JP2022514347A - 置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法 - Google Patents

置換３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、その組成物、及びそれを用いた治療法 Download PDF

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Abstract

以下の構造：【化１】TIFF2022514347000168.tif33170（式（Ｉ）中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ、Ｖ、ｍ、及びｎは、本明細書において定義する通りある）を有するピペリジンジオン化合物、有効量のピペリジンジオン化合物を含む組成物、及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療するまたは予防するための方法を、本明細書に提供する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１８年１２月１９日に出願された米国仮出願第６２／７８２，２８１号、及び２０１９年７月２９日に出願された米国仮出願第６２／８７９，９２７号の利益を主張し、このそれぞれの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本明細書では、ある特定の３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物、有効量のかかる化合物を含む組成物、及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療するまたは予防するための方法を提供し、本方法は、有効量のかかる３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。また本明細書では、これらの方法において使用するための化合物及び組成物も提供する。
アンドロゲン受容体シグナル伝達は、前立腺癌の病因において決定的に重要な役割を担うことが知られており、他のアンドロゲン受容体陽性がんの発症に関与している（Ｃｈｅｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：９８１－９１；Ｍｉｌｌｓ Ｉ Ｇ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４：１８７－９８；Ｔａｐｌｉｎ Ｍ Ｅ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ，２００７，４：２３６－４４；Ｗｉｒｔｈ Ｍ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７，５１（２）：３０６－１３）。アンドロゲン受容体に拮抗する抗アンドロゲンを用いたアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害は、前立腺癌の治療に使用されているまたは提唱されている。
アンドロゲン受容体は通常、ＨＳＰ９０などのシャペロンに結合した細胞質に存在する（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ａ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，６９：３０７－１３）。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が結合すると、アンドロゲン受容体はそのコンフォメーションを変化させて核に移行し、そこでアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と結合し、ＫＬＫ３（前立腺特異抗原（ＰＳＡ）としても知られる）、ＴＭＰＲＳＳ２及びＫＬＫ２などのカノニカル標的の転写を誘発する（Ｔｒａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４：７８７－９０；Ｍｕｒｔｈａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃ．），１９９３，３２：６４５９－６４）。
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国の男性の間で最も頻度高く診断される非皮膚癌の１つであり、がんによる死亡の２番目に多い原因であり、米国では毎年２００，０００以上の新規症例及び３０，０００以上の死亡例がある。
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行性ＰＣａの標準治療法である。進行性ＰＣａを有する患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニストによって、または両側精巣摘除術のいずれかによって、ＡＤＴを受ける。ＡＤＴに対する初期応答にもかかわらず、疾患進行が避けられず、がんは、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。放射線療法または手術による一次治療を受けた前立腺癌患者の最大３０％が、一次治療から１０年以内に転移性疾患を発症することになる。年間およそ５０，０００人の患者が、転移性疾患を発症しており、これは転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる。
ＡＲ媒介性疾患、特に、外科手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準治療法に対して不応性であるＡＲ媒介性疾患を、従来の治療法に伴う毒性及び／または副作用を低下または回避しつつ、治療、予防、及び管理する、安全及び有効な方法に関して、重大な必要性が依然としてある。
本出願のこのセクションにおける任意の参照文献の引用または特定は、その参照文献が本出願に対する先行技術であることの承認であると解釈されないものとする。
本明細書では、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022514347000002
を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を提供し、式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ、Ｖ、ｍ及びｎは、本明細書において定義する通りである。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体（各々は本明細書において「ピペリジンジオン化合物」と称される）は、対象におけるアンドロゲン受容体媒介性疾患の治療または予防のために有用である。
一態様では、本開示において、例えば表１において記載する通りの、ピペリジンジオン化合物を本明細書に提供する。
一態様では、有効量の本明細書に記載する通りの化合物、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物を、本明細書に提供する。一態様では、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルを含む医薬組成物を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与または局所投与に好適である。
一態様では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療するまたは予防するための方法を本明細書に提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載する通りの化合物；及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルを、それを必要とする対象に投与することを含む。一態様では、対象におけるアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療するまたは予防するための方法を本明細書に提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルを、それを必要とする対象に投与することを含む。別の態様では、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療法において使用するための化合物を、本明細書に提供する。別の態様では、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療法において使用するためのピペリジンジオン化合物を、本明細書に提供する。
別の態様では、本明細書に記載する通りの化合物を調製するための方法を、本明細書に提供する。別の態様では、本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物を調製するための方法を、本明細書に提供する。
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図される、発明を実施するための形態及び実施例を参照することによってより完全に理解することができる。
定義
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、互換可能に使用することができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載した特徴または成分の存在を参照されるように指定することとして解釈されるが、１つまたは複数の特徴もしくは成分またはその群の存在または追加を妨げるものではない。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことが意図される。その結果、「からなる」という用語は、本発明のより特定の実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用することができる。
「からなる」という用語は、対象物が、それを構成する記載された特徴または成分の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。別の実施形態では、「からなる」という用語は、達成すべき技術的効果に不可欠ではないものを除いて、いかなる後続の列挙の範囲からも、あらゆる他の特徴または成分を除外する。
本明細書で使用する場合、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」として解釈されるものとする。それゆえ、「Ａ、ＢまたはＣ」とは、「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のうちのいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは行為の組み合わせが、何らかの形で本質的に互いに排他的な場合にのみ生じる。
「アルキル」基は、飽和、部分飽和、もしくは不飽和直鎖または分岐鎖非環式炭化水素であり、１～１０個の炭素原子、典型的には１～８個の炭素または、一部の実施形態では、１～６個、１～４個、もしくは２～６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及び－ｎ－ヘキシルが挙げられれ、飽和分岐鎖アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチル及び同種のものが挙げられる。一部の実施形態では、アルキル基は、アルケニルまたはアルキニル基とも呼ばれる不飽和アルキル基である。「アルケニル」基は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含有するアルキル基である。「アルキニル」基は、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を含有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これに限定されない。アルキル基は、置換または不置換であり得る。本明細書に記載するアルキル基が「置換される」と表現される場合、それらは、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態において見出されるもののような任意の１つまたは複数の置換基、ならびにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；または－Ｂ（ＯＨ）２で置換され得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載するアルキル基が「置換される」と表現される場合、それらは、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態において見出されるもののような任意の１つまたは複数の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルをで置換され得る。
「シクロアルキル」基は、３～１０個の炭素原子の飽和、または部分飽和環式アルキル基であり、単環式環または複数の縮合環もしくは架橋環を有し、これは、任意選択で置換されることができる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するのに対し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、または３～７個の範囲である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基である。かかる飽和シクロアルキル基としては、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチル、及び同種のもの、または多環もしくは架橋環構造、例えば１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル及び同種のものが挙げられる。他の実施形態では、シクロアルキル基は、不飽和シクロアルキル基である。不飽和シクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換または不置換であり得る。かかる置換シクロアルキル基としては、例として、シクロヘキサノール及び同種のものが挙げられる。
「アリール」基は、６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基であり、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する。一部の実施形態では、アリール基は、基の環部分中に、６～１４個の炭素、及び他の形態では６～１２、場合によっては６～１０個の炭素原子を含有する。具体的なアリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル及び同種のものを含む。アリール基は、置換または不置換であり得る。「アリール基」という語句は、縮合芳香族脂肪族環系などの縮合環を含有する基（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、及び同種のもの）も含む。
「ヘテロアリール」基は、１～４個のヘテロ原子を環原子としてヘテロ芳香族環系に有し、残りの原子が炭素原子である、芳香族環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、基の環部分中に、３～６個の環原子、及び他の形態では６～９、場合によっては６～１０個の原子を含有する。好適なヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素を含む。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オンイルまたはイソインドリン－１－オンイル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または不置換であり得る。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子のうちの１～４個が、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群からのヘテロ原子と交換されている、芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または非芳香族シクロアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を含むが、他のかかる基は、３～５、３～６、または３～８個の環員を有する。ヘテロシクリルは、任意の環原子で（すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子で）他の基へも結合され得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換または不置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分飽和及び飽和環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）基などを包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、縮合芳香族基及び縮合非芳香族基を含むもの、例えば、１－及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニル、及びベンゾ［ｌ，３］ジオキソリルなどが含まれる。この語句は、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系、例えば限定されないが、キヌクリジルも含む。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンイルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル－２－オンイルまたはイソインドリン－１－オンイル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンイル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンイル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンイルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オンイル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、下に列挙するものなどの様々な置換基で一置換または複数回置換され得る、例えば限定されないが、ピリジル基またはモルホリニル基であり、これらは２、３、４、５、もしくは６置換であるか、または二置換され得る。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルのラジカルであり、式中、アルキル及びシクロアルキルは上で定義される。置換シクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分及びシクロアルキル部分の両方で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル及び同種のものが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリールのラジカルであり、式中、アルキル及びアリールは上で定義される。置換アラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分及びアリール部分の両方で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基及びフェネチル基、ならびにアリール基がシクロアルキル基へ縮合されたアラルキル基、例えばインダン－４－イルエチルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリルのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロシクリルは上で定義される。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロアリールのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロアリールは上で定義される。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクロアルキルのラジカルであり、式中、アルキル及びヘテロシクロアルキルは上で定義される。置換ヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分及びヘテロシクリル部分の両方で置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル、及びインドール－２－イルプロピルが挙げられるが、これに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）であり、式中、アルキルは上で定義される。
「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）であり、式中、アルキルは上で定義される。
「アミノ」基は、式：－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、式中、各Ｒ＃は、独立して、上で定義されたアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基（例えば、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基）、またはヘテロシクリルアルキル基（例えば、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロシクロアルキルアルキル基）であり、そのそれぞれは、独立して、置換または不置換である。
一実施形態では、「アミノ」基は、式：－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）２のラジカルである「アルキルアミノ」基であり、式中、各アルキルは、独立して、上で定義される。「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語、または同種のものは、「アルキル」という用語が「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」、または同種のものでそれぞれ置き換えられた場合の、「アルキルアミノ」についての上の記載を反映する。
「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「アシル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）または－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。「ホルミル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルである。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各Ｒ＃は、独立して、上で定義される。
一実施形態では、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルである「アミノカルボニル」基であり、式中、各Ｒ＃は、独立して、上で定義される。
一実施形態では、「アミド」基は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルである「アシルアミノ」基であり、式中、各Ｒ＃は、独立して、上で定義される。
「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各アルキル及びＲ＃は上で定義される。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「エステル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、Ｒ＃は上で定義される。
一実施形態では、「エステル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（アルキル）のラジカルである「アルコキシカルボニル」基であり、式中、アルキルは上で定義される。「シクロアルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」という用語、または同種のものは、「アルコキシ」という用語が「シクロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルキルオキシ」、または同種のものでそれぞれ置き換えられた場合の、「アルコキシカルボニル」についての上の記載を反映する。
本明細書で使用する場合及び別段の定めのない限り、「カルバメート」基は、式：－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）、または－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｒ＃）のラジカルであり、式中、各Ｒ＃は、独立して、上で定義される。
「尿素」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、
－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２のラジカルであり、式中、各アルキル及びＲ＃は、独立して、上で定義される通りである。
アルキル基を除いて、本明細書に記載する基が、「置換される」と表現される場合、それらは、任意の適切な１つまたは複数の置換基で置換され得る。例示的な置換基の例は、本明細書に開示する例示的な化合物及び実施形態に見出されるもの、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環または縮合もしくは非縮合多環であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいは単環または縮合もしくは非縮合多環であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環または縮合もしくは非縮合多環アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書で使用する場合、「ピペリジンジオン化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびに本明細書に提供するさらなる実施形態を指す。一実施形態では、「ピペリジンジオン化合物」は、表１に記載する化合物である。「ピペリジンジオン化合物」という用語は、本明細書に提供する化合物の医薬的に許容可能な塩、互変異性体、同位体置換体、及び立体異性体を含む。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩（複数可）」という用語は、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基を含む、医薬的に許容可能な非毒性の酸または塩基から調製された塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作成された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）及びプロカインから作成された有機塩が含まれるが、これに限定されない。好適な非毒性の酸には、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸が含まれるが、これに限定されない。具体的な非毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が含まれる。具体的な塩の例としては、ゆえに塩酸塩、ギ酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものは当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
本明細書で使用する場合及び別段の指示のない限り、「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」という用語は、ピペリジンジオン化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないものである。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないものである。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を重量で約８０％超及び化合物の他の立体異性体を重量で約２０％未満、化合物の１つの立体異性体を重量で約９０％超及び化合物の他の立体異性体を重量で約１０％未満、化合物の１つの立体異性体を重量で約９５％超及び化合物の他の立体異性体を重量で約５％未満、または化合物の１つの立体異性体を重量で約９７％超及び化合物の他の立体異性体を重量で約３％未満含む。ピペリジンジオン化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びそれらの混合物として生じることができる。全てのかかる異性体形態が、それらの混合物を含め本明細書に開示する実施形態内に含まれる。
かかるピペリジンジオン化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示する実施形態に包含される。例えば、特定のピペリジンジオン化合物のエナンチオマーを等量または不等量含む混合物が、本明細書に開示する方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して不斉合成または分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）、Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）、Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，２００７）、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００８）、Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照されたい。
ピペリジンジオン化合物が、Ｅ及びＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシス及びトランス異性体またはそれらの混合物を含むことができることにも留意されたい。ある特定の実施形態では、ピペリジンジオン化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態では、ピペリジンジオン化合物は、Ｅ及びＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態である、化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるかまたは有機溶液もしくは水溶液中にあるか否かに依存して異なり得る。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、以下の異性体形態を呈し得、これらは、互いの互変異性体と称される：
Figure 2022514347000003
 。
当業者により容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が、互変異性を呈し得、式（Ｉ）の化合物の互変異性体は全て本発明の範囲内である。
ピペリジンジオン化合物が、原子同位体の天然に存在しない比率を原子のうちの１個または複数にて含有できることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、もしくは炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得るか、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）などで同位体富化され得る。本明細書で使用する場合、「同位体置換体」は、同位体富化された化合物である。「同位体富化された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体富化された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射性標識された及び同位体富化された化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載するピペリジンジオン化合物の全ての同位体変形が、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供する実施形態の範囲内に包含されることが意図される。一部の実施形態では、ピペリジンジオン化合物の同位体置換体を提供し、例えば、同位体置換体は、重水素、炭素１３、及び／または窒素１５が富化されたピペリジンジオン化合物である。本明細書で使用する場合、「重水素化された」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈで示される）によって置き換えられている、すなわち、化合物が少なくとも１つの位置において重水素が富化されている化合物を意味する。
本明細書において言及される各ピペリジンジオン化合物は、立体異性体組成または同位体組成から独立して、本明細書において考察する任意の医薬的に許容可能な塩の形態で提供することができることが理解されたい。同じように、同位体組成が、本明細書において言及される各ピペリジンジオン化合物の立体異性体組成とは独立して、変動し得ることが理解されたい。さらに、同位体組成は、それぞれのピペリジンジオン化合物またはその塩中に存在するそれらの元素に制限されるが、それ以外ではそれぞれのピペリジンジオン化合物の医薬的に許容可能な塩の選択とは独立して変動し得る。
図示された構造及びその構造についての名称間に不一致がある場合は、図示された構造により重きが与えられることに留意されたい。
本明細書で使用する場合、「治療すること」は、障害、疾患もしくは状態、または障害、疾患もしくは状態に関連する症状のうちの１つもしくは複数の、全体的または部分的な軽減、あるいは、それらの症状のさらなる進行または悪化を減速または停止させること、あるいは、障害、疾患または状態それ自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを意味する。一実施形態では、障害は、本明細書に記載するような、アンドロゲン受容体媒介性疾患、またはその症状である。
本明細書で使用する場合、「予防すること」は、障害、疾患または状態の発症、再発または蔓延を、全体的または部分的に、遅延させる及び／または防止する方法；対象が障害、疾患または状態を獲得するのを防ぐ方法；あるいは、対象が障害、疾患または状態を獲得するリスクを低下する方法を意味する。一実施形態では、障害は、本明細書に記載するような、アンドロゲン受容体媒介性疾患、またはその症状である。
ピペリジンジオン化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示する障害、疾患、もしくは状態、またはその症状を治療または予防することが可能な量を意味する。
本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、動物を含み、これには、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物、一施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトを含むが、これに限定されない。一実施形態では、対象は、アンドロゲン受容体媒介性疾患、またはその症状を有するまたは有するリスクがあるヒトである。
本明細書で使用する場合、「アンドロゲン受容体」または「ＡＲ」または「ＮＲ３Ｃ４」という用語は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンを含むアンドロゲンホルモンの結合によって活性化された核内ホルモン受容体を指す。「アンドロゲン受容体」という用語は、ヒトアンドロゲン受容体のヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指し得る（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ３６７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１０２７５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００００４４、またはＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００００３５）。
本明細書で使用する場合、「ＡＲ全長」（ＡＲ－ＦＬ）という用語は、Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤ、エクソン１）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ、エクソン２～３）、ヒンジドメイン（エクソン４）、及びＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ、エクソン４～８）を含む、４つの機能ドメインを全て含有するＡＲタンパク質を指す。
「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、患者がテストステロンを減らすためにアンドロゲン遮断療法またはテストステロンを低下させるための他の治療を続けている間に悪化または進行している進行性前立腺癌、あるいはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性または化学的もしくは外科的去勢抵抗性であるとみなされる前立腺癌を指す。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、継続中のＡＤＴ及び／または外科的去勢にもかかわらず発症した進行性前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）もしくはアンタゴニスト（例えば、デガレリクスまたはアバレリックス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））またはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）ＸＬ１８４としても知られる））または他の前立腺癌治療（例えば、ワクチン（シプリューセル‐Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸなど）、ハーブ（ＰＣ－ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害剤（アビラテロン）を用いた継続的な治療にもかかわらず、進行または悪化または患者の健康に悪影響を及ぼし続ける前立腺癌として定義され、これは、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の血清レベルの増加または上昇、転移、骨転移、疼痛、リンパ節関与、腫瘍成長に関するサイズまたは血清マーカーの増加、予後の診断マーカーまたは患者状態の悪化によって証明される。
ピペリジンジオン化合物
本明細書では、以下の式（Ｉ）：
Figure 2022514347000004
を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、
式中、
ＲＮは、Ｈであり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキル、及びハロゲンから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは、０～４であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
Ｖは、
Figure 2022514347000005
 であり、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、ならびに置換及び不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－５シクロアルキルもしくは３～５員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、ならびに
ｂは、０～２である。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、
Figure 2022514347000006
 である。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、化合物は、
Figure 2022514347000007
 である。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１－３アルキルから選択される。式（Ｉ）、（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ３から選択される。他の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＮから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、０である。他の実施形態では、ｎは、１である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2022514347000008
 である。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、化合物は、
Figure 2022514347000009
 である。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、化合物は、
Figure 2022514347000010
 である。
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物であり、式中、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＮから選択される。一部のかかる実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは不置換メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着する炭素は、置換もしくは不置換シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成する。一部のかかる実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、不置換シクロプロピルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方ともＨもしくはメチルであるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、不置換シクロプロピルを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換メチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換シクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する。一部の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換メチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、不置換シクロプロピルを形成する。他の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、メチル及びＣＨ２ＯＨから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、不置換シクロプロピルを形成する。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、０、１、２、３または４である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、不置換４～７員ヘテロシクリルを形成する。一部のかかる実施形態では、化合物は
Figure 2022514347000011
 である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒｘは、ＣＨ３である。なおも他の実施形態では、Ｒｘは、Ｆである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）－、または－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ａは、ＣＨである。式（Ｉ）の化合物の一部の他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｂは、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。一部のかかる実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。他の実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。なおも他の実施形態では、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｂは、０である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ＲＣは、ＣＦ３である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する。他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロブチルを形成する。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＮから選択され、Ｒ２及びＲ３は、Ｈまたはメチルである。一部のかかる実施形態では、各Ｒ４は、独立して、メチル及びＣＨ２ＯＨから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、不置換シクロプロピルを形成する。一部のかかる実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一部の他のかかる実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）－、または－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。さらに他のかかる実施形態では、Ａは、ＣＨである。なおも他のかかる実施形態では、Ｂは、ＣＨであり、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。他のかかる実施形態では、Ｂは、Ｎであり、各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。一部の他のかかる実施形態では、各ＲＡは、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆである。なおも他のかかる実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロブチルを形成する。
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、及び（ＩＩｂ）の化合物の一部の実施形態では、
ＲＮは、Ｈであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは不置換メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換メチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換シクロプロピルもしくはシクロブチルを形成し、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは、０～４であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
Ｖは、
Figure 2022514347000012
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成し、
ａは、０～３であり、ならびに
ｂは、０～２である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の一部の実施形態では、
ＲＮは、Ｈであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは不置換メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換メチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換シクロプロピルもしくはシクロブチルを形成し、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは、０～４であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
Ｖは、
Figure 2022514347000013
 であり、
式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及びメチルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成し、
ａは、０～３であり、ならびに
ｂは、０～２である。
本明細書に提供するさらなる実施形態は、上に記載する特定の実施形態のうちの１つまたは複数の任意の組み合わせを含む。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、化合物は、表１からの化合物である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の代表的な化合物を、表１に記載する。
表１に記載するピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載するＡＲ媒介アッセイにおいて試験され、そこで活性を有することが見出された。一実施形態では、ピペリジンジオン化合物は、本明細書に記載する通りの化合物であり、１μＭの濃度の化合物は、アンドロゲンタンパク質の分解（ｄｅｇｒａｔｉｏｎ）を、少なくとも約５０％以上もたらす。
ピペリジンジオン化合物の作成方法
本明細書に記載するピペリジンジオン化合物は、従来の有機合成及び市販されている出発材料、または本明細書に提供する方法を使用して作成することができる。例として限定するものではないが、式（Ｉ）、（式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ、ｍ、ｐ、ａ及びｂは、本明細書に定義する通りである）のピペリジンジオン化合物は、下に示すスキーム１から６に、ならびに本明細書に記載する実施例に概説する通りに調製することができる。例示的スキーム及び実施例において記載される手順を改変して、所望の生成物にどのように到達するかは、当業者に公知であり得ることに留意されるものとする。
Figure 2022514347000014
 スキーム１に示すように、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）のピペリジンジオン化合物は、まずはフェノール誘導体（Ａは、ＣＨまたはＣＲＡである）またはピリジノン（Ａは、Ｎである）Ｖ－ＯＨを、適切に誘導体化され、Ｎ保護されたピペリジル（例えば、式中、ＰＮは、Ｂｏｃであり、脱離基ＬＧ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴまたはＯＭである）と、塩基の存在下、溶媒中（例えば、ＤＭＦ中のＣｓＣＯ３、またはアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）で、温度を上昇させて（例えば、約４０℃から約７０℃の間）反応させることにより調製して、中間体ａを得ることができる。あるいは、ＬＧ１が－ＯＨである場合、Ｖ－ＯＨを、光延条件下で（例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを用いて、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温にて）処理して、中間体ａを得る。中間体ａからＮ－保護基ＰＮを除去し（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸、例えば、ジオキサンまたはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを、室温にて用いた、またはＤＣＭ中のＴＦＡを、室温にて用いた処理による）、中間体ｂを得る。中間体ｂとＢｒ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｔ－ブチルである）を、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦなどの溶媒中、任意選択で温度を上昇させて（例えば、約２０℃から約８０℃の間の温度）、任意選択でＮａＩの存在下で反応させて、中間体ｃを得る。中間体ｃ（式中、Ｒは、メチルまたはエチルである）のカルボキシレートを、ＬｉＯＨもしくはＮａＯＨなどの塩基を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物もしくはジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物などの溶媒中で用いた処理により、または、Ｒがｔ－ブチルである場合、溶媒中の酸、例えばジオキサン／ＤＣＭ混合物中のＨＣｌもしくはＤＣＭ中のＴＦＡを用いた処理により、脱保護して、中間体ｄを得る。
適切に誘導体化された３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンｈを、Ｒ１誘導体化３－ニトロアニリンから調製して、これを、アミン保護基ＰＮで（ＰＮが、例えばＢｏｃである場合、Ｂｏｃ２Ｏを、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＤＢＵなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＮＭＰまたはＤＭＦなどの溶媒中で、処理することにより）保護して、中間体ｅを形成する。中間体ｅのニトロ基を（還元剤、例えばＨ２を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中で用いた、またはＦｅ及びＮＨ４Ｃｌを、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏなどの溶媒中で用いた処理により）還元して、モノ保護誘導体化ジアニリン中間体ｆを得る。中間体ｆと３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンを、塩基の存在下、溶媒中で（例えば、ＤＭＦもしくはＮＭＰ中のＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３、もしくはＫ２ＣＯ３、温度を上昇させて、例えば、約５０℃から約８０℃の間にて、またはＤＭＦもしくはＮＭＰ中のＤＩＥＡ、温度を上昇させて、例えば、約１５０℃にて）カップリングし、続いて保護基ＰＮを除去（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの溶媒中の酸を用いて処理、またはジオキサンもしくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて処理）して、中間体ｈを得る。あるいは、中間体ｅ及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンを鉄触媒還元カップリングし（例えば、Ｚｎ、ＴＭＳＣｌ、ＦｅＣｌ２＊４Ｈ２Ｏの存在下、ＮＭＰなどの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約８０℃から約１００℃の間での反応による）、続いて保護基ＰＮを除去（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの溶媒中の酸を用いて処理、またはジオキサンもしくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを用いて処理）して、中間体ｈを得る。
中間体ｄを中間体ｈと、例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ、またはＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせて、ＤＩＥＡ、ＮＭＭまたはＴＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、もしくはＮＭＰまたはそれらの混合物などの溶媒中でカップリングして、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）の化合物を得る。
Figure 2022514347000015
 式（Ｉ）の化合物の合成への代替アプローチを、スキーム２に示す。１つのアプローチでは、共通の中間体ｈを、Ｈａｌ２－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、Ｈａｌ２は、ＣｌまたはＢｒである）と、ＹがＯＨである場合、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＥＤＣもしくはＤＣＣ、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせて）、及び塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）の存在下、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰもしくはそれらの混合物中で、または、ＹがＣｌである場合、ＴＥＡもしくはＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦもしくはＮＭＰなどの溶媒中、約０℃と約２５℃の間の温度にて、反応させて、中間体ｉを得る。中間体ｉを、中間体ｂを用いて、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約４０℃から約６０℃の間にて、任意選択でＮａＩの存在下で処理して、式（Ｉ）の標的化合物を得る。
Figure 2022514347000016
 中間体ａの代替合成（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）を、スキーム３に示す。適切に誘導体化された４－ニトロフェノールまたは５－ニトロピリジン－２－オールを、中間体ｌ（式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨである）と、ＬＧ２がＢｒまたはＣｌである場合、塩基の存在下、溶媒中、温度を上昇させて、（例えば、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＮＭＰであり、温度は、約５０℃と約８０℃の間である）反応させて、中間体ｎを得る。ＬＧ２がＯＨである場合、光延反応を行って（ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを、ＴＨＦなどの溶媒中、室温にて使用する）、中間体ｎを得る。あるいは、ＡがＮである場合、適切に誘導体化された２－ハロ－５－ニトロピリジンを、中間体ｍと、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰなどの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約５０℃から約７０℃の間にて、反応させて、中間体ｎを得る。中間体ｎのニトロ基を、還元剤を、溶媒中で（例えば、Ｈ２をＥｔＯＨ中で、触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、または、Ｆｅ及びＮＨ４Ｃｌを、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中、温度を上昇させて、例えば、約８０℃にて）用いて還元して、中間体ｏを得る。中間体ｏを、Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである及びＲ’は、Ｃ１－３アルキルである）と、塩基（例えば、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ）の存在下、温度を上昇させて（例えば、１１０℃から約１３０℃の間）反応させて、中間体ｐを得る。中間体ｐを、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリルまたは５－イソチオシアナトピコリノニトリルと、ＴＥＡなどの塩基の存在下、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約７０℃から約９０℃の間にて反応させて、中間体ａを得て、これをさらに反応させて、上のスキームに記載する通りの、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）の化合物を得ることができる。
あるいは、中間体ｏを、ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、ＭｇＳＯ４の存在下、温度を上昇させて、例えば、約５０℃から約７０℃の間にて反応させて、中間体ｑを得る。試薬ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ５）（Ｒ６）を、ＴＭＳＣＮ及びＴＭＳＯＴｆと、ＤＣＭなどの溶媒中で反応させることにより形成することができる。中間体ｑを、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリルまたは５－イソチオシアナトピコリノニトリルと、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの溶媒中で反応させ、続いて酸、例えば、ＨＣｌを、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約７０℃から約８０℃の間にて用いて処理して、中間体ａを得て、上記の通りに使用して、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）の化合物を得る。
中間体Ｖ－ＯＨ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルである）の合成を、スキーム４、５、及び６に示
す。
Figure 2022514347000017
 中間体ｒ（式中、ＰＯは、フェノール保護基、例えば、アセチルまたはベンジルである）を、ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒを、触媒及びリガンド、例えば、ＣＰｈｏｓ ＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓの存在下、溶媒、例えば、トルエン中、低温、例えば、約０℃から約２５℃の間にて用いて処理して、中間体ｓを生成することができる。保護基ＰＯを、（ＰＯがアセチルである場合、Ｋ２ＣＯ３などの塩基を、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどの溶媒中で用いた処理により、または、ＰＯがベンジルである場合、Ｈ２などの還元剤を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨなどの溶媒中で用いた処理により）除去して、中間体Ｖ－ＯＨ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルである）を得る。これは、上のスキームにおいて使用することができる。
Figure 2022514347000018
 あるいは、スキーム５に示すように、ＲＡを、中間体ｔとＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒの、触媒及びリガンド、例えば、ＣＰｈｏｓ ＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓの存在下、溶媒、例えば、トルエン中、低温、例えば、約０℃と約２５℃の間での反応によって組み込んで、中間体ｕ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルである）を生成することができる。これを、上のスキームにおいて中間体ａと同様に使用できる。
Figure 2022514347000019
 上のスキームにおいて使用するための中間体ｘ（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、ＲＡは、下に定義する）を、スキーム６に示す通りに調製することができる。最初のステップでは、２－ブロモ－４－ニトロフェノールまたは３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－オールを、適切に誘導体化され、Ｎ保護されたピペリジル（例えば、式中、ＰＮは、Ｂｏｃである及び脱離基ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴ、またはＯＭである）と、塩基の存在下溶媒中で（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはアセトニトリル中の、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、温度を上昇させて（例えば、約４０℃から約７０℃の間）反応させて、中間体ｖを得る。あるいは、ＬＧ３が－ＯＨである場合、２－ブロモ－４－ニトロフェノールまたは３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－オールを、光延条件下で（例えば、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤを、ＴＨＦなどの溶媒中、室温にて用いて）処理して、中間体ｖを得る。ＲＡを、中間体ｖとボロン酸ＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（式中、ＲＡ’は、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ボロン原子及びそれらが付着している原子と一緒に、環状ボロネート、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）を形成する）を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩基（例えばＫ３ＰＯ４）の存在下、溶媒（例えば１，４－ジオキサン／水混合物）中で反応させることにより導入して、中間体ｗ（式中、ＲＡ’は、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルケニルである）を得る。中間体ｗのニトロ基及びＲＡ’アルケニル基またはシクロアルケニルを、Ｈ２などの還元剤を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、約２０℃から約３０℃の間の温度にて使用して還元して、中間体ｘ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ２～６アルキル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルキルである）を得る。これを、上のスキームにおいて使用して、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルキル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルキルである）の化合物を得る。あるいは、中間体ｖを、ＲＡＢＦ３ －Ｋ＋（式中、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）を、触媒及びリガンド（例えば、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）パラダサイクル第三世代及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィン）の存在下、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トルエン／水混合物などの溶媒中、温度を上昇させて、例えば、約９０℃から約１１０℃の間にて用いて処理して、中間体ｙ（式中、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）を得る。前と同じように、中間体ｙのニトロ基を、Ｈ２などの還元剤を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、約２０℃から約３０℃の間の温度にて使用して還元して、中間体ｘ（式中、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）を得る。これを、上のスキームにおいて使用して、式（Ｉ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）の化合物を得ることができる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの（標準的な方法による、及び本明細書に記載する通りの）キラル分離により、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物を得る。
Figure 2022514347000020
 。
あるいは、上のスキームに記載する通りに使用する、中間体ｈまたはｉの標準的な方法によるキラル分離により、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を得る。
アミン及びヒドロキシル基に関して「保護された」という用語は、当業者に公知の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）において記載されるものを用いて望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、保護基はそこに記載される手順を使用して追加または除去することができる。
アミン及びヒドロキシル基に関して「保護された」という用語は、当業者に公知の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）において記載されるものを用いて望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、保護基はそこに記載される手順を使用して追加または除去することができる。
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2022514347000021
 の化合物を調製するための方法を本明細書に提供し、本方法は、式（ｈ）
Figure 2022514347000022
 の化合物を、式（ｄ）
Figure 2022514347000023
 の化合物と、カップリング剤、及び塩基の存在下、溶媒中、式（Ｉ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含み、式中、
ＲＮは、Ｈであり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキル、及びハロゲンから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは、０～４であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
Ｖは、
Figure 2022514347000024
 であり、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換及び不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－５シクロアルキルもしくは３～５員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、ならびに
ｂは、０～２である。
一実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣまたはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。一実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。別の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡ、ＮＭＭまたはＴＥＡである。一実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。
以下の実施形態では、可変要素ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｌ、Ｖ、Ａ、Ｂ、ｎ、ｍ、ｐ、ａ、及びｂは、別段の定めのない限り、本明細書で定義する通りである。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｈ）：
Figure 2022514347000025
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｇ）
Figure 2022514347000026
 の化合物を、式（ｈ）（式中、ＰＮは、アミン保護基である）の化合物を得るのに好適な条件下で、脱保護させることを含む。
一部の実施形態では、ＰＮは、Ｂｏｃ基である。一部のかかる実施形態では、脱保護は、酸を溶媒中で用いた処理により行われる。一部の実施形態では、酸は、ＴＦＡであり、溶媒は、ＤＣＭである。他の実施形態では、酸は、ＨＣｌであり、溶媒は、ジオキサンまたはＥｔＯＡｃである。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｇ）
Figure 2022514347000027
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｆ）
Figure 2022514347000028
 の化合物を、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、塩基の存在下、溶媒中、温度を上昇させて、式（ｇ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部のかかる実施形態では、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。一実施形態では、塩基は、ＮａＨＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦである。一部のかかる実施形態では、接触は、約５０℃から約８０℃の間の温度にて行われる。他の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。一部のかかる実施形態では、接触は、約１５０℃の温度にて行われる。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｆ）
Figure 2022514347000029
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｅ）
Figure 2022514347000030
 の化合物のニトロ基を、還元剤を、任意選択で触媒の存在下、溶媒中、式（ｆ）の化合物を得るのに好適な条件下で使用して、還元することを含む。
一部のかかる実施形態では、還元剤は、Ｈ２であり、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨである。他の実施形態では、還元剤は、Ｆｅ及びＮＨ４Ｃｌである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏである。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｅ）
Figure 2022514347000031
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式
Figure 2022514347000032
 のニトロアニリンを、アミン保護基ＰＮを用いて、保護剤と、塩基の存在下、溶媒中、式（ｅ）を得るのに好適な条件下で反応させることにより、保護することを含む。
一部のかかる実施形態では、アミン保護基ＰＮは、Ｂｏｃであり、保護剤は、Ｂｏｃ２Ｏである。一部の実施形態では、塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＤＢＵである。一部の実施形態では、塩基は、ＴＥＡである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰまたはＤＭＦである。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。
一部の他の実施形態では、本方法は、式（ｇ）
Figure 2022514347000033
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｅ）
Figure 2022514347000034
 の化合物を、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと、Ｚｎ、ＴＭＳＣｌ、及びＦｅＣｌ２＊４Ｈ２Ｏの存在下、溶媒中、温度を上昇させて、式（ｇ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、溶媒は、ＮＭＰである。一部の実施形態では、温度は、約８０℃から約１００℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｄ）
Figure 2022514347000035
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｃ）
Figure 2022514347000036
 （式中、Ｒは、Ｃ１－４アルキルである）の化合物を、式（ｄ）の化合物を得るのに好適な条件下で、脱保護することを含む。
Ｒがメチルまたはエチルである一部の実施形態では、脱保護は、塩基を、溶媒中で用いた処理により行われる。一部の実施形態では、塩基は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨである。他の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物またはジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物である。Ｒがｔ－ブチルである他の実施形態では、脱保護は、酸を溶媒中で用いた処理により行われる。一部のかかる実施形態では、酸は、ＨＣｌであり、溶媒は、ジオキサン／ＤＣＭ混合物である。他の実施形態では、酸は、ＴＦＡであり、溶媒は、ＤＣＭである。
一部の他の実施形態では、本方法は、式（ｃ）
Figure 2022514347000037
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｂ）
Figure 2022514347000038
 の化合物を、Ｂｒ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＯＲと、塩基の存在下、溶媒中、式（ｃ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、塩基は、ＴＥＡ、ＤＢＵ、またはＤＩＥＡである。一部の実施形態では、塩基は、ＴＥＡである。他の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＦである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態では、接触は、上昇した温度、例えば、約２０℃から約８０℃の間の温度で行われる。一部の実施形態では、接触は、ＮａＩの存在下で行われる。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｂ）
Figure 2022514347000039
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ａ）
Figure 2022514347000040
 （式中、ＰＮは、アミン保護基である）の化合物を、式（ｂ）の化合物を得るのに好適な条件下で、脱保護することを含む。
一部の実施形態では、ＰＮは、Ｂｏｃである。一部のかかる実施形態では、脱保護は、酸を溶媒中で用いた処理により行われる。一部の実施形態では、酸は、ＨＣｌであり、溶媒は、ジオキサンまたはＥｔＯＡｃである。他の実施形態では、酸は、ＴＦＡであり、溶媒は、ＤＣＭである。
一部の実施形態では、本方法は、（ａ）：
Figure 2022514347000041
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、化合物
Figure 2022514347000042
 を、Ｖ－ＯＨ（式中、ＬＧ１は、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴ、及びＯＭから選択される脱離基である）と、式（ａ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、ＬＧ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴ、またはＯＭであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。一部のかかる実施形態では、塩基は、ＣｓＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦである。他の実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約４０℃から約７０℃の間である。一部の実施形態では、式中、ＬＧ１は、－ＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で行われる。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態では、接触は、室温にて行う。
式（Ｉ）
Figure 2022514347000043
 の化合物を調製する方法も提供し、本方法は、式（ｉ）
Figure 2022514347000044
 の化合物を、式（ｂ）
Figure 2022514347000045
 （式中、Ｈａｌ２は、ＢｒまたはＣｌである）の化合物と、式（Ｉ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含み、式中、
ＲＮは、Ｈであり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキル、及びハロゲンから選択されるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｎは、０～４であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
Ｖは、
Figure 2022514347000046
 であり、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換及び不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－５シクロアルキルもしくは３～５員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、ならびに
ｂは、０～２である。
一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭである。一実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡである。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。一実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一つのかかる実施形態では、温度は、約４０℃から約６０℃の間である。一実施形態では、接触は、ＮａＩの存在下で行われる。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｉ）
Figure 2022514347000047
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｈ）
Figure 2022514347000048
 の化合物を、Ｈａｌ２－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）ＣＯＹ（式中、Ｙは、ＯＨまたはＣｌである）と、式（ｉ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
ＹがＯＨである一部の実施形態では、接触は、カップリング剤、及び塩基の存在下、溶媒中で行われる。一実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣまたはＤＣＣであり、任意選択でＨＯＢｔと組み合わせる。一実施形態では、カップリング剤は、ＨＡＴＵである。一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭである。一実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡである。一実施形態では、溶媒は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。ＹがＣｌである他の実施形態では、接触は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。一部のかかる実施形態では、塩基は、ＴＥＡまたはＤＩＥＡである。他の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦまたはＮＭＰである。一部の実施形態では、接触は、約０℃から約２５℃の間の温度にて行われる。
一部の実施形態では、本方法は、式（ａ）
Figure 2022514347000049
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｑ）
Figure 2022514347000050
 の化合物を、化合物
Figure 2022514347000051
 と、第１の溶媒中で接触させ、続いて酸を用いて、第２の溶媒中で、式（ａ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）の化合物を得るのに好適な条件下で処理することを含む。
一部の実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＦまたはＤＭＡである。一部の実施形態では、酸は、ＨＣｌである。一部のかかる実施形態では、第２の溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。一部の実施形態では、酸との接触は、温度を上昇させて行われる。一部のかかる実施形態では、温度は、約７０℃と約８０℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｑ）
Figure 2022514347000052
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｏ）
Figure 2022514347000053
 の化合物を、ＣＮ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＨと、乾燥剤の存在下、式（ｑ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、乾燥剤は、ＭｇＳＯ４である。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約５０℃から約７０℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ａ）
Figure 2022514347000054
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｐ）
Figure 2022514347000055
 の化合物を、化合物
Figure 2022514347000056
 （式中、Ｒ’は、Ｃ１－３アルキルである）と、塩基の存在下、溶媒中、式（ａ）（式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－である）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、塩基は、ＴＥＡである。他の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約７０℃と約９０℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｐ）
Figure 2022514347000057
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｏ）
Figure 2022514347000058
 の化合物を、Ｒ’ＯＯＣ－Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌである）と、塩基の存在下、式（ｐ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、Ｈａｌは、Ｂｒである。一部の実施形態では、塩基は、ＤＩＥＡまたはＴＥＡである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約１１０℃から約１３０℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｏ）
Figure 2022514347000059
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｎ）
Figure 2022514347000060
 の化合物を、還元剤を、溶媒中、式（ｏ）の化合物を得るのに好適な条件下で用いて、還元することを含む。
一部の実施形態では、還元剤は、Ｈ２である。一部のかかる実施形態では、接触は、触媒の存在下で行われる。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨである。他の実施形態では、還元剤は、Ｆｅ及びＮＨ４Ｃｌである。一部のかかる実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏである。一部のかかる実施形態では、接触は、温度を上昇させて行われる。一部の実施形態では、温度は、約８０℃である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｎ）
Figure 2022514347000061
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｍ）
Figure 2022514347000062
 の化合物を、化合物
Figure 2022514347000063
 （式中、Ａは、Ｎである）と、塩基の存在下、溶媒中、式（ｎ）（式中、Ａは、Ｎである）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＮＭＰである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約５０℃から約７０℃の間である。
一部の他の実施形態では、本方法は、式（ｎ）
Figure 2022514347000064
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｌ）
Figure 2022514347000065
 の化合物を、化合物
Figure 2022514347000066
 （式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＨである）と、式（ｎ）（式中、Ａは、Ｎである）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、ＬＧ２は、ＢｒまたはＣｌであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。一部の実施形態では、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、塩基は、ＣｓＣＯ３である。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＮＭＰである。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部の実施形態では、温度は、約５０℃から８０℃の間である。一部の実施形態では、Ｈａｌは、Ｂｒであり、塩基は、ＣｓＣＯ３であり、溶媒は、ＤＭＦであり、温度は、約７０℃である。他の実施形態では、Ｈａｌは、Ｃｌであり、塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、溶媒は、アセトニトリルであり、温度は、約６０℃である。一部の実施形態では、ＬＧ２は、ＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で行われる。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態では、接触は、室温にて行われる。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ－ＯＨ
Figure 2022514347000067
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｓ）
Figure 2022514347000068
 （式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、ＰＯは、フェノール保護基である）の化合物を、式Ｖ－ＯＨの化合物を得るのに好適な条件下で、脱保護することを含む。
一部の実施形態では、ＰＯは、アセチルであり、脱保護は、塩基を、溶媒中で用いて、処理することにより行われる。一部のかかる実施形態では、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。他の実施形態では、ＰＯは、ベンジルであり、脱保護は、還元剤を溶媒中で用いて処理することによって行われる。一部の実施形態では、還元剤は、Ｈ２であり、接触は、触媒の存在下で行われる。一実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨである。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｓ）
Figure 2022514347000069
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｒ）
Figure 2022514347000070
 の化合物を、ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中、式（ｓ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、触媒及びリガンドは、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓである。一部の実施形態では、溶媒は、トルエンである。一部の実施形態では、接触は、低い温度にて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約０℃から約２５℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｕ）
Figure 2022514347000071
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｔ）
Figure 2022514347000072
 の化合物を、ＲＡ－Ｚｎ－Ｂｒ（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、溶媒中、式（ｕ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、触媒及びリガンドは、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３及びＣＰｈｏｓである。一部の実施形態では、溶媒は、トルエンである。一部の実施形態では、接触は、低い温度にて行う。一部のかかる実施形態では、温度は、約０℃から約２５℃間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｘ）
Figure 2022514347000073
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｙ）
Figure 2022514347000074
 （式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）の化合物を、還元剤を、溶媒中、式（ｘ）の化合物を得るのに好適な条件下で用いて、還元することを含む。
一部の実施形態では、還元剤は、Ｈ２であり、触媒の存在下にある。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。一部の実施形態では、接触は、約２０℃から約３０℃間の温度にて行う。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｙ）
Figure 2022514347000075
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｖ）
Figure 2022514347000076
 の化合物を、ＲＡＢＦ３ －Ｋ＋（式中、ＲＡは、置換または不置換Ｃ１－６アルキルである）と、触媒及びリガンドの存在下、塩基の存在下、溶媒中、式（ｙ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、触媒及びリガンドは、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）パラダサイクル第三世代及びブチルジ－１－アダマンチルホスフィンである。一部の実施形態では、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、溶媒は、トルエン／水混合物である。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部の実施形態では、温度は、約９０℃から約１１０℃の間である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｘ）
Figure 2022514347000077
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｗ）
Figure 2022514347000078
 （式中、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、ＲＡ’は、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルケニルである）の化合物を、還元剤を、溶媒中、式（ｘ）（式中、ＲＡは、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルキル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換５－６シクロアルキル）の化合物を得るのに好適な条件下で用いて、還元することを含む。
一部の実施形態では、還元剤は、Ｈ２であり、触媒の存在下にある。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。一部の実施形態では、接触は、約２０℃から約３０℃の間の温度にて行う。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｗ）
Figure 2022514347000079
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、式（ｖ）
Figure 2022514347000080
 の化合物を、ＲＡ’［Ｂ（ＯＲ＋）２］２（式中、ＲＡ’は、置換もしくは不置換Ｃ２－６アルケニル、置換もしくは不置換シクロプロピル、または置換もしくは不置換Ｃ５－６シクロアルケニルであり、Ｒ＋は、ホウ素原子及びそれらが付着する原子と一緒に、環状ボロネート、例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロランを形成する）と、触媒及び塩基の存在下、溶媒中、式（ｗ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。一部の実施形態では、塩基は、Ｋ３ＰＯ４である。一部の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサン／水混合物である。
一部の実施形態では、本方法は、式（ｖ）
Figure 2022514347000081
 の化合物を調製することをさらに含み、本方法は、化合物
Figure 2022514347000082
 を、化合物
Figure 2022514347000083
 （式中、ＬＧ３は、ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴ、またはＯＭである）と、式（ｖ）の化合物を得るのに好適な条件下で、接触させることを含む。
一部の実施形態では、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴ、またはＯＭであり、接触は、塩基の存在下、溶媒中で行われる。一部の実施形態では、塩基は、ＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはアセトニトリルである。一部の実施形態では、接触は、温度を上昇させて行う。一部の実施形態では、温度は、約４０℃から約７０℃の間である。他の実施形態では、ＬＧ３は、－ＯＨであり、接触は、ＰＰｈ３及びＤＩＡＤまたはＤＥＡＤの存在下、溶媒中で行われる。一部の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一部の実施形態では、接触は、室温にて行う。
一実施形態では、以下の式（ａ）：
Figure 2022514347000084
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ａ）の化合物を本明細書に提供し、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、及び置換または不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、
ｂは、０～２である
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
ＰＮは、アミン保護基である。
一実施形態では、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
一実施形態では、以下の式（ｂ）：
Figure 2022514347000085
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ｂ）の化合物を本明細書に提供し、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、及び置換または不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、
ｂは、０～２である
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、ならびに
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成する。
一実施形態では、以下の式（ｃ）：
Figure 2022514347000086
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ｃ）の化合物を本明細書に提供し、式中
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、及び置換または不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、
ｂは、０～２であり、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、ならびに
Ｒは、Ｃ１－４アルキルである。
一実施形態では、以下の式（ｄ）：
Figure 2022514347000087
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ｄ）の化合物を本明細書に提供し、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＡは、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、及び置換または不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ａは、０～３であり、
ｂは、０～２であり、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素は、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成する。
一実施形態では、以下の式（ｔ）：
Figure 2022514347000088
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ｔ）の化合物を本明細書に提供し、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０～２であり、
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
ＰＮは、アミン保護基である。
一実施形態では、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
一実施形態では、以下の式（ｕ）：
Figure 2022514347000089
 を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を本明細書に提供し、ここで、可変要素は、本明細書内の別の箇所に記載する通りである。
一実施形態では、式（ｕ）の化合物を本明細書に提供し、式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＢであり、
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
ＲＡは、ハロゲン、置換もしくは不置換Ｃ１－６アルキル、または置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルであり、
ＲＣは、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６は、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルもしくは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｂは、０～２である
Ｘは、ＣＲｘであり、
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
ｍは、０～８であり、
ｐは、１～３であり、
各Ｒ４は、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであるか、または２つのＲ４基は、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基は、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、ならびに
ＰＮは、アミン保護基である。
一実施形態では、ＰＮは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルである。
使用方法
一実施形態では、本明細書に記載する化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品として有用性を有する。本明細書に記載するピペリジンジオン化合物は、動物またはヒトにおける状態を治療、予防、または改善するための医薬品として有用性を有する。従って、下に記載するそれらの疾患の治療または予防を含む、ピペリジンジオン化合物の多くの使用を、本明細書に提供する。一実施形態では、本明細書に提供する方法は、有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書に提供する方法は、有効量の１つまたは複数のピペリジンジオン化合物（複数可）の、それを必要とする対象への投与を含む。
対象におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）媒介性疾患を治療または予防するための方法を本明細書に提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載する通りの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
対象におけるＡＲ媒介性疾患を治療または予防するための方法を本明細書に提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。例えば、ピペリジンジオン化合物は、表１からの化合物である。
別の態様では、対象におけるＡＲ媒介性疾患の治療または予防において使用するための化合物を本明細書に提供し、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象におけるＡＲ媒介性疾患の治療において使用するための化合物を本明細書に提供し、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象におけるＡＲ媒介性疾患の予防において使用するための化合物を本明細書に提供し、有効量の本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書の方法において使用される化合物は、本明細書に記載する通りのピペリジンジオン化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、表１からの化合物である。
一部の実施形態では、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ野生型媒介性疾患である。他の実施形態では、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ増幅の結果である。
ある特定の実施形態では、ＡＲ媒介性疾患は、前立腺癌である。一部のかかる実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。一部のかかる実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。さらに別の実施形態では、前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一部の実施形態では、前立腺癌は、ホルモン不応性である。一部の実施形態では、前立腺癌は、ＡＲアンタゴニストを用いた治療に耐性がある。例えば、前立腺癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ－５０９、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＥＰＩ－５０６、ＡＺＤ－３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ－Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、またはスピロノラクトンを用いた治療に耐性がある。
ＡＲレベルを低下させる方法を本明細書に提供し、本方法は、対象に、有効量のピペリジンジオン化合物を投与することを含む。インビボ、エクスビボまたはインビトロで細胞内のＡＲレベルを低下させる方法において使用するためのピペリジンジオン化合物も本明細書に提供し、細胞を有効量のピペリジンジオン化合物と接触させることを含む。一実施形態では、細胞は、患者内にある。一実施形態では、細胞は、患者内にない。一実施形態では、腫瘍内の野生型ＡＲのレベルを低下させる方法を本明細書に提供し、本方法は、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内の野生型ＡＲのレベルを低下させることを含む。一実施形態では、腫瘍内のＡＲ－全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低下させる方法を本明細書に提供し、本方法は、治療有効量のピペリジンジオン化合物を投与して、腫瘍内のＡＲ－全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、ＡＲレベルは、ピペリジンジオン化合物投与前のＡＲレベルと比較して、低下している。一部の実施形態では、ＡＲレベルは、ピペリジンジオン化合物投与前のＡＲレベルと比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０５、９０％、９５％、または９９％低下している。
ＡＲのタンパク質活性を制御する必要がある患者において、ＡＲのタンパク質活性を制御するための方法も本明細書に提供し、前記患者に、ある量のピペリジンジオン化合物を投与することを含む。一部のかかる実施形態では、ＡＲのタンパク質活性を低減させる必要がある患者において、ＡＲのタンパク質活性を低減させるための方法を本明細書に提供し、前記患者に、ある量のピペリジンジオン化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、ＡＲのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比較して、低下している。一部の実施形態では、ＡＲのタンパク質活性は、ピペリジンジオン化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比較して、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０５、９０％、９５％、または９９％低下している。
本明細書に記載する方法の一部の実施形態では、本方法は、ＡＲアンタゴニスト（例えば酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ビカルタミド、及びエンザルタミド）、５α－レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド及びデュタステリド）、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（例えば酢酸アビラテロン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アナログ（例えばリュープロレリン及びセトロレリックス）、及び抗ゴナドトロピン（例えば酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン）から選択される１つまたは複数の第２の薬剤を投与することを追加で含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供する化合物は、上述の方法のいずれにおいても使用され得る。
一部の実施形態では、本明細書に提供するピペリジンジオン化合物は、上述の方法のいずれにおいても使用され得る。
医薬組成物及び投与経路
本明細書に提供する化合物は、対象に、経口的に、局所的にまたは非経口的に、調製物の従来の形態、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液及びエマルションにて、投与することができる。
ピペリジンジオン化合物は、対象に、経口的に、局所的にまたは非経口的に、調製物の従来の形態、例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐剤、注射、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、噴霧、溶液及びエマルションにて、投与することができる。好適な製剤は、従来の、有機添加剤または無機添加剤、例えば賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定化剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）を使用して、一般に採用される方法によって調製することができる。医薬組成物中のピペリジンジオン化合物の有効量は、所望の効果を果たすことになるレベル、例えば、経口投与及び非経口投与の両方に関して、単位剤形で対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇであり得る。
対象に投与されるピペリジンジオン化合物の用量は、かなり広範に変動し、医療従事者の判断に委ねることができる。一般に、ピペリジンジオン化合物は、１日１～４回、対象の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇの用量で投与することができるが、上の投薬量は、対象の年齢、体重及び医学的状態ならびに投与のタイプに依存して、適切に変動し得る。一実施形態では、用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ、または対象の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ～対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇである。一実施形態では、１日あたり１用量が与えられる。いずれの所与の場合でも、投与されるピペリジンジオン化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤、及び投与経路などのような因子に依存する。
別の実施形態では、疾患または障害の治療または予防のための方法を本明細書に提供し、約０．０１ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日のピペリジンジオン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
別の実施形態では、約０．１ｍｇ～５００ｍｇ、約１ｍｇ～２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ間、または約１ｍｇ～約１０ｍｇ間のピペリジンジオン化合物を含む単位剤形製剤を、本明細書に提供する。
特定の実施形態では、約０．１ｍｇまたは１００ｍｇのピペリジンジオン化合物を含む単位剤形製剤を、本明細書に提供する。
別の実施形態では、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇのピペリジンジオン化合物を含む単位剤形製剤を、本明細書に提供する。
ピペリジンジオン化合物は、１日１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与することができる。特定の実施形態では、１００ｍｇ以下の用量は、１日１回用量として投与され、１００ｍｇ超の用量は、１日の全用量の半分に等しい量で１日２回投与される。
ピペリジンジオン化合物は、利便性の理由により経口投与することができる。一実施形態では、経口投与する場合、ピペリジンジオン化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施形態では、ピペリジンジオン化合物は、水もしくはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）または任意の他の液体中に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
ピペリジンジオン化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮吸収、直腸、粘膜、吸入による、または局所的に、耳、鼻、目、または皮膚に投与することもできる。投与様式は、医療従事者の裁量に任され、医学的状態の部位に部分的に依存することができる。
一実施形態では、ピペリジンジオン化合物を含有し、追加の担体、賦形剤またはビヒクルを伴わないカプセル剤を本明細書に提供する。
別の実施形態では、有効量のピペリジンジオン化合物及び医薬的に許容可能な担体またはビヒクルを含む組成物を本明細書に提供し、ここで、医薬的に許容可能な担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる。一実施形態では、組成物は、医薬組成物である。
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤及び懸濁液、ならびに同種のものの形態であることができる。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセルまたは好都合な体積の液体であり得る単位剤形で、１日の用量、または１日の用量の好都合な一部分を含有するように製剤化することができる。一実施形態では、溶液は、水溶性塩、例えば塩酸塩から調製される。一般に、組成物の全ては、製薬化学において公知の方法に従って調製される。カプセル剤は、ピペリジンジオン化合物を、好適な担体または希釈剤と混合し、適量の混合物をカプセルに充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤には、不活性粉末状物質、例えば多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトール及びスクロース、穀物小麦粉及び類似する食用粉末が含まれるが、これに限定されない。
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって、調製することができる。それらの製剤は、化合物に加えて、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤を通常組み込む。典型的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸塩、無機塩、例えば塩化ナトリウム及び粉糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンならびに糖、例えばラクトース、フルクトース、グルコース、及び同種のものなどの物質である。天然ゴム及び合成ゴムも好都合であり、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び同種のものが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも、結合剤として機能することができる。
滑沢剤は、錠剤及びパンチに色素が固着するのを予防するために、錠剤製剤中で必要とされ得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油状物などの滑りやすい固体から選択できる。錠剤崩壊剤は、濡れた場合に膨張して、錠剤を破壊し、化合物を放出する物質である。それらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン及びガムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、及びカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを、使用できる。錠剤を、香味料及びシーラントとして糖を用いて、またはフィルム形成性保護剤を用いてコーティングして、錠剤の溶解特性を改変することができる。組成物は、例えば、製剤中でマンニトールなどの物質を使用することによって咀嚼錠としても製剤化することができる。
ピペリジンジオン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用することができる。カカオバターは従来の坐剤基剤であり、これはワックスの添加によってその融点をわずかに上昇させるように改変することができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤は、幅広く使用される。
ピペリジンジオン化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延または延長させることができる。例えば、ピペリジンジオン化合物のゆっくりと溶解するペレットを調製し、錠剤もしくはカプセル剤の中に組み込む、または徐放性の埋め込み型装置として調製することができる。この技術は、複数の異なる溶解速度のペレットを作成し、ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することも含む。錠剤またはカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐えるフィルムを用いてコーティングすることができる。非経口調製物でさえも、血清中でゆっくりと分散することを可能にする油性ビヒクルまたは乳化ビヒクル中にピペリジンジオン化合物を溶解するまたは懸濁することによって、長く作用するようにできる。
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）において提供される自動名称生成ツールを使用して命名され、これは、立体化学のカーン－インゴルド－プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載される手順を改変して、所望の生成物に到達することができる。
本明細書に記載する化合物の塩は、酸（例えば、ＴＦＡ、ギ酸、またはＨＣｌ）をクロマトグラフィー精製中の移動相に含めること、またはクロマトグラフィー精製後の生成物の、酸の溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）を用いた撹拌などの標準的な方法によって調製することができる。
使用略語：
Figure 2022514347000090
Figure 2022514347000091
Figure 2022514347000092
化合物合成
実施例１：２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩
Figure 2022514347000093
 ４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。水（１Ｌ）中の二塩化チオカルボニル（８２．９ｇ、０．７２ｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ－２－（ジフルオロメチル－フルオラニル）ベンゾニトリル（９０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、１５℃にて加えた。添加後、反応物を、２８℃にて６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１０ｇ、９９．７％収率）を、褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル。アセタオン（４００ｍＬ）及びＤＣＭ（８００ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロ－フェノール（８０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルホルモニトリル（８７．４ｇ、０．８８ｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加えた。反応物を、２５℃にて１６時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（７６ｇ、６２．２％収率）を、褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）。
４－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジメチルアセトアミド（１．２Ｌ）中の２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－アニリノ）－２－メチル－プロパンニトリル（８０ｇ、０．４１ｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１３ｇ、０．４９ｍｏｌ）を加え、反応物を、２５℃にて３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌ溶液及びＭｅＯＨ（８００ｍＬ）を、０～１０℃にて加えた。添加後、反応物を、７０℃にて２時間撹拌し、次に氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル中１０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－［３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５２．２ｇ、２９．９％収率）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６６０ｇ、２．３６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせ、混合物を、８０℃までスクリューキャップバイアル内で加熱した。１６時間後、溶液を、水ならびにＥｔＯＡｃ（７５％）及びヘキサン（２５％）の混合物間で分配した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を、乾燥時に固体として得た（０．５５８ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、７８％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－（３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５６８ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（２．３４ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度にて撹拌した。３０分後、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．５６９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）酢酸メチル。４－（３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＴＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）と合わせた。２分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸メチル（０．０４７ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周囲温度にてスクリューキャップフラスコ内で撹拌した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して、白色残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中０～５％ＭｅＯＨ）を介して精製して、表題化合物（０．２３１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）酢酸。２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）酢酸メチル（０．２４３ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水（２．０００ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．１７６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、周囲温度にて撹拌した。１時間後、溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ５に酸性化した。次に混合物を、水及びＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を、白色固体として得た（０．１６３ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、６９％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６５ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）酢酸（０．０６０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（０．０３４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．０４０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を周囲温度にて加えた。１時間後、溶液を、標準的な方法により精製して、２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩（０．０３３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、４０．５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６６ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１３， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７４， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１１ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８２， １．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５１ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．２３， １．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５３ － ２．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ）， １．９９ － ２．１４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ － １．９１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）， ０．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．０１ － ０．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， －０．１５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２：２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩
Figure 2022514347000094
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６９３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１５４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中で合わせ、混合物を、７０℃までスクリューキャップバイアル内で加熱した。１６時間後、溶液を、水ならびにＥｔＯＡｃ（７５％）及びヘキサン（２５％）の混合物間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（７５％）及びヘキサン（２５％）の同じ混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を、乾燥時に固体化する泡状物質として得た（０．５５８ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、７６％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－（３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５８ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（２．２４８ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度にて撹拌した。３０分後、溶液を減圧下で濃縮して、表題生成物を、固体として得た（０．５２８ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、定量的収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸メチル。４－（３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２５０ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＴＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．３４６ｍｍｏｌ）と合わせた。次に２－ブロモ酢酸メチル（０．０４５ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周囲温度にてスクリューキャップバイアル内で撹拌した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮して、白色残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．１６６ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸。２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸メチル（０．１６６ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水（２．００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．１１８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を、周囲温度にて撹拌した。１時間後、溶液を、２．０ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝５に酸性化して、水及びＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨの溶液間で分配した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を、白色固体として得た（０．１２２ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、７５％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５７９ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩。シンチレーションバイアルにおいて、２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）酢酸（０．０６０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０３３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせた。ＨＡＴＵ（０．０３９ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度にて１時間後、溶液を、ＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法により精製して、２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドギ酸塩（０．０３７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７８０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３８， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．３８ － ６．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２２ － ４．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２７ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０３ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ － ２．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．１６ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０５ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７６ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４２ － １．５３ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２２ － １．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８２ － ０．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ０．０１ － ０．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ４ Ｈ）， －０．１５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000095
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。水素化ナトリウム（０．２８１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（４．６９ｍＬ、１Ｍ）を加えた。バイアルを氷浴に入れ、ホスホノ酢酸トリエチル（１．４０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。１０分間撹拌した後、フラスコを、氷浴から取り出し、室温まで加温した。ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応溶液を、室温にて３時間撹拌し、次にジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、橙色油状物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５～３０％ジエチルエーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．０１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、７６．０％収率）を、無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．８， １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ０．８， ７．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１８．１ｍＬ、０．２５Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．２８０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、約１ｇの湿潤パラジウム炭素を続けた。フラスコを、ハウスバキューム下で排気し、水素バルーンで３回パージした。反応物を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。１６時間後、反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。粗製物質を、クロロホルムに取り、シリンジフィルターを通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１８３ｇ、４．１４５ｍｍｏｌ、９１．７％収率）を、ジアステレオマーの２：３混合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２１ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １０．３， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ８Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４５２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（７．９２ｍＬ、３１．６８ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応溶液を、室温にて４５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチル塩酸塩（０．３４２ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、９７．４％収率）を、白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） １８６．２ ［Ｍ＋１］＋
２－［（２Ｒ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチル。２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチル塩酸塩（１．００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍｌバイアルに、ＤＭＦ（１５．０３４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（４．７１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を、続いて４－メトキシベンジルクロリド（０．６７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、５０℃まで加熱した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、琥珀色油状物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．２％ＴＥＡを含むＤＣＭ中０．５～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－［（２Ｒ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチルト（１．０９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、７９．１％収率）を、透明な無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０６．２ ［Ｍ＋１］＋。
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］エタノール。ＴＨＦ（１９．５ｍＬ、０．１Ｍ）中の２－［（２Ｒ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］酢酸エチル（１．１９ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、－２０℃のＥｔＯＨ／水冷却浴内に入れた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を滴下して加えた。２０分後、反応物を、Ｆｉｅｓｅｒワークアップを介してクエンチした。溶液に、注意深く水を滴下し（０．３１ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３１ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）を加えた。溶液を、２分間撹拌し、次にジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、室温まで自然昇温させた。室温にて１５分後、無水硫酸ナトリウムを加え、スラリーを３０分間撹拌した。スラリーを、セライトを通して濾過し、固体を、ジエチルエーテル、続いてＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。溶液を濃縮して、透明の無色油状物を得た。粗製物質を、ＳＦＣ（ｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨカラム、１０ｍＭ酢酸アンモニウム改質剤を含む１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］エタノール（０．３８０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３７．０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート。２－［（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチル－４－ピペリジル］エタノール（０．５４５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．９０３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び１０％水酸化パラジウム炭素粉末（０．１４５ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、ＭｅＯＨ（２０．７ｍＬ、０．１Ｍ）中で合わせ、６０ｐｓｉでＰａｒｒシェーカーに配置した。１６時間後、反応溶液を、セライトを通して濾過し、セライトを、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、ゲル様物質を得て、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、超音波処理した。シリカゲルを、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と共に加え、スラリーをゆっくりと濃縮して微粉末にし、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中３０～１００％ジエチルエーテル）に充填して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４４２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、８７．８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．５０ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．６， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート。氷浴中のトリフェニルホスフィン（０．１０６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を含有するバイアルに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７０ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。反応溶液を、０℃にて１０分間撹拌し、その時点で均質な溶液は白色スラリーに変わった。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加え、反応溶液を、０℃にて５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４－［３－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３９ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）（本明細書に記載する通りに調製した）を加えた。反応溶液を、０℃にて撹拌した。２時間後、反応物を、ゆっくりと室温まで終夜自然昇温させた。合計１６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、５４．４％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５９．０ ［Ｍ － Ｂｏｃ ＋ Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．００ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）。
４－（３－（３－エチル－４－（２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４２ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＣＭ（０．８５０ｍＬ、０．１０Ｍ）を、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、３０当量）を加えた。反応溶液を、室温にて９０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、４－（３－（３－エチル－４－（２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、琥珀色油状物として得て、これをさらに精製することなく次に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５５９．２ ［Ｍ＋１］＋。
２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩。４－［３－［３－エチル－４－［２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－メチル－４－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０７８ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．０４１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含有する２ドラムバイアルに、ＤＭＦ（０．３４７ｍＬ、０．４Ｍ）を、続いてＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。反応溶液を、４５℃まで加熱した。１４時間後、反応溶液を、ＤＭＳＯで総体積２ｍＬまで希釈し、濾過し、標準的な方法により精製して、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－２－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩（０．０７８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １０．５５ － １０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９６ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000096
 １－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン。アセトニトリル（３００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロフェノール（３０．００ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（５７．０６ｇ、４１２．８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（２５．８９ｇ、１５１．４ｍｍｏｌ、１７．９８ｍＬ、１．１当量）を、窒素下で加えた。反応混合物を、８０℃にて２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物、１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（３５．８０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ、８４．４％収率）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）。
１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン。ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（２０．００ｇ、６４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９．９９ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ、２２．０２ｍＬ、２．００当量）及びリン酸カリウム（４１．３３ｇ、１９４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．７５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、室温（２５℃）にて加えた。反応混合物を、脱気し、次に１００℃まで１２時間窒素下で加熱し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物、１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（１２．５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、７５．４％収率）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－アミノ－２－エチルフェノール。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（１２．５０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム炭素（２．００ｇ、１０％純度）を窒素下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、水素でパージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で５０℃にて１２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物、４－アミノ－２－エチルフェノール（６．４０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、９５．３％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。トルエン（２００ｍＬ）中の５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２０．００ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、二塩化チオカルボニル（２４．５８ｇ、２１３．８ｍｍｏｌ、１６．３９ｍＬ、２．００当量）を加えた。反応混合物を、１１０℃にて１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１８．９０ｇ、８２．４７ｍｍｏｌ、７７．２％収率）を、黄色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。４－アミノ－２－エチルフェノール（６．４０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）中の２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１８．６４ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４．６９当量）の溶液に、硫酸マグネシウム（１４．０４ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を、６０℃にて１２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ－水（ｖ／ｖ＝１／１、１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１２．００ｇ、粗製物）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０５．１ ［Ｍ＋１］＋。
５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（９．５０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（８．５３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、０．８０当量）の溶液を、２０℃にて１時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ、２．１５当量）を加えた。得られた混合物を、７０℃にて１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物、５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１３．３０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、６５．８％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．９５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６４．９ｍＬ）中で合わせた。この混合物を、６０℃まで２時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、及びブライン（７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して油状物を得、それをジエチルエーテル及びヘキサンの混合物から粉砕及び沈殿させた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、８０％収率）を濾過により収集し、真空オーブンで４時間乾燥した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋。
５－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。周囲温度にて１．５時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮して油状物を得て、次にそれをジエチルエーテル中で粉砕して、５－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３６．４収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．２ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（１．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．８００ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．４００ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、終夜周囲温度にて撹拌した。さらに０．２５当量の試薬を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液で処理し、周囲温度にて終夜撹拌し、次に濃縮して油状物を得た。残渣を、ジエチルエーテルで１時間粉砕して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１．５４５ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ、９４％収率）を固体として得て、濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで終夜４５℃にて乾燥した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６０４．２ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．１００ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２０．９％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２３．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １ Ｈ） １０．２７ （ｓ， １ Ｈ） ９．２５ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０９ － ７．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ６．９８ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ６．５１ （ｄｔ， Ｊ＝８．６５， ３．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１４ － ４．３１ （ｍ， ４ Ｈ） ４．０６ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６５ － ３．７５ （ｍ， １ Ｈ） ３．０５ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５８ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０６ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ － ２．０２ （ｍ， ７ Ｈ） １．５７ － １．７０ （ｍ， ２ Ｈ） １．５２ （ｓ， ６ Ｈ） １．１１ － １．２０ （ｍ， ３ Ｈ）。
実施例５：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミドギ酸塩
Figure 2022514347000097
 ３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４．５７ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）、５－フルオロベンゼン－１，３－ジアミン（１．５０ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．２３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中で合わせ、混合物を、１５０℃までスクリューキャップバイアル内で加熱した。２４時間後、溶液を、減圧下で部分的に濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（５～２５％アセトニトリルを含む水、０．１％ギ酸、２５分にわたる）を介して精製した。関連する画分を、数滴の２．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を、塩酸塩の塩として得た（１．１５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、３１％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３８ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミドギ酸塩。２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸二塩酸塩（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載する通りに調製した）、３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．０５４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中で合わせ、溶液を、２分間撹拌した。次にＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、周囲温度にて撹拌した。９０分後、溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミドギ酸塩（０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ － ７．１７ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．７３ － ６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．１８ － ６．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８２ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５８ － ２．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．２５ － ２．４５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．００ － ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６３ － １．７９ （ｍ， ５ Ｈ）， １．４４ － １．５８ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２９ － １．４２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．７９ － ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．０１ － ０．０１ （ｍ， １ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．１５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６：（２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514347000098
 ２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。アセトン（８９ｍＬ）中のＤＣＭ（１７７ｍＬ）中の４－アミノ－２－ブロモフェノール（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（４．６６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（０．２４１ｍＬ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、次に濃縮して溶媒を除去した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（４．５６ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、６７．２％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５５ － ９．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．８１（ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）。
４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。２－（（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８９４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１３．０７ｍＬ）中で合わせ、室温にて終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び３．０ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を、７０℃にて加熱した。２時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出してから、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、６２．０％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．０ ［Ｍ＋１］＋。
２－ブロモ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニルアセテート。ＤＣＭ（７．７４ｍＬ）中の４－（３－（３－ブロモ－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５４１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アセチル（０．１３２ｍＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１２時間撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、無色油状物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－ブロモ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニルアセテート（０．７６６ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）。
４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート。シュレンクフラスコ中で合わせ、アルゴンでパージした、２－ブロモ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェニルアセテート（２．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（０．３１１ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び２－（２－ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３－テトラメチル－ベンゼン－１，３－ジアミン（０．１６６ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１５．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、氷浴に５分間入れ、次にＴＨＦ中の０．５Ｍの臭化エチル亜鉛（ＩＩ）溶液（６．０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、０．８０当量）で処理した。３０分後、追加の０．５当量の臭化エチル亜鉛（ＩＩ）溶液（３．８０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間使用し、反応物を、２．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．４７０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート（０．９８６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６ ［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェニルアセテート（０．８７６ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２５５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度にて撹拌した。４０分後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で分配した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７６６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５００ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５０６ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６４ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を、６０℃まで１８時間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、暗赤色油状物を得た。この油状物を、ＥｔＯＡｃに取り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６８０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９１％収率）を、淡ピンク色の泡状半固体物質として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４５．２ ［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６８０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２５℃にて１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、暗紫色の泡状固体を得た。この固体を、ＭｅＯＨに溶解し、強陽イオン樹脂交換カラムに充填した。カラムを、水、ＭｅＯＨ、及び次にＭｅＯＨ中５％水酸化アンモニウム溶液で連続して洗浄して、生成物を溶出した。４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５３０ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、９２％収率）を、淡緑色の泡状固体として、減圧下で溶媒を除去した際に、淡緑色の泡状固体として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４５．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートトリフルオロアセテート。４－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６５ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．０８９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）の混合物を、８５℃まで４８時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、暗黄色油状物を得た。この油状物を、ＤＭＳＯに溶解し、逆相半分取ＨＰＬＣ（５～９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡを含む水＋０．１％ＴＦＡ、３０分にわたる）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、有機溶媒成分を得た。残りの液体を凍結及び凍結乾燥して、（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート，トリフルオロアセテート（０．１７２ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、４７．５％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３１．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及び水（０．３３３ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．１７２ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（０．０６５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃にて１８時間撹拌した。有機溶媒を、減圧下で除去した。水相を、水で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液で処理してｐＨを４に調整した。生成物が、黄褐色の粘着性固体として沈殿し、それを上清水層から分離し、オーブンで終夜乾燥して、（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（０．１２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、７３．１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１７．０ ［Ｍ＋１］＋。
３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩。ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．６９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、５－クロロベンゼン－１，３－ジアミン（１．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．６７ｍＬ、２１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃まで２４時間加熱した。粗製反応混合物を、逆相半分取ＨＰＬＣ（５～２５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸を含む水＋０．１％ギ酸、２５分にわたる）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で処理した。有機溶媒を、減圧下で除去した後に、凍結乾燥して、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．４７２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２３．２％収率）を、暗褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５４．０ ［Ｍ＋１］＋。
（２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩。（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（０．１２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．０６９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３９ｍＬ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を、ＤＭＳＯに溶解し、標準的な方法により精製して、（２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩（０．０７９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４４．６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７５－１０．８６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５９－１０．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ＝１．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．２２， １１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－４．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２－２．１２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ５Ｈ）， １．１３－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例７：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000099
 ２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノール。ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－５－ニトロフェニル）エタノン（１．２７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．５８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、２分かけて滴下して加えた。混合物を、２．５時間撹拌し、その間に温度を徐々に２０℃まで上昇させた。混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間混合した。有機層を除去し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム及び活性炭上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を、淡ベージュ色固体として得た（１．２３ｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝８．９９， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝９．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５１ － ６．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ＝１８．９ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノール（４．００ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．７５ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ））の溶液に、炭酸セシウム（１２．８３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、６５℃にて４時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、氷水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。合わせた有機層を、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．１０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、８７％収率）を、淡金色の粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．１５ － １．２４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．７８ （ｍ， ３ Ｈ） １．８０ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．９５ － ２．０８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６３ － ２．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１８ － ４．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９１ － ７．１６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１７ － ８．３４ （ｍ， １ Ｈ） ８．３５ － ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．００ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（０．７５０ｇ、１０％純度）を加えた。混合物を、水素で脱気し、次にバルーンによって維持された水素雰囲気下で２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１００％収率）を、紫色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．２ ［Ｍ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。アセトン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５０ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、トリメチルシランカルボニトリル（２．５２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１５３ｍＬ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７時間撹拌し、その間に、温度は周囲温度に到達した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、５２．４％収率）を、シロップ状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．１０ － １．２２ （ｍ， ２ Ｈ） １．４３ － １．４７ （ｍ， ９ Ｈ） １．６３ （ｓ， ７ Ｈ） １．６８ － １．７７ （ｍ， ５ Ｈ） １．９２ － １．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．０５ （ｍ， １ Ｈ） ２．６５ － ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９９ － ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０６ － ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８５ － ６．９１ （ｍ， １ Ｈ） ７．０６ － ７．１４ （ｍ， ２ Ｈ）。
５－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．０３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて２時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、水（８ｍＬ）、及び６．０Ｍの塩酸水溶液（６．４８ｍＬ、３９．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、６０℃にて１６時間撹拌し、濃縮して、ＭｅＯＨ成分を除去し、０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でゆっくりと処理した。この物質を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で水相からさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残りの橙色泡状物質を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。溶液を、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製した。収集した画分を濃縮して、５－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（５．１０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、８３％収率）を、橙色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８２．１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（３－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル２，２，２－トリフルオロアセテート（２．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０１ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．５１８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、周囲温度にて１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した油状物に、ジオキサン中の４．０Ｍ溶液として塩酸（１２．８８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、周囲温度にて１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して、油状物を得て、ジエチルエーテルで１時間粉砕した。得られた固体を、濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブンで４５℃にて終夜乾燥して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１．９０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６４０．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．２００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３１０ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（０．１６９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、周囲温度にて１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分層し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を、標準的な方法により精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０２１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、８．１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８７５．０ ［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ － ０．９２ （ｍ， １ Ｈ） １．１５ － １．３２ （ｍ， ４ Ｈ） １．４８ － １．６１ （ｍ， ７ Ｈ） １．７２ － ２．１５ （ｍ， １０ Ｈ） ２．６４ － ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９９ － ４．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ６．２６ － ６．４３ （ｍ， １ Ｈ） ６．４５ － ６．５７ （ｍ， １ Ｈ） ６．７７ － ６．９１ （ｍ， １ Ｈ） ６．９３ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ － ７．５７ （ｍ， ３ Ｈ） ８．７２ － ８．９０ （ｍ， １ Ｈ） ９．１８ － ９．３２ （ｍ， １ Ｈ） ９．７３ － １０．０２ （ｍ， １ Ｈ） １０．７５ － １０．８９ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例８：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
Figure 2022514347000100
 １，１－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージド。アセトン（７５ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－４－オン（１５．００ｇ、１３２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヨードメタン（２０．７０ｇ、１４５．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃にて滴下して加えた。反応物を、２０℃にて１時間撹拌し、得られた白色懸濁液を、濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１，１－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージド（３２．８０ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ、９７．０％収率）を、灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７１ （ｂｒ ｓ， ４ｈ）。
１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル。１，１－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージド（２５．２４ｇ、９８．９５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（１０．０３ｇ、７２．５６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の還流混合物に、水（５０ｍＬ）中の１－アミノシクロプロパンカルボキシレートメチル塩酸塩（１０．００ｇ、６５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、滴下して加えた。反応物を、８５℃にて１時間撹拌した。揮発性溶媒を、減圧下で除去して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．１０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、１６．１％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル。０℃にて滴下して加えたｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．４９ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、１．３０当量）で処理したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．６３９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５０当量）の溶液を、０℃にて１０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．１０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加え、反応物を、２０℃にて１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．９５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、９３．８％収率）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１７ （Ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル。１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．９５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム活性炭素（０．６００ｇ、１０％純度）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を、２０℃にて水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．６９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、９０．６％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
２－（１－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）酢酸。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（２．４９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４．７８当量）を加えた。反応物を、２０℃にて１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。２－（１－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（２．１２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、９１．２％収率）を、白色固体として単離し、追加で精製することなく次のステップにおいて使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ３．８６ － ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ６Ｈ）。
１－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル。ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２－（１－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）酢酸塩酸塩（２．１２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－メチルモルホリン（１．５４ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、続いてイソブチルカルボノクロリデート（１．０４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、両方とも－１５℃にて滴下して加えた。混合物を、この温度にて１０分間撹拌した。得られた懸濁液を、濾過により分離し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を、－１５℃に置いたフラスコにて合わせた。水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．４３３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、一度に加えた。反応物を、２０℃にて２０分間撹拌した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（１．５９ｇ、７．００ｍｍｏｌ、９１．６％収率）を、無色油状物として得た。これを精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル。トルエン（１０ｍＬ）中の１－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（０．５２５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフェニルホスフィン（０．９０９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．７０１ｇ、３．４６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応物を、１１０℃にて１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣ（３３～６３％アセトニトリルを含む水＋０．１％ＴＦＡ、２７分）により精製して、１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（０．８５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を、灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩。６．０ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ、１８０．９当量）に溶解した１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキシレートメチル（０．８５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１００℃にて３６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、二相混合物が観察された。上清溶液をデカントし、フラスコの表面に沈着した固体を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（０．８５０ｇ、粗製、）を、白色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３０．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩。１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（０．８５０ｇ、１．２８０ｍｍｏｌ、１当量）、３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．３７０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．５８２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（０．６６０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を、２５℃にて３６時間撹拌し、濾過し、濾液を標準的な方法により精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－１－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（０．３０２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２６．０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７５ （ｍ， ９Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例９及び実施例１０：（２Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩及び（２Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514347000101
 １－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４－アミノ－２－エチル－フェノール（３．５００ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブタノン（１．９７０ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、１．１０当量）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（３．０４０ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、１．２０当量）及びスカンジウムトリフラート（１．２６０ｇ、２．５５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて１６時間撹拌し、濃縮し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して、１－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（２．６５０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、４６．９％収率）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１７．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（１．４５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．８４０ｇ、８．０５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、２５℃にて１時間撹拌した。次にＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、８．９５当量）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、７０℃にて１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン６０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、９４．７％収率）を、灰色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０３ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０５０ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、６０％純度、２．００当量）を、０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて１時間撹拌し、次に臭化ベンジル（３．３６０ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、１．５当量）で処理し、２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を、０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、８８．５％収率）を、無色油状物として単離して得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ － ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン。ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ、８．６０当量）の溶液を、窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン（３．００ｇ、粗製物）を、白色固体として得た。この物質を、追加で精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２０．２ ［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート。アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエート（５．７２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．８４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、１１．９１ｍＬ、５．００当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（３．６８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、７５．９％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．１， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１３ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのキラル分離。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（３．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の２つのエナンチオマーを、以下の方法（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％アンモニア水溶液；勾配Ｂ＝１５％；２．５分）を使用して、キラルＳＦＣにより分離して、エナンチオマー１（０．５５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９１．６％純度）を、無色油状物として得た、及びエナンチオマー２（０．９６０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、９８．９％純度）を、無色油状物として得た。
（Ｒ）及び（Ｓ）の割り当ては、行わなかった。各エナンチオマーを、下のステップにおいて別々に使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー１。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．５５０ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエナンチオマー１の溶液に、パラジウム炭素（０．０５０ｇ、１０％純度）を窒素下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、２５℃にて１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の残渣（０．５５０ｇ、粗製物）の溶液に、パラジウム炭素（０．０５０ｇ、１０％純度）を窒素下で加えた。懸濁液を、真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で、２５℃にてさらに１６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー１（０．４２０ｇ、粗製物）を、黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー１。トルエン（２ｍＬ）中の５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３００ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー１（０．２０８ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（０．２１２ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．１６３ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、０．１５７ｍＬ、１．２０当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、１１０℃にて１２時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で希釈し、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１００％ＥｔＯＡｃ、０～１０％ＭｅＯＨ）により、続いて分取シリカゲルＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．２４０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、５１．４％収率）のエナンチオマー１を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８６．１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー１。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．２４０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）エナンチオマー１の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２５℃にて１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー１（０．２２０ｇ、粗製物）を、黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３０．１ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩のジアステレオマー１。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー１（０．２２０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．１５２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．３０４ｍＬ、５．００当量）及びＨＡＴＵ（０．１３３ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて１２時間撹拌し、濾過した。濾液を、半分取逆相ＨＰＬＣ（４０～７０％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸を含む水、９分にわたる）により精製した。収集した画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、標準的な方法により精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩のジアステレオマー１（０．０４７ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１４．８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９０ － １０．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー２。トルエン（２ｍＬ）中の５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３００ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー２（０．２０８ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）（上記の通りに調製した）及びトリフェニルホスフィン（０．２６４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．２０４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１９６ｍＬ、１．５当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、１１０℃にて１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に、トリフェニルホスフィン（０．２６４ｇ）及びジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．１９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１１０℃にてさらに１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２１％ＥｔＯＡｃ）により、続いてシリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．１２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、２４．２％収率）のエナンチオマー２を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８６．３ ［Ｍ＋１］＋
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー２。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエートのエナンチオマー２（０．１２０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、２２９当量）を加えた。反応混合物を、２５℃にて１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー２（０．１２０ｇ、粗製物）を、黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３０．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩のジアステレオマー２。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー２（０．１２０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．１００ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１．８０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（０．１２３ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、０．１６６ｍＬ、５．００当量）を加えた。反応混合物を、２５℃にて１６時間撹拌し、濾過した。残渣を、標準的な方法により精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパンアミド塩酸塩のジアステレオマー２（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１７．５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５ － １．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７４ － ２．１４ （ｍ， ９ Ｈ）， ２．３７ － ２．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５７ － ２．６８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．７０ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８５ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１８ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １ Ｈ）， １０．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １ Ｈ）， １０．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Figure 2022514347000102
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート。ピリジン（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ニトロ－アニリン（５．５００ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２７．６６ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。混合物を、２５℃にて１２時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で希釈した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（８．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、７６．０％収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－５－ニトロフェニル）カルバメート。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（４．３００ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、シアン化亜鉛（２．４２０ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（２．３８０ｇ、２．０６０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加え、混合物を、１００℃にて１０時間窒素下で撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－５－ニトロフェニル）カルバメート（１．１０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、３０．０％収率）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－シアノ－５－ニトロ－フェニル）カルバメート（１．１００ｇ、４．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、硝酸第二鉄（１．４００ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、６．００当量）及び塩化アンモニウム（２．２４０ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を２５℃にて加えた。混合物を、８０℃まで加熱し、１０時間窒素下で撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート（０．９５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、９７．０％収率）を、黒褐色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７８．１ ［Ｍ－５５］＋。
３，５－ジアミノベンゾニトリル。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－５－シアノフェニル）カルバメート（０．２００ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（４Ｍ、１０．００当量）を加えた。混合物を、２５℃にて１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。化合物３，５－ジアミノベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、８８．０％収率）を、白色固体として得た。
３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，５－ジアミノベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．２８８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．０９４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を、５０℃にて１２時間撹拌した。混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ石油エーテル）により精製した。化合物３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２７％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート。２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）酢酸二塩酸塩（０．１００ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（０．０４７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０６２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、混合物を、周囲温度にてスクリューキャップバイアル内で撹拌した。２時間後、溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、標準的な方法により精製して、表題化合物（０．０４１、０．０４９ｍｍｏｌ、３３．４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３０ ［Ｍ＋１］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ － ７．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９９ － ４．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５２ － ２．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．９３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２３， ４．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．６５ － １．８４ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．８３ （ｓ， １ Ｈ）， －０．０４ － －０．０１ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例１２：（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514347000103
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノフェニル）カルバメート（１０．９０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０．００ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．３８ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃にて１６時間撹拌し、次に室温まで冷却し、氷水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を、濾過により収集し、次にＥｔＯＡｃ及び石油エーテルの１：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート（１４．００ｇ、８４．２％収率）を、青色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１－６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］カルバメート（１２．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６１．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）を０℃にて加えた。反応混合物を、２０℃にて３時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で希釈し、２０℃にて３０分間撹拌した。固体を、濾過により収集し、水（４００ｍＬ）に溶解した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７に調整した。物質を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（８．００ｇ、９７．１％収率）を、橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７－５．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６－４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（８ｇ）の２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣにより分離し、画分を、３５℃未満の温度にて濃縮して、２つのピークを得た。絶対配置を、振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２．８０ｇ、３５．０％収率、９７．７％ｅｅ）及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２．９０ｇ、３６．３％収率、９７．１％ｅｅ）を、褐色固体として単離した。ＳＦＣ精製条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ、ｉ．ｄ．５μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、ＥｔＯＨの場合はＢ：アセトニトリル＝２：１；勾配：Ｂ％＝４０％；流量：７５ｇ／分）。
（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート。（Ｒ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．１７９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、２．４０当量）を、ＴＨＦ（５．８７ｍＬ、０．１１７モル）中の５－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．４００ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載する通りに調製した）及びＴＥＡ（０．３８３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、２日間８５℃にて撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．３３１ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、７６％収率、９４．３％ｅｅ）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３２．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸。ＴＨＦ（３．５２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）の３：１混合物（０．０７８モル）中の（Ｓ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．２３１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、水酸化リチウム（０．０９１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１０．４当量）の添加により処理し、室温にて１８時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次に６．０ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３に調整した。有機層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩（０．２２２ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、９８％収率）を、ベージュ色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１８．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。（Ｓ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩（０．１１１ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０３９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、３００当量）と、ＤＭＦ（０．８９９ｍＬ、０．２Ｍ）中で合わせた。反応物を、２５℃にて２時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃによって抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、標準的な方法により精製して、（２Ｓ）－２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（０．０５６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ９．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ６．８５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８， ８．０ Ｈｚ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．９， １１．５ Ｈｚ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ４．０５ （ｑｕｉｎ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１－３．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９－３．０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７－２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．６－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， １．９１ （ｂｒ ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．５， １２．１ Ｈｚ）， １．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， １．６－１．７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｒ ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
実施例１３：（２Ｒ）－２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］プロパンアミド塩酸塩
Figure 2022514347000104
 （Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート。（Ｓ）－メチル２－クロロプロパノエート（０．１０１ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＴＨＦ（５．８７ｍＬ、０．１１７モル）中の５－（３－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．４００ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（０．３８３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、５日間８５℃にて撹拌し、次に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．２９６ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、６８．２％収率、９４％ｅｅ）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３２．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸。ＴＨＦ（２．９５ｍＬ）及び水（０．９８４ｍＬ）の３：１混合物（０．０７８モル）中の、（Ｒ）－メチル２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパノエート（０．１９４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、水酸化リチウム（０．０７７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１０．４当量）で処理した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、６．０ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３に調整した。有機層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（０．１９５ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、８４％収率）を、ベージュ色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１８．２ ［Ｍ＋１］＋。
（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。（Ｒ）－２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（０．０９７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（本明細書に記載する通りに調製した）（０．０３５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．０６６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ、４．００当量）と、ＤＭＦ（０．７８９ｍＬ、０．２００モル）中で合わせ、反応物を、２５℃にて２時間撹拌した。追加の（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０３５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（０．０６６ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ、４．００当量）を使用し、反応物を、さらに１８時間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、標準的な方法により精製して、（２Ｒ）－２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（０．０２７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ９．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ８．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．８５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝０．８， ７．８ Ｈｚ）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．９， ８．０ Ｈｚ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．８， １１．３ Ｈｚ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ）， ４．０５ （ｑｕｉｎ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ３．０７ （ｑｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．７， ５９．９ Ｈｚ）， ２．７－２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．６－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．６ Ｈｚ）， １．９１ （ｂｒ ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．２， １２．３ Ｈｚ）， １．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， １．６－１．７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）。
実施例１４：２－（４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000105
 ５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。トルエン（１５ｍＬ）中の５－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、チオホスゲン（０．９２２ｇ、８．０２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を、１１０℃にて２時間撹拌し、次に２５℃まで冷却し、４０℃にて減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．８７０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、７１．０％収率）を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１１ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（１．２９０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．０９０ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．７６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ、２．００当量）を、１時間かけて０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて９時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を濃縮し、物質を粉砕（石油エーテル中２％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０７０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、３３．９％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８１．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２５ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－ニトロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、パラジウム炭素（１．００ｇ、１０％純度）を加えた。混合物を水素で３回脱気し、２５℃にて水素（１５ｐｓｉ）下で１０時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、９３％収率）を、黒色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．１７ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＩＥＡ（５５ｍＬ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－ブロモ－２－メチル－プロパン酸メチル（９．７５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、６．９６ｍＬ、３．００当量）を加えた。１４０℃にて１２時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水の１：１混合物（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５６．７％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４１ － １．３６ （ｍ， １５Ｈ）， １．１３ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．６４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．４９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ、２．００当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を、６０℃にて１０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９００ｇ）を、黄色泡状物として、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５４ｇ）を、粗製赤色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．１ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｓ， ２Ｈ）
５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、２５℃にて２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（２．８０ｇ、粗製物）を、黄色泡状物として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．０ ［Ｍ＋１］＋
２－（４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．１３０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７２ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１５６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）を加え、混合物を５０℃にて１０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、標準的な方法により精製して、２－（４－（（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１１４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５７．３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７６３．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０２ － ９．７８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．９， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１５：２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000106
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。４－（３－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（本明細書に記載の通りに調製した）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５４ｍＬ）中で合わせ、溶液を４０℃にて終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中０～２０％ＤＣＭ）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４６ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３１．２ ［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度にて撹拌し、減圧下で３時間後に油状物へと濃縮し、ジオキサン（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液で処理した。懸濁液を、超音波処理し、減圧下で濃縮して、油状物を得て、これをジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕した。４－（３－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を、減圧下で溶媒を除去して、単離した（０．１０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７８％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３１．２ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０８３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で合わせ、混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。混合物を、標準的な方法により精製して、２－（４－（（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７９０．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ － １０．８４ （ｍ， １ Ｈ）， １０．４０ － １０．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．７７ － ９．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ － ８．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２６ － ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０５ － ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０２ － ７．２１ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９３ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４３ － ６．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ － ４．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０７ － ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９２ － ３．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５４ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１０ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ － ２．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７４ － ２．１９ （ｍ， ８ Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１３ － １．２２ （ｍ， ３ Ｈ）。
実施例１６：２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000107
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。トルエン（７ｍＬ）中の５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載する通りに調製した）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４３１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びトリフェニルホスフィン（０．４９４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．３８０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．３６６ｍＬ、１．２０当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、１１０℃にて１２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～９．４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、９５．４％収率）を、赤色固体として、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２９０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、４０．９％収率）を、灰色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８０．３ ［Ｍ＋２３］＋。
５－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、４０．１２当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、２５℃にて２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣ（３０～６０％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸を含む水、２２分にわたる）により精製した。次に収集した画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、１．０Ｍの塩酸水溶液（５ｍＬ）で処理した。生成物を凍結乾燥した。５－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．５１５ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、５７．４％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５８．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１０１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．２２０ｍＬ、５．００当量）を窒素下で加えた。反応混合物を、５０℃にて１６時間撹拌し、濾過し、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１７２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、７９．２％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１７．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）， １０．０６ － ９．８１ （ｍ， １Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１７：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000108
 Ａ．１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン。ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－ニトロベンゼン（２０．００ｇ、６４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１２．００ｇ、７７．８９ｍｍｏｌ、１３．２１ｍＬ、１．２０当量）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（５．３００ｇ、６．４９０ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（１７．９４ｇ、１２９．８２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を、８５℃にて２６時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（１０．００ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ、６０．３％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ＝０．９， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ＝０．９， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）。
２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）エタノール。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－ニトロ－２－ビニルベンゼン（８．３５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、８．１８ｍＬ、２．５当量）を０℃にて滴下して加えた。混合物を、２０℃にて２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１５．１０ｇ、９８．１３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃にて加え、続いて水（６０ｍＬ）を０℃にて滴下して加えた。得られた混合物を、２０℃にて１２時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、粗製物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）エタノール（４．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、５０．３％収率）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７４．０ ［Ｍ＋１］＋。
１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－５－ニトロフェニル）エタノール（４．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．９６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、６．５３ｍＬ、３．００当量）を０℃にて加えた。混合物を、２０℃にて１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃにより精製して、１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン（３．１５０ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、６９．５％収率）を、淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６．０ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１９ － ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－２－（２－フルオロエチル）－４－ニトロベンゼン（３．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、パラジウム／炭素（１．４６０ｇ、１．３７０ｍｍｏｌ、１０％純度、０．１当量）を加えた。混合物を、３０℃にて１６時間、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌し、次に３０℃にてさらに１６時間、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をパラジウム／炭素（１．４６０ｇ、１．３７０ｍｍｏｌ、１０％純度、０．１当量）で処理した。得られた混合物を、４０℃にてさらに１６時間、水素（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に懸濁し、２０℃にて１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール（１．７３ｇ、粗製物）を、褐色固体として得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５６．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ６．６６ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル。２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１３．９８ｇ、１６４．２７ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、２３．２０当量）中の４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール（１．１００ｇ、７．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、硫酸マグネシウム（２．１３０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を、６０℃にて１２時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物、２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．５００ｇ、粗製物）を、褐色ガムとして得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９６．１ ［Ｍ－２６］＋。
４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－メチルプロパンニトリル（１．５００ｇ、６．７５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０８０ｇ、４．７２０ｍｍｏｌ、０．７０当量）を加えた。混合物を、２０℃にて１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（８．４４ｍＬ、５当量）で処理し、７０℃にて１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～２０％ＥｔＯＡｃにより精製して、４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．４７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４８．２％収率）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１６ － ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７７７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．３９８ｇ、２．６６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。９０℃にて０．５時間撹拌した後、炭酸カリウム（０．３６７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、１８－クラウン－６（０．７０３ｇ、２．６６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４００ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を、９０℃にて１６時間撹拌し、濾過し、濾液を、半分取逆相ＨＰＬＣ（７８～９８％アセトニトリルを含む水＋０．２２５％ギ酸、７．８分にわたる）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、２３．８％収率）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．２ ［Ｍ－９９］＋。
４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（５．０ｍＬ、９５当量）を加えた。混合物を、２０℃にて２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、残渣（０．１２６ｇ）を得た。４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０６３ｇ）の一部を、半分取逆相ＨＰＬＣ（２５～４５％アセトニトリルを含む水＋０．０５％塩酸、１０分にわたる）により精製した。次に０．０６３ｇの４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、さらに精製することなく次のステップに使用した。精製した溶液を凍結乾燥して、４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１９．９％収率）を、黄色固体として単離して得た。化合物４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０６３ｇ、粗製物）を、黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗製４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０６３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、０．０７３ｍＬ、４．００当量）を加えた。混合物を、６０℃にて１２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を、標準的な方法により精製して、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（０．０５５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、５７．７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５６．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ － １０．７７ （ｍ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ － ９．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１８：２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。
Figure 2022514347000109
 １－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－アミノ－２－（２－フルオロエチル）フェノール（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載する通りに調製した）及びシクロブタノン（０．５４２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、０．５７８ｍＬ、１．２０当量）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．７６７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、０．９６８ｍＬ、１．２０当量）及びスカンジウムトリフラート（０．６３４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合物を、２０℃にて１６時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．９５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、６２．９％収率）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３５．１ ［Ｍ＋１］＋。
５－（５－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．４００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３９１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を、２０℃にて１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（２．１３ｍＬ、５当量）で処理し、７０℃にて１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整した。物質をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（５－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９０．８％収率）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．１ ［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－ヒドロキシフェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３００ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１９８ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びトリフェニルホスフィン（０．２６１ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、減圧下で濃縮し、次にＴＨＦ（３ｍＬ）に窒素下で溶解し、０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０１ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、０．１９３ｍＬ、１．５当量）を加えた。溶液を、５０℃にて１２時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、６７．４％収率）を、褐色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．２ ［Ｍ－１００＋１］＋。
４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＥｔＯＡｃ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（３．４ｍＬ、３０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃にて１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整した。溶液を、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中９％ＭｅＯＨ）により精製して、４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、３９．１％収率）を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６３．１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（３－（３－（２－フルオロエチル）－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、０．９８当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０５１ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．０６９ｍＬ、２．８２当量）を加え、溶液を５０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（２－フルオロエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０６４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５２．０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８２２．１ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．７０ － １０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝１．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｂｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１９：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000110
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＤＭＦ（１３．５ｍＬ、０．１４１モル）中の４－［３－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２．４０当量）、及び炭酸セシウム（０．９４３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、６０℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。画分を濃縮し、残渣をＤＣＭ及びヘキサンで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ、１００％収率）及び対応するヒダントイン副産物の混合物を、ベージュ色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６３７．７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－（３－（３－エチル－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩。ＤＣＭ（８．５３ｍＬ、０．２２６モル）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（７．２３ｍＬ、２８．９２ｍｍｏｌ、１５当量）で処理し、室温にて２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、４－［３－［３－エチル－４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（１．１５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１０１％収率）を、クリーム固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（３．７４ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロロ酢酸（１．０６ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）（本明細書に記載する通りに調整した）、ＨＡＴＵ（８．４１ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（７．７２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＤＭＦ（４２．１ｍＬ、０．３５０モル）中で合わせ、室温にて撹拌した。１０分後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びブライン間で分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、緑色油状物を得て、これをＤＣＭ及びヘキサンで粉砕した。減圧下で溶媒を除去し、高真空下でさらに乾燥した後、２－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（３．２５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、６６．７％収率）を、淡緑色固体として単離した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０．０ ［Ｍ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ６．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ６．４７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ４．３－４．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７－２．８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－２．１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｑ， １Ｈ， Ｊ＝４．７， １２．４ Ｈｚ）。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（４－（４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－エチルフェノキシ）ピペリジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。２－クロロ－Ｎ－［３－クロロ－５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．１２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、４－［３－［３－エチル－４－（４－ピペリジルオキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル二塩酸塩（０．１５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化ナトリウム（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＦ（２．１２ｍＬ、０．１２０モル）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、１時間６０℃にて撹拌し、次に溶液を濾過し、標準的な方法により精製して、Ｎ－［３－クロロ－５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２－［４－［４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］－１－ピペリジル］アセトアミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６－１０．７ （ｍ， １Ｈ）， １０．１－１０．３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ８．０７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１．６， ８．２ Ｈｚ）， ７．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ）， ４．６－４．９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．９， １１．５ Ｈｚ）， ４．２１ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ）， ３．６３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ）， ３．３－３．４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６－２．８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９－２．３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｔｄ， ３Ｈ， Ｊ＝７．４， １４．４ Ｈｚ）。
実施例２０：２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000111
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。２－ブロモ－４－ニトロフェノール（１０．００ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．５２ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（１４．４４ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１１．１３ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ、１０．７０ｍＬ、１．２０当量）を、窒素下で０℃にて滴下して加えた。反応物を、６０℃にて１０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製生成物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（５０～８０％アセトニトリルを含む水＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、７３．９％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３５０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２５６ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、リン酸カリウム（４．４５ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物を、９０℃にて窒素下で１２時間撹拌し、次にブライン（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、８７．６％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８０， ２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－ニトロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム活性炭素（０．５００ｇ、１０％純度）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、３０℃にて水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、９２．４％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ８Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－アミノ－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンニトリル（１．８６０ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、７．９４当量）及び硫酸マグネシウム（０．８３０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を、６０℃にて１２時間撹拌した。混合物に、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ×４）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、粗製物）を、褐色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ ［Ｍ＋１－２７］＋。
５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（（２－シアノプロパン－２－イル）アミノ）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．２６６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃にて１時間撹拌し、これに、ＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．４５ｍＬ、５当量）を加え、反応物を８０℃にて１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣ（３０～６０％アセトニトリルを含む水＋０．０５％ＨＣｌ、２５分）により精製して、５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．３４２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、４９．５％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．２９（ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７３（ｍ， ５Ｈ）， １．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ － １．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２２（ｍ， ６Ｈ）。
２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（３－イソプロピル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（０．２４５ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１２９ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、０．９５当量）、ＤＩＥＡ（０．１７０ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、３．２当量）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、５０℃にて１０時間撹拌し、次に濾過した。濾液を、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－イソプロピルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１７７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、４８．６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ － １０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ９．８１ － ９．７６ （ｍ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２１及び実施例２２：２－（（Ｒ）－４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩及び２－（（Ｓ）－４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000112
 ２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．８８５ｇ、２２．１３０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．３０当量）の溶液に、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（４．２０ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、０℃にて滴下して加えた。１０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－オン（３．７０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加え、撹拌を２０℃にて１時間続けた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（３．９９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、８１．５％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）。
２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）酢酸メチル。ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イリデン）酢酸エチル（２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液に、マグネシウム切削屑（６．７７ｇ、２７８．３６ｍｍｏｌ、４０当量）を複数回に分けて加えた。反応物を、２５℃にて４時間撹拌した。温度を０℃まで冷却してから、濃ＨＣｌを加えて透明な溶液を形成した。溶液に、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整した。このアルカリ性溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）酢酸メチル（１．４０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、７３．０％収率）を、淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３５ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エタノール。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－２，２－ジメチル－４－ピペリジル）酢酸メチル（１．１２０ｇ、４．０７０ｍｍｏｌ、１００当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．２３２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、複数回に分けて０℃にて加えた。反応混合物を、２５℃にて１時間撹拌し、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム（１５ｇ）で処理し、０℃まで冷却した。撹拌混合物に、水（３ｍＬ）を滴下して加え、混合物を３０℃にて０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減下で濃縮して、２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エタノール（０．９９０ｇ、粗製物）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
エナンチオマー（Ｓ）－２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エタノール及び（Ｒ）－２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エタノールのキラル分離。２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ＥｔＯＨ（０．９８０ｇ、３．９６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：２－プロパノール中の０．１％アンモニア水；Ｂ＝３０％、２．５分）により分離して、２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ＥｔＯＨのエナンチオマー１（０．４２１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、４０．８％収率、ｔＲ１＝１．１９２分、ｅｅ＝９９．３％）及び２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ＥｔＯＨのエナンチオマー２（０．４６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４４．３％収率、ｔＲ２＝１．３３８分、ｅｅ＝９９．０％、９３．８％純度）を、黄色油状物として得た。
エナンチオマー１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
エナンチオマー２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）。
（Ｒ）及び（Ｓ）の割り当ては、行わなかった。各エナンチオマーを、下記のステップにおいて別々に使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１。２－（１－ベンジル－２，２－ジメチル－４－ピペリジル］エタノールのエナンチオマー１（０．４２０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７４１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、水酸化パラジウム活性炭素（０．１５０ｇ、１０％純度）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃にて水素（５０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。触媒を、濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１（０．２０２ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を、淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ － １．４６ （ｍ， １５Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１（０．１７０ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．３２４ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）（本明細書に記載する通りに調製した）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２６０ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、続いて（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．２００ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃にて滴下して加えた。反応物を、６０℃にて１０時間撹拌した。揮発性溶媒を、減圧下で除去した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～８％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１（０．１８０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、３９．７％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｓ， １Ｈ）， １．２６ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）。
５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー１。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー１（０．１８０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（０．３３ｍＬ、５．００当量）を加えた。反応物を、２５℃にて３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（３７～５７％アセトニトリルを含む水＋０．０５％ＨＣｌ）により精製した。収集した画分を減圧下で濃縮して、懸濁液を得た。この懸濁液を凍結乾燥して、５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー１（０．０６７ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、４１．１％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８６．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ － １．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩のジアステレオマー１。５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー１（０．２５４ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアニド塩酸塩（０．１４４ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（０．１９６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．２６４ｍＬ、３．５０当量）及びＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を、７０℃にて４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩のジアステレオマー１（０．１９１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、４９．８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４５．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ － ９．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２。２－（１－ベンジル－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）ＥｔＯＨ（０．４６０ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ、１当量）のエナンチオマー２、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８１２ｇ、３．７２０ｍｍｏｌ、２当量）、水酸化パラジウム（０．１５０ｇ、１０％純度）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃にて水素（５０ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。触媒を、濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２（０．２９５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６１．６％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．７８ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４４ （ｍ， １５Ｈ）， １．３４ － １．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ － １．０８ （ｍ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２（０．２８８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．５００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載する通りに調製した）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４４０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、続いて（Ｅ）－ジイソプロピルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．３３９ｇ、１．６８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃にて滴下して加えた。反応物を、６０℃にて１０時間撹拌し、次に濃縮した。粗製生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（６０～９０％アセトニトリルを含む水＋０．０５％ＨＣｌ、４０分）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２（０．５０４ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、６５．６％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３６ （ｍ， １０Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー２。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレートのエナンチオマー２（０．５００ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（０．９１ｍＬ、５．００当量）を加えた。この反応物を、２５℃にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕して、白色懸濁液を形成した。懸濁液を、濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を濃縮し、減圧下で乾燥して、５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー２（０．４０２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、８７．４％収率）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８６．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ － ８．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩のジアステレオマー２。５－（５－（４－（２－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のエナンチオマー２（０．２００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１０７ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（０．１４５ｇ、１．１３０ｍｍｏｌ、３．５０当量）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃にて７２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩のジアステレオマー２（０．０９３ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３２．５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４５．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２３：２－（４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000113
 ２－エチル－４－（（１－イソシアノシクロブチル）アミノ）フェノール。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－アミノ－２－エチルフェノール（８．６００ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ、１当量）及びシクロブタノン（６．５９０ｇ、９４．０４ｍｍｏｌ、７．０３ｍＬ、１．５０当量）（本明細書に記載する通りに調製した）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（１５．５５ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ、１９．６１ｍＬ、２．５０当量）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（３．０９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、２５℃にて１２時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３～２５％ＥｔＯＡｃ）により、次に半分取逆相ＨＰＬＣ（２０～５０％アセトニトリル＋０．２２５％ギ酸を含む水、３２分）により精製した。選択した画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、得られた懸濁液を希釈ＨＣｌで処理し、凍結乾燥して、２－エチル－４－（（１－イソシアノシクロブチル）アミノ）フェノール（２．０５０ｇ、９．４８０ｍｍｏｌ、１５．１％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２１７．１ ［Ｍ＋１］ ＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８５０ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び２－エチル－４－（（１－イソシアノシクロブチル）アミノ）フェノール（０．６２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃にて１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、１３．９５当量）で処理し、７０℃にて１２時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次に水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１５．７％収率）を、褐色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、４－（５－（３－エチル－４－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１０３ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、０当量）及びトリフェニルホスフィン（０．２３６ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８２ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、２．００当量）で０℃にて処理し、反応混合物を、２５℃にて２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、９２．０％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７９．３ ［Ｍ＋１］＋。
４－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ、５７．１１当量）を加え、得られた混合物を２５℃にて１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、４－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２０５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、９８．７％収率）を、黄色油状物として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５７．３ ［Ｍ＋１］＋。
２－クロロ－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ酢酸（０．４７８ｇ、５．０６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９２０ｇ、５．０６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、一度に２５℃にて窒素下で加え、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。この溶液に、３－（（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）（本明細書に記載する通りに調製した）、及びＤＩＥＡ（１．６３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、３．００当量）を加え、２５℃にて１時間撹拌を続けた。所望の質量を伴う１つのメインピークが、ＬＣＭＳに示された。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－クロロ－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド（０．５１０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３６．３％収率）を、褐色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１４．１ ［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（５－（３－エチル－４－（２－（ピペリジン－４－イル）エトキシ）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸（０．２００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－クロロ－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド（０．１０６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．１３１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を、５０℃にて１２時間撹拌し、室温まで冷却し、ギ酸でｐＨを６に調整した。混合物を、標準的な方法により精製して、２－（４－（２－（４－（７－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１５９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、５３．６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３４．４ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．５２ － １０．２８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２２ － ９．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２４：２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩
Figure 2022514347000114
 ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、５－［３－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．２３０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）（本明細書に記載する通りに調製した）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４２ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２０８ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃にて１５分間撹拌してから、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１６０ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、さらに４５分間０℃にて、次に１８時間室温にて撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。固体残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２９５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、８４．５％収率）を、泡状の橙色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．２ ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋。
５－［３－［３－エチル－４－［２－（４－メチル－４－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル塩酸塩。Ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を、２５℃にて１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、５－［３－［３－エチル－４－［２－（４－メチル－４－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル塩酸塩（０．２８６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１０７％収率）を、泡状の白色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．０ ［Ｍ＋１］＋。
２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－［３－［３－エチル－４－［２－（４－メチル－４－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル塩酸塩（０．１４３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．０７１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで１８時間加熱し、次にＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法により精製して、２－［４－［２－［４－［３－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－エチル－フェノキシ］エチル］－４－メチル－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩（０．０７７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．２ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７－１０．５７ （ｍ， １Ｈ）， ９．６６－９．９７ （ｍ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５９， ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１－１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５及び実施例２６：２－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び２－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514347000115
 ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ＥｔＯＨ（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５４ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．４７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温にてスクリューキャップバイアル内で撹拌した。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃ及び水（３×）間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。この油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を、わずかに黄色の油状物として得た（１．１４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、６９．３％収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート。５－［５－（３－エチル－４－ヒドロキシ－フェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル］－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（０．５５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－ヒドロキシエチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３７７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３５５、１．３５ｍｍｏｌ）（本明細書に記載する通りに調製した）を、ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中で合わせた。溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２６ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を周囲温度にてスクリューキャップバイアル内で撹拌した。２日間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた赤色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジアステレオマーの混合物（０．９５０ｇ）を得た。固体を、キラル逆相分取ＨＰＬＣ（９５％ＭｅＯＨを含む水、アイソクラティック、０．１％ＴＦＡ、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５ＰＹＥ、２０×１５０ｍｍ）を介して分解して、ジアステレオマー１（０．１３２ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１５．７％収率）及びジアステレオマー２（０．４２８ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、５０．８％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６２８ ［Ｍ－（ｔ－ブチル） ］＋。
キラル中心の割り当ては行わなかった。各ジアステレオマーは、下記のステップにおいて別々に使用した。
５－（５－（４－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のジアステレオマー１。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（１．１６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度にて撹拌し、２時間後、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１２６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８４ ［Ｍ＋１］＋。
２－（３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドのジアステレオマー１。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５５－（５－（４－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のジアステレオマー１（０．０６３ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド（０．０３３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて撹拌した。３時間後、溶液をＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法により精製して、表題化合物（０．０３４ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４３ ［Ｍ＋１］＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ － ７．１５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２６ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５２ － ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６７， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１２ － ２．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９１ － ２．００ （ｍ， ５ Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ７ Ｈ）， １．２２ － １．２８ （ｍ， ４ Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８１ － ０．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．０１ － ０．０１ （ｍ， ３ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ６ Ｈ）， －０．１５ （ｓ， １ Ｈ）。
５－（５－（４－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩のジアステレオマー２。ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（０．３６５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ溶液（３．３３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度にて２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を、ＨＣｌ塩として得た（０．３６１ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、定量的収量）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５８４ ［Ｍ＋１］＋。
２－（３－（２－（４－（７－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－５－イル）－２－エチルフェノキシ）エチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミドのジアステレオマー２。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の５－（５－（４－（２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）エトキシ）－３－エチルフェニル）－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルのジアステレオマー２（０．１００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アセトアミド塩酸塩（０．０５３ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて４時間撹拌した。溶液を、ＤＭＳＯで希釈し、標準的な方法により精製して、表題化合物（０．０５９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８４３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ － ７．２１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．９８ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９５， ０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２１ － ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２５ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５７ － ２．６８ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３９ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ２．１４ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ７ Ｈ）， １．８５ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．５７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２１ － １．３１ （ｍ， ５ Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．８１ － ０．８９ （ｍ， ３ Ｈ）， ０．８０ － ０．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ０．０１ － ０．０１ （ｍ， １ Ｈ）， －０．０３ － －０．０１ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例２７：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2022514347000116
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、６０重量％）の溶液に、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（５．７８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下して加えた。冷混合物を、０℃にて１０分間撹拌してから、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を２０℃にて１時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５．６０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、８４．３％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）。
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５．１９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０重量％）及びＭｅＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、２５℃にて水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５．５０ｇ、粗製物）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１５ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ － １．０３ （ｍ， １Ｈ）。
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（５．５０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、０℃にて少しずつ加えた。反応物を、２５℃にて１時間撹拌した。反応物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え、次にフラスコを氷浴に入れた。撹拌混合物に、水（２．５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を３０℃にて０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、９８．３％収率）を、粗製無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９１ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．４０ （ｍ， ９Ｈ）， １．３１ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）。
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃にて加えた。混合物を、２５℃まで徐々に加温し、１時間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（６．７３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５℃にて滴下して加え、次に反応物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（６．０１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、６８．７％収率、９６％純度）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４．１ ［Ｍ－１００＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９５－９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９－８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．５９（ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１－１．１６（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートのジアステレオアイソマー（７．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣにより分離し、次にキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：３５％ＭｅＯＨ＋０．１％アンモニア；３分）によりさらに分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－［２－［（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］エチル］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、３４．２％収率、９９．７％純度）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６－９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９－８．６４ （ｍ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［２－［（３－ブロモ－５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］エチル］－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６００ｇ、８．０４０ｍｍｏｌ、４８．９９％収率、９９．２％純度）を、黄色油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６－９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９－８．６５ （ｍ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７４－２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３－１．５０ （ｍ， １１Ｈ）， １．１３－１．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（（５－ニトロ－３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（（５－ニトロ－３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート。ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．３７当量）の混合物に、（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－ブロモ－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）を、一度に２５℃にて窒素下で加えた。混合物を、１００℃まで加熱し、１２時間撹拌した。追加の４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を１２時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（（５－ニトロ－３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４７．０％収率）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８８－９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９－８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９－６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
同じ方法を使用して、（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（（５－ニトロ－３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６４０ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ、７８．７％収率）を、淡黄色固体として合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６．５ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３０ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８５ － ４．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ － ２．９４ （ｍ， １ Ｈ）， １．８１ － １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６８ － １．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５９ － １．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３４ － １．４３ （ｍ， １ Ｈ）， １．０９ － １．１７ （ｍ， ４ Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－アミノ－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－アミノ－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－（２－（（５－ニトロ－３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０重量％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージし、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で２５℃にて１２時間撹拌した。反応物を、濾過し、真空で濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－アミノ－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７２．９％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４．６ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７－１．２５ （ｍ， ８Ｈ）。
０．９６当量の２８％純度水酸化アンモニウムを追加で、及び４５℃の高温を含む、同じ方法を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－アミノ－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、９１．３％収率）を、淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４．５ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３５ － ４．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２０ － ４．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８５ － ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０５ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ － ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．８２ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ）， １．６３ － １．７６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３０ － １．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．１５ － １．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， １．００ － １．１４ （ｍ， ４ Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－エチル－５－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－エチル－５－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－アミノ－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモ－２－メチル－プロパン酸メチル（１．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．７５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、１００℃にて２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－エチル－５－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７８．４％収率）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０２－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）， １．２４－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４－１．１９ （ｍ， ６Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－エチル－５－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１４１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、４４．６８％収率、９７％純度）を、同じ手順に従って作成して、褐色油状物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．１ ［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート。（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－エチル－５－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（０．２７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、３７８μＬ、３当量）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を、６０℃にて１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４０％の所望の生成物が検出されたことを示し、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、半分取、逆相ＨＰＬＣ（７８～１００％アセトニトリルを含む水＋０．２２５％ギ酸、１１分）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３２．６％収率）を、無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．４ ［Ｍ－１００＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９－８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．１８－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）。
同じ手順で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、３７．１２％収率、９８．９％純度、ギ酸）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６８２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－（３－（５－エチル－６－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル及び４－（３－（５－エチル－６－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩化水素／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．３ｍＬ、４．１７当量）を、一度に加えた。混合物を、２５℃にて１時間撹拌した。反応物を、真空で濃縮し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。化合物４－（３－（５－エチル－６－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、粗製物）を、黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．４ ［Ｍ＋１］＋。
同じ手順により、黄色固体として４－（３－（５－エチル－６－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０６７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、９９．１６％収率、塩化水素）を合成するには、１０℃の低温及び８時間の撹拌を必要とした。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６０．３ ［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（３－（５－エチル－６－（２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチルピペリジン－４－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を、７０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、標準的な方法により精製して、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３１．１％収率、９８％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．８５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２－６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０－５．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５－２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７－１．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３－１．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６－１．１２ （ｍ， ４Ｈ）。４８時間の反応時間を除いて、同じ合成を使用して、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（５－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－２－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、４８．１３％収率、９８．１８％純度）を、白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１９．３ ［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５－ ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
アッセイ
細胞ベースのアッセイ
ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイ。試験化合物を、各化合物について１：３希釈にて１０点濃度系列を作成するように、アコースティックディスペンサーを使用して、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣｅｌｌＢｉｎｄ ９６ウェル透明底プレート（カタログ番号３３００）に、事前に分注した。各化合物の最終的な最高濃度は、５μＭとした。０．１％の最終濃度のＤＭＳＯを、対照として使用した。８％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を伴うＤＭＥＭにて培養したＶＣａＰ細胞を、ウェルあたり５０Ｋ個の細胞にて２００μｌの体積で、化合物プレートに播種し、３７℃にてＣＯ２中インキュベーターで２４時間インキュベートした。培地を、細胞から注意深く除去し、プレートを氷上に置いた。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの１００μＬの氷冷１×細胞溶解緩衝液（カタログ番号９８０３）を、細胞の各ウェルに加え、プレートを、４℃にてシェーカー上で１時間インキュベートした。ＰａｔｈＳｃａｎ Ｔｏｔａｌ Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＡＲ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１２５８０）を使用したＡＲ ＥＬＩＳＡ検出のために、１５μＬの細胞溶解物を使用した。化合物で処理したウェルにおけるＡＲレベルを、ＤＭＳＯ対照のレベルに対して正規化し、対照の割合（％）（ＰｏＣ）（ｙ）として表した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量反応モデル）を使用して、化合物のＤＣ５０、及びＥＣ５０を決定し、これには以下の等式を使用した：
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（カーブフィットによって決定される、化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に対して正規化した最低ＡＲレベル）
Ｂ＝ＹＭａｘ（カーブフィットによって決定される、最大ＡＲレベル）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝曲線傾き
ｘ＝化合物濃度
ＥＣ５０＝ｙが（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２である場合の化合物の濃度
ＤＣ５０＝ｙがＤＭＳＯ対照の５０％（５０％ＡＲ分解）である場合の化合物の濃度
ｙ＝ＤＭＳＯ対照に対して正規化したＡＲタンパク質レベル
化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に対して正規化した最低測定ＡＲレベルを、Ｙ値と称し、これを使用して、化合物媒介性ＡＲ分解効率を特徴決定した。
表１のピペリジンジオン化合物のそれぞれを、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイにおいて試験し、それらは、そこで活性を有することが見出された。表１の化合物は全て、１μＭ未満のＤＣ５０及びＤＭＳＯ対照の５０％未満のＹを有することが示された。
前立腺癌細胞増殖アッセイ。ＶＣＡＰまたはＥＮＺＲ細胞を、ＤＭＥＭ＋８％ＦＢＳ培地を使用して、ウェルあたり１０Ｋ個の細胞にて、９６ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄ（Ｃｏｓｔａｒ）プレートにプレーティングした。細胞を終夜３７℃にてインキュベートし、試験化合物を段階希釈し、ウェルに加えた。７日間のインキュベーション後、アッセイ培地を反転により除去し、プレートを－８０℃にて終夜凍結した。プレートを室温にて解凍し、１００μＬの脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）を各ウェルに加えた。プレートを、３７℃にて非ＣＯ２インキュベーターで１時間インキュベートし、次に－８０℃にて終夜凍結した。プレートを室温まで解凍し、１００μＬのＴＮＥ緩衝液（ＮａＣｌ、トリス、ＥＤＴＡ）＋ヘキスト染料（１．０ｍｇ／ｍｌ、１：４００）を各ウェルに加えた。蛍光シグナルを、４６０ｎｍで測定した。全てのデータは、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして正規化した。４パラメータロジスティックモデル（シグモイド用量反応モデル）を使用して、化合物のＧＩ５０値を決定し、これには以下の等式を使用した：
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（カーブフィットによって決定される、化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に対して正規化した発光単位での最低細胞生存率）
Ｂ＝ＹＭａｘ（カーブフィットによって決定される、ＤＭＳＯ対照に対して正規化した発光単位として測定した最大細胞生存率）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝曲線傾き
ＧＩ５０＝Ｙが（ＹＭａｘ＋Ｙｔ０）／２である場合の化合物の濃度
ＥＣ５０＝ｙが（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２である場合の化合物の濃度
ＩＣ５０＝ＹがＤＭＳＯ対照の５０％である場合の化合物の濃度
ｙ＝発光単位として測定し、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして正規化した細胞生存率
ｔ０＝化合物を加えた時間
ピペリジンジオン化合物は、前立腺癌細胞増殖アッセイにおいて試験されている、または試験される予定であり、そこで活性を有することが示されている、または示されるであろう。
インビボアッセイ
ＡＲ分解アッセイ。インビボＡＲ分解アッセイを、ＶＣａＰ前立腺癌異種移植腫瘍を有するＮＳＧマウスで行った。雄ＮＳＧマウスの右脚の上にある側腹領域に、ＶＣａＰ細胞を接種した。動物の接種後、腫瘍を、およそ５００ｍｍ３まで成長させてから、無作為化した。無作為化された動物に、２０％ラブラソル、８０％２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３中で製剤化された試験化合物を投与した。化合物を、１日１回、３日間経口投与した。化合物投与の最後の用量後、血漿及び腫瘍を収集し、ＡＲ分解アッセイのために処理した。腫瘍内ＡＲレベルを、ウエスタンブロット分析を使用して測定した。統計分析を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して行った。
ピペリジンジオン化合物は、インビボＡＲ分解アッセイにおいて試験されている、または試験される予定であり、そこで活性を有することが示されている、または示されるであろう。
ＶＣａＰ前立腺癌異種移植モデル。異種移植試験を、ＶＣａＰ前立腺癌異種移植腫瘍を有する雄ＮＳＧマウスを用いて実施した。雄ＮＳＧマウスの右後脚の上にある側腹領域に、ＶＣａＰ細胞を皮下接種した。動物の接種後、腫瘍を、およそ２００ｍｍ３まで成長させてから、無作為化した。無作為化中に、７５～２５０ｍｍ３間の範囲のＶＣａＰ腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、様々な処置群に無作為割り当てした。２０％ラブラソル、８０％２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３中で製剤化された試験化合物を、５ｍＬ／ｋｇの用量体積で投与した。化合物を、１日１回、試験期間にわたって経口投与した。腫瘍は、キャリパーを使用して週２回測定し、腫瘍体積を、式Ｗ２×Ｌ／２を使用して計算した。統計分析は、一元配置分散分析または二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して行った。
ピペリジンジオン化合物は、ＶＣＡＰ前立腺癌異種移植モデルにおいて試験されている、または試験される予定であり、このモデルにおいて前立腺癌の治療として有効であることが示されている、または示されるであろう。
活性表
表１のピペリジンジオン化合物をそれぞれ、上に示したＡＲ分解アッセイのうちの１つまたは複数、例えば、ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイアッセイにおいて試験し、そこで活性を有することが見出された。
表１の化合物は全て、１μＭ未満のＤＣ５０及びＤＭＳＯ対照の５０％未満のＹを有することが示され、一部の化合物は、ＤＣ５０値Ｃ：ＤＣ５０≦０．１０μＭ、一部は、ＤＣ５０値Ｂ：０．１０μＭ＜ＤＣ５０≦０．５０μＭ、他は、ＤＣ５０値Ａ：０．５０μＭ＜ＤＣ５０≦１．０μＭを有すると示された。
加えて、化合物は、＜ＤＭＳＯ対照の５０％未満のＡＲ分解効率Ｙ値を有することが示され、一部の化合物は、０＜Ｙ＜＝２５％（＊として示す）、一部の化合物は、２５％＜Ｙ＜＝３５％（＊＊として示す）、他は、３５％＜Ｙ＜５０％（＊＊＊として示す）を有することが示された。
Figure 2022514347000117
Figure 2022514347000118
Figure 2022514347000119
Figure 2022514347000120
Figure 2022514347000121
Figure 2022514347000122
Figure 2022514347000123
Figure 2022514347000124
Figure 2022514347000125
Figure 2022514347000126
Figure 2022514347000127
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Figure 2022514347000130
Figure 2022514347000131
Figure 2022514347000132
Figure 2022514347000133
Figure 2022514347000134
Figure 2022514347000135
Figure 2022514347000136
Figure 2022514347000137
Figure 2022514347000138
Figure 2022514347000139
Figure 2022514347000140
Figure 2022514347000141
Figure 2022514347000142
Figure 2022514347000143
Figure 2022514347000144
Figure 2022514347000145
Figure 2022514347000146
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Figure 2022514347000149
Figure 2022514347000150
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Figure 2022514347000160
Figure 2022514347000161
Figure 2022514347000162
Figure 2022514347000163
Figure 2022514347000164
Figure 2022514347000165
いくつかの参照文献が引用されており、それらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022514347000166
     の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体であって、
    式中、
    ＲＮが、Ｈであり、
    各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、及びＣ１－３アルキルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素が、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
    各Ｒ４が、独立して、置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキル、及びハロゲンから選択されるか、または２つのＲ４基が、それらが付着している同じ炭素原子もしくは隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－６シクロアルキルを形成するか、または２つのＲ４基が、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換４～７員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｘが、ＣＲｘであり、
    Ｒｘが、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは不置換Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｌが、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２）ｐ－であり、
    ｎが、０～４であり、
    ｍが、０～８であり、
    ｐが、１～３であり、
    Ｖが、
    Figure 2022514347000167
     であり、式中、
    Ａが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    Ｂが、Ｎ、ＣＨまたはＣＲＢであり、
    各ＲＡが、独立して、ハロゲン、置換または不置換Ｃ１－６アルキル、ならびに置換及び不置換Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、
    各ＲＢが、独立して、ハロゲン、及び置換または不置換Ｃ１－６アルキルから選択され、
    ＲＣが、ハロゲンまたはＣＦ３であり、
    Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ５及びＲ６が、それらが付着している炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換Ｃ３－５シクロアルキルもしくは３～５員ヘテロシクリルを形成し、
    ａが、０～３であり、ならびに
    ｂが、０～２である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体。
  2. 各Ｒ１が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ１が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは不置換メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素が、置換もしくは不置換シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルから選択されるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素が、不置換シクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２及びＲ３が、両方ともＨもしくはメチルであるか、またはＲ２及びＲ３ならびにそれらが付着している炭素が、不置換シクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  9. 各Ｒ４が、独立して、置換もしくは不置換メチル及びエチルから選択されるか、または２つのＲ４基が、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、置換もしくは不置換シクロプロピルもしくはシクロブチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  10. 各Ｒ４が、独立して、置換もしくは不置換メチルから選択されるか、または２つのＲ４基が、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、不置換シクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  11. 各Ｒ４が、独立して、メチル及びＣＨ２ＯＨから選択されるか、または２つのＲ４基が、それらが付着している同じ炭素原子と一緒に、不置換シクロプロピルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  12. ｍが、０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
  13. ｍが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  14. ２つのＲ４基が、それらが付着している非隣接炭素原子と一緒に、不置換４～７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒｘが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒｘが、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒｘが、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｌが、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＨ２）－、または－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ａが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｂが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｂが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  22. ａが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  23. 各ＲＡが、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
  24. 各ＲＡが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 各ＲＡが、独立して、Ｃｌ、Ｆ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  26. 各ＲＡが、独立して、Ｃｌ、エチル、イソプロピル、ＣＦ２ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項２１に記載の化合物。
  27. ｂが、０である、請求項１に記載の化合物。
  28. ＲＣが、ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ５及びＲ６が、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６が、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  30. Ｒ５及びＲ６が、メチルであるか、またはＲ５及びＲ６が、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロブチルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  31. 表１からの化合物。
  32. 有効量の請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、互変異性体、同位体置換体、もしくは立体異性体、及び医薬的に許容可能な担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
  33. アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療のための方法であって、有効量の請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  34. アンドロゲン受容体媒介性疾患を治療するための方法であって、有効量の請求項３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  35. 前記アンドロゲン媒介性疾患が、前立腺癌である、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項３５に記載の方法。
  37. アンドロゲン受容体媒介性疾患の前記治療のための方法において使用するための、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  38. アンドロゲン受容体媒介性疾患の前記治療のための方法において使用するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
  39. 前記アンドロゲン媒介性疾患が、前立腺癌である、請求項３７に記載の使用するための化合物または請求項３８に記載の使用するための医薬組成物。
  40. 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項３９に記載の使用するための化合物または医薬組成物。
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