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩。(R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(0.103g、0.165mmol、1当量)を、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオントリフルオロ酢酸塩(0.055g、0.165mmol、1当量)、HATU(0.069g、0.182mmol、1.1当量)、DIEA(0.115mL、0.660mmol、4当量)、及びDMF(0.825mL、0.2モル)と合わせた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、(2R)-2-(4-(2-(2-クロロ-4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)プロパンアミド塩酸塩(0.041g、0.049mmol、収率29.9%)を得た。MS (ESI) m/z 825.2 [M]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.71 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.59, 8.31 Hz, 1H), 7.55 (t, J=1.16 Hz, 1H), 7.37 (d, J=0.98 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.84 (br d, J=7.95 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=1.28, 8.13 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.26 (br dd, J=4.71, 11.55 Hz, 1H), 3.40 (br s, 4H), 3.14-3.34 (m, 8H), 2.74 (br ddd, J=5.62, 11.98, 17.85 Hz, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.90 (br dq, J=4.65, 12.19 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (br s, 3H).
実施例16:2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.09g、0.167mmol)(本明細書に記載のように調製)、(S)-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.040g、0.200mmol)、及びDIEA(0.073mL、0.416mmol)をDMF(1.25mL)中で合わせ、混合物を密封容器中で70℃に加熱した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~90%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル(S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.084g、0.127mmol、収率69.0%)を得た。MS (ESI) m/z 660 [M+1]+.
(S)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩。(S)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.084g、0.13mmol)をDCM(0.5mL)に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中HClの4.0M溶液(0.637mL、2.55mmol)を加えた。混合物を密閉バイアル内で周囲温度で撹拌した。45分後、溶液を減圧下で濃縮して、(S)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.085g、0.13mmol、収率106%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 560 [M+1]+.
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(0.340mL)中の(S)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(2-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.086g、0.136mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.040g、0.136mmol)の混合物に、DIEA(0.071mL、0.408mmol)を加えた。反応溶液を45℃に加熱した。3時間後、溶液をDMSOで希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物(0.073g、0.076mmol、収率56.0%)を得た。MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.36 - 6.42 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.12 (br t, J = 5.14 Hz, 2 H), 3.33 (br dd, J = 2.45, 1.59 Hz, 4 H), 3.00- 3.22 (m, 4 H), 2.92 (br d, J = 11.62 Hz, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 10 H), 2.25 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.89 (td, J = 12.07, 7.64 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 2 H), 1.16 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.11 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H).
実施例17:2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(70mL)中の2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン(9.00g、27.70mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)及び(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.55g、27.70mmol、1当量)の溶液に、DIEA(7.16g、55.39mmol、2当量)を加えた。反応物を60℃で12時間撹拌し、次いで水(300mL)及びEtOAc(200mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×4)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10.97g、24.69mmol、収率89.1%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (td, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 3H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10.96g、24.67mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(7.60g、49.33mmol、2当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(0.90g、1.23mmol、0.05当量)、リン酸カリウム(15.71g、74.00mmol、3当量)、ジオキサン(100mL)、及び水(50mL)の混合物を、窒素下で、90℃で12時間撹拌した。混合物にブライン(100mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~20%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(9.62g、24.57mmol、収率99.6%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.91 (dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(11.60g、29.63mmol、1当量)、パラジウム-活性炭(1.00g、純度10%)、及びMeOH(120mL)の混合物を、水素(50psi)下で、30℃で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(10.75g、29.57mmol、収率99.8%)を褐色の油として単離し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.00g、13.76mmol、1当量)、硫酸マグネシウム(4.140g、34.39mmol、2.5当量)、及び2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(13.98g、164.27mmol、15.00mL、11.94当量)の混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物に水(60mL)及びEtOAc(40mL)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×4)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の油として単離した粗生成物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.92g、粗製)をさらに精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z 431.3 [M+1]+.
(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.92g、13.75mmol、1当量)、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.14g、13.75mmol、1当量)、及びDMF(50mL)の混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物にMeOH中のHClの溶液(4M、17.19mL、5当量)を加え、反応物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残存溶液を、セミ分取逆相HPLC(水中10~45%のアセトニトリル+0.05%のHCl、29分)によって精製した。収集した画分を濃縮して、大部分の有機揮発性物質を除去した。水溶液に重炭酸ナトリウムを加えてpHを8に調整した。水層をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.71g、6.560mmol、収率47.7%)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 560.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.50g、6.25mmol、1当量)、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(2.07g、7.00mmol、1.12当量)、DIEA(2.02g、15.63mmol、2.72mL、2.5当量)、及びDMF(15mL)の混合物を60℃で8時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(2.61g、3.03mmol、収率48.5%)を得た。MS (ESI) m/z 819.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.37 (br, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.27 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 5H), 3.49 - 3.20 (m, 6H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz,, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例18:2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.100g、0.185mmol)、(S)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボン酸(0.044g、0.222mmol)、及びDIEA(0.081mL、0.463mmol)をDMF(1.5mL)中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で70℃に加熱した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得た。残余をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(0.087g、0.132mmol、収率71%)を得た。MS (ESI) m/z 660 [M+1]+.
(S)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩。(S)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.087g、0.132mmol)をDCM(0.5mL)に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中HClの4.0M溶液(0.659mL、2.64mmol)を加えた。混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で周囲温度で撹拌した。45分後、溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.085g、0.134mmol、収率102%)を得た。MS (ESI) m/z 560 [M+1]+.
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。(S)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.085g、0.134mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.040g、0.134mmol)を含む1ドラムバイアルに、DMF(0.336mL)、続いてDIEA(0.070mL、0.403mmol)を加えた。反応溶液を45℃に加熱し、次いで45分後に60℃に加熱した。16時間後、溶液をDMSOで希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物(0.084g、0.088mmol、収率65.0%)を得た。MS (ESI) m/z 819.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 7.74 Hz, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 3 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.52 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 4.27 (br s, 1 H), 4.16 (br t, J = 5.26 Hz, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 3.00 (br d, J = 16.02 Hz, 2 H), 2.67 - 2.88 (m, 6 H), 2.53 - 2.66 (m, 5 H), 2.27 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 (br s, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 0.93 - 1.06 (m, 3 H), 0.85 (br d, J = 10.76 Hz, 1 H);MS(ESI) m/z 819 [M+1]+.
実施例19:2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドホルメート
tert-ブチル(R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.095g、0.176mmol)、(R)-tert-ブチル-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.046g、0.211mmol)、及びDIEA(0.077mL、0.439mmol)をDMF(1.25mL)中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で70℃に加熱した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(0.063g、0.093mmol、収率53.0%)を得た。MS (ESI) m/z 676 [M+1]+.
(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩。(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.063g、0.093mmol)をDCM(0.5mL)に溶解させ、溶液にジオキサン中のHClの4.0M溶液(0.466mL、1.865mmol)を加えた。溶液を周囲温度で撹拌した。90分後、溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物(0.065g、0.095mmol、定量的収率)を塩酸塩として得た。MS (ESI) m/z 576 [M+1]+.
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドホルメート。(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.068g、0.105mmol)及びDIEA(0.092mL、0.524mmol)をDMF(0.262mL)中で合わせた。次いで、溶液に2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.031g、0.105mmol)を加え、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で45℃に加熱した。3時間後、溶液をDMSO(1mL)で希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物(0.033g、0.034mmol、収率32.3%)を得た。MS (ESI) m/z 835.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 8.13, 1.53 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.12 (br t, J = 5.38 Hz, 2 H), 3.68 (br dd, J = 10.64, 3.91 Hz, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.94 (br dd, J = 11.19, 4.10 Hz, 1 H), 2.56 - 2.84 (m, 9 H), 2.30 - 2.47 (m, 2 H), 2.21 (br t, J = 9.41 Hz, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 1.88 (br dd, J = 12.29, 4.34 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t, J = 7.52 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H).
実施例20:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。DCM(177mL)及びアセトン(89mL)中の4-アミノ-2-ブロモフェノール(5.00g、26.6mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(4.66mL、37.2mmol)及びトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル(0.241mL、1.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(4.56g、17.9mmol、収率67.2%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H).
5-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。2-((3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(1g、3.92mmol)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.898g、3.92mmol)をDMA(13.07mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。MeOH(5mL)及びHClの3.0N水溶液を加え、反応物を70℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水に分割した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、5-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.2g、2.40mmol、収率61.4%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 484.0 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。5-(3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.20g、2.47mmol)、tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.725g、2.47mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.371g、2.47mmol)、及び炭酸セシウム(1.611g、4.95mmol)をDMF(12.36mL)中で合わせ、50℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水に分割した。有機層をブラインで洗浄し(3回)、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~15%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.31g、1.60mmol、収率64.6%)を黄色の粉末として得た。MS (ESI) m/z 697.8 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.250g、0.358mmol)、[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.088g、0.108mmol)、及び2-(2-ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-ベンゼン-1,3-ジアミン(0.047g、0.108mmol)の混合物を窒素でパージし、トルエン(1.434mL)に懸濁させ、アルゴンでパージした。反応物を氷浴で10分間冷却した後、THF中の臭化イソプロピル亜鉛(II)溶液(1.075mL、0.538mmol)を滴加した。反応溶液を0℃で20分間撹拌した後、室温に温めた。合計2時間後、追加の1.5当量のイソプロピル亜鉛ブロミドを加え、反応物を室温で撹拌して、合計5時間後に完全な変換を得た。HClの1.0M水溶液(1mL)を加え、次いでEtOAc(60mL)を加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して暗琥珀色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.2%のトリエチルアミンを含むDCM中0.7~1.5%のMeOH)によって精製して、いくらかの酸化した2-(2-ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)-N1,N1,N3,N3-テトラメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンリガンドが混入したtert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.190g、0.224mmol、収率62.6%)を得た。MS (ESI) m/z 661.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.14 - 9.04 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (br s, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DCM(0.908mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.12g、0.18mmol)の溶液に、TFA(0.420mL、5.45mmol)を加えた。室温で90分間撹拌した後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.094g、0.17mmol、収率92.0%)を黄色の油として得た。この材料を、さらに精製することなく次に進めた。MS (ESI) m/z 561.2 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(0.438mL)中の5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.098g、0.175mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.052g、0.175mmol)の混合物をDIEA(0.122mL、0.700mmol)で処理し、45℃に加熱した。18時間後、反応溶液をDMSOで希釈して総体積2mLとし、濾過し、標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.057g、0.069mmol、40.0%)を得た。MS (ESI) m/z 820.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.37 - 10.18 (m, 1H), 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 3.55 (m, 10H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例21:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-ニトロフェニル)エタン-1-オール。1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-ビニルベンゼン(3.12g、12.22mmol)をTHF(61.1mL)に溶解させ、窒素下に置いて0℃に冷却した後、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(26.9mL、13.44mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却してからNaOH(2.69mL、13.44mmol)及び過酸化水素(1.37mL、13.44mmol)を加えた。氷浴を除去した。1時間後、反応物をEtOAc及びHClの1.0N水溶液に分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc)によって精製して、2-(2-(ベンジルオキシ)-5-ニトロフェニル)エタン-1-オール(1.33g、4.87mmol、収率39.8%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 274.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.69 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.60 Hz, 2 H).
1-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロエチル)-4-ニトロベンゼン。2-(2-(ベンジルオキシ)-5-ニトロフェニル)EtOH(1.16g、4.24mmol)をDCM(21.22mL)に溶解させ、窒素下に置き、0℃に冷却してからDCM中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の1.0M溶液(DAST、8.49mL、8.49mmol)を滴加した。30分後、反応物を氷水に注ぎ、2分間撹拌し、相を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~30%のEtOAc)によって精製して、1-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロエチル)-4-ニトロベンゼン(0.560g、2.03mmol、収率47.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 5 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H).
4-アミノ-2-(2-フルオロエチル)フェノール。1-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロエチル)-4-ニトロベンゼン(0.560g、2.04mmol)をMeOH(20.3mL)に溶解させ、触媒量の10%のPd/Cで処理した。反応容器を密閉し、水素でパージした。バルーン(ballonn)を伴った反応にわたり、水素雰囲気を維持した。2時間後、反応物を窒素で脱気させ、セライトのパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-2-(2-フルオロエチル)フェノール(0.316g、2.04mmol、収率100%)を薄紫色の固体として得た。MS (ESI) m/z 156.2 [M+1]+.
2-((3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。4-アミノ-2-(2-フルオロエチル)フェノール(0.316g、2.04mmol)をDCM(10.20mL)及びアセトン(10.20mL)に溶解させ、トリメチルシリルシアニド(0.357mL、2.85mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.018mL、0.10mmol)で処理した。撹拌を室温で1時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮して油にし、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、2-((3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.209g、0.94mmol、収率46.2%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 241.2 [M+1]+.
5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。2-((3-(2-フルオロエチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.209g、0.940mmol)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.216g、0.94mmol)をDMA(3.13mL)中で合わせ、室温で撹拌した。1時間後、HCl(0.628mL、1.88mmol)及びMeOH(0.6mL)の3.0N水溶液を加え、溶液を70℃に加熱した。2時間後、反応混合物をEtOAc及び水に分割した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~100%のEtOAc)によって精製して、5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.193g、0.427mmol、収率45.3%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 453.2 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.180g、0.398mmol)、tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.117g、0.398mmol)、及び炭酸セシウム(0.156g、0.477mmol)をDMF(2.65mL)中で合わせ、70℃で加熱した。90分後、追加の0.1当量のtert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用した。30分後、反応物をEtOAc及びブラインに分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%のEtOAc)によって精製して、tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.100g、0.150mmol、収率37.8%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 665.3 [M+1]+.
5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩。tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.100g、0.150mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、ジオキサン中のHClの4.0M水溶液(0.752mL)で処理した。室温で90分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.096g、0.151mmol、収率100%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 565.2 [M+1]+.
tert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。THF(1.5mL)中の5-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.096g、0.151mmol)の溶液を、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.025mL、0.166mmol)及びDIEA(0.105mL、0.602mmol)で処理した。室温で90分間撹拌した後、反応物をEtOAc及び水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のtert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.101g、0.149mmol、収率99.0%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 679.3 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸。THF(0.992mL)中のtert-ブチル2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.101g、0.149mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(0.744mL、2.98mmol)を加えた。50℃で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して無色の油を得た。ジエチルエーテルを加えて白色沈殿物の形成を誘導した。粉砕後、溶媒を除去し、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸二塩酸塩(0.104g、0.150mmol、収率100%)を無色の油として単離した。MS (ESI) m/z 623.2 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩。2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)酢酸二塩酸塩(0.050g、0.072mmol)、3-((3-アミノ-5-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.023g、0.079mmol)、HATU(0.041g、0.108mmol)、及びDIEA(0.046g、0.359mmol)をDMF(1mL)中で合わせ、室温で撹拌した。90分後、反応混合物をDMSO(1mL)で希釈し、濾過し、標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(0.020g、0.021mmol、収率29.9%)を得た。MS (ESI) m/z 858.6 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H) 9.20 - 9.31 (m, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 6.89 (br s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 4 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.42 - 3.53 (m, 4 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.62 - 2.82 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.52 (s, 6 H).
実施例22:N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
(R)-tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.00g、13.76mmol、1.00当量)(本明細書に記載のように調製)及びメチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(5.04g、27.84mmol、3.6mL、2.02当量)の溶液に、DIEA(17.81g、137.79mmol、24mL、10.02当量)を一度に添加した。混合物を窒素下で、127℃で12時間撹拌し、次いで水(800mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~25%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.40g、13.80mmol、収率50.2%)を濃い褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 464.3 [M+1]+.
5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。トルエン(100mL)中の5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(10.00g、53.44mmol、1.00当量)の溶液に、チオホスゲン(9.22g、80.16mmol、6mL、1.50当量)を窒素下で一度に加えた。混合物を110℃で2時間撹拌し、減圧下で、60℃で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~5%のEtOAc)によって精製した。化合物5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(14.00g、61.09mmol、収率57.2%)を無色の油として得た。
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(20mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8.00g、17.26mmol、1.00当量)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(7.91g、34.51mmol、2.00当量)の溶液に、TEA(10.91g、107.77mmol、15mL、6.25当量)を窒素下で一度に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、水(800mL)で希釈し、EtOAc(300mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中15~20%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9.500g、12.39mmol、収率71.8%、純度86.2%)を濃い褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 661.3 [M+1]+.
(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DCM(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(9.50g、14.38mmol、1.00当量)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(95mL、26.43当量)を一度に加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液(250mL)及び固体としての重炭酸ナトリウムで処理し、pHを7に調整するように加えた。次いで、混合物をDCM(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製した。化合物(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(7.100g、11.70mmol、収率81.4%、純度92.4%)を暗赤色の固体として得た。MS (ESI) m/z 561.1 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド。DMF(30mL)中の(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(3.00g、5.35mmol、1.00当量)及び2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(1.86g、5.62mmol、1.05当量)の溶液に、DIEA(2.07g、16.05mmol、2.80mL、3.00当量)を一度に加えた。混合物を窒素下で、50℃で12時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。水(200mL)を混合物に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させ、標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(2.73g、3.05mmol、収率57.0%)を得た。MS (ESI) m/z 854.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (dd, J = 4.8, 11.5 Hz, 1H), 4.03 (br s, 10H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 4.7, 12.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (br s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例23:2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩
5-フルオロベンゼン-1,3-ジアミン。MeOH(200mL)中の3-フルオロ-5-ニトロ-アニリン(10.00g、64.06mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(10%、1.00g)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素(50psi)下で、25℃で12時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、5-フルオロベンゼン-1,3-ジアミン(6.50g、51.53mmol、収率80.4%)を褐色の油として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 2H), 4.96 (m, 4H).
3-(3-アミノ-5-フルオロ-アニリノ)ピペリジン-2,6-ジオン。DMF(2mL)中の5-フルオロベンゼン-1,3-ジアミン(0.10g、0.793mmol、1当量)の溶液に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(0.137g、0.713mmol、0.9当量)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで氷水(20mL)に注いだ。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%のEtOAc)によって精製して、3-(3-アミノ-5-フルオロ-アニリノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.067g、0.282mmol、収率35.6%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 238.1 [M+1]+.
2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド。DMF(200mL)中の3-((3-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(18.00g、75.88mmol、1当量)及び2-クロロ酢酸(7.17g、75.88mmol、1当量)の溶液に、HATU(57.70g、151.75mmol、2当量)及びDIEA(49.03g、379.4mmol、5当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水(500mL)に注いだ。水相をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中33~50%のEtOAc)によって精製し、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド(12.00g、38.25mmol、収率50.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.78 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H).
2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(30mL)中の(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(3.00g、5.35mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)の溶液に、DIEA(2.07g、16.05mmol、2.80mL、3当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド(2.52g、5.62mmol、1.05当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌し、次いで標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(1.53g、1.82mmol、収率34.0%)を得た。MS (ESI) m/z 838.2 [M+1]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 11H), 2.74 - 2.60 (m, 6H), 2.07 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例24:2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩
2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(30mL)中の5-(3-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(3.60g、5.89mmol、1.0当量)(本明細書に記載のように調製)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド(4.62g、14.73mmol、2.5当量)(本明細書に記載のように調製)の溶液に、DIEA(3.81g、29.45mmol、5.13mL、5.0当量)を窒素下で加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残渣を得、これを標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(2.63g、2.92mmol、収率49.5%)を得た。MS (ESI) m/z 852.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.67 - 9.66 (m, 1H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 3H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 6.27 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.34 - 4.30 (br dd, J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 7H), 2.82 - 2.54 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例25:2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(3.00g、5.35mmol、1当量)、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(1.78g、5.35mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)、DIEA(1.73g、13.38mmol、2.33mL、2.5当量)、及びDMF(15mL)の混合物を60℃で8時間撹拌した。溶液を濾過した。濾液を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(2.97g、3.44mmol、収率64.3%)を得た。MS (ESI) m/z 820.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.66 (br, 1H), 9.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (br, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 7H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例26:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(10mL)中の4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3.50g、6.48mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.43g、7.12mmol、1.1当量)、及びDIEA(2.51g、19.43mmol、3.38mL、3当量)の溶液を、60℃で12時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(石油エーテル中10~16%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.20g、4.85mmol、収率74.9%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.84 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 4H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 6H).
(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.20g、4.85mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(10mL、8.25当量)を加え、得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(3.50g、粗製)を白色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z 560.2 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩。DMF(20mL)中の(R)-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(3.50g、5.87mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(1.94g、5.87mmol、1当量)の溶液に、DIEA(3.79g、29.36mmol、5.11mL、5当量)を加え、得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(2.16g、2.39mmol、収率40.7%)を得た。MS (ESI) m/z 853.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 10.77 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (dd, J = 5.0, 11.7 Hz, 1H), 4.05 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.83 (br d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.32 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.90 (dq, J = 4.6, 12.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.26 (br d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例27:2-(4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩
4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート。DCM(10.4mL)中の4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.45g、1.04mmol)(本明細書に記載のように調製された)の溶液をDIEA(0.91mL、5.19mmol)で処理し、次いで0℃に冷却してからトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.193mL、1.14mmol)を加えた。2時間後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して琥珀色のガラス状油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15~30%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.45g、1.04mmol)を淡黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 566.0 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-(3-(3-エチル-4-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.400g、0.707mmol)、[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.077g、0.177mmol)、及び[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.143g、0.177mmol)の混合物をトルエン(2.021mL)に懸濁させ、アルゴンでパージし、0℃に冷却してから、THF中の(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)亜鉛(II)臭化物の0.5M溶液(2.122mL、1.061mmol)を加えた。1.5時間後、THF(0.353mmol、0.707mL)中の0.5当量の3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)亜鉛(II)臭化物を加え、反応物を3時間かけて室温に加温した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(1mL)を加えて反応物をクエンチし、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10~30%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(3-エチル-4-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.36g、0.64mmol、収率91.0%)を得た。MS (ESI) m/z 582.2 [M+Na]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 2.7, 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-(3-(3-エチル-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(3.57mL)及びEtOH(3.57mL)中の4-(3-(3-エチル-4-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.400g、0.715mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(0.014g、0.071mmol)を加えた。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して薄黄色の油を得、これをさらに精製することなく次に進めた。MS (ESI) m/z 476.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.76 (br t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.42 (br d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
tert-ブチル4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(デス・マーチンペルヨージナン、0.177g、0.416mmol)を含む容器に、DCM(3.79mL)中の4-(3-(3-エチル-4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.180g、0.379mmol)の溶液を加えた。0℃で1時間後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.241g、1.136mmol)を加え、続いてMeOH(2mL)中のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.210g、0.326mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.2%トリエチルアミンを含むDCM中1~3%のMeOH)によって精製して、tert-ブチル4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.210g、0.326mmol、収率86.0%)を得た。MS (ESI) m/z 643.8 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
4-(3-(3-エチル-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩。DCM(3.26mL)中のtert-ブチル4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.210g、0.326mmol)の溶液に、TFA(0.754mL、9.79mmol)を加えた。反応溶液を室温で3時間撹拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、4-(3-(3-エチル-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.167g、0.307mmol、収率94.0%)を琥珀色の油として得、これをさらに精製することなく次に進めた。MS (ESI) m/z 544.0 [M+1]+.
2-(4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(0.368mL)中の4-(3-(3-エチル-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.080g、0.147mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド(0.046g、0.147mmol)の混合物にDIEA(0.129mL、0.736mmol)を加えた。反応溶液を45℃で18時間撹拌し、次いでDMSOで希釈して総体積2mLとし、濾過し、標準的な方法によって精製して、2-(4-(3-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェニル)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(0.039g、0.047mmol、32.0%)を得た。MS (ESI) m/z 821.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.36 - 10.19 (m, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.77 (dd, J= 2.1, 11.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 - 6.19 (m, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.18 - 3.62 (m, 6H), 3.48 - 3.12 (m, 6H), 2.71 (br d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.91 (dq, J = 4.8, 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 5H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例28:N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((1-シアノシクロブチル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。DCM(60mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.00g、16.51mmol、1.00当量)(本明細書に記載のように調製)及びシクロブタノン(4.69g、66.91mmol、5mL、4.05当量)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(4.76g、47.96mmol、6mL、2.91当量)を窒素下で、0℃で一度に滴下した。混合物を20℃で48時間撹拌し、次いで水(150mL)で希釈し、DCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~23%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((1-シアノシクロブチル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.70g、12.54mmol、収率76.0%)を薄黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 443.4 [M+1]+.
(R)-4-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((1-シアノシクロブチル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.50g、5.65mmol、1.00当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.93g、8.47mmol、1.50当量)の溶液を、窒素下で、20℃で1時間撹拌し、次いでMeOH中HClの4.0M溶液(15.0mL、10.62当量)及びMeOH(10mL)で、70℃で12時間処理した。反応混合物を水(200ml)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%のMeOH)によって精製して、(R)-4-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.75g、4.77mmol、収率84.4%)を薄黄色の固体として単離した。MS (ESI) m/z 572.1 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩。DMF(3mL)中の(R)-4-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.100g、0.175mmol、1.00当量)及び2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.064g、0.192mmol、1.10当量)の溶液に、DIEA(0.074g、0.574mmol、0.100mL、3.28当量)を一度に加えた。混合物を窒素下で、50℃で12時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、DCM(40mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(0.128g、0.142mmol、収率81.0%)を得た。MS (ESI) m/z 865.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (br dd, J = 4.8, 11.7 Hz, 1H), 3.18 (br s, 10H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 6H).
実施例29:2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(R)-5-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DMF(15mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((1-シアノシクロブチル)アミノ)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.00g、6.78mmol、1当量)、本明細書に記載のように調製した中間体、及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(2.33g、10.17mmol、1.5当量)の混合物を、窒素下で、20℃で2時間撹拌し、次いでMeOH(5mL)及びMeOH中HClの4.0M水溶液(20mL、11.80当量)で処理した。反応混合物を70℃で11時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、次いで水(50mL)で希釈し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc、続いてDCM中0~20%のMeOH)によって精製した。画分の濃縮後、(R)-5-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(3.90g、6.69mmol、収率98.7%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 573.3 [M+1]+.
2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(2mL)中の(R)-5-(5-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.070g、0.122mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.038g、0.128mmol、1.05当量)の混合物をDIEA(0.047g、0.367mmol、0.064mL、3当量)で処理し、50℃で8時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.076g、0.086mmol、収率70.6%)を得た。MS (ESI) m/z 832.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.27 (br dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (br s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.11 (br dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (br s, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例30:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド塩酸塩
(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート。アセトニトリル(5mL)中の5-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.300g、0.554mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)の溶液に、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.110g、0.554mmol、1当量)及び炭酸カリウム(0.230g、1.660mmol、3当量)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0~4%のMeOH)によって精製して、(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.320g、0.486mmol、収率87.7%)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 659.4 [M+1]+.
5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。ジオキサン(10ml)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(0.320g、0.486mmol、1当量)の溶液を、ジオキサン中HClの4.0溶液(20.0mL、165当量)で処理し、20℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中17~37%のアセトニトリル+0.05%のHCl、9分)によって精製した。選択した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、得られた懸濁液を凍結乾燥して、5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.227g、0.376mmol、収率77.4%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z = 559.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 - 11.87 (m, 1H), 10.55 - 9.53 (m, 2H), 9.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド塩酸塩。DMF(2mL)中の2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.111g、0.336mmol、1当量)の溶液に、5-(3-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.200g、0.336mmol、1当量、HCl)及びDIEA(0.130g、1.010mmol、175.62μL、3当量)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。次いでギ酸(0.3mL)を加えて、反応物のpHをpH=6に調整した。混合物を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)アセトアミド塩酸塩(0.163g、0.173mmol、収率51.5%)を得た。MS (ESI) m/z 852.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 - 11.24 (m, 1H), 10.80 (s, 2H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 6.75 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 6H), 4.32 (dd, J = 4.9, 11.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.08 (td, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 4.7, 12.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例31:N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート
A.tert-ブチル(2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.200g、0.370mmol)(本明細書に記載のように調製)、(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.095g、0.444mmol)、及びDIEA(0.162mL、0.925mmol)をDMF(1.5mL)中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で70℃に加熱した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~80%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(0.204g、0.299mmol、収率81.0%)を得た。MS (ESI) m/z 674 [M+1]+.
4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩。(2R,5R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.204g、0.303mmol)をDCM(1.5mL)に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(1.89mL、7.57mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。45分後、溶液を減圧下で濃縮して標題化合物(0.200g、0.309mmol、定量的収率)を得た。MS (ESI) m/z 574 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート。4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.110g、0.170mmol)、2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.067g、0.204mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.026g、0.170mmol)、及びDIEA(0.149mL、0.851mmol)をDMF(0.5mL)中で合わせ、混合物をねじ口シンチレーションバイアル中で60℃で撹拌した。2時間後、溶液をDMSO(1mL)で希釈し、標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((2R、5R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート(0.058g、0.060mmol、収率40.2%)を得た。MS (ESI) m/z 867 [M]+ 869 [M+2]+ ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 - 10.82 (m, 1 H), 9.80 - 10.09 (m, 1 H), 9.53 - 9.74 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.31, 1.71 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 6.95 (br d, J = 4.89 Hz, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.47 (br s, 1 H), 6.12 - 6.42 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.32 (br dd, J = 11.43, 4.34 Hz, 2 H), 3.26 - 3.42 (m, 3 H), 3.00 - 3.26 (m, 4 H), 2.55 - 2.78 (m, 4 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.50 (s, 8 H), 1.40 (br s, 1 H), 1.07 - 1.29 (m, 8 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H).
実施例32:2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドトリフルオロアセテート
tert-ブチル(2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.210g、0.389mmol)(本明細書に記載のように調製)、(2R,6R)-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.100g、0.466mmol)、及びDIEA(0.170mL、0.972mmol)をDMF(3mL)中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で70℃に加熱した。90分後、溶液を減圧下で濃縮して橙色の残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~70%のEtOAc)によって精製して、標題化合物(0.206g、0.306mmol、収率79.0%)を得た。MS (ESI) m/z 674 [M+1]+.
4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩。(2R,6R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.206g、0.306mmol)をDCM(1.5mL)に溶解させた。この溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(1.91mL、7.64mmol)を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。45分後、溶液を減圧下で濃縮して標題化合物(0.210g、0.325mmol、定量的収率)を得た。MS (ESI) m/z 574 [M+1]+.
N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート。4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩(0.105g、0.162mmol)、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.053g、0.179mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.024g、0.162mmol)、及びDIEA(0.142mL、0.812mmol)をDMF(0.5mL)中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で、60℃で撹拌した。48時間後、溶液をDMSO(1mL)で希釈し、標準的方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセトアミドトリフルオロアセテート(0.033g、0.035mmol、収率22.0%)を得た。MS (ESI) m/z 833 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 10.23 - 10.43 (m, 1 H), 9.59 - 9.81 (m, 1 H), 9.22 - 9.48 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.13, 1.77 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 6.89 - 7.11 (m, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 4 H), 3.74 - 4.00 (m, 6 H), 3.58 - 3.70 (m, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.06 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 (br d, J = 3.18 Hz, 2 H), 2.57 - 2.79 (m, 5 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (dt, J = 3.67, 1.83 Hz, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 1.50 (s, 7 H), 1.40 (s, 1 H), 1.22 - 1.36 (m, 7 H), 1.17 (t, J = 7.46 Hz, 4 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 3 H), 0.01 - 0.01 (m, 1 H), -0.03 - -0.01 (m, 2 H).
実施例33:2-(4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
1-((3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボニトリル。THF(7mL)中の4-アミノ-2-エチル-フェノール(0.700g、5.10mmol、1当量)及びシクロブタノン(0.715g、10.21mmol、0.762mL、2当量)の混合物に、トリメチルシリルシアニド(0.607g、6.12mmol、0.766mL、1.2当量)を加え、溶液を20℃で6時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.02mL、0.2当量)を加え、溶液を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中0~50%のEtOAc)によって精製して、1-((3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)シクロブタンカルボニトリル(0.778g、3.60mmol、収率70.4%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]+.
5-(5-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。チオホスゲン(0.239g、2.08mmol、0.159mL、1当量)を、DMA(18mL)中の1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-アニリノ)シクロブタンカルボニトリル(0.450g、2.08mmol、1当量)及び5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.389g、2.08mmol、1当量)の混合物中に滴加した。混合物を60℃で12時間撹拌し、次いでMeOH(2.7mL)及びHClの2.0M水溶液(1.8mL、1.73当量)を加えた。15℃で2時間後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブライン(100mL×3)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。5-(5-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.160g、粗製)を褐色の固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z 447.0 [M+1]+.
5-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。アセトニトリル(10mL)中の5-(5-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.400g、0.896mmol、1当量)の溶液に、炭酸カリウム(0.371g、2.69mmol、3当量)及び1,2-ジブロモエタン(3.370g、17.92mmol、1.35mL、20当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中20~33%のEtOAc)によって精製した。化合物5-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.400g、0.723mmol、収率80.7%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 553.0 [M+1]+.
tert-ブチル4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(8mL)中の5-(5-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.400g、0.723mmol、1当量)の溶液に、DIEA(0.280g、2.17mmol、3当量)及びtert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.232g、1.08mmol、1.5当量)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を分取HPLC(水中36~66%のアセトニトリル+0.05%のギ酸、10分)によって精製した。化合物tert-ブチル4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.400g、0.582mmol、収率80.6%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 687.3 [M+1]+.
5-(5-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。EtOAc(3mL)中のtert-ブチル4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.350g、0.509mmol、1当量)の溶液に、EtOAc中HClの4.0M溶液(3.75mL、29.4当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で、40℃で濃縮した。化合物5-(5-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(0.300g、0.481mmol、収率94.4%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 587.2 [M+1]+.
2-(4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(5mL)中の5-(5-(4-(2-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(0.300g、0.481mmol、1当量)の溶液に、DIEA(0.311g、2.41mmol、5当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.157g、0.529mmol、1.1当量)を加えた。混合物を50℃で12時間撹拌し、次いで標準的な方法によって精製して、2-(4-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.120g、0.134mmol、収率27.8%)を得た。MS (ESI) m/z 846.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.22 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 6H), 2.50 - 2.49 (m, 10H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 7H), 1.20 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
実施例34:2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(2R,6S)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(4.04mL)中の炭酸セシウム(0.395g、1.211mmol)、4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.350g、0.807mmol)(本明細書に記載のように調製)、及び(2R,6S)-tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.311g、0.969mmol)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~40%のEtOAc)によって精製して、(2R,6S)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.366、0.543mmol、収率67.3%)を得た。MS (ESI) m/z 674.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.32 (dd, J = 4.5, 11.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(2.72mL)中の(2R,6S)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.366g、0.543mmol)の溶液をTFA(1.255mL、16.30mmol)で処理した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAc(75mL)で希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルをガラス状の固体として得、これをさらに精製することなく次に進めた。MS (ESI) m/z 574.2 [M+1]+.
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(0.349mL)中の4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.100g、0.174mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.052g、0.174mmol)の混合物をDIEA(0.122mL、0.697mmol)で処理した。反応溶液を45℃で撹拌した。16時間後、30%の変換が観察された。ヨウ化ナトリウム(0.013g、0.087mmol)を加え、温度を60℃に上昇させた。36時間後、反応溶液をDMSOで希釈して総体積2mLとし、濾過し、標準的方法によって精製して、2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.012g、0.014mmol、8.0%)を得た。MS(ESI) m/z 833.0 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 9H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 9H).
実施例35:N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩
2-(2-ブロモエトキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド。アセトニトリル(100mL)中の2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(10.00g、59.84mmol、1.00当量)、1,2-ジブロモエタン(112.41g、598.38mmol、45.15mL、10当量)、炭酸カリウム(24.81g、179.51mmol、3当量)、及び18-クラウン-6(1.580g、5.980mmol、0.10当量)の混合物を85℃で5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油状の残渣を得、これを石油エーテル(300mL×2)で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~15%のEtOAc)によって精製して、2-(2-ブロモエトキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド(10.32g、37.65mmol、収率62.9%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 558.1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ホルミル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。アセトニトリル(45mL)中の2-(2-ブロモエトキシ)-5-ニトロベンズアルデヒド(9.00g、32.84mmol、1当量)、tert-ブチル(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(7.89g、39.41mmol、1.20当量)、及び重炭酸ナトリウム(8.28g、98.52mmol、3当量)の混合物を85℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~20%のEtOAc)によって精製した。不純な画分を分取逆相HPLC(水中15~45%のアセトニトリル+0.225%ギ酸、25分間)によって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮してほとんどのアセトニトリルを除去し、pHを飽和水性重炭酸ナトリウムでpH=8に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ホルミル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.10g、5.34mmol、収率16.3%)が、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に薄黄色の油として得、続いて逆相分取HPLCによる精製の後に薄黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.46 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.83 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m,3H), 2.68 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロビニル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(50mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ホルミル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(11.00g、27.96mmol、1.00当量)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(6.39g、41.94mmol、1.50当量)、及びPPh3(11.00g、41.94mmol、1.50当量)の混合物を120℃で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(500mL×4)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取逆相HPLC(水中20~50%のアセトニトリル+0.1%のTFA、33分間)によって精製した。選択した画分を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム(水性、飽和)でpHを8に調整し、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロビニル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(7.62g、17.65mmol、収率63.1%)を黄色の半固体材料として得た。MS (ESI) m/z 428.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz,1H), 5.76 - 5.53 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.83 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H),2.67 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(60mL)及びTFA(1mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロビニル)-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(6.00g、14.04mmol、1.00当量)の溶液に、Pd/C(0.60g、純度10%)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素下(50psi)で、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8.40g、粗製、トリフルオロアセテート)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 400.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 - 6.83 (m, 3H), 4.34 - 4.15 (m, 3H), 3.89 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 8H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (m, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロエチル)-4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8.00g、20.03mmol、1当量)及びエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(7.81g、40.05mmol、5.87mL、2当量)の混合物に、DIEA(30mL)を窒素下で一度に加えた。混合物を127℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(600ml)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~25%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロエチル-4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.60g、6.78mmol、収率33.8%)を薄黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 514.3 [M+1]+.
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-(2,2-ジフルオロエチル-4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.50g、8.76mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.20g、9.64mmol、1.1当量)の溶液に、TEA(7.27g、71.85mmol、10mL、8.2当量)を窒素下で一度に加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(150ml)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中10~30%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.11g、4.42mmol、収率50.5%)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 696.3 [M+1]+.
(R)-4-(3-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(1mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.10g、0.14mmol、当量)の溶液に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(5mL、139.15当量)を一度に加えた。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で、60℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中17~47%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、12分間)によって精製した。収集した画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、次いでHClの1.0M水溶液で処理した。凍結乾燥後、(R)-4-(3-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.084g、0.133mmol、収率92.8%)を白色の固体として単離した。MS (ESI) m/z 596.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (br s, 2H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.15 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.94 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d, J=6.4 Hz, 3H). N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩。DMF(3mL)中の(R)-4-(3-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.150g、0.252mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-クロロ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.089g、0.271mmol、1.07当量)の溶液に、DIEA(0.098g、0.756mmol、0.131mL、3.00当量)を窒素下で一度に加えた。混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(80ml)で希釈し、DCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド塩酸塩(0.092g、0.098mmol、収率38.8%)を得た。MS (ESI) m/z 889.0 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.74 - 10.51 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.48 - 6.17 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.33 (br dd, J = 4.9, 11.6 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.91 (br s, 5H), 3.39 - 3.23 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq, J = 4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d, J = 5.0 Hz, 3H).
実施例36:2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドトリフルオロアセテート
2-((3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)オキシ)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。3-アミノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル(0.290g、1.19mmol)、2-クロロ酢酸(0.112g、1.19mmol)(本明細書に記載のように調製)、HATU(0.587g、1.54mmol)、及びDIEA(0.622mL、3.56mmol)をDMF(3mL)中で合わせ、室温で撹拌した。45分後、溶液を減圧下で濃縮して暗色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~90%のEtOAc)によって精製した。得られた材料をヘキサン中80%のEtOAcに溶解させ、溶液を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(0.250g、0.56mmol、収率50.0%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 421 [M+1]+.
2-((R)-4-(2-((6-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-4-エチルピリジン3-イル)オキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドトリフルオロアセテート。(R)-5-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.121g、0.190mmol)、2-((3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)オキシ)-N-(3-シアノ-5-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.08g、0.190mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.029g、0.190mmol)、及びDIEA(0.133mL、0.761mmol)をDMF(0.5mL)中で合わせ、混合物をねじ口バイアル中で、80℃で撹拌した。16時間後、溶液をDMSO(1mL)で希釈し、標準的な方法によって精製して、標題化合物(0.008g、0.009mmol、収率5.0%)を得た。MS (ESI) m/z 845 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 9.58 - 10.06 (m, 1 H), 9.23 - 9.26 (m, 1 H), 8.81 - 8.84 (m, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 3 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.39 (br s, 2 H), 2.57 - 2.78 (m, 6 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 (qd, J = 12.19, 4.16 Hz, 1 H), 1.51 (s, 7 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.17 (br t, J = 7.46 Hz, 4 H), 0.95 - 1.10 (m, 3 H).
実施例37:2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。ジオキサン(40mL)及び水(20mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.10g、9.23mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.98g、5.830mmol、0.63当量)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.338g、0.46mmol、0.050当量)及びリン酸カリウム(5.88g、27.69mmol、3当量)を、窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌し、次いで25℃に冷却し、氷水(60mL)に注いだ。水相をEtOAc(80mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中9%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.69g、4.17mmol、収率45.2%)を黄色の油として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.12 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(15mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(2-(4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.69g、4.17mmol、1当量)の溶液に、パラジウム-活性炭(0.15g、純度10%)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素(50psi)下で、30℃で12時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注いだ。水相をEtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~60%のEtOAc)によって精製した。化合物(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.33g、3.52mmol、収率84.5%)を褐色の油として単離した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.71(m, 3H), 2.30 (dd, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(3.26g、38.33mmol、10.88当量)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.33g、3.52mmol、1当量)の混合物に、硫酸マグネシウム(1.06g、8.81mmol、2.5当量)を窒素下で、20℃で一度に加えた。混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌し、25℃に冷却し、次いで氷水(60mL)に注いだ。水相をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.70g、粗製)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 445.3 [M+1]+.
(R)-4-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(10mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.30g、2.34mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.534g、2.34mmol、1当量)の混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでMeOH中のHClの4.0M溶液(2.92mL、5当量)で処理し、80℃に17時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、氷水(40mL)に注いだ。水相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中25~55%のアセトニトリル+0.05%のHCl、25分)によって精製して、(R)-4-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.486g、0.797mmol、収率34.0%)を黄色の泡状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 - 8.01 (m, 2H) 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.39 -3.32 (m, 1H), 3.04 -2.97 (m, 2H), 2.92 -2.82 (m, 4H), 2.25 -2.22 (m, 1H), 1.92 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1.5mL)中の(R)-4-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.300g、0.491mmol)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.195g、0.586mmol、1.19当量)の混合物に、DIEA(0.170g、1.310mmol、2.7当量)を窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を60℃に12時間加熱し、次いで濃縮乾固した。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.174g、0.198mmol、収率40.3%)を得た。MS (ESI) m/z 833.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.51 - 10.26 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 5H), 3.38 - 3.29 (m, 6H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例38:2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
(R)-5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DMF(3mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.780g、1.40mmol、1当量)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.322g、1.40mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)の混合物に、MeOH中のHClの4.0M溶液(4M、1.75mL、5当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで80℃に12時間加熱した。混合物を30℃に冷却し、減圧下で、50℃で濃縮した。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中25~55%のアセトニトリル+0.05%のHCl、40分)によって精製して、(R)-5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(0.330g、0.540mmol、収率38.48%)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 575.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.04 - 9.56 (m, 2H), 9.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 4.47 (br, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 10H), 1.51 (s, 6H), 1.30 (br, J = 5.2 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H).
2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1mL)中の(R)-5-(3-(3-イソプロピル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル塩酸塩(0.150g、0.245mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.091mg、0.275mmol、1.12当量)の混合物に、DIEA(0.952mg、0.736mmol、3.00当量)を加え、混合物を60℃に12時間加熱し、濃縮乾固した。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.131mg、0.148mmol、収率60.3%)を得た。MS (ESI) m/z 834.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.24 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.23 (m, 11H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例39:2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(15mL)中の2-((3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(1.50g、6.75mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.08g、4.72mmol、0.7当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌し、次いでMeOH中のHClの4.0M溶液(8.44mL、5当量)で処理し、窒素雰囲気下で、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)に懸濁させ、EtOAc(30mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中5~20%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.47g、3.26mmol、収率48.2%)を黄色のゴム状物質として得た。MS (ESI) m/z 452.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ ppm 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.56 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 1H).
(R)-tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。アセトニトリル(30mL)中のtert-ブチル(2R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.00g、14.98mmol、1当量)、2-ブロモエタノール(2.25g、17.98mmol、1.28mL、1.2当量)、及び炭酸カリウム(4.14g、29.96mmol、2当量)の溶液を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~30%のEtOAc)によって精製した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(1.50g、6.14mmol、収率40.9%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (s, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。THF(2mL)中の4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.200g、0.443mmol、1当量)、tert-ブチル(2R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(0.140g、0.575mmol、1.3当量)、及びPPh3(0.174g、0.664mmol、1.5当量)の混合物を0℃に冷却した。DIAD(0.134g、0.664mmol、0.129mL、1.5当量)を溶液に加え、溶液を50℃で10時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(50mL×3)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中50%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.340g、粗製)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 678.1 [M+1]+.
(R)-4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。ジオキサン中のHClの4.0M溶液(2.77mL、25当量)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.300g、0.442mmol、1当量)の溶液を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣(R)-4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.330g、粗製、塩酸)を薄黄色の固体として得、これを直接次のステップに使用した。MS (ESI) m/z 578.1 [M+1]+.
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1mL)中の(R)-4-(3-(3-(2-フルオロエチル)-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.200g、0.325mmol、1当量、塩酸塩)、2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.075g、0.227mmol、0.7当量)、及びDIEA(0.147g、1.140mmol、0.198mL、3.5当量)の混合物を50℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(2-フルオロエチル)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.070g、0.080mmol、収率24.7%)を得た。MS (ESI) m/z 837.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 6H), 3.35 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.62 -2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (td, J =4.6, 8.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 3H).
実施例40:2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。水(5mL)中の4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(0.50g、3.28mmol、1当量)の混合物に、二塩化チオカルボニル(0.754g、6.550mmol、0.502mL、2当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~1%のEtOAc)によって精製して、2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(0.60g、3.08mmol、収率94.1%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 236.9 [M+1]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H).
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート。EtOAc(3mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(2-エチル-4-((1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)フェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.450g、0.971mmol、1当量)及び2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(0.378g、1.940mmol、2当量)の混合物に、TEA(0.295g、2.910mmol、0.405mL、3当量)を加えた。反応混合物を80℃で8時間撹拌し、次いで水(80mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル分取TLC(石油エーテル中33%のEtOAc)によって精製して、(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.600g、0.932mmol、収率96.0%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 626.3 [M+1]+.
(R)-2-クロロ-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリルヒドロクロリド。DCM(2mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.200g、0.319mmol、1当量)の混合物に、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(0.08mL、1当量)を加えた。反応混合物を25℃で1.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、(R)-2-クロロ-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.168g、粗製)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 526.0 [M+1]+.
2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1.5mL)中の(R)-2-クロロ-4-(3-(3-エチル-4-(2-(3-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(0.168g、0.299mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.106g、0.358mmol、1.2当量)の混合物に、DIEA(0.116g、0.896mmol、0.156mL、3当量)を加えた。混合物を50℃で8時間撹拌し、濾過し、濾液を標準的な方法によって精製して、2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.095g、0.115mmol、収率38.5%)を得た。MS (ESI) m/z 785.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 1.33 (br s, 3 H), 1.49 (s, 6 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 4 H), 3.86 - 4.07 (m, 4 H), 4.27 (br dd, J = 11.31, 4.83 Hz, 2 H), 4.51 (br s, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.25, 1.28 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.72 (dd, J = 8.31, 1.83 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 10.21 - 10.57 (m, 1 H), 10.80 (s, 1 H).
実施例41:2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン。ジオキサン(100mL)、水(50mL)中の1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(10.00g、32.45mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10.91g、64.91mmol、2当量)の混合物に、リン酸カリウム(20.67g、97.36mmol、3当量)及びジフェニルリンジフェロセンパラジウムジクロリド(1.190g、1.62mmol、0.05当量)を窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を90℃に加熱し、12時間撹拌し、次いで減圧下で60℃で濃縮し、濾過した。残渣を氷水(300mL)に注いだ。水相をEtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中9%のEtOAc)によって精製して、1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(13.26g、49.20mmol、収率75.9%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.19 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
4-アミノ-2-イソプロピルフェノール。EtOAc(120mL)中の1-(ベンジルオキシ)-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(11.90g、44.19mmol、1当量)の溶液に、パラジウム-活性炭(3.00g、純度10%)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージした。混合物を水素(50psi)下で、30℃で3時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.1%のFA条件)によって精製して、4-アミノ-2-イソプロピルフェノール(5.00g、33.07mmol、収率74.8%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 - 6.58 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J=7.2 Hz, 6H).
2-((4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(0.675g、7.94mmol、3当量)中の4-アミノ-2-イソプロピルフェノール(0.400g、2.65mmol、1当量)の混合物に、硫酸マグネシウム(0.796g、6.61mmol、2.5当量)を25℃で一度に加えた。反応混合物を60℃に12時間加熱し、次いで減圧下で40℃で濃縮した。残渣を氷水(40mL)に注ぎ、水相をEtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2-((4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.730g、粗製)を暗赤色の固体として得た。MS (ESI) m/z 192.1 [M-26]+.
4-(3-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(7.5mL)中の2-((4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(0.730g、3.34mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.530g、2.34mmol、0.7当量)の混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでMeOH中のHClの4.0M溶液(2mL、2.39当量)で処理した。溶液を70℃で12時間撹拌し、冷却し、減圧下で40℃で濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注ぎ、水相をEtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30~35%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.110g、2.48mmol、収率74.2%)を暗赤色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.27 - 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 6H).
4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。アセトニトリル(15mL)中の4-(3-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.11g、2.48mmol、1当量)及び1,2-ジブロモエタン(4.66g、24.80mmol、10当量)の混合物に、炭酸カリウム(1.03g、7.44mmol、3当量)を25℃で一度に加えた。混合物を90℃に加熱し、24時間撹拌した後、冷却し、減圧下で40℃で濃縮した。残渣を氷水(50mL)に注ぎ、水相をEtOAc(70mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0~45%のEtOAc)によって精製して、4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.66g、1.19mmol、収率48.0%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.26 - 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(3S,5R)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(10mL)中の2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.950g、3.21mmol、1.00当量)及び(3S,5R)-tert-ブチル3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.688g、3.21mmol、1.00当量)の溶液に、DIEA(1.250g、9.64mmol、1.7mL、3.00当量)及びヨウ化ナトリウム(0.144g、0.964mmol、0.30当量)を窒素下で一度に加えた。混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、セミ分取逆相HPLC(水中10~40%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、30分間)によって精製した。収集した画分をEtOAc(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,5R)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.20g、2.52mmol、収率78.4%)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 474.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 4.8, 12.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。ジオキサン(10mL)中の(3S,5R)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.70g、3.59mmol、1当量)の溶液に、臭化水素酸(8.89M、10mL、24.8当量)を一度に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いで水(150mL)で希釈し、凍結乾燥して2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド臭化水素酸塩(2.70g、粗製)を赤色の固体として得た。MS (ESI) m/z 374.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 0.82 - 10.76 (m, 1H), 11.04 - 10.74 (m, 1H), 10.38 - 9.99 (m, 1H), 9.79 - 9.30 (m, 2H), 7.47 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 3H), 3.99 (br s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (br s, 6H).
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。DMF(1.5mL)中の4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-イソプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.150g、0.271mmol、1当量)及び2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド臭化水素酸塩(0.202g、0.445mmol、1.64当量)の混合物に、DIEA(0.105g、0.817mmol、3当量)、ヨウ化ナトリウム(0.020g、0.135mmol、0.5当量)を窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌し、次いで30℃に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を標準的な方法によって精製して、2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピルフェノキシ)エチル)2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.072g、0.081mmol、収率29.8%)を得た。MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.65 - 9.98 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例42:2-(3-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
5-[5-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル。アセトニトリル(30.8mL、0.09M)中の5-[5-(3-エチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(1.23g、2.75mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)の溶液に、炭酸カリウム(1.16g、8.28mmol、3当量)及び1,2-ジブロモエタン(4.77mL、55.1mmol、20当量)を加えた。混合物を80℃で18時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0~33%のEtOAc)によって精製して、5-[5-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.867g、1.56mmol、収率56.7%)を薄ピンク色の固体として得た。MS (ESI) m/z 553.0 [M+1]+.
tert-ブチル3-[2-[4-[7-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート。DMF(2.25mL、0.100M)中のtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.057g、0.27mmol、1.2当量)の溶液に、5-[5-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.125g、0.23mmol、1当量)及びDIEA(0.14mL、0.79mmol、3.5当量)を加えた。混合物を18時間撹拌しながら60℃に加熱し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%のヘキサン/EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-[2-[4-[7-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.129g、0.19mmol、収率83.4%)をオフホワイト色の固体として得た。MS (ESI) m/z 685.2 [M+1]+.
5-[5-[4-[2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル二塩酸塩。tert-ブチル3-[2-[4-[7-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.129g、0.19mmol、1当量)をDCM(0.83mL、0.23M)に懸濁させ、ジオキサン中のHClの4.0M溶液(0.71mL、2.83mmol、15当量)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、5-[5-[4-[2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル二塩酸塩(0.123g、0.19mmol、収率99.3%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 585.2 [M+1]+.
2-(3-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。2-クロロ-N-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]アセトアミド(0.083g、0.28mmol、1.5当量)を、5-[5-[4-[2-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル二塩酸塩(0.123g、0.19mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(0.042g、0.28mmol、1.5当量)、DMF(1.55mL、1.2モル)、及びDIEA(0.16mL、0.94mmol、5当量)の撹拌混合物に加えた。60℃で1時間撹拌した後、溶液を濾過し、標準的な方法によって精製して、2-[3-[2-[4-[7-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-エチル-フェノキシ]エチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]アセトアミド塩酸塩(0.106g、0.11mmol、収率61.5%)を得た。MS (ESI) m/z 844.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.25 (br dd, 1H, J=4.8, 11.4 Hz), 4.20 (br s, 3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.22 (br s, 2H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例43:2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート。DMF(2.26mL、0.100M)中のtert-ブチル(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(0.057g、0.27mmol、1.2当量)の溶液に、5-[5-[4-(2-ブロモエトキシ)-3-エチル-フェニル]-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(0.125g、0.23mmol、1当量)(本明細書に記載のように調製)及びDIEA(0.14mL、0.79mmol、3.5当量)を加えた。混合物を18時間撹拌しながら60℃に加熱した。減圧下で濃縮した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%のヘキサン/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(0.130g、0.19mmol、収率84.0%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 685.2 [M+1]+.
5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩。tert-ブチル(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(0.130g、0.19mmol、1当量)をDCM(0.84mL、0.226モル)に懸濁させ、ジオキサン中HClの4.0M溶液(0.71mL、2.85mmol、15当量)で処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮して5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.124g、0.19mmol、収率99.3%)をベージュ色の固体として得た。MS (ESI) m/z 585.2 [M+1]+.
2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩。2-クロロ-N-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]アセトアミド(0.084g、0.28mmol、1.5当量)を、5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル二塩酸塩(0.124g、0.19mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(0.043g、0.28mmol、1.5当量)、DMF(1.57mL、0.120モル)、及びDIEA(0.16mL、0.94mmol、5当量)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、次いで溶液を濾過し、標準的な方法によって精製して、2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド塩酸塩(0.102g、0.11mmol、収率58.3%)を得た。MS (ESI) m/z 844.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.46 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 4.57 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.26 (br dd, 1H, J=4.8, 11.2 Hz), 4.04 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.86 (br s, 5H), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).
実施例44:2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
1-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-4-ニトロベンゼン。トルエン(120mL)中の1-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-ニトロ-ベンゼン(15.0g、48.7mmol、1当量)及びシクロプロピルボロン酸(4.60g、53.5mmol、1.1当量)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(1.09g、4.87mmol、0.1当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(4.10g、16.4mmol、0.3当量)、リン酸カリウム(31.0g、146mmol、3当量)、及び水(15mL)を加えた。反応物を120℃で12時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水(100mL)を残渣に加えた。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9~17%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、1-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-4-ニトロベンゼン(10.60g、39.36mmol、収率80.7%)を赤色の油として得た。MS (ESI) m/z 270.5 [M+1]+.
4-アミノ-2-シクロプロピルフェノール。MeOH(150mL)中の1-ベンジルオキシ-2-シクロプロピル-4-ニトロ-ベンゼン(10.6g、39.3mmol、1当量)の溶液に、パラジウム-活性炭(3.00g、3.94mmol、10%wt、0.1当量)及び水酸化アンモニウム(1mL)を加えた。反応物を水素雰囲気(50psi)下で、40℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を4%のEtOAc/石油エーテル中で、25℃で0.5時間撹拌した。次いで混合物を濾過して、所望の生成物(4.60g、30.8mmol、収率78.3%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 150.1 [M+1]+.
2-((3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル(28.2g、332mmol、30.3mL、11当量)中の4-アミノ-2-シクロプロピル-フェノール(4.50g、30.1mmol、1当量)の混合物に硫酸マグネシウム(18.1g、151mmol、5当量)を加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水(50mL)に注ぎ、混合物をエチルエーテル(30mL×3)で抽出し、真空下で濃縮して、粗製2-((3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(10.0g)を赤色の油として得た。MS (ESI) m/z 217.6 [M+1]+.
5-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DMF(30mL)中の2-((3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(5.00g、23.1mmol、1当量)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(5.83g、25.4mmol、1.1当量)の混合物を25℃で1時間撹拌した。その後に塩酸/MeOH(4M、11.5mL、2当量)を加え、反応物を80℃で12時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー(水中40~70%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、25分)によって精製し、収集した画分を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを8に調整した。水相をエチルエーテル(300mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合物5-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(5.20g、11.6mmol、収率50.4%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 447.1 [M+1]+.
5-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。アセトニトリル(10mL)中の5-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.00g、2.24mmol、1当量)及び1,2-ジブロモエタン(8.42g、44.8mmol、3.38mL、20当量)の混合物に炭酸カリウム(0.93g、6.72mmol、3当量)を加えた。反応物を80℃で48時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー(水中57~87%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、20分)によって精製した。化合物5-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.30g、0.51mmol、収率22.7%、塩酸)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 555.0 [M+1]+.
(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(2mL)中のtert-ブチル(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.08g、0.31mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.12g、0.41mmol、1.3当量)の混合物に、DIEA(0.20g、1.57mmol、0.27mL、5当量)及びヨウ化ナトリウム(14.1mg、0.09mmol、0.3当量)を加えた。反応物を80℃で12時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、エチルエーテル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(5%のMeOH/DCM)によって精製して、(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.04g、77.9μmol、収率24.7%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 536.3 [M+Na]+.
N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド。DCM(5mL)中の(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.07g、0.13mmol、1当量)の混合物に、臭化水素酸/酢酸(0.5mL、33%v/v)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(0.10g、粗製、臭化水素酸)を白色の固体として得た。
2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(2mL)中のN-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(0.10g、0.20mmol、1当量、臭化水素酸)及び5-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.13g、0.24mmol、1.2当量)の混合物に、DIEA(0.61mmol、0.11mL、3当量)及びヨウ化ナトリウム(0.01g、0.06mmol、0.3当量)を加えた。反応物を50℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を標準的な方法によって精製して、2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(45.3mg、47.90μmol、収率23.7%、純度97%、塩酸)を得た。MS (ESI) m/z 886.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.69 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 7H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
実施例45:2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
ベンジル(3-(2-クロロアセトアミド)フェニル)カルバメート。DMF(20mL)中の2-クロロ酢酸(3.02mL、26.8mmol)及びHATU(11.7g、30.9mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで、ベンジル(3-アミノフェニル)カルバメート(5.00g、20.6mmol)及びDIEA(10.7mL、61.9mmol)を加えた。反応物を25℃で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取逆相液体クロマトグラフィー(水中40~70%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、20分間)によって精製した。収集した画分を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを8に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、ベンジル(3-(2-クロロアセトアミド)フェニル)カルバメート(3.50g、10.9mmol、収率53.2%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 319.1 [M+1]+
(S)-tert-ブチル4-(2-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(5mL)中のtert-ブチル(3S)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.40g、1.57mmol)及びベンジル(3-(2-クロロアセトアミド)フェニル)カルバメート(0.70g、2.20mmol)の混合物に、ヨウ化ナトリウム(71.0mg、0.47mmol)及びDIEA(0.82mL、4.72mmol)を加えた。反応物を90℃で12時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0~15%のEtOAc/石油エーテル)によって精製した。(S)-tert-ブチル4-(2-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.44g、粗製)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 559.2 [M+Na]+.
(S)-tert-ブチル4-(2-((3-アミノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。MeOH(10mL)中の(S)-tert-ブチル4-(2-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.44g、0.83mmol)及びパラジウム-活性炭(0.10g、10%wt)の混合物を、水素下で、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して(S)-tert-ブチル4-(2-((3-アミノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.28g、0.69mmol、収率83.9%)を無色の粗製油として得た。MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]+.
(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(5mL)中の(S)-tert-ブチル4-(2-((3-アミノフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.28g、0.69mmol)及び3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(0.40g、2.09mmol)の混合物に、重炭酸ナトリウム(0.17g、2.09mmol)を加えた。反応物を60℃で48時間撹拌し、次いで混合物を水に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(60%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.18g、0.35mmol、収率51.2%)を薄黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 514.2 [M+1]+.
N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド。DCM(5mL)中の(3S)-tert-ブチル4-(2-((3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.18g、0.13mmol、1当量)の混合物に、臭化水素酸/酢酸(0.48mL、純度33%)を加えた。反応物を25℃で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗製N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(0.30g、臭化水素酸)を赤色の固体として得た。
4-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DMF(30mL)中の2-((3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル(5.00g、23.1mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5.80g、25.4mmol、1.1当量)の混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで塩酸/MeOH(4M、11.56mL、2当量)を加え、反応物を80℃で12時間撹拌した。残渣を分取逆相クロマトグラフィー(水中40~70%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、25分)によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムでpHを8に調整した。水層をエチルエーテル(300mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(4.90g、11.0mmol、収率47.6%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 446.2 [M+1]+.
4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。アセトニトリル(10mL)中の4-(3-(3-シクロプロピル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.00g、2.24mmol、1当量)及び1,2-ジブロモエタン(8.43g、44.9mmol、3.39mL、20当量)の混合物に炭酸カリウム(0.93g、6.73mmol、3当量)を加えた。反応物を80℃で24時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を分取逆相クロマトグラフィー(水中57~87%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、20分)によって精製して、4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.650g、1.10mmol、収率49.2%、塩酸塩)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 554.0 [M+1]+.
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(2mL)中のN-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)-2-((S)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド(0.12g、0.25mmol、1当量、臭化水素酸)及び4-(3-(4-(2-ブロモエトキシ)-3-シクロプロピルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.16g、0.28mmol、1.13当量、塩酸塩)の混合物に、DIEA(0.13mL、3当量)及びヨウ化ナトリウム(0.01g、0.76mmol、0.3当量)を加えた。反応物を60℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、標準的な方法によって精製して、2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロプロピルフェノキシ)エチル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.09g、90.5μmol、収率35.8%、純度97%、塩酸塩)を得た。MS (ESI) m/z 885.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 6H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
実施例46:2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド及び2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(10mL)中の(2S,6R)-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.20g、5.60mmol)及び(R)-メチル2-クロロプロパノエート(0.9mL、8.40mmol)の混合物に、DIEA(2.9mL、16.8mmol)を25℃で一度に加えた。混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(0.70g、2.33mmol、収率41.6%)を薄黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 - 1.31 (m, 9H).
(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。THF(10mL)中上記で得られた混合物の溶液(0.68g、2.26mmol)に、水素化リチウムアルミニウム(0.13g、3.40mmol)を0℃で少しずつ加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応物にTHF(12mL)及び無水硫酸ナトリウム(10g)を加えた。次いで、撹拌した混合物に水(2mL)を0℃で滴加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(0.56g、2.04mmol、収率90.2%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。トルエン(4mL)中の4-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.50g、1.15mmol)及び上記で得られた混合物(0.47g、1.73mmol)の混合物に、(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(ピペリジン-1-イルメタノン)(0.58g、2.31mmol)を窒素下で、25℃で加えた。混合物を0℃に冷却し、トリブチルホスファン(0.57mL、2.31mmol)を滴加した。次いで混合物を110℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を減圧下で、45℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(0.70g、1.02mmol、収率88.2%)を薄黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 688.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 2.62 - 2.74 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.32 (m, 9H), 1.21 - 1.25 (m, 3H)
4-(3-(4-((S)-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び4-(3-(4-((R)-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル。DCM(15mL)中の上記で得られた混合物(0.70g、1.02mmol、1当量)の溶液に、N2下で、0℃でTFA(7.70g、67.5mmol、5mL、66.4当量)を一度に加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物をセミ分取逆相HPLC(水中29~49%のアセトニトリル+0.1%のTFA、10分)によって精製した。混合物を減圧下で、45℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって水相をpH8に調整した。水相をDCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。所望の生成物4-(3-(4-((S)-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び4-(3-(4-((R)-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの混合物(0.48g、0.81mmol、収率79.4%、純度99%)を薄黄色の油として単離した。MS (ESI) m/z 588.2 [M+1]+
4-(3-(4-((SまたはR)-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの鏡像異性体1及び2。上記で得られた混合物(0.48g、0.81mmol)をキラルSFC(カラム:Phenomenex-Cellulose-2(250mm×30mm、10μm)、移動相:2-プロパノール中の50% 0.1%アンモニア、3.7分)によって精製して2つのピークを得たが、キラリティーは定量されなかった。
鏡像異性体2(0.27g、0.46mmol、収率55.8%、純度99.6%)を薄黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.70 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.22 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
鏡像異性体1(0.14g、0.24mmol、収率28.8%、純度96.1%)を薄黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.21 - 1.26 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 6H);
2-((2S,6R)-4-((SまたはR)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの鏡像異性体2。DMF(5mL)中の上記で得られた鏡像異性体2(0.22g、0.37mmol、1当量)及び2-クロロ-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.17g、0.56mmol、1.5当量)の混合物に、DIEA(0.15g、1.12mmol、0.2mL、3当量)及びヨウ化カリウム(0.03g、0.19mmol、0.5当量)を25℃で一度に加えた。混合物を50℃に加熱し、12時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、残渣を水(10mL)に注いだ。水相をEtOAc(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((2S,6R)-4-((SまたはR)-1-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロパン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.12g、0.13mmol、収率34.9%、純度99.0%、塩酸塩)の鏡像異性体2を得た。MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 7.08 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.86 - 4.08 (m, 3H), 3.55 - 3.80 (m, 4H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
鏡像異性体1を同じ方法によって調製した(0.058g、0.063mmol、収率16.82%、純度95.29%、塩酸塩)。MS (ESI) m/z 847.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.38 - 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.02- 7.06 (m, 1H), 6.96 (br, s, 1H), 6.81 - 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 7H), 2.69 - 2.78 (m, 3H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 6H), 1.16 - 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例47:2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド及び2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。水(10mL)中の(2S,6R)-tert-ブチル2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.50g、7.00mmol)及び(S)-2-メチルオキシラン(588uL、8.40mmol)の混合物を、70℃で20時間撹拌した。水(10mL)を反応混合物に加え、次いでDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(1.80g、6.61mmol、収率94.4%)を無色の粗製油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 - 4.14 (m, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.73 - 2.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 2.12 (d, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.31 (m, 6H), 1.14 - 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。無水THF(1mL)中の上記で得られた混合物(0.60g、2.20mmol、1当量)及び5-(3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.96g、2.20mmol、1当量)の溶液に、PPh3(0.69g、2.64mmol、1.2当量)、続いて(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.34g、6.61mmol、1.28mL、3当量)を0℃で加え、次いで反応混合物を窒素雰囲気下で、20℃に12時間加温した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中48~68%のアセトニトリル+0.1%のTFA、10分)によって精製し、セミ分取逆相HPLC(水中43~63%のアセトニトリル+0.1%のTFA、10分)によって再び精製した。飽和重炭酸ナトリウムで、収集した画分のpHを7~8に調整し、画分を濃縮して有機揮発物を除去した。水溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(0.45g、0.65mmol、収率29.6%)を褐色の固体として得、キラルSFCは31%eeを示した。MS (ESI) m/z 689.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.26 - 1.27 (m, 6H), 1.20 - 1.24 (m, 3H).
(2S,6R)-tert-ブチル4-((RまたはS)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートの鏡像異性体1及び2。(2S,6R)-tert-ブチル4-((R)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.45g、0.65mmol、1当量)及び(2S,6R)-tert-ブチル4-((S)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.29mmol、0.44当量)の2つの鏡像異性体をキラルSFCによって分離した(カラム:Chiralpak AD-3(50×4.6mm I.D,3μm)、移動相:相A二酸化炭素、相Bイソプロパノール(0.05%のジイソプロピルアミン)、勾配溶出:二酸化炭素中5~40% IP(0.05%のDIEA)、流速:3mL/分、波長:220nm、カラム温度:35℃、背圧:100バール)。次いで、2つの鏡像異性体をキラルHPLC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm、10μm)、移動相:イソプロパノール中の20% 0.1%アンモニア、4.5分、60分)によってさらに精製した。2つの生成物のキラリティーは定量されなかった。
鏡像異性体1(0.34g、0.49mmol、収率75.4%、純度99.7%)を褐色の固体として100%eeで得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H);
鏡像異性体2(0.18g、0.26mmol、収率39.8%、純度99.4%)を褐色の固体として100%eeで得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H).
5-(3-(4-(((RまたはS)-1-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリルの鏡像異性体1及び2。DCM(6mL)中の鏡像異性体1、(2S,6R)-tert-ブチル4-((RまたはS)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.34g、0.49mmol、1当量)の溶液に、TFA(3.08g、27.0mmol、2mL、54.7当量)を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(3-(4-(((RまたはS)-1-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリルの粗製鏡像異性体1(0.24g、0.41mmol、収率82.6%)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 589.2 [M+1]+.
同じ方法を用いて、5-(3-(4-(((RまたはS)-1-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリルの鏡像異性体2を調製し、黄色油を得た(130mg、粗製)。MS (ESI) m/z 589.3 [M+1]+.
2-((2S,6R)-4-((RまたはS)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの鏡像異性体1及び2。DMF(2.5mL)中の鏡像異性体1、5-(3-(4-(((RまたはS)-1-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-3-エチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.24g、0.41mmol、1当量)及び2-クロロ-N-[3-[(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)アミノ]フェニル]アセトアミド(0.12g、0.41mmol、1当量)の溶液に、DIEA(0.16g、1.22mmol、213μL、3当量)を加え、次にヨウ化カリウム(0.03g、0.20mmol、0.5当量)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((2S,6R)-4-((RまたはS)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.14g、0.15mol、収率38.4%、純度97.0%、塩酸塩)の鏡像異性体1を得た。MS (ESI) m/z 848.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.25 - 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 -6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.25 - 4.29 (m, 5H), 3.73 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.07 -2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 9H), 1.15 - 1.19 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
同じ方法を用いて、2-((2S,6R)-4-((RまたはS)-2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)プロピル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミドの鏡像異性体2(0.088g、0.104mmol、収率45.20%、純度100%、塩酸塩)を得た。MS (ESI) m/z 848.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 - 10.35 (m, 2H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.45 - 4.00 (m, 5H), 3.94 - 3.25 (m, 6H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1. 34 - 1.24 (m, 9H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例48:2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン。アセトニトリル(500mL)中の2-ブロモ-4-ニトロフェノール(50.0g、0.229mol、1当量)及びブロモメチルベンゼン(47.0g、0.27モル、1.2当量)の混合物に炭酸カリウム(63.4g、0.46mol、2当量)を加え、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。水を加え、混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。粗生成物を20:1石油エーテル/EtOAcで粉砕し、25℃で30分間撹拌し、次いで濾過して1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(68.0g、0.22mol、収率96.2%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 - 819 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.48(m, 5H), 6.99 - 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
1-(ベンジルオキシ)-2-シクロブチル-4-ニトロベンゼン。トルエン(50mL)及び水(10mL)中の1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(5.00g、16.2mmol、1当量)及びシクロブチルボロン酸(2.43g、24.3mmol、1.5当量)の溶液に、炭酸セシウム(15.8g、48.6mmol、3当量)、続いてPd(dppf)2Cl2(1.19g、1.62mmol、10mol%)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、100℃で48時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中55~85%のアセトニトリル+0.1%のTFA、25分)によって精製した。収集した画分のpH値を飽和重炭酸ナトリウムで7~8に調整し、画分を濃縮して有機揮発物を除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(ベンジルオキシ)-2-シクロブチル-4-ニトロベンゼン(2.50g、8.82mmol、収率13.6%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 5H), 6.90 - 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H).
4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルアニリン。EtOH(20mL)及び水(20mL)中の1-(ベンジルオキシ)-2-シクロブチル-4-ニトロベンゼン(2.50g、8.82mmol、1当量)の溶液に、塩化アンモニウム(2.36g、44.1mmol、5当量)、続いて鉄(1.48g、26.4mmol、3当量)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(8:1~3:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルアニリン(1.90g、7.50mmol、収率84.9%)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z: 254.1 [M+1]+.
2-((4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパンニトリル。2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(4.0mL、43.8mmol)中の4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルアニリン(1.10g、4.34mmol)の混合物に、硫酸マグネシウム(1.31g、10.8mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を水(30mL)に注いだ。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。化合物2-(4-ベンジルオキシ-3-シクロブチル-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(1.50g、粗製)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 294.2 [M+1-CN]+.
5-(3-(4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DMF(10mL)中の2-(4-ベンジルオキシ-3-シクロブチル-アニリノ)-2-メチル-プロパンニトリル(1.50g、4.68mmol)及び5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.29g、5.62mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。溶液にMeOH中の塩酸(4M、5.85mL)を加え、反応物を80℃で1時間撹拌した。残渣を水(50mL)に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中の85~98%のアセトニトリル+0.2%の塩酸、12分間)によって精製した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)に注ぎ、水相をEtOAcで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物5-(3-(4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.18g、2.14mmol、収率45.8%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 551.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 - 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 5H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 3H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
5-(3-(3-シクロブチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル。DCM(15mL)中の5-(3-(4-(ベンジルオキシ)-3-シクロブチルフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(1.18g、2.14mmol)の溶液に、トリブロモボラン(1.61g、6.43mmol)を窒素下-70℃で加えた。反応混合物を-70℃で1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を-20℃で加え、水(20mL)でさらに希釈することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~25%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、5-(3-(3-シクロブチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.53g、1.15mmol、収率53.7%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 461.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 - 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.02 (m, 1H), 6.87 - 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 6H).
tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。THF(2mL)中の5-(3-(3-シクロブチル-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(0.33g、0.71mmol、1当量)、tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.39g、1.43mmol、2当量)、及びPPh3(0.37g、1.43mmol、2当量)の溶液に、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.28g、1.43mmol、2当量)を0℃で加えた。反応物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中50~70%のアセトニトリル+0.1%のTFA、10分)によって精製した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、水相をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.16g、0.22mmol、収率32.0%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 715.5 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12-9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 - 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.97 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 2.80 - 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 5H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.06 - 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸。tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.16g、0.23mmol、1当量)の溶液を、ジオキサン中の塩酸(4M、3.32mL、57.1当量)で処理し、25℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.16g、粗製、塩酸塩)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 659.1 [M+1]+.
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(1mL)中の3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.08g、0.34mmol、1.5当量、塩酸塩)、2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.15g、0.22mmol、1当量)、HATU(0.13g、0.34mmol、1.5当量)の混合物に、DIEA(0.14g、1.14mmol、5当量)を加え、反応物を25℃で12時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-シクロブチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(72.0mg、0.08mmol、収率36.0%、純度98%)を得た。MS (ESI) m/z 860.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 6.76 - 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.85 - 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 5H), 2.54 - 2.64 (m, 1H),2.29 - 2.36 (m, 2H), 1.76 - 2.09 (m, 8H),1.52 (s, 6H), 0.96 - 1.02 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
実施例49:2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
tert-ブチル(3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート。DMF(7.2mL)中のtert-ブチル(3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.20g、5.60mmol、1.00当量)の溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(1.31g、6.72mmol、0.993mL、1.20当量)、ヨウ化ナトリウム(0.25g、1.68mmol、0.30当量)、及びDIEA(2.17g、16.8mmol、2.93mL、3.00当量)を15℃で加えた。得られた混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(21.0mL)で希釈し、EtOAc(5.0mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(5.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル(3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.80g、粗製)を黄色の油として得た。
tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。MeOH(18.0mL)中のtert-ブチル(3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.80g、5.42mmol、1.00当量)の溶液に、塩酸/MeOH(18.0mL)を10℃で加えた。得られた混合物を10℃で12時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチしてpH8とし、減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(10.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10.0mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.08g、4.73mmol、収率86.3%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.44 (s, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.44 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 1.477 (s, 9H), 1.05 (d, J = 3.0 Hz, 6H).
2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン。アセトニトリル(12.8mL)中の2-ブロモ-4-ニトロフェノール(1.60g、7.34mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(2.03g、14.7mmol、2.0当量)及び1,2-ジブロモエタン(13.8g、73.4mmol、5.54mL、10.0当量)を15℃で加えた。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油を得た。石油エーテル(10.0mL)を撹拌しながら油に加え、形成された黄色の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって濾過し、精製した。2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン(1.93g、5.94mmol、収率80.9%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19-8.22 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。アセトニトリル(7.7mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.08g、4.73mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(1.31g、9.46mmol、2.0当量)及び2-ブロモ-1-(2-ブロモエトキシ)-4-ニトロベンゼン(1.54g、4.73mmol、1.0当量)を15℃で加えた。得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(2.0mL×2)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(2.08g、4.40mmol、収率93.1%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 4H), 2.09(t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。ジオキサン(12.4mL)及び水(6.20mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(2.07g、4.38mmol、1.0当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.35g、8.76mmol、1.49mL、2.0当量)、炭酸カリウム(2.79g、13.1mmol、3.0当量)、及びPd(dppf)Cl2
.CH2Cl2(0.18g、0.22mmol、0.05当量)の混合物を、N2下で、90℃で12時間撹拌した。混合物を水(5.00mL)で希釈し、EtOAc(10.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5.00mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.80g、粗製)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 420.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 6.90-7.26 (m, 2H), 5.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 4H), 2.04 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。MeOH(18.0mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.80g、4.30mmol、1.0当量)の溶液に、パラジウム-活性炭(0.18g、10%wt、1.0当量)を加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、H2で数回パージした。次いで、混合物をH2(50psi)下で、30℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、MeOH(3.0mLx3)で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.68g)を黒色の油として得た。MS (ESI) m/z 392.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.01 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
メチル2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート。メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(4.19g、23.2mmol、3.0mL、5.4当量)中のtert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-アミノ-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.68g、4.29mmol、1.0当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(1.08g、12.9mmol、0.50mL、3.0当量)を加え、得られた混合物を90℃で48時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(3.0mLx2)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって精製した。メチル2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(1.05g、2.14mmol、収率50.0%)を褐色の油として得た。MS (ESI) m/z 492.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。EtOAc(8.4mL)中のメチル2-((4-(2-((3R,5S)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-3-エチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(1.05g、2.14mmol、1.0当量)の溶液に、4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.97g、4.27mmol、2.0当量)及びTEA(0.65g、6.41mmol、0.89mL、3.0当量)を加えた。得られた混合物を70℃で12時間撹拌した。反応懸濁液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100:1~0:1石油エーテル/EtOAc)によって精製した。tert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.71g、1.04mmol、収率48.5%)を褐色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.98 (m, 2H), 7.83-7.85 (m,1H), 7.05-7.08(m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩。DCM(4.9mL)中のtert-ブチル2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.70g、1.02mmol、1.0当量)の溶液に、塩酸/ジオキサン(4M、4.90mL、19.3当量)を0℃で滴加した。得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル(5.00mL)で処理し、10分間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(0.56g、0.80mmol、収率82.7%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 632.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H),1.50 (s, 6H),1.24-1.25(m, 6H), 1.15-1.20 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 2H).
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(3.3mL)中の2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩(550mg、0.82mmol、1.0当量)の溶液に、HATU(378mg、0.99mmol、1.2当量)、3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(199mg、0.91mmol、1.1当量)及びDIEA(63.8mg、4.94mmol、86.0μL、6.0当量)を加え、得られた混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(10.0mL)によって0℃でクエンチし、次いで濾過した。フィルターケーキをEtOAc(20.0mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を標準的な方法によって精製して、2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(160mg、0.19mmol、収率23.3%)を得た。MS (ESI) m/z 833.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 10H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例50:2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。
(3R,5S)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン。DMF(80mL)中の混合物(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(8.00g、70.1mmol、1当量)及び((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(15.1g、70.1mmol、1当量)に、DIEA(27.1g、210mmol、3当量)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。残渣を水(100mL)に注いだ。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~60%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、(3R,5S)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン(10.1g、40.8mmol、収率58.2%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 249.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.06 - 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。DMF(100mL)中の2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.97g、40.8mmol、1当量)及び(3R,5S)-1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン(10.1g、40.8mmol、1当量)の混合物に、ヨウ化カリウム(6.78g、40.8mmol、1当量)及びDIEA(15.8g、122mmol、3当量)を、窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を25℃に加熱し、5時間撹拌した。残渣を水(200mL)に注ぎ、水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(12.2g、33.6mmol、収率82.5%)を無色の油として得た。MS (ESI) m/z 363.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, J = 5H), 4.54 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。MeOH(120mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(6.00g、16.5mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(1.20g、10%wt)及び水酸化パラジウム(1.20g、20%wt)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で数回パージし、次いで混合物を水素(15psi)下で、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(8.06g、29.6mmol、収率89.4%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。無水THF(40mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(4.00g、14.7mmol、1当量)の溶液に、ナトリウム2-メチルプロパン-2-オレート(2.12g、22.0mmol、1.5当量)を窒素下で、0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後に、無水THF(10mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロベンゼン(5.16g、22.0mmol、1.5当量)を加え、反応物を25℃でさらに12時間撹拌した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液(80mL)に注ぎ、10分間撹拌した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中30~45%のアセトニトリル+0.05%の塩酸、15分)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(2.20g、4.52mmol、収率30.8%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 486.2 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。ジオキサン(10mL)及び水(5mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.78g、3.66mmol、1当量)の混合物に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.13g、7.32mmol、2当量)、炭酸ナトリウム(0.77g、7.32mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2(0.27g、0.36mmol、0.1当量)を窒素下で、25℃で一度に加えた。混合物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。残渣を水(50mL)に注ぎ、水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%のEtOAc/石油エーテル)によって精製した。化合物tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.50g、3.46mmol、収率94.5%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 434.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 - 5.80 (dd, J = 18.0, 1.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。THF(20mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.50g、3.46mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(0.45g、10%wt)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で3回パージし、混合物を水素雰囲気下(50psi)で、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中1~28%のアセトニトリル+0.2%のギ酸、11分)によって精製し、所望の画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)に注いだ。水相をEtOAc(30mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.88g、2.17mmol、収率62.7%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.60- 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.19-1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12-1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
メチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-エチル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート。tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン1-イル)アセテート(0.88g、2.17mmol、1当量)、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(1.96g、10.8mmol、5当量)、及びDIEA(1.40g、10.8mmol、5当量)の混合物を100℃で24時間撹拌した。残渣を水(30mL)に注いだ。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中20~50%のアセトニトリル+0.2%のギ酸、11分)によって精製し、所望の画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)に注いだ。水相をEtOAc(30mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-エチル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.38g、0.76mmol、収率35.2%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 560.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t, J = 10.8, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.16 - 1.11 (t, J = 7.6 Hz,, 3H), 1.11 - 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.26g、1.13mmol、1.5当量)、メチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-エチル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.38g、0.75mmol、1当量)、TEA(0.23g、2.25mmol、3当量)、及びEtOAc(3mL)の混合物を60℃で10時間撹拌した。残渣を水(50mL)に注いだ。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取TLC(1:1石油エーテル/EtOAc)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.21g、0.30mmol、収率39.8%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 702.5 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 - 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸。DCM(0.5mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.21g、0.30mmol、1当量)の混合物に、ジオキサン中の塩酸(4M、0.3mL、4当量)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応を濃縮して、粗製2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.26g、HCl)を褐色の固体として得た。MS (ESI) m/z 646.3 [M+1]+.
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(2mL)中の3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.11g、0.43mmol、1.27当量、HCl)、2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.26g、0.34mmol、1当量、HCl)、HATU(0.21g、0.54mmol、1.58当量)の混合物に、DIEA(0.23g、1.81mmol、5.28当量)を加え、反応物を25℃で12時間撹拌した。反応物を濾過した。残渣を標準的な方法によって精製して、化合物2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.12g、0.14mmol、収率39.7%、純度98%)を得た。MS (ESI) m/z 847.3 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 6.82 - 6.75(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 5.92 - 5.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
実施例51:2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。THF(5mL)中のナトリウムtert-ブトキシド(0.79g、8.26mmol、1.5当量)の混合物に、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.50g、5.51mmol、1当量)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後に、THF(10mL)中の1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロベンゼン(1.93g、8.26mmol、1.5当量)を加え、混合物を15℃でさらに1時間撹拌した。残渣を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)に注ぎ、10分間撹拌した。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をセミ分取逆相HPLC(水中30~43%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、10分)によって精製し、収集した画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH7に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.19g、2.45mmol、収率44.4%)を黄色の固体として得た。MS (ESI) m/z 486.0 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.56 (s, 5H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート。ジオキサン(12mL)及び水(1.2mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-ブロモ-5-メチル-4-ニトロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.19g、2.45mmol、1当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.62g、3.67mmol、1.5当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(0.09g、0.12mmol、0.05当量)及び炭酸ナトリウム(0.78g、7.34mmol、3当量)を加え、混合物を100℃で8時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(25%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.20g、2.35mmol、収率95.9%、純度87.5%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]+.
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。MeOH(20mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(2-(5-メチル-4-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(0.95g、1.86mmol、1当量)の混合物に、パラジウム-活性炭(0.20g、10%wt)を水素雰囲気下(50psi)で加えた。混合物を25℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取TLC(100%のEtOAc/石油エーテル)によって精製した。tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.50g、1.11mmol、収率59.9%、純度93.3%)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 420.4 [M+H]+.
メチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-イソプロピル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート。DIEA(1.5mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.50g、1.19mmol、1当量)及びメチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(0.43g、2.38mmol、0.31mL、2当量)の混合物を130℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取TLC(67%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、メチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-イソプロピル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.30g、0.52mmol、収率43.8%、純度90.4%)を赤色の油として得た。MS (ESI) m/z 520.5 [M+H]+.
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。EtOAc(0.5mL)中のメチル2-((4-(2-((3S,5R)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)エトキシ)-5-イソプロピル-2-メチルフェニル)アミノ)-2-メチルプロパノエート(0.25g、0.48mmol、1当量)及び4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.22g、0.96mmol、2当量)の混合物に、TEA(0.14g、1.44mmol、0.20mL、3当量)を加え、混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取TLC(50%のEtOAc/石油エーテル)によって精製した。tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.25g、0.29mmol、収率61.5%、純度84.7%)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 716.5 [M+H]+.
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸。DCM(1mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.25g、0.29mmol、1当量)の混合物に、TFA(1.54g、13.5mmol、1mL、45.6当量)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.19g)を白色の固体として得た。MS (ESI) m/z 660.2 [M+H]+.
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(2mL)中の2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.19g、0.29mmol、1当量)及び3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.06g、0.25mmol、0.85当量、塩酸塩)の混合物に、HATU(0.12g、0.32mmol、1.1当量)及びDIEA(0.11g、0.88mmol、0.15mL、3当量)を加え、混合物を15℃で8時間撹拌した。反応混合物を水(60ml)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを標準的な方法によって精製して、2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-((2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(0.07g、0.08mmol、収率26.7%、純度95.6%、塩酸塩)を得た。MS (ESI) m/z 861.3 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05- 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.27 (br dd, J = 4.9, 11.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (td, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.19 (dd, J = 7.0, 8.6 Hz, 6H).
実施例52:2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド
2-ブロモ-6-フルオロ-4-ニトロフェノール。酢酸(25mL)中の2-フルオロ-4-ニトロフェノール(8.00g、50.9mmol、1当量)の溶液に臭素(8.95g、56.0mmol、1.1当量)を加えた。反応物を15℃で3時間撹拌した。反応溶液を水(100mL)に注いで黄色の懸濁液を形成した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水(50mL)で洗浄した。収集したフィルターケーキを減圧下で乾燥させて、粗製2-ブロモ-6-フルオロ-4-ニトロフェノール(9.80g、41.5mmol、収率81.5%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H).
2-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン。2-ブロモ-6-フルオロ-4-ニトロフェノール(9.80g、41.5mmol、1当量)、(ブロモメチル)ベンゼン(8.52g、49.8mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(11.5g、83.0mmol、2当量)、及びアセトニトリル(100mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、2-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン(12.0g、36.8mmol、収率88.6%)を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 5.35 (d, J = 1.59 Hz, 2H).
2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノール。ジオキサン(50mL)及び水(10mL)中の2-(ベンジルオキシ)-1-ブロモ-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン(5.0g、15.3mmol、1当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.72g、30.6mmol、2当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.12g、1.53mmol、0.1当量)及びリン酸カリウム(9.76g、46.0mmol、3当量)を加えた。混合物を窒素下で、90℃で12時間撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~4%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノール(2.00g、10.9mmol、収率71.2%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.35 - 5.94 (m, 2H), 5.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。トルエン(5mL)中の2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノール(1.80g、9.83mmol、1当量)、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(2.94g、10.8mmol、1.1当量)、及びアンモニウムジ-n-ヘキサデシルジチオホスフェート(4.96g、19.6mmol、2当量)の溶液に、トリブチルホスファン(3.98g、19.6mmol、2当量)を窒素下で、0℃で加えた。混合物を窒素下で、110℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中35~65%のアセトニトリル+0.225%のギ酸、8分)によって精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、水相のpHを7に調整した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.90g、4.34mmol、収率44.2%)を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.10 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。MeOH(20mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(2-フルオロ-4-ニトロ-6-ビニルフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.90g、4.34mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(0.20g、10%wt)を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気させ、水素で3回パージし、次いで混合物を水素(15psi)下で、30℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~25%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.30g、3.17mmol、収率73.1%)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.24 - 6.15 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.76 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.75 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート。tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-アミノ-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(0.80g、1.95mmol、1当量)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(4.66g、54.7mmol、5mL、28.1当量)、及び硫酸マグネシウム(0.59mg、4.88mmol、2.5当量)の混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製tert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1g)を黄色の油として得た。MS (ESI) m/z 477.4 [M+1]+.
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸。DMF(5mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-4-(2-(4-((2-シアノプロパン-2-イル)アミノ)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アセテート(1.00g、2.10mmol、1当量)の溶液に4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.48g、2.10mmol、1当量)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。次いでMeOH中の塩酸(4M、5.56mL、10.6当量)を加え、混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をセミ分取逆相HPLC(水中30~60%のアセトニトリル+0.225%の塩酸、20分)によって精製して、2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.18g、0.28mmol、収率13.2%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 9H).
2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド。DMF(2mL)中の2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)酢酸(0.17g、0.26mmol、1当量)及び3-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-2,6-ジオン(0.074g、0.29mmol、1.1当量、塩酸塩)の溶液に、HATU(0.11g、0.29mmol、1.1当量)及びDIEA(0.17g、1.31mmol、5当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標準的方法によって精製して、2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチル-6-フルオロフェノキシ)エチル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド(0.08g、0.09mmol、収率35.9%)を得た。MS (ESI) m/z 851.4 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 5H), 3.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.38 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
アッセイ
細胞ベースのアッセイ
VCAP AR分解アッセイ。アコースティックディスペンサーを用いて試験化合物をCorning CellBind 96ウェル透明底プレート(カタログ番号3300)に予め分注し、各化合物に対し1:3希釈で10点濃度系列を作製した。各化合物の最終的な最高濃度は5μMであった。最終濃度0.1%のDMSOを対照として使用した。8%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM中で培養したVCaP細胞を、ウェル当たり50,000細胞を200μLの体積で化合物プレートに播種し、CO2インキュベーター内で、37℃で24時間インキュベートした。細胞から培地を慎重に取り出し、プレートを氷上に置いた。Cell Signaling Technologies製の氷冷1×細胞溶解緩衝液(カタログ番号9803)100μLを細胞の各ウェルに加え、プレートを振とう機上で、4℃で1時間インキュベートした。15μLの細胞ライセートを使用して、PathScan Total Sandwich AR ELISAキット(Cell Signaling Technology、カタログ番号12580)を用いたAR ELISA検出を行った。DMSO対照のレベルを基準として、化合物処理したウェルにおけるARレベルを正規化し、対照(PoC)(y)のパーセントとして表した。4パラメータロジスティックモデル(シグモイド用量応答モデル)を使用して、以下の方程式を用いて化合物のDC50及びEC50を定量した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A=YMin(曲線適合による定量において、化合物処理に対しDMSO対照を基準に正規化した最低ARレベル)
B=YMax(曲線適合による定量における最大ARレベル)
C=EC50
D=ヒル勾配
x=化合物濃度
EC50=y=(YMax-YMin)/2である場合の化合物濃度
DC50=y=DMSO対照の50%(50%のAR分解)である場合の化合物濃度
y=DMSO対照を基準に正規化したARタンパク質レベル
細胞ベースのアッセイ
VCAP AR分解アッセイ。アコースティックディスペンサーを用いて試験化合物をCorning CellBind 96ウェル透明底プレート(カタログ番号3300)に予め分注し、各化合物に対し1:3希釈で10点濃度系列を作製した。各化合物の最終的な最高濃度は5μMであった。最終濃度0.1%のDMSOを対照として使用した。8%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM中で培養したVCaP細胞を、ウェル当たり50,000細胞を200μLの体積で化合物プレートに播種し、CO2インキュベーター内で、37℃で24時間インキュベートした。細胞から培地を慎重に取り出し、プレートを氷上に置いた。Cell Signaling Technologies製の氷冷1×細胞溶解緩衝液(カタログ番号9803)100μLを細胞の各ウェルに加え、プレートを振とう機上で、4℃で1時間インキュベートした。15μLの細胞ライセートを使用して、PathScan Total Sandwich AR ELISAキット(Cell Signaling Technology、カタログ番号12580)を用いたAR ELISA検出を行った。DMSO対照のレベルを基準として、化合物処理したウェルにおけるARレベルを正規化し、対照(PoC)(y)のパーセントとして表した。4パラメータロジスティックモデル(シグモイド用量応答モデル)を使用して、以下の方程式を用いて化合物のDC50及びEC50を定量した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A=YMin(曲線適合による定量において、化合物処理に対しDMSO対照を基準に正規化した最低ARレベル)
B=YMax(曲線適合による定量における最大ARレベル)
C=EC50
D=ヒル勾配
x=化合物濃度
EC50=y=(YMax-YMin)/2である場合の化合物濃度
DC50=y=DMSO対照の50%(50%のAR分解)である場合の化合物濃度
y=DMSO対照を基準に正規化したARタンパク質レベル
化合物処理に応答したDMSO対照を基準に正規化した最低測定ARレベル(Y値と称する)を使用して、化合物媒介AR分解効率を特徴付けた。
表1中の各ピペリジンジオン化合物は、VCAP AR分解アッセイで試験し、活性を有することが分かった。表1中の全ての化合物は、DC50<1μM及びY<DMSO対照の50%を有することが示された。
前立腺癌細胞増殖アッセイ。VCAPまたはENZR細胞を、DMEM+8% FBS培地を用いて、96ウェルCellBind(Costar)プレートにおいてウェル当たり10,000細胞で平板培養した。細胞を37℃で一晩インキュベートし、試験化合物を系列希釈し、ウェルに加えた。7日間のインキュベート後、アッセイ培地を反転によって除去し、プレートを-80℃で一晩凍結した。プレートを室温で解凍し、100μLの脱イオン水(ddH2O)を各ウェルに加えた。プレートを非CO2インキュベーター内で、37℃で1時間インキュベートし、次いで-80℃で一晩凍結した。プレートを室温まで解凍し、100μLのTNE緩衝液(NaCl、Tris、EDTA)+Hoechst色素(1.0mg/ml、1:400)を各ウェルに加えた。蛍光シグナルを460nmで測定した。全てのデータを、DMSO対照のパーセンテージとして正規化した。4パラメータロジスティックモデル(シグモイド用量応答モデル)を使用して、以下の方程式を用いて化合物のGI50値を定量した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A=YMin(曲線適合による定量において、化合物処理に対しDMSO対照を基準に正規化した発光単位における最低細胞生存率)
B=YMax(曲線適合による定量において、DMSO対照を基準に正規化した発光単位として測定された最大細胞生存率)
C=EC50
D=ヒル勾配
GI50=Y=(YMax+Yt0)/2である場合の化合物濃度
EC50=y=(YMax-YMin)/2である場合の化合物濃度
IC50=YがDMSO対照の50%の場合の化合物濃度
y=発光単位として測定され、DMSO対照のパーセンテージとして正規化された細胞生存率
t0=化合物を加えた時間
Yt0=t0におけるyの値
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A=YMin(曲線適合による定量において、化合物処理に対しDMSO対照を基準に正規化した発光単位における最低細胞生存率)
B=YMax(曲線適合による定量において、DMSO対照を基準に正規化した発光単位として測定された最大細胞生存率)
C=EC50
D=ヒル勾配
GI50=Y=(YMax+Yt0)/2である場合の化合物濃度
EC50=y=(YMax-YMin)/2である場合の化合物濃度
IC50=YがDMSO対照の50%の場合の化合物濃度
y=発光単位として測定され、DMSO対照のパーセンテージとして正規化された細胞生存率
t0=化合物を加えた時間
Yt0=t0におけるyの値
ピペリジンジオン化合物は、前立腺癌細胞増殖アッセイで試験されているか、または試験される予定であり、活性を有することが示されているか、または示される予定である。
in vivoアッセイ
AR分解アッセイ。VCaP前立腺癌異種移植片腫瘍を有するNSGマウスにおいて、in vivo AR分解アッセイを実施した。雄NSGマウスに対し、VCaP細胞を右脚上方の側腹部領域に接種した。動物の接種後、ランダム化の前に、腫瘍を約500mm3まで増殖させた。ランダム化した動物に、20%のLabrasol、80%の25mMクエン酸塩緩衝液pH3で製剤化した試験化合物を投与した。これらの化合物を1日1回3日間経口投与した。化合物投与の最終用量後、血漿及び腫瘍を収集し、AR分解アッセイ用に処理した。ウェスタンブロット分析を用いて腫瘍内ARレベルを測定した。一元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計分析を行った。
AR分解アッセイ。VCaP前立腺癌異種移植片腫瘍を有するNSGマウスにおいて、in vivo AR分解アッセイを実施した。雄NSGマウスに対し、VCaP細胞を右脚上方の側腹部領域に接種した。動物の接種後、ランダム化の前に、腫瘍を約500mm3まで増殖させた。ランダム化した動物に、20%のLabrasol、80%の25mMクエン酸塩緩衝液pH3で製剤化した試験化合物を投与した。これらの化合物を1日1回3日間経口投与した。化合物投与の最終用量後、血漿及び腫瘍を収集し、AR分解アッセイ用に処理した。ウェスタンブロット分析を用いて腫瘍内ARレベルを測定した。一元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計分析を行った。
ピペリジンジオン化合物は、in vivo AR分解をアッセイで試験されているか、または試験される予定であり、活性を有することが示されているか、または示される予定である。
VCaP前立腺癌異種移植片モデル。VCaP前立腺癌異種移植片腫瘍を有する雄NSGマウスを用いて、異種移植片研究を実施した。雄NSGマウスに対し、VCaP細胞を右後脚上方の側腹部領域に皮下接種した。動物の接種後、ランダム化の前に、腫瘍を約200mm3まで増殖させた。ランダム化の間、75~250mm3の範囲のVCaP腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、様々な処置群にランダム化した。20%のLabrasol、80%の25mMクエン酸塩緩衝液pH3で製剤化した試験化合物を、5mL/kgの用量体積で投与した。試験期間中、化合物を1日1回経口投与した。腫瘍はキャリパーを用いて週2回測定し、腫瘍体積は式W2×L/2を用いて計算した。一元配置または二元配置分散分析(ANOVA)を用いて統計分析を実施した。
ピペリジンジオン化合物は、VCAP前立腺癌異種移植片モデルで試験されているか、または試験される予定であり、当該モデルにおいて前立腺癌の治療として有効であることが示されているか、または示される予定である。
活性の表
表1中の各ピペリジンジオン化合物は、上記に示したAR分解アッセイ(例えば、VCAP AR分解アッセイ)のうちの1つ以上で試験され、活性を有することが分かった。
表1中の各ピペリジンジオン化合物は、上記に示したAR分解アッセイ(例えば、VCAP AR分解アッセイ)のうちの1つ以上で試験され、活性を有することが分かった。
表1の全ての化合物は、DC50<1μM及びY<DMSO対照の50%を有することが示され、いくつかの化合物はDC50値C:DC50≦0.10μMであり、いくつかの化合物はDC50値B:0.10μM<DC50≦0.50μMであり、他の化合物はDC50値A:0.50μM<DC50≦1.0μMであった。
加えて、これらの化合物は、AR分解効率Y値<DMSO対照の50%を有し、いくつかの化合物は0<Y<=25%を有し(*として示される)、いくつかの化合物は25%<Y<=35%を有し(**として示される)、そして他の化合物は35%<Y<50%を有する(***として示される)ことが示された。
多くの参考文献が引用されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(I)の化合物:
(化1)
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体であって、式中、
R N がHであり、
各R 1 が独立的に、ハロゲン、CN、及びC 1~3 アルキルから選択され、
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H及びC 1~3 アルキルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルを形成し、
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換C 1~3 アルキルであるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルを形成するか、または2つのR 4 基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XがNであり、
Lが、-O(C 1~6 アルキル)-または-(C 1~9 アルキル)-であり、
nが0~4であり、
mが0~8であり、
Vが
(化2)
であり、
式中、
Aが、N、CH、またはCR A であり、
Bが、N、CH、またはCR B であり、
各R A が独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC 1~6 アルキル、及び置換または非置換のC 3~6 シクロアルキルから選択され、
各R B が独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC 1~6 アルキルから選択され、
R C が、ハロゲンまたはCF 3 であり、
R 5 及びR 6 がC 1~3 アルキルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aが0~3であり、
bが0~2である、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
(態様2)
Lが、-O(CH 2 ) p -または-(CH 2 ) p -であり、pが1~3である、態様1に記載の化合物。
(態様3)
各R 1 が独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、及びイソプロピルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様4)
各R 1 が独立的に、Cl、F、CN、及び-CH 3 から選択される、態様1に記載の化合物。
(態様5)
nが0である、態様1に記載の化合物。
(態様6)
nが1または2である、態様1に記載の化合物。
(態様7)
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様8)
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H及びメチルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様9)
R 2 及びR 3 が、いずれもHもしくはメチルであるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様10)
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する、態様1記載の化合物。
(態様11)
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換のメチルから独立して選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様12)
各R 4 が独立的に、メチル、CF 3 、及びCH 2 OHから選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様13)
mが、0、1、2、3または4である、態様1に記載の化合物。
(態様14)
mが、0、1、または2である、態様1に記載の化合物。
(態様15)
2つのR 4 基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様16)
Lが、O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH(CH3))-、-O(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 3 )(CH 3 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 2 ) 2 )(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 )(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、及び-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様17)
Lが、-O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )-、または-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様18)
Lが、-O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、または-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様19)
AがCHである、態様1に記載の化合物。
(態様20)
BがCHである、態様1に記載の化合物。
(態様21)
BがNである、態様1に記載の化合物。
(態様22)
aが、0、1、または2である、態様1に記載の化合物。
(態様23)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 CH 2 OH、CH(CH 3 )CH 2 OH、CH 2 CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様19に記載の化合物。
(態様24)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様25)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様26)
各R A が独立的に、Cl、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様27)
bが0または1である、態様1に記載の化合物。
(態様28)
R B がメチルである、態様1に記載の化合物。
(態様29)
R C がCF 3 またはClである、態様1に記載の化合物。
(態様30)
R 5 及びR 6 がメチルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様31)
R 5 及びR 6 がメチルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様32)
表1にある化合物。
(態様33)
有効量の態様1~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体と、医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルとを含む、医薬組成物。
(態様34)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様1~32のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(態様35)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様33に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(態様36)
前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、態様34または35に記載の方法。
(態様37)
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、態様36に記載の方法。
(態様38)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(態様39)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、態様33に記載の医薬組成物。
(態様40)
前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、態様38に記載の使用のための化合物、または態様39に記載の使用のための医薬組成物。
(態様41)
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、態様40に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
式(I)の化合物:
(化1)
またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体であって、式中、
R N がHであり、
各R 1 が独立的に、ハロゲン、CN、及びC 1~3 アルキルから選択され、
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H及びC 1~3 アルキルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルを形成し、
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換C 1~3 アルキルであるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子もしくは隣接する炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルを形成するか、または2つのR 4 基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、置換もしくは非置換4~7員ヘテロシクリルを形成し、
XがNであり、
Lが、-O(C 1~6 アルキル)-または-(C 1~9 アルキル)-であり、
nが0~4であり、
mが0~8であり、
Vが
(化2)
であり、
式中、
Aが、N、CH、またはCR A であり、
Bが、N、CH、またはCR B であり、
各R A が独立的に、ハロゲン、置換または非置換のC 1~6 アルキル、及び置換または非置換のC 3~6 シクロアルキルから選択され、
各R B が独立的に、ハロゲン及び置換または非置換のC 1~6 アルキルから選択され、
R C が、ハロゲンまたはCF 3 であり、
R 5 及びR 6 がC 1~3 アルキルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、置換もしくは非置換のC 3~6 シクロアルキルもしくは3~6員ヘテロシクリルを形成し、
aが0~3であり、
bが0~2である、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
(態様2)
Lが、-O(CH 2 ) p -または-(CH 2 ) p -であり、pが1~3である、態様1に記載の化合物。
(態様3)
各R 1 が独立的に、Cl、F、Br、CN、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、及びイソプロピルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様4)
各R 1 が独立的に、Cl、F、CN、及び-CH 3 から選択される、態様1に記載の化合物。
(態様5)
nが0である、態様1に記載の化合物。
(態様6)
nが1または2である、態様1に記載の化合物。
(態様7)
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様8)
R 2 及びR 3 が、各々独立的に、H及びメチルから選択されるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様9)
R 2 及びR 3 が、いずれもHもしくはメチルであるか、またはR 2 及びR 3 ならびにこれらが結合している炭素が非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様10)
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換のメチル及びエチルから選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、置換もしくは非置換のシクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する、態様1記載の化合物。
(態様11)
各R 4 が独立的に、置換もしくは非置換のメチルから独立して選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様12)
各R 4 が独立的に、メチル、CF 3 、及びCH 2 OHから選択されるか、または2つのR 4 基が、これらが結合している同じ炭素原子と共に、非置換のシクロプロピルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様13)
mが、0、1、2、3または4である、態様1に記載の化合物。
(態様14)
mが、0、1、または2である、態様1に記載の化合物。
(態様15)
2つのR 4 基が、これらが結合している隣接していない炭素原子と共に、非置換の4~7員ヘテロシクリルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様16)
Lが、O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH(CH3))-、-O(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 3 )(CH 3 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 2 ) 2 )(CH 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH 2 )(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH 2 )(C(CH 2 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(CH(CH 3 )(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )-、-(CH(CH 3 ))(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))-、-(C(CH 3 ) 2 )(CH(CH 3 ))(CH(CH 3 ))-、及び-(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )(C(CH 3 ) 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様17)
Lが、-O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH 2 )(C(CH 3 ) 2 )-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、-O(C(CH 3 ) 2 )(CH 2 )-、-(CH 2 )-、-(CH 2 )(CH 2 )-、または-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様18)
Lが、-O(CH 2 )(CH 2 )-、-O(CH 2 )(CH(CH 3 ))-、-O(CH(CH 3 ))(CH 2 )-、または-(CH 2 )(CH 2 )(CH 2 )-である、態様1に記載の化合物。
(態様19)
AがCHである、態様1に記載の化合物。
(態様20)
BがCHである、態様1に記載の化合物。
(態様21)
BがNである、態様1に記載の化合物。
(態様22)
aが、0、1、または2である、態様1に記載の化合物。
(態様23)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 CH 2 OH、CH(CH 3 )CH 2 OH、CH 2 CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様19に記載の化合物。
(態様24)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様25)
各R A が独立的に、Cl、Br、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、CF 3 、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様26)
各R A が独立的に、Cl、F、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、CF 2 CH 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CHF 2 、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される、態様1に記載の化合物。
(態様27)
bが0または1である、態様1に記載の化合物。
(態様28)
R B がメチルである、態様1に記載の化合物。
(態様29)
R C がCF 3 またはClである、態様1に記載の化合物。
(態様30)
R 5 及びR 6 がメチルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様31)
R 5 及びR 6 がメチルであるか、またはR 5 及びR 6 が、これらが結合している炭素原子と共に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロフラニルを形成する、態様1に記載の化合物。
(態様32)
表1にある化合物。
(態様33)
有効量の態様1~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体と、医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくはビヒクルとを含む、医薬組成物。
(態様34)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様1~32のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(態様35)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、有効量の態様33に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
(態様36)
前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、態様34または35に記載の方法。
(態様37)
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、態様36に記載の方法。
(態様38)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(態様39)
アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法で使用するための、態様33に記載の医薬組成物。
(態様40)
前記アンドロゲン媒介疾患が前立腺癌である、態様38に記載の使用のための化合物、または態様39に記載の使用のための医薬組成物。
(態様41)
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、態様40に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
Claims (13)
- (S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;及び
N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド;
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミド;及び
N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミドである、請求項1または2に記載の化合物。
- 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミドである、請求項1または2に記載の化合物。
- 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミドである、請求項1または2に記載の化合物。
- 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)アセトアミドである、請求項1または2に記載の化合物。
- N-(3-クロロ-5-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イルアミノ)フェニル)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-エチルフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミドである、請求項1または2に記載の化合物。
- 有効量の請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、またはビヒクルとを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法における使用のための、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物であって、前記アンドロゲン受容体媒介疾患が前立腺癌である、前記化合物。
- アンドロゲン受容体媒介疾患の治療方法における使用のための、請求項8または9に記載の医薬組成物であって、前記アンドロゲン受容体媒介疾患が前立腺癌である、前記医薬組成物。
- 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、請求項10に記載の使用のための化合物。
- 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)である、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
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